Осимертиниб инструкция по применению цена отзывы аналоги - Самые разные инструкции по применению

Тагриссо — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер: ЛП — 004492 — 181017

Торговое наименование: Тагриссо

Международное непатентованное наименование: осимертиниб

Лекарственная форма: таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав
Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 40 мг содержит:
Действующее вещество: осимертиниба мезилат* 47,7 мг, что соответствует осимертинибу 40 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол 147 мг, целлюлоза микрокристаллическая 37,5 мг, гипролоза с низкой степенью замещения 12,5 мг, натрия стеарилфумарат 5,0 мг; оболочка таблетки**^,***: поливиниловый спирт 5,00 мг, титана диоксид 2,98 мг, макрогол 3350 2,53 мг, тальк 1.85 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,113 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,028 мг, краситель железа оксид черный (Е 172) 0,008 мг.

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 80 мг содержит:
Действующее вещество: осимертиниба мезилат* 95,4 мг, что соответствует осимертинибу 80 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол 295 мг, целлюлоза микрокристаллическая 75,0 мг, гипролоза с низкой степенью замещения 25,0 мг, натрия стеарилфумарат 10,0 мг; оболочка таблетки**^,***:: поливиниловый спирт 8,00 мг, титана диоксид 4,76 мг, макрогол 3350 4,04 мг, тальк 2,96 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,180 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,044 мг, краситель железа оксид черный (Е 172) 0,012 мг.

*1.192 мг осимертиниба мезилата соответствует 1 мг осимертиниба.
**Компоненты могут добавляться в виде готовой смеси для формирования оболочки (Опадрай II бежевый).
***Для таблеток 40 мг целевое количество соответствует приблизительно 5 % (м/м) от массы ядра таблетки. Для таблеток 80 мг целевое количество соответствует приблизительно 4 % (м/м) от массы ядра таблетки.

Описание
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 40 мг:
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой «AZ 40» на одной стороне.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 80 мг:
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло- коричневого цвета, с гравировкой «AZ 80» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор.

Код ATX: L01XE35.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Механизм действия
Осимертиниб является ингибитором тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М. связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Фармакодинамические эффекты
В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладает высокой активностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (HMPЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC50) 6-54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущиеся IC50 480 нмоль — 1.8 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный прием осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах HMPЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

Фармакокинетика
Параметры фармакокинетики осимертиниба определялись у здоровых добровольцев и пациентов с HMPЛ. По результатам анализа популяционной фармакокинетики кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,2 л/час, кажущийся объем распределения 986 л и период полувыведения примерно 48 часов. Значения AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) и максимальная концентрация (С_mах) увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трехкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приема. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1.6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.

Абсорбция
После приема внутрь медиана времени достижения максимальной концентрации осимертиниба в плазме (min-max) t_mах составляет 6 (3-24) часов, а у некоторых больных максимальные концентрации достигались в течение первых 24 часов. Абсолютная биодоступность препарата Тагриссо не определялась. Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов, получавших препарат в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6% (90% ДИ 5-19), а С_mах понижается на 7% (90% ДИ 19-6)). У здоровых добровольцев повышение рН желудочного сока за счет приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба. принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и C_max увеличились на 7% и 2%, соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80-125%.

Распределение
По данным популяционного анализа, средний объем распределения в равновесном состоянии (V_ss/F) осимертиниба составляет 986 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь с белками плазмы не поддается измерению вследствие нестабильности, однако, основываясь на физико-химических свойствах осимертиниба, можно предполагать выраженную связь с белками. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека, сывороточным альбумином человека и крысы и гепатоцитами человека.

Метаболизм
Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется, преимущественно, изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. При этом метаболизм с участием изофермента CYP3A4, вероятно, имеет меньшее значение. Могут существовать альтернативные пути метаболизма, которые не были полностью описаны. В исследованиях in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с препаратом Тагриссо фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR. Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приема препарата Тагриссо, и медиана (min-max) t_max составляет 24 (4 — 72) и 24 (6 — 72) часа, соответственно. В плазме крови неизмененный осимертиниб составляет 0,8%, а два его метаболита 0,08% и 0,07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Геометрическое среднее экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1,9%, 6,6% и 2,7% дозы соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1,5% и 1,9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYP ЗА4/5, но не CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

Выведение
После однократного приема препарата внутрь в дозе 20 мг, 67,8% дозы выводилось через кишечник (1,2% в виде неизмененного вещества), а 14,2% принятой дозы (0,8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде — 0,8% почками и 1,2% — через кишечник.

Взаимодействия с транспортными белками
Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и 0АТР1ВЗ. In vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и МАТЕ2К. Однако нельзя исключать взаимодействий с субстратами МАТЕ1 и ОСТ2.

Влияние осимертиниба на гликопротеин Р и белок резистентности рака молочной железы
По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом гликопротеина Р (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но, маловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в лекарственное взаимодействие с активными веществами. По данным исследований in vitro, осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми прегнан-Х-рецептором (PXR), кроме CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фармакокинетика у особых групп пациентов
В анализах популяционной фармакокинетики (n=778) не выявлено клинически значимых связей между рассчитанной равновесной экспозицией (AUC_SS) и возрастом пациентов (диапазон: 21-89 лет), полом, этническим происхождением (включая пациентов европейской, азиатской популяции, в том числе, японцев, китайцев и пациентов, не относящихся к указанным группам) и курением (n=24 активные курильщики, n=232 бывшие курильщики). Анализ популяционной фармакокинетики показал, что масса тела являлся существенным ковариатом; наблюдалось изменение от — 20% до +30% AUC_SS осимертиниба в диапазоне массы тела от 90 кг до 43 кг соответственно (от 95% до 5% квантилей) по сравнению с AUC_SS при медиане массы тела 62 кг. Принимая во внимание предельные значения массы тела от < 43 кг до > 90 кг, доля метаболита AZ5104 варьировала от 11,8% до 9,6%, а метаболита AZ7550 от 12,8% до 9,9%, соответственно. Эти изменения экспозиции в зависимости от массы тела не считаются клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции печени
Осимертиниб элиминируется, в основном, печенью, поэтому у пациентов с нарушением функции печени может увеличиться его экспозиция. Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не завершены. По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики отсутствует связь между маркерами функции печени (аланинаминотрансфераза (AJIT), аспартатаминотрансфераза (ACT), билирубин) и экспозицией осимертиниба. Такой показатель функции печени как сывороточный альбумин влияет на фармакокинетические параметры осимертиниба. В клинические исследования не включались пациенты, у которых активность ACT или AJIT превышала верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза, а также пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала ВГН за счет опухолевого поражения печени более чем в 5 раз. а также пациенты, у которых концентрация общего билирубина превышала ВГН более чем в 1,5 раза. По результатам фармакокинетического анализа экспозиция осимертиниба у 44 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и 330 пациентов с нормальной функцией печени была схожей. Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени ограничены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не завершены. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 330 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до менее 90 мл/мин), 149 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до менее 60 мл/мин), 3 пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК от 15 мл/мин до менее 30 мл/мин) и 295 пациентов с нормальной функцией почек (КК не менее 90 мл/мин), во всех подгруппах экспозиция осимертиниба была сходной. Нарушение функции почек тяжелой степени может влиять на элиминацию лекарственных препаратов, которые выводятся через печень. Пациенты с КК менее 15 мл/мин в клинические исследования не включались.

Показания к применению

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к осимертинибу или любому из компонентов препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Нарушение функции почек тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе.
Нарушение функции печени средней и тяжелой степени. Дети и подростки в возрасте до 18 лет (данные отсутствуют).
Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан.
Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин. рифампицин и карбамазепин).

С осторожностью: интерстициальное заболевание легких, удлинение интервала QTc, совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Контрацепция у мужчин и женщин
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны избегать наступления беременности во время терапии препаратом Тагриссо. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию и после завершения лечения данным препаратом: в течение, как минимум, 2 месяцев после окончания терапии для женщин и 4 месяцев для мужчин. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов.

Период беременности
Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. Не следует применять препарат Тагриссо во время беременности.

Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у щенков, получавших грудное вскармливание, что оказывало отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Тагриссо.

Фертильность
Отсутствуют данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы, и может снижать фертильность.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом Тагриссо следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.
До назначения препарата Тагриссо у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого должна быть подтверждена мутация Т790М в гене EGFR. Определение мутации Т790М в гене EGFR необходимо проводить с помощью валидированного теста (см. раздел «Особые указания»).

Дозы
Рекомендуемая доза осимертиниба — 80 мг один раз в сутки. Терапию продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Препарат следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. В случае пропуска приема препарата пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

Коррекция дозы препарата
В зависимости от индивидуальной переносимости препарата и нежелательных реакций, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы препарата. Рекомендуемая сниженная доза препарата составляет 40 мг один раз в сутки. В Таблице 1 приведены рекомендации по коррекции дозы препарата в случае нежелательных реакций.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Тагриссо в случае нежелательных реакций

Орган- мишень	Нежелательная реакция¹	Коррекция дозы
Легкие	Интерстициальная болезнь легких/пневмонит	Прекращение терапии препаратом Тагриссо
Сердце	Удлинение интервала QTc более 500 мсек, отмеченное, по крайней мере, двукратно (при повторных регистрациях ЭКГ)	Приостановка терапии препаратом Тагриссо до уменьшения длительности интервала QTc ниже 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мсек), затем возобновление терапии со сниженной дозы препарата (40 мг)
	Удлинение интервала QTc с признаками/симптомами серьёзной аритмии	Прекращение терапии препаратом Тагриссо
Другой	Нежелательная реакция 3 степени или выше	Приостановка терапии препаратом Тагриссо на срок до 3 недель
	При уменьшении степени нежелательной реакции с 3 степени или выше до 0-2 степени после приостановки терапии препаратом Тагриссо на срок до 3 недель	Возможно возобновление терапии препаратом Тагриссо в прежней дозе (80 мг) или в сниженной дозе (40 мг)
	Степень нежелательной реакции после приостановки терапии на 3 недели не уменьшилась с 3 или выше до 0-2 степени	Прекращение терапии препаратом Тагриссо

¹ Интенсивность нежелательных явлений указана согласно Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института рака (NCI) версии

Особые группы пациентов
Не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от возраста, массы тела, пола, этнической принадлежности и статуса курения (смотрите раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени
Клинические исследования по изучению фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени не завершены. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина не превышает ВГН, активность аспартатаминотрансферазы (ACT) превышает ВГН, или концентрация общего билирубина превышает ВГН, но менее 1,5 ВГН при любом значении активности ACT) коррекция дозы не рекомендуется, но следует с осторожностью применять препарат Тагриссо у таких пациентов. Эффективность и безопасность осимертиниба у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалась, поэтому применение препарата Тагриссо у таких пациентов противопоказано (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек
Клинические исследования по изучению фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек не завершены. Корректировать дозу препарата пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Данные о применении осимертиниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени ограничены. Безопасность и эффективность осимертиниба не были установлены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина,
рассчитанный по формуле Коккрофта-Гаулта, менее 15 мл/мин) или получающих диализ, поэтому применение препарата Тагриссо у таких пациентов противопоказано (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети
Безопасность и эффективность препарата Тагриссо у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения
Внутрь.
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Не следует делить, дробить или разжевывать таблетки.
Если пациенту сложно проглатывать таблетку, ее можно диспергировать в 50 мл негазированной воды. Другие жидкости использовать нельзя. Таблетку необходимо опустить в воду, не измельчая, помешивать до полного разрушения и тут же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительными 100 мл воды и выпить полученную суспензию. Не следует использовать другие жидкости.

Суспензию препарата Тагриссо также можно вводить через назогастральный зонд. В этом случае суспензию готовят аналогичным способом, но таблетку диспергируют в 15 мл воды, а остатки препарата смешивают еще с 15 мл воды. Полученные 30 мл суспензии препарата необходимо ввести согласно инструкции производителя назогастрального зонда и промыть зонд соответствующим объемом воды. Диспергированный препарат и растворенные остатки следует ввести в течение 30 минут от момента погружения таблеток в воду.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности
Информация о профиле безопасности препарата Тагриссо отражает опыт его применения у 690 пациентов HMPЛ с мутацией Т790М, которые ранее получали терапию ингибитором тирозинкиназы EGFR. Все эти пациенты принимали препарат в дозе 80 мг в сутки в рандомизированном исследовании III фазы (вторая линия терапии в исследовании AURA 3) и двух исследованиях, проводимых в одной группе (AURAex и вторая или последующие линии терапии в исследовании AURA 2). Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями были диарея (44%) и сыпь (41%). Нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести в обоих исследованиях составили 26% и 2%, соответственно. 2,3% пациентов, получавших препарат Тагриссо в дозе 80 мг в сутки, потребовалось снижение дозы из-за развития нежелательных лекарственных реакций. У 6,5% пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных реакций или отклонений в лабораторных показателях.

Список нежелательных реакций в виде таблицы
В Таблице 2 приведена частота нежелательных реакций, которые часто отмечались у пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата Тагриссо в клинических исследованиях AURAex (II фаза), AURA 2 и AURA 3.

Нежелательные лекарственные реакции перечислены по классу систем и органов, и внутри каждого класса распределены по частоте встречаемости, при этом первыми указаны наиболее частые реакции. Внутри каждой группы частоты встречаемости нежелательные лекарственные реакции представлены в порядке убывания серьёзности. Кроме того, соответствующие категории частоты каждой нежелательной лекарственной реакции определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследованиях AURA¹

Классы систем и органов	Нежелательные лекарственные реакции	Суммарная частота нежелательных лекарственных реакций всех степеней СТСАЕ²	Частота нежелательных лекарственных реакций 3-4 степени но СТСАЕ
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Интерстициальная болезнь легких³	Часто (3,2%)⁴	1,3%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея	Очень часто (44%)	1%
Стоматит	Очень часто (15%)	0%
Нарушения со стороны органа зрения	Кератит⁵	Нечасто (0,9%)	0%
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь⁶	Очень часто (41%)	0,7%
Сухость кожи⁷	Очень часто (29%)	0%
Паронихия⁸	Очень часто (27%)	0%
Зуд⁹	Очень часто (15%)	0%
Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований (результаты исследований, представленные как изменение степени по СТСАЕ)	Удлинение интервала QTc¹⁰	Нечасто (0,7%)
Снижение количества тромбоцитов¹¹	Очень часто (54%)	2,1%
Снижение количества лейкоцитов¹¹	Очень часто (66%)	2,4%
Снижение количества нейтрофилов¹¹	Очень часто (32%)	4,3%

¹ Данные получены в исследованиях III фазы (AURA 3) и II фазы (AURAex и AURA 2); приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших, как минимум, одну дозу препарата Тагриссо.
² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.
³Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: интерстициальная болезнь легких и пневмонит.
⁴Зарегистрировано 4 явления 5 степени СТСАЕ (летальные).
⁵Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, дефект роговицы.
⁶Включает случаи, отмеченные внутри группового термина сыпь: сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, макулёзная сыпь, макуло-папулёзная сыпь, папулёзная сыпь, пустулёзная сыпь, эритема, фолликулит, акне, дерматит и акнеиформный дерматит.
⁷Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: сухость кожи, трещины на коже, ксеродермия, экзема.
⁸Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: заболевание ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, болезненность ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, бугристость ногтей, онихоклазия. онихолизис, онихомадезис, паронихия.
⁹Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: зуд, генерализованный зуд, зуд век.
¹⁰Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.
¹¹Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании AURA 3¹

Классы систем и органов	Тагриссо общая частота (N=279)	Химиотерапия (пеметрексед/цисплатин или пеметрексед/карбоплатин) общая частота (N=136)
Степень по NCI	Любая степень (%)	Степень 3 и выше (%)	Любая степень (%)	Степень 3 и выше (%)
Нежелательные лекарственные реакции
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Интерстициальная болезнь легких^2,3	3,6	0,4	0,7	0,7
Нарушения со стороны органа зрения
Кератит⁴	1,1	0	0,7	0
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея	41	1,1	11	1,5
Стоматит	15	0	15	1,5
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь⁵	34	0,7	5,9	0
Сухость кожи⁶	23	0	4,4	0
Паронихия⁷	22	0	1,5	0
Зуд⁸	13	0	5,1	0
Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований
Удлинение интервала QTc ⁹	1,4	0	0,7	0
Результаты исследований, представленные как изменение степени по СТСАЕ
Снижение количества тромбоцитов¹⁰	46	0,7	48	7,4
Снижение количества лейкоцитов¹⁰	61	1,1	75	5,3
Снижение количества нейтрофилов¹⁰	27	2,2	49	12

¹Данные получены в исследовании AURA 3 у пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата Тагриссо.
²Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: интерстициальная болезнь легких и пневмонит.
³Зарегистрировано 1 явление 5 степени СТСАЕ (летальное).
⁴Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, дефект роговицы.
⁵Включает случаи, отмеченные внутри группового термина сыпь: сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, макулёзная сыпь, макуло-папулёзная сыпь, папулёзная сыпь, пустулёзная сыпь, эритема, фолликулит, акне, дерматит и акнеиформный дерматит.
⁶Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: сухость кожи, трещины на коже, ксеродермия, экзема.
⁷Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: заболевания ногтей, заболевания ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, болезненность ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, бугристость ногтей, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, паронихия.
⁸Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: зуд, генерализованный зуд,зуд век.
⁹Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.
¹⁰Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Профиль безопасности в исследованиях II фазы AURAex и AURA 2, в целом, соответствовал профилю безопасности у пациентов, получавших препарат Тагриссо в исследовании AURA 3. Новых или неожиданных проявлений токсичности отмечено не было, и побочные эффекты были сбалансированы по типу, тяжести и частоте.

Описание некоторых нежелательных реакций
Интерстициалъная болезнь легких
В исследованиях AURA частота интерстициальной болезни легких составила 8,2% у японских пациентов, 1,9% у других азиатских пациентов и 2,9% у неазиатских пациентов. Медиана времени до начала развития интерстициальной болезни легких и сходных нежелательных реакций составила 2,8 месяцев (см. раздел «Особые указания»).

Удлинение интервала QTc
Из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо 80 мг в исследованиях AURA, у 6 (0,7%) было отмечено значение интервала QTc более 500 мсек, а у 24 пациентов (2,9%) значение интервала QTc увеличилось более чем на 60 мсек от исходного значения. По данным фармакокинетического анализа, предполагается увеличение интервала QTc при увеличении концентрации препарата. Нарушений сердечного ритма, связанных с удлинением интервала QTc, в исследованиях AURA не отмечено (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые указания»).

Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта
В исследованиях AURA диарея была отмечена у 43,5% пациентов, из которых у 36,8% была отмечена токсичность 1 степени, у 5.5% — 2 степени, у 1.0% — 3 степени. Проявлений токсичности 4 или 5 степени отмечено не было. Снижение дозы потребовалось 0,3% пациентов, временное прекращение приема препарата — 0,7% пациентов. В одном случае (0,1%) терапия была отменена. В исследовании AURA 3 медиана времени до начала нежелательного явления составила 22 дня. а средняя продолжительность для явления 2 степени — 5,5 дней.

Пациенты пожилого возраста
В исследовании AURA 3 (N=279), 41% пациентов были в возрасте 65 лет и старше; из них 15% были в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет, чаще наблюдались нежелательные реакции, приводившие к изменению режима дозирования (приостановка терапии или отмена препарата) (5,3% и 4,2%. соответственно). Типы нежелательных реакций в зависимости от возраста не отличались. У пациентов более пожилого возраста чаще отмечались реакции 3 степени и выше, по сравнению с пациентами более молодого возраста (5,3% по сравнению с 2,4%). Эффективность терапии в этой группе пациентов не отличалась от таковой у более молодых пациентов. В исследованиях II фазы AURA были получены согласующиеся данные по эффективности и безопасности.

Передозировка
В клинических исследованиях I/II фазы ограниченное количество пациентов получали препарат в суточных дозах до 240 мг, при этом не было выявлено дозолимитирующей токсичности. У пациентов, получавших в этих исследованиях препарат Тагриссо в суточных дозах 160 мг и 240 мг, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных для ингибиторов тирозинкиназы EGFR нежелательных явлений (в основном, диареи и кожной сыпи), по сравнению с дозой 80 мг. Информация о случайных передозировках препарата у пациентов ограничена. Все случаи представляли собой отдельные эпизоды приема по ошибке пациентами дополнительной суточной дозы препарата Тагриссо без клинических последствий.

Специфическое лечение передозировки препарата Тагриссо отсутствует. При подозрении на передозировку прием препарата Тагриссо следует приостановить и начать симптоматическую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия
Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Активные вещества, которые могут повысить концентрацию осимертиниба в плазме
Исследования in vitro показали, что I фаза метаболизма осимертиниба протекает, в основном, с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременно принимавших осимертиниб и итраконазол 200 мг два раза в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) увеличилась на 24%, а Сmах понизилась на 20%). Поэтому ингибиторы CYP3A4, вероятно, не оказывают влияния на экспозицию осимертиниба. Дополнительные катализирующие ферменты не идентифицированы.

Активные вещества. которые могут понизить концентрацию осимертиниба в плазме
В клиническом фармакокинетическом исследовании значение AUC осимертиниба в равновесном состоянии понижалось на 78% у пациентов при одновременном применении с рифампицином (600 мг в сутки в течение 21 суток). Подобным образом, экспозиция метаболита AZ5104 уменьшалась на 82% (AUC) и 78% (Сшах). Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) с препаратом Тагриссо противопоказно.

Умеренные индукторы CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил) могут также снижать экспозицию осимертиниба, поэтому, следует с осторожностью применять их одновременно с осимертинибом, и, по возможности, избегать такой комбинации препаратов. Клинические данные, позволяющие рекомендовать коррекцию дозы препарата Тагриссо, отсутствуют. Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб
В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение омепразола не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции осимертиниба. Препараты, изменяющие рН желудка, можно применять одновременно с препаратом Тагриссо без ограничений.

Активные вещества, на концентрацию в плазме которых может влиять препарат Тагриссо
По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором BCRP транспортеров.
В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение препарата Тагриссо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и C_max розувастатина на 35% и 72%, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими препараты, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии препаратом Тагриссо для исключения симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение препарата Тагриссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и Сmах симвастатина на 9% и 23%, соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми PXR, кроме CYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов при одновременном применении с препаратом Тагриссо.

Особые указания
Определение статуса мутации T790M в гене EGFR
При рассмотрении вопроса о назначении препарата Тагриссо в качестве терапии местно- распространенного или метастатического HMPЛ, важно определить статус мутации Т790М в гене EGFR. Статус мутации Т790М необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации Т790М в ДНК опухоли (выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови). Выявление у пациента мутации Т790М в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения препарата Тагриссо. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе циркулирующей опухолевой ДНК.

Интерстициальная болезнь легких
При применении препарата Тагриссо в клинических исследованиях регистрировались тяжелые, жизнеугрожающие и летальные случаи интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций (например, пневмонит). В большинстве случаев при прекращении терапии состояние пациента улучшалось, или данная нежелательная реакция разрешалась. В клинические исследования не включались пациенты с интерстициальной болезнью легких в анамнезе, интерстициальной болезнью легких, вызванной приемом лекарственных препаратов, лучевым пневмонитом, требующим назначения глюкокортикостероидов. а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочное действие»).

Интерстициальная болезнь легких или сходные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 3,5% пациентов и привели к летальному исходу у 0,6% из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях AURA. Частота интерстициальной болезни легких составила 8,2% у японцев, 1,9% у других пациентов азиатской популяции и 2,9% у пациентов неазиатского происхождения (см. раздел «Побочное действие»).

Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию препаратом Тагриссо следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию препаратом Тагриссо и начать соответствующее лечение.

Удлинение интервала QTc
При приеме препарата Тагриссо наблюдается удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QTc может повысить риск развития желудочковых тахиаритмий (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или наступления внезапной смерти. В исследованиях AURAex или AURA 2 не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с нарушением ритма сердца (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма и проводимости при регистрации ЭКГ в покое (например, значение интервала QTc более 470 мсек), были исключены из этих исследований (см. раздел «Побочное действие»).

По возможности, следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTc выше 500 мсек, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QTc менее 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мсек), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы препарата (см. Таблицу 1). Если на фоне удлинения интервала QT развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить.

Нарушения сократимости сердца
Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не менее чем на 10% и до уровня менее 50% было отмечено у 4,0% пациентов (26/655), получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом препарата Тагриссо. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопуствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ. а также пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии.

Кератит
Кератит был отмечен у 0,7% (n=6) из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо в исследованиях AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться к офтальмологу (см. раздел «Способ применения и дозы». Таблица 1).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Тагриссо не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 40 мг, 80 мг.
Для таблеток 40 мг: по 10 таблеток в перфорированном алюминиевом блистере. 3 блистера с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.
Для таблеток 80 мг: по 10 таблеток в перфорированном алюминиевом блистере. 1 или 3 блистера с инструкцией но медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Хранение
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска
По рецепту.

Наименование и юридический адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения
АстраЗенека АБ, SE-151 85 Содерталье. Швеция
AstraZeneca АВ, SE-151 85 Sodertalje, Sweden

Производитель

АстраЗенека АБ, ПЭТ Мультиперпес, Гартунаваген, Содерталье, 15185, Швеция
AstraZeneca АВ, PET Multipurpose, Gartunavagen, Sodertalje, 15185, Sweden

Фасовщик (первичная упаковка), упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка), выпускающий контроль качества
АстраЗенека АБ, ПЭТ Пэкиджинг, Гартунаваген, Содерталье, 15185, Швеция
AstraZeneca АВ, PET Packaging, Gartunavagen, Sodertalje, 15185, Sweden

Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя:
Представительство АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания, в г. Москве и ООО АстраЗенека Фармасьютикалз 125284 Москва, ул. Беговая д. 3, стр. 1

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Фармакокинетика

Кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14.3 л/час, кажущийся V_d— 918 л и T_1/2примерно 44 часа. Значения AUC и C_max увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трехкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приема. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1.6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.

После приема внутрь медиана времени достижения C_max осимертиниба в плазме (min-max) t_max составляет 6 (3-24) часов, а у некоторых больных C_maxдостигались в течение первых 24 часов. Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов, получавших препарат в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6% (90% доверительный интервал (ДИ) 5-19), а C_max понижается на 7% (90% ДИ 19-6)). У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счет приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба, принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и C_maxувеличились на 7% и 2%, соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80-125%.

По данным популяционного анализа, средний V_dв равновесном состоянии (V_ss/F) осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь с белками плазмы не поддается измерению вследствие нестабильности, однако, основываясь на физико-химических свойствах осимертиниба, можно предполагать выраженную связь с белками. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека сывороточным альбумином человека и крысы и гепатоцитами человека.

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется. преимущественно, изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. При этом метаболизм с участием изофермента CYP3A4, вероятно, имеет меньшее значение. Могут существовать альтернативные пути метаболизма, которые не были полностью описаны.

В исследованиях in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с данным лекарственным средством фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.

Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приема данного лекарственного средства, и медиана (min-max) t_max составляет 24 (4 — 72) и 24 (6 — 72) часа, соответственно. В плазме крови неизмененный осимертиниб составляет 0.8%, а два его метаболита 0.08% и 0.07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Геометрическое среднее экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1.9%, 6.6% и 2.7% дозы соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1.5% и 1.9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYPЗA4/5, но не CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

После однократного приема лекарственного средства внутрь в дозе 20 мг, 67.8% дозы выводилось через кишечник (1.2% в виде неизмененного вещества), а 14.2% принятой дозы (0.8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде — 0.8% почками и 1.2% — через кишечник.

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. In vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и МАТЕ2К. Однако нельзя исключать взаимодействий с субстратами МАТЕ1 и ОСТ2.

По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом гликопротеина Р (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но. маловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в лекарственное взаимодействие с активными веществами. По данным исследований in vitro,осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp.

Показания активного вещества
ОСИМЕРТИНИБ

Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов.

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене EGFR у взрослых пациентов.

Режим дозирования

До назначения следует подтвердить статус мутации в гене EGFR в образцах ткани опухоли или в свободно циркулирующей ДНК опухоли, выделенной из плазмы крови, с помощью валидированного теста: делеция в экзоне 19 или замена L858R в экзоне 21 (в случае терапии первой линии); мутация Т790М (в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR).

Рекомендуемая доза осимертиниба — 80 мг один раз в сутки. Терапию продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. В случае пропуска приема лекарственного средства пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

Побочное действие

Со стороны дыхательной системы: часто — интерстициальная болезнь легких.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, стоматит.

Со стороны органа зрения: нечасто — кератит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь, сухость кожи, паронихия, зуд.

Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, снижение количества нейтрофилов; нечасто — удлинение интервала QTc.

Противопоказания к применению

Беременность и период грудного вскармливания; нарушение функции почек тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Интерстициальное заболевание легких, удлинение интервала QTc, совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Применение противопоказано при нарушении функции печени средней и тяжелой степени.

Применение при нарушениях функции почек

Применение противопоказано при нарушении функции почек тяжелой степени, терминальной стадии хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе.

Применение у детей

Применение противопоказано в детском возрасте до 18 лет.

Особые указания

При рассмотрении вопроса о назначении лекарственного средства в качестве терапии местно-распространенного или метастатического НМРЛ, важно подтвердить наличие мутации в гене EGFR. Статус мутации необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в свободно циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации в ДНК опухоли (выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови). Выявление у пациента мутации в гене EGFR(делении в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) — в случае терапии первой линии, или мутации Т790М — в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения осимертиниба. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе свободно циркулирующей опухолевой ДНК.

При применении лекарственного средства в клинических исследованиях регистрировались тяжелые, жизнеугрожающие и летальные случаи интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций (например, пневмонит). В большинстве случаев при прекращении терапии состояние пациента улучшалось, или данная нежелательная реакция разрешалась. В клинические исследования не включались пациенты с интерстициальной болезнью легких в анамнезе, интерстициальной болезнью легких, вызванной приемом лекарственных средств, лучевым пневмонитом, требующим назначения ГКС, а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких. Интерстициальная болезнь легких или сходные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 3.9% пациентов и привели к летальному исходу у 0.4% из 1142 пациентов, получавших данное лекарственное средство в клинических исследованиях FLAURA и AURA. Частота интерстициальной болезни легких составила 10.4% у японцев, 1.8% у других пациентов азиатской популяции и 2.8% у пациентов неазиатского происхождения.

Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию данным лекарственным средством следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию и начать соответствующее лечение.

При приеме осимертиниба наблюдается удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QTc может повысить риск развития желудочковых тахиаритмий (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или наступления внезапной смерти. В исследованиях FLAURA и AURA не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с нарушением ритма сердца. Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма и проводимости при регистрации ЭКГ в покое (например, значение интервала QTc более 470 мсек), были исключены из этих исследований.

По возможности, следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTc выше 500 мсек, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QTc менее 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мсек), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы препарата. Если на фоне удлинения интервала QT развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить.

Снижение ФВЛЖ не менее чем на 10% и до уровня менее 50% было отмечено у 3.9% пациентов (35/908), получавших осимертиниб в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом осимертиниба. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ, а также пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии.

Кератит был отмечен у 0.7% (п=8) из 1142 пациентов, получавших осимертиниб в исследованиях FLAURA и AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться
к офтальмологу.

Лекарственное взаимодействие

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов BCRP.

Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) противопоказано.

Умеренные индукторы CYP3A4 (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил) могут также снижать экспозицию осимертиниба, поэтому, следует с осторожностью применять их одновременно, и. по возможности, избегать такой комбинации.

Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии осимертинибом противопоказан.

По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором белков-транспортеров BCRP.

В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение осимертиниба с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и C_maxрозувастатина на 35% и 72%, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими лекарственные средства, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии осимертиниба для исключения симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции.

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение осимертиниба с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и C_max симвастатина на 9% и 23%, соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми PXR, кроме CYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов при одновременном применении с осимертинибом.

Источник

Инструкция по применению Тагриссо

Состав
Показания к применению
Противопоказания к применению
Рекомендации по применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Фармакологическое действие
Побочные действия
Особые указания
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Условия хранения
Условия отпуска

Состав

Активное вещество: осимертиниба мезилат, что соответствует содержанию осимертиниба 80 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза низкозамещенная, натрия стеарил фумарат

Показания к применению Тагриссо

Противопоказания к применению Тагриссо

Повышенная чувствительность к осимертинибу или любому из компонентов препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Нарушение функции почек тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе.
Нарушение функции печени средней и тяжелой степени.
Дети и подростки в возрасте до 18 лет (данные отсутствуют).
Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан.
Совместное применение мощных индукторов CYP3А (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин).

Применение Тагриссо при беременности и кормлении грудью

Период беременности

Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. Не следует применять препарат Тагриссо во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у щенков, получавших грудное вскармливание, что оказывало отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Тагриссо.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы, и может снижать фертильность.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Осимертиниб является ингибитором тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации T790M, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладает высокой активностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC50) 6 – 54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущиеся IC50 480 нмоль – 1,8 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный прием осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

Побочные действия Тагриссо

Наиболее распространенными побочными эффектами Тагриссо являются:

Диарея – может возникать и самостоятельно проходить во время лечения. Расскажите своему врачу, если диарея долго не проходит или становится серьезной.
Проблемы с кожей и ногтями – признаки включают в себя: зуд, сухость кожи, сыпь и покраснение вокруг ногтей. Чаще всего проблемы возникают на участках кожи подверженных воздействию солнечных лучей. Регулярно используйте увлажняющие средства для кожи и ногтей. Обратитесь к своему врачу, если ситуация ухудшится.
Стоматит – воспаление слизистой рта.
Снижение количества лейкоцитов в крови.
Уменьшение количества тромбоцитов в крови.

Особые указания

Определение статуса мутации T790M в гене EGFR

При рассмотрении вопроса о назначении препарата Тагриссо в качестве терапии местно- распространенного или метастатического НМРЛ, важно определить статус мутации T790M в гене EGFR. Статус мутации T790M необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации Т790М в ДНК опухоли (выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови). Выявление у пациента мутации Т790М в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения препарата Тагриссо. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе циркулирующей опухолевой ДНК.

Интерстициальная болезнь легких

При применении препарата Тагриссо в клинических исследованиях регистрировались тяжелые, жизнеугрожающие и летальные случаи интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций (например, пневмонит). В большинстве случаев при прекращении терапии состояние пациента улучшалось, или данная нежелательная реакция разрешалась. В клинические исследования не включались пациенты с интерстициальной болезнью легких в анамнезе, интерстициальной болезнью легких, вызванной приемом лекарственных препаратов, лучевым пневмонитом, требующим назначения глюкокортикостероидов, а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких.

Удлинение интервала QTc

При приеме препарата Тагриссо наблюдается удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QTc может повысить риск развития желудочковых тахиаритмий (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или наступления внезапной смерти. В исследованиях AURAex или AURA 2 не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с нарушением ритма сердца (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма и проводимости при регистрации ЭКГ в покое (например, значение интервала QTc более 470 мсек), были исключены из этих исследований.

Нарушения сократимости сердца

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не менее чем на 10% и до уровня менее 50% было отмечено у 4,0% пациентов (26/655), получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом препарата Тагриссо. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ, а также пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии.

Кератит

Кератит был отмечен у 0,7% (n=6) из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо в исследованиях AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться к офтальмологу.

Передозировка

В клинических исследованиях I/II фазы ограниченное количество пациентов получали препарат в суточных дозах до 240 мг, при этом не было выявлено дозолимитирующей токсичности. У пациентов, получавших в этих исследованиях препарат Тагриссо в суточных дозах 160 мг и 240 мг, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных для ингибиторов тирозинкиназы EGFR нежелательных явлений (в основном, диареи и кожной сыпи), по сравнению с дозой 80 мг. Информация о случайных передозировках препарата у пациентов ограничена. Все случаи представляли собой отдельные эпизоды приема по ошибке пациентами дополнительной суточной дозы препарата Тагриссо без клинических последствий.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Активные вещества, которые могут повысить концентрацию осимертиниба в плазме

Исследования in vitro показали, что I фаза метаболизма осимертиниба протекает, в основном, с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременно принимавших осимертиниб и итраконазол 200 мг два раза в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) увеличилась на 24%, а Cmax понизилась на 20%). Поэтому ингибиторы CYP3A4, вероятно, не оказывают влияния на экспозицию осимертиниба. Дополнительные катализирующие ферменты не идентифицированы.

Активные вещества, которые могут понизить концентрацию осимертиниба в плазме

В клиническом фармакокинетическом исследовании значение AUC осимертиниба в равновесном состоянии понижалось на 78% у пациентов при одновременном применении с рифампицином (600 мг в сутки в течение 21 суток). Подобным образом, экспозиция метаболита AZ5104 уменьшалась на 82% (AUC) и 78% (Cmax). Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) с препаратом Тагриссо противопоказно.

Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб

В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение омепразола не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции осимертиниба. Препараты, изменяющие рН желудка, можно применять одновременно с препаратом Тагриссо без ограничений.

Активные вещества, на концентрацию в плазме которых может влиять препарат Тагриссо

По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором BCRP транспортеров. В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение препарата Тагриссо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и Cmax розувастатина на 35% и 72%, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими препараты, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии препаратом Тагриссо для исключения симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции.

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение препарата Тагриссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и Cmax симвастатина на 9% и 23%, соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми PXR, кроме CYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов при одновременном применении с препаратом Тагриссо.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности — 2 года.

Условия отпуска

Без рецепта

Источник

МНН: Осимертиниба мезилата (эквивалентно осимертиниба)

Производитель: АстраЗенека АБ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Осимертиниб

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№023567

Информация о регистрации в РК:
06.03.2018 — 06.03.2023

Номер регистрации в РБ:
10924/21/22

Информация о регистрации в РБ:
24.02.2021 — 24.02.2026

Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Тагриссо™

Международное непатентованное название

Осимертиниб

Лекарственная форма

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 40 мг и 80 мг

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические
и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты.
Антинеопластические препараты другие. Протеинкиназы ингибиторы.
Осимертиниб.

Код АТХ
L01XE35

Показания к применению

Монотерапия
у взрослых пациентов

—
первой линии лечения местнораспространенного или
метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с
активирующими мутациями в гене рецептора эпидермального фактора роста
(EGFR)

—
для лечения местнораспространенного или метастатического
немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с позитивным статусом
мутации T790M
рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)

Перечень
сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

гиперчувствительность
к активному веществу или любому из вспомогательных веществ
зверобой
продырявленный не следует применять совместно с препаратом Тагриссо™

детский
и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не
изучены)
беременность
и период грудного вскармливания

Необходимые меры предосторожности при
применении

Препарат применяют по назначению врача. Следует
проинформировать врача перед назначением препарата и в период терапии
препаратом в следующих случаях:

— пневмония (интерстициальное заболевание легких)

— заболевание органов зрения

— сердечно-сосудистые заболевания

— внезапное затруднённое дыхания, сопровождаемое
кашлем или жаром при применении препарата

— сильное шелушение кожи при
применении препарата

— явления, описанные в разделе «Описание
нежелательных реакций» данного листка-вкладыша

Взаимодействия
с другими лекарственными препаратами

Фармакокинетические
взаимодействия

Мощные
индукторы CYP3A4 могут снижать воздействие осимертиниба. Осимертиниб
может увеличивать воздействие субстратов белка резистентности рака
молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина (P-gp).

Активные
вещества, которые могут увеличивать концентрацию осимертиниба в
плазме

Фаза
I метаболизма осимертиниба главным образом происходит с помощью
CYP3A4 и CYP3A5. У пациентов, принимавших одновременно осимертиниб
и 200 мг итраконазола два раза в сутки (сильный ингибитор CYP3A4) не
наблюдалось клинически значимого влияния на воздействие осимертиниба
(площадь под кривой (AUC) увеличилась на 24%, а Cmax
уменьшилась на 20 %). Таким образом, ингибиторы CYP3A4 вероятно не
оказывают влияние на воздействие осимертиниба. Дальнейшие
катализирующие ферменты выявлены не были.

Активные
вещества, которые могут снижать концентрацию осимертиниба в плазме

При
комбинированном назначении осимертиниба с рифампицином (600 мг
ежедневно в течение 21 дня) значение AUC осимертиниба в равновесном
состоянии понижалось на 78%. Аналогичным образом, воздействие
метаболита AZ5104 уменьшилось на 82% (AUC) и 78% (Cmax).
Рекомендуется избегать одновременного назначения сильных индукторов
CYP3A (например, фенитоина, рифампицина и карбамазепина) с препаратом
Тагриссо™.
Умеренные индукторы CYP3A4 (например, босентан, эфавиренц, этравирин,
модафинил) также могут уменьшать воздействие осимертиниба, и их
следует использовать с осторожностью или избегать применения
применения данной комбинации, когда это возможно. Нет данных о
необходимости коррекции дозы препарата Тагриссо™
при применении с указанными препаратами. Одновременное применение
зверобоя противопоказано.

Влияние
активных веществ, уменьшающих желудочную кислоту, на осимертиниб

Совместное
применение омепразола и осимертиниба не приводило к клинически
значимым изменениям воздействия последнего. Препараты, изменяющие рН
желудка, могут быть назначены одновременно с препаратом Тагриссо™
без каких-либо ограничений.

Активные
вещества, концентрации в плазме которых могут быть изменены
препаратом Тагриссо™

Осимертиниб
является конкурентным ингибитором транспортеров BCRP (белок
резистентности рака молочной железы).

Совместное
применение препарата Тагриссо™
с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) показало увеличение
значений AUC и Cmax
розувастатина на 35% и 72% соответственно. Пациенты, принимающие
сопутствующие лекарственные препараты с предрасположенностью к
зависимости от BCRP и узким терапевтическим диапазоном должны
тщательно наблюдаться на наличие признаков изменения переносимости
сопутствующего лекарственного препарата в результате увеличения его
воздействия при приеме препарата Тагриссо™.

Совместное
применение препарата Тагриссо™
с симвастатином (чувствительный субстрат CYP3A4) уменьшало значения
AUC и Cmax
симвастатина на 9% и 23% соответственно. Эти изменения незначительны
и вероятно не имеют клинического значения. Нельзя исключать риск
снижения эффективности гормональных контрацептивов.

В
исследовании лекарственного взаимодействия прегнан-Х-рецептора (PXR)
совместное применение препарата Тагриссо™
с фексофенадином (субстрат P-gp) повышало значения AUC и Cmax
фексофенадина на 56% (90% ДИ 35, 79) и 76% (90% ДИ 49, 108) после
однократной дозы и на 27% (90% ДИ 11, 46) и 25% (90% ДИ 6, 48) в
равновесном состоянии, соответственно. Рекомендуется тщательное
наблюдение за пациентами, принимающими препараты, распределение
которых зависит от Р-gp и которые имеют узкий терапевтический
диапазон (дигоксин, дабигатран, алискирен) на фоне терапии препаратом
Тагриссо™,
для исключения признаков нарушения переносимости данных лекарственных
препаратов в результате увеличения их воздействия.

Специальные
предупреждения

Оценка
статуса мутации EGFR

При
рассмотрении вопроса о применении препарата Тагриссо™
в качестве лечения местнораспространенного или метастатического
немелкоклеточного рака легкого, важно, чтобы был определен позитивный
статус мутации EGFR. Валидированный анализ должен проводиться с
использованием опухолевой ДНК, полученной из образца ткани или из
циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК), полученной из образца плазмы.

Должны
использоваться только устойчивые, надежные и чувствительные тесты с
доказанной полезностью для определения статуса мутации EGFR гена
опухолевой ДНК (полученной из образца ткани или плазмы).

Позитивное
определение статуса мутации EGFR с использованием теста на основе
ткани или плазмы указывает на приемлемость лечения препаратом
Тагриссо™.
Однако, если используется тест цоДНК на основе плазмы и результат
является отрицательным, рекомендуется провести дополнительный анализ
тканей, в связи с вероятностью ложных отрицательных результатов с
использованием теста на основе плазмы.

Интерстициальное
заболевание легких (ИЗЛ)

Тяжелое,
угрожающее жизни или фатальное интерстициальное заболевание легких
(ИЗЛ) или нежелательные реакции, схожие с проявлением ИЗЛ (например,
пневмонит) отмечались у пациентов, получавших препарат Тагриссо™
в исследованиях. В большинстве случаев состояние
пациентов улучшилось или нежелательные
реакции были устранены после прерывания лечения.

Интерстициальное
заболевание легких (ИЗЛ) или нежелательные реакции, схожие с
проявлением ИЗЛ (например, пневмонит) отмечались у 3.9% пациентов и
были смертельными у 0.4%, получивших препарат Тагриссо™.

Для
исключения наличия ИЗЛ, необходимо проводить тщательную оценку всех
пациентов с острым началом заболевания и/или необъяснимым
усугублением выраженности симптомов легочных заболеваний (одышка,
кашель, лихорадка). Лечение препаратом должно быть прервано до
окончательного исследования указанных симптомов. В случае выявления
ИЗЛ, применение препарата Тагриссо™
следует прекратить и назначить соответствующее лечение по мере
необходимости. Возобновление лечения препаратом Тагриссо™
возможно только после тщательного соотношения пользы и риска для
данного пациента.

Синдром
Стивенса-Джонсона

Случаи
развития синдрома Стивенса-Джонсона, связанные с лечением препаратом
Тагриссо™,
встречались редко. Перед началом лечения необходимо проинформировать
пациентов о признаках и симптомах синдрома Стивенса-Джонсона. При
появлении признаков и симптомов синдрома Стивенса-Джонсона, прием
препарата Тагриссо™
должен быть немедленно приостановлен или прекращен.

Удлинение
скорректированного интервала QT

У
пациентов, получающих препарат Тагриссо™,
происходит удлинение скорректированного интервала QT.
Удлинение скорректированного интервала QT
может привести к повышенному риску желудочковых тахиаритмий
(например, к пируэтной желудочковой тахикардии) или к внезапной
смерти. Не отмечалось аритмических событий у пациентов, поучавших
препарат Тагриссо™.

По
возможности следует избегать применения осимертиниба у пациентов с
врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
Периодический мониторинг с помощью электрокардиограмм (ЭКГ) и
электролитов следует проводить у пациентов с застойной сердечной
недостаточностью, нарушением
баланса электролитов или у тех, кто принимает лекарственные средства,
которые, как известно, удлиняют скорректированный интервал QT.
Лечение препаратом следует отменить у пациентов, у которых удлинение
скорректированного интервала QT
составляет более 500 мсек, по меньшей мере, на 2х отдельных ЭКГ до
тех пор, пока удлиненный скорректированный интервал QT
не станет меньше 481 мсек или не восстановится до исходного уровня,
и в том случае, если исходный скорректированный интервал QT
будет больше или равен 481 мсек, можно возобновить применение
препарата Тагриссо™
с уменьшенной дозой как указано в Таблице 1 в разделе «Способ
применения и дозы». Применение осимертиниба следует
окончательно прекратить у пациентов, у которых наблюдается удлинение
скорректированного интервала QT
в сочетании с любым из следующих факторов: пируэтная желудочковая
тахикардия, полиморфная желудочковая тахикардия, признаки/симптомы
серьезной аритмии.

Изменения
в сердечной сократимости

Наблюдалось
снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на 10% и более;
снижение менее чем на 50% произошло у 3.9% (35/908) пациентов,
получавших препарат Тагриссо™,
у которых были исходные показатели и, по крайней мере, одна
последующая оценка ФВЛЖ. У пациентов с факторами риска
сердечно-сосудистых осложнений и состояниями, которые могут негативно
воздействовать на ФВЛЖ, следует проводить кардиологический
мониторинг, включая оценку ФВЛЖ на исходном уровне и во время
лечения. Пациентам, у которых во время лечения развиваются
признаки/симптомы сердечных заболеваний, следует проводить
кардиологический мониторинг, включая оценку ФВЛЖ.

Кератит

Случаи
кератита были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат
Тагриссо™.
Пациенты, имеющие признаки и симптомы, указывающие на кератит, такие
как острое или ухудшающееся воспаление глаза, слезоточивость,
светочувствительность, размытое зрение, боль в глазах и /или
покраснение глаз должны быть незамедлительно направленны к
специалисту в области офтальмологии.

Возраст
и масса тела

У
пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) или пациентов с низкой
массой тела (<50 кг) повышается риск развития нежелательных
явлений 3 степени или выше. За такими пациентами рекомендуется
тщательное наблюдение.

Натрий

Данный
лекарственный препарат содержит < 1 ммоль натрия (23 мг) на
таблетку 40 мг или 80 мг, то есть, практически не содержит натрия.

Применение
в педиатрии

Безопасность
и эффективность препарата Тагриссо™
у детей или подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные
отсутствуют.

Контрацепция
у мужчин и женщин

Женщины с
репродуктивным потенциалом должны избегать наступления беременности
во время терапии препаратом Тагриссо™.
Пациентам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию
во время приема препарата и после завершения лечения данным
препаратом в течение, как минимум, 2 месяцев после окончания терапии
для женщин и 4 месяцев для мужчин. Нельзя исключать риск снижения
воздействия гормональных контрацептивов.

Во
время беременности или лактации

Отсутствуют
данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Учитывая
механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в
период беременности может причинить вред плоду. Не следует применять
препарат Тагриссо™
во время беременности, если клиническое состояние женщины не требует
лечения осимертинибом.

Неизвестно,
выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя
исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание.
Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии
препаратом Тагриссо™.

Особенности влияния лекарственного
средства на способность управлять транспортным средством или
потенциально опасными механизмами

Тагриссо™
не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность
управлять транспортными средствами и механизмами.

Рекомендации
по применению

Лечение препаратом Тагриссо™
должно назначаться врачом, обладающим опытом применения
противоопухолевой терапии.

При
рассмотрении вопроса о применении препарата Тагриссо™
в качестве лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ,
необходимо, определить статус мутации EGFR в образцах опухоли или
плазмы, используя валидированный метод исследования.

Режим
дозирования

Рекомендуемая
доза составляет 80 мг осимертиниба один раз в сутки до
прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Препарат
Тагриссо™
необходимо принимать в одно и то же время каждый день независимо от
приема пищи.

С
учетом индивидуальных особенностей безопасности и переносимости
препарата, может потребоваться прерывание и/или уменьшение дозы.

Если
требуется уменьшение дозы, то дозировка препарата должна быть
уменьшена до 40 мг один раз в сутки.

Особые
группы пациентов

Коррекция
дозы по причинам возраста пациента, веса тела, пола, этнической
принадлежности и статуса курения не требуется.

Пожилые
пациенты

Коррекция
дозы не требуется.

Пациенты
с почечной недостаточностью

Пациентам
с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточностью
коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата
не установлены у пациентов с терминальной стадией почечной
недостаточности (клиренс креатинина (CLcr) менее чем 15 мл/мин,
рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) или на диализе. Следует
проявлять осторожность при лечении пациентов с тяжелой и терминальной
стадией почечной недостаточности.

Пациенты
с печеночной недостаточностью

Пациентам
с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (класс A по
классификации Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс B по
Чайлд-Пью) корректировка дозы не требуется. У пациентов с легкой
степенью печеночной недостаточности (общий билирубин меньше или равен
верхней границе нормы (ВГН) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) больше
ВГН или общий билирубин превышает в 1.0-1.5 раза ВГН при любом уровне
АСТ) или умеренной степенью печеночной недостаточности (общий
билирубин в 1.5-3 раза превышает ВГН при любом уровне АСТ). У
пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью безопасность и
эффективность препарата не установлена. Применение препарата у
пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не
рекомендуется до появления дополнительных данных.

Рекомендации
по коррекции дозы в случае токсических нежелательных явлений
представлены в таблице 1.

Таблица
1. Рекомендуемые модификации дозы для препарата Тагриссо™.

Орган-мишень	Нежелательная реакция a	Модификация дозы
Легкие	ИЗЛ/Пневмония	Прекращение приема препарата Тагриссо™
Сердце	Скорректированный интервал QT, превышающий 500 мсек, по меньшей мере, на 2х отдельных ЭКГ	Отмена приема препарата Тагриссо™ до тех пор, пока скорректированный интервал QT не станет меньше 481 мсек или не восстановится до исходного уровня; если исходный скорректированный интервал QT будет больше или равен 481 мсек возобновлять терапию необходимо при уменьшенной дозе (40 мг)
Удлинение скорректированного интервала QT с признаками/симптомами серьезной аритмии	Прекращение на постоянной основе приема препарата Тагриссо™
Другие	Нежелательная реакция 3 степени или выше	Отмена приема препарата Тагриссо™ на срок до 3 недель
Если нежелательная реакция 3 степени или выше измениться до степени 0-2 после приостановки назначения препарата Тагриссо™ на срок до 3 недель	Препарат Тагриссо™ может быть назначен снова при аналогичной дозе (80 мг) или при меньшей дозе (40 мг)
Нежелательная реакция 3 степени или выше, которая не меняется до степени 0-2 после отмены приема препарата Тагриссо™ на срок до 3 недель	Прекращение на постоянной основе приема препарата Тагриссо™.

a
Примечание: ЭКГ- Электрокардиограммы; скорректированный интервал QT-
скорректированная величина интервала QT, рассчитанная по частоте
сердечных сокращений

Метод
и путь введения

Данный
лекарственный препарат предназначен для перорального применения.
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой и при этом, не
применяя дробление, раскалывание или разжевывание.

Если
пациент не может проглотить таблетку, в таком случае таблетку сначала
можно растворить в 50 мл негазированной воды. Таблетку следует
поместить в воду не измельчая, перемешать до полного растворения и
быстро выпить. Затем следует добавить половину стакана воды, чтобы
убедиться в отсутствии остатков таблетки и затем быстро выпить
полученную суспензию. Никаких других жидкостей добавлять не следует.

Если
требуется введение через назогастральный зонд, следует соблюдать
описанный выше процесс, но с использованием объема 15 мл для
первоначального растворения и 15 мл для последующего промывания
остатков. Получаемые 30 мл жидкости следует вводить в соответствии с
инструкциями производителя назогастрального зонда с соответствующим
промыванием водой. Суспензию и остатки следует вводить в течение 30
минут после растворения таблетки в воде.

Меры,
которые необходимо принять в случае передозировки

У
пациентов, получающих Тагриссо™
в суточных дозах 160 мг — 240 мг, может наблюдаться увеличение
частоты и тяжести ряда типичных нежелательных явлений, вызванных
терапией ингибиторов тирозинкиназы EGFR (главным образом диарея и
кожная сыпь) по сравнению с дозой 80 мг. Опыт случайных передозировок
у людей ограничен. Все явления передозировок были отдельными случаями
пациентов, принимавших дополнительную суточную дозу препарата
Тагриссо™ по
ошибке, без каких-либо клинических последствий.

Лечение:
специфического лечения в случае передозировки препаратом Тагриссо™
не существует. В случае подозрения на передозировку, прием препарата
Тагриссо™ следует приостановить и начать симптоматическое
лечение.

Меры,
необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного
препарата

В
случае пропуска приема препарата Тагриссо™,
пропущенная доза должна быть принята, не позднее чем за 12 часов до
стандартного приема следующей дозы.

Описание
нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении
лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом
случае

Нежелательные
реакции классифицированы по частоте развития. Категории частоты
определяются в соответствии со следующими условными обозначениями:
очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), не часто
(от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000),
очень редко (<1/10000), неизвестно (исходя из известных данных,
частота не может быть оценена).

Очень
часто

—
нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, стоматит)

—
нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (сыпь, эритема,
фолликулит, акне, дерматит, акнеформный дерматит, эрозия кожи;
сухость кожи, трещины на коже, ксероз,
экзема, ксеродермия; заболевания, воспаление, инфекция ногтевого
ложа, изменение цвета ногтей, пигментация, поражение, токсическое
поражение, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, бугристость ногтей,
онихалгия (боль в ногтевых пластинах), онихоклазия, онихолизис,
онихомадезис, онихомаляция, паронихия; зуд, генерализованный зуд, зуд
век)

—
отклонение лабораторных показателей (снижение количества лейкоцитов,
снижение количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов,
снижение количества нейтрофилов)

Часто

—
нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
(интерстициальное заболевание легких, пневмония)

Нечасто

—
удлинение скорректированного интервала QT

—
нарушения со стороны органа зрения (кератит,
точечный кератит, эрозия роговицы, дефект эпителия роговицы)

Редко

— синдром
Стивенса-Джонсона

При
возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к
медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в
информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности
лекарственных препаратов

РГП на ПХВ
«Национальный центр экспертизы лекарственных средств и
медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности
товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные
сведенияСостав лекарственного препаратаОдна таблетка содержит

активное
вещество — осимертиниба мезилат, 47.7 мг и
95.4 мг (эквивалентно осимертинибу 40.0 мг и 80.0 мг
соответственно),

вспомогательные
вещества — маннитол, целлюлоза
микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия
стеарилфумарат,

оболочка
таблетки — спирт поливиниловый, титана
диоксид (Е 171), макрогол 3050, тальк, железа оксид желтый (Е 172),
железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172), вода
очищенная.

Описание
внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки
круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной
оболочкой бежевого цвета, с гравировкой «AZ» над «40»
на одной стороне и ровные на другой стороне (для
дозировки 40 мг).Таблетки
овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной
оболочкой бежевого цвета, с гравировкой «AZ 80» на одной
стороне и ровные на другой стороне (для
дозировки 80 мг).

Форма выпуска и упаковка

По
10 таблеток помещают в
контурную ячейковую упаковку из твердой фольги алюминиевой и
приваренной к ней фольги алюминиевой ламинированной.

По 3
контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на
государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Срок хранения

3 года
Не применять по
истечении срока годности.

Условия хранения

Хранить
при температуре не выше 30С.

Хранить
в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Сведения
о производителе

АстраЗенека
АБ, 18 СЕ- 151 85, Сёдерталье,
Швеция

Тел.: +46
8 553 260 00

Факс: +46
8 553 290 00

adverse.events.kz@astrazeneca.com

Держатель
регистрационного удостоверения

АстраЗенека
АБ, 18 СЕ- 151 85, Сёдерталье, Швеция

Тел.: +46
8 553 260 00

Факс: +46
8 553 290 00

adverse.events.kz@astrazeneca.com

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии
(предложения) по качеству лекарственных средств от
потребителей и ответственной за
пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства

Представительство
ЗАК “АстраЗенека Ю-Кей Лимитед”,

Республика
Казахстан, г. Алматы, 050022

Ул. Шевченко,
144

Телефон: +7
727 232 14 15; +7 701 0326745

e—mail:
adverse.events.kz@astrazeneca.com

ТАГРИССО_ЛВ,_рус.docx	0.06 кб
ТАГРИССО_ЛВ,_каз.doc	0.12 кб
10924_21_22_p.pdf	2.49 кб
10924_21_22_s.pdf	13.04 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

«Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» МЗ РБ

Источник

По рецепту

Тагриссо таблетки покрытые пленочной оболочкой 80 мг 30 шт.
Внешний вид товара может отличаться

Тагриссо таблетки покрытые пленочной оболочкой 80 мг 30 шт.

Товара нет в наличии.

🏥 Купить Тагриссо таблетки покрытые пленочной оболочкой 80 мг 30 шт. в наших аптеках в Москве
💊 Тагриссо таблетки покрытые пленочной оболочкой 80 мг 30 шт. в интернет-аптеке «WER.RU»
🚚 Доставка со склада в Москве от 1-го дня
⚠ Отпускается по рецепту в торговом зале аптеки

Форма выпуска:таблетки
Дозировка:80 мг
В
упаковке:30 шт.

Перейти к формам выпуска

все формы выпуска Тагриссо,
3 шт.

Источник

Тагриссо — инструкция по применению

Показания к применению

Противопоказания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Производитель

Комментарии

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества ОСИМЕРТИНИБ

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Инструкция по применению Тагриссо

Состав

Показания к применению Тагриссо

Противопоказания к применению Тагриссо

Рекомендации по применению

Применение Тагриссо при беременности и кормлении грудью

Фармакологическое действие

Побочные действия Тагриссо

Особые указания

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Условия хранения

Условия отпуска

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Фармакотерапевтическая группа

Показания к применению

Противопоказания

Форма выпуска и упаковка

Срок хранения

Условия хранения

Условия отпуска из аптек

Отправить прикрепленные файлы на почту

Новое и полезное:

Показания активного вещества
ОСИМЕРТИНИБ