Парикальцитол инструкция по применению в таблетках - Самые разные инструкции по применению

Содержание

Структурная формула
Русское название
Английское название
Латинское название
Химическое название
Брутто формула
Фармакологическая группа вещества Парикальцитол
Нозологическая классификация
Код CAS
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Парикальцитол
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Парикальцитол
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Источники информации
Торговые названия с действующим веществом Парикальцитол

Структурная формула

Русское название

Парикальцитол

Английское название

Paricalcitol

Латинское название

Paricalcitolum (род. Paricalcitoli)

Химическое название

(1R,3R,7E,17β)-17-[(1R,2E,4S)-5-гидрокси-1,4,5-триметилгекс-2-ен-1-ил]-9,10-секоэстра-5,7-диен-1,3-диол

Брутто формула

C₂₇H₄₄O₃

Фармакологическая группа вещества Парикальцитол

Нозологическая классификация

Список кодов МКБ-10

E21.1 Вторичный гиперпаратиреоз, не классифицированный в других рубриках
N18 Хроническая почечная недостаточность
N18.0 Терминальная стадия поражения почек
Z49 Помощь, включающая диализ

Код CAS

131918-61-1

Характеристика

Синтетический аналог витамина D, в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор).

Фармакология

Фармакодинамика

Селективно активирует рецепторы витамина D (РВД) в паращитовидных железах без активации РВД в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует кальцийчувствительные рецепторы в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Парикальцитол оказывает минимальное воздействие на концентрацию кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, поддерживая объем костной ткани и улучшая минерализацию костной ткани. Коррекция патологического содержания ПТГ и нормализация гомеостаза кальция и фосфора может предотвращать и (или) лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронической болезни почек.

Клиническая эффективность

Хроническая болезнь почек 3-й и 4-й стадии. Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая по крайней мере два последовательных снижения концентрации интактного ПТГ (иПТГ) >30% по сравнению с исходным значением, была достигнута у 91% пациентов, получавших парикальцитол, и у 13% пациентов в группе плацебо (р<0,001). Активность сывороточной ЩФ костной ткани, как и концентрация остеокальцина в сыворотке крови, достоверно снижались (р<0,001) у пациентов, получавших парикальцитол по сравнению с пациентами в группе плацебо, что связано с коррекцией ускоренного процесса обновления костной ткани вследствие вторичного гиперпаратиреоза. Ухудшение параметров функции почек на основании расчетной СКФ (по формуле MDRD) и повышение концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов, получавших парикальцитол по сравнению с группой плацебо не обнаружено. У достоверно большего количества пациентов, получавших парикальцитол, было отмечено уменьшение содержания белка в моче на основании результатов полуколичественного анализа по сравнению с пациентами в группе плацебо.

Хроническая болезнь почек 5-й стадии. Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая по крайней мере два последовательных снижения концентрации иПТГ <30% по сравнению с исходным значением, была достигнута у 88% пациентов, получавших парикальцитол, и у 13% пациентов в группе плацебо (р<0,001).

Применение у детей. Безопасность и эффективность парикальцитола при в/в введении изучались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 нед, которое включало 29 детей в возрасте 5–19 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе. Шесть наиболее молодых пациентов, получавших парикальцитол в этом исследовании, были в возрасте 5–12 лет. Начальная доза составляла 0,04 мкг/кг 3 раза в неделю при исходной концентрации иПТГ <500 пг/мл или 0,08 мкг/кг 3 раза в неделю при исходной концентрации иПТГ >500 пг/мл соответственно. Дозу корректировали на 0,04 мкг/кг в зависимости от сывороточной концентрации иПТГ, кальция и произведения Сa×Р. Исследование завершили 67% пациентов, получавших парикальцитол, и 14% пациентов в группе плацебо. У 60% пациентов в группе, получавшей парикальцитол, были зарегистрированы 2 последовательных снижения концентрации иПТГ на 30% от исходного значения по сравнению с 21% пациентов в группе плацебо. В группе плацебо 71% пациентов прекратили исследование вследствие чрезмерного повышения концентрации иПТГ. Ни у одного из участников в группе, получавшей парикальцитол, или группе плацебо не развилась гиперкальциемия. Данных для пациентов в возрасте до 5 лет не получено.

Фармакокинетика

Для приема внутрь

Всасывание. Парикальцитол обладает хорошей всасываемостью из ЖКТ. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола перорально в дозе 0,24 мкг/кг абсолютная биодоступность в среднем составляла около 72%, C_max — 0,63 нг/мл (1,512 пкмоль/мл), T_max — 3 ч, AUC_0–∞ — 5,25 нг·ч/мл (12,6 пкмоль·ч/мл). Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у больных на гемодиализе и перитонеальном диализе составляет 79 и 86% соответственно с верхней границей 95% ДИ, равной 93 и 112% соответственно. Исследование влияния пищи на абсорбцию парикальцитола у здоровых добровольцев показало, что С_max и AUC_0–∞ не изменяются при применении парикальцитола с жирной пищей по сравнению с применением натощак. Таким образом, прием парикальцитола может осуществляться вне зависимости от приема пищи.

У здоровых добровольцев С_max и AUC_0–∞ парикальцитола пропорционально возрастают при его применении в дозах от 0,06 до 0,48 мкг/кг. При многократном применении каждый день или 3 раза в неделю у здоровых добровольцев C_ss достигалась в течение 7 дней, не изменяясь в течение долгого времени.

Распределение. Связывание парикальцитола с белками плазмы крови составляет >99%. Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации в плазме составляло в среднем 0,54 в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 нг/мл (0,024–24 пкмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания с клетками крови. У здоровых добровольцев после применения парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг V_d составлял 34 л.

Метаболизм. Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченного парикальцитола. После перорального применения в дозе 0,48 мкг/кг парикальцитол метаболизируется в значительной степени. Только 2% от принятой дозы выводится через кишечник в неизмененном виде, в моче парикальцитол не обнаруживается. Приблизительно 70% метаболитов выводится через кишечник и 18% через почки. Системная экспозиция представлена, в основном, парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита, один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Низкая активность активного метаболита определена в доклинической модели (на крысах). Данные исследований in vitro позволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукт 24(R)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования.

Выведение. Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний T_1/2 парикальцитола составляет от 5 до 7 ч при применении в дозе от 0,06 до 0,48 мкг/кг.

Особые группы пациентов.

Возраст. Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пол. Фармакокинетика парикальцитола при однократном применении в дозе от 0,06 до 0,48 мкг/кг не зависит от пола.

Нарушение функции печени. Распределение парикальцитола (0,24 мкг/кг) у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью) было сравнимо с распределением парикальцитола у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Коррекция дозы у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Нарушение функции почек. При многократном применении парикальцитола 1 раз в день у больных с хронической болезнью почек 4-й стадии AUC была несколько ниже, чем после однократного применения.

Средний V_d парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3-й стадии после применения в дозе 4 мкг и пациентов с хронической болезнью почек 4-й стадии после применения в дозе 3 мкг составляет 44–46 л. Фармакокинетический профиль при пероральном применении парикальцитола у больных с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с таковым у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии. Таким образом, специальная коррекция дозы не требуется.

Фармакокинетика парикальцитола при пероральном применении была исследована у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии. После применения 4 мкг парикальцитола у больных с хронической болезнью почек 3-й стадии средний T_1/2 составил 17 ч. Средний T_1/2 парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 4-й стадии при его применении в дозе 3 мкг составил 20 ч. Степень кумуляции парикальцитола соответствовала периоду полувыведения и кратности применения. Проведение гемодиализа не оказывало влияние на скорость выведения парикальцитола.

Фармакокинетические параметры парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии приведены ниже.

Здоровые добровольцы (N=25): доза — 0,24 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 3,6±1 л/ч, T_1/2 — 5,9±2,8 ч, несвязанная с плазмой фракция (f_u)¹, % — 0,06±0,01.

Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии (N=15): доза — 0,047 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,77±0,5 л/ч, T_1/2 — 16,8±2,65 ч, несвязанная с плазмой фракция (f_u), % — 0,06±0,01.

Пациенты с хронической болезнью почек 4-й стадии (N=14): доза — 0,036 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,52±0,36 л/ч, T_1/2 — 19,7±7,2 ч, несвязанная с плазмой фракция (f_u), % — 0,07±0,02.

Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии, находящиеся на диализе (N=14): доза — 0,24 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,8±0,8 л/ч, T_1/2 — 13,9±5,1 ч, несвязанная с плазмой фракция (f_u), % — 0,09±0,04.

Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии, находящиеся на перитонеальном диализе (N=8): доза — 0,24 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,8±0,8 л/ч, T_1/2 — 17,7±9,6 ч, несвязанная с плазмой фракция (f_u), % — 0,13±0,08.

¹ измерено при концентрации парикальцитола 15 нмоль.

Для в/в введения

В течение 2 ч после введения в/в в виде болюса в дозах от 0,04 до 0,24 мкг/кг концентрация парикальцитола быстро снижается, однако в последующем концентрация снижается линейно со средним T_1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.

Распределение. Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (>99%). У здоровых людей V_ss составляет около 23,8 л. У больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, V_d парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг составляет в среднем 31–35 л. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хронической почечной недостаточностью, получавших лечение гемодиализом.

Метаболизм. В моче и кале определяются несколько метаболитов препарата. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием многочисленных печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующее действие на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нмолей (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.

Выведение. Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% парикальцитола выводится через кишечник и 19% — почками. T_1/2 парикальцитола в дозах от 0,04 до 0,16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5–7 ч.

Особые группы пациентов

Возраст. Фармакокинетика парикальцитола у людей в возрасте старше 65 лет не изучалась.

Фармакокинетика парикальцитола у детей и подростков в возрасте менее 18 лет не изучалась.

Пол. Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола.

Нарушение функции печени. Фармакокинетику парикальцитола (0,24 мкг/кг) сравнивали у больных с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) и здоровых людей. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была сходной в этих группах пациентов.

Коррекция дозы у больных с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Нарушение функции почек. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом. Гемодиализ не оказывал существенное влияние на выведение парикальцитола. Однако у больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии выявили снижение клиренса и увеличение T_1/2 по сравнению со здоровыми людьми.

Применение вещества Парикальцитол

Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической болезни почек 3-й и 4-й стадии, а также у пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

Противопоказания

Гиперчувствительность; симптомы интоксикации витамином D; гиперкальциемия; совместное применение с фосфатами или производными витамина D; возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились); совместное применение с алюминийсодержащими препаратами (например антацидами, фосфатсвязывающими препаратами) на постоянной основе и магнийсодержащими ЛС (например антацидами).

Для в/в введения дополнительно — одновременное применение с тиазидными диуретиками.

Ограничения к применению

Совместное применение с сердечными гликозидами, кетоконазолом и другими сильными ингибиторами CYP3A4.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин. Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через ГПБ. Парикальцитол следует применять при беременности только в случае необходимости и в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода.

Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет.

При необходимости применения парикальцитола грудное вскармливание необходимо прекратить. Возможно продолжать грудное вскармливание с отказом от приема парикальцитола, при этом необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии парикальцитолом для матери.

Побочные действия вещества Парикальцитол

Побочные реакции, как клинические, так и лабораторные, связь которых с применением парикальцитола можно было бы охарактеризовать по крайней мере как возможную, представлены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития. Побочные реакции приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, но <1/10; нечасто ≥1/1000, но <1/100; редко ≥1/10000, но <1/1000; очень редко <1/10000), включая отдельные сообщения.

Пациенты с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии

При применении парикальцитола наиболее частой побочной реакцией была сыпь (у 2% пациентов).

Безопасность парикальцитола была оценена в трех 24-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях с участием 220 пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии. В данных исследованиях не наблюдалось никаких статистически значимых различий между группой плацебо и группой, получавшей парикальцитол, в частоте возникновения гиперкальциемии (парикальцитол — 2/106, 2% по сравнению с плацебо — 0/111, 0%) или повышенной концентрации соединений кальция и фосфора (парикальцитол — 13/106, 12% по сравнению с плацебо — 7/111, 6%).

Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 6% для группы, получавшей парикальцитол, и 4% для группы плацебо. Это различие не является статистически значимым.

Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии, описанные в клинических исследованиях, приведены ниже.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, дисгевзия.

Со стороны ЖКТ: часто — неприятные ощущения в области живота; нечасто — запор, сухость слизистой оболочки рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — кожный зуд, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — отклонение от нормы активности печеночных ферментов.

Пациенты с хронической болезнью почек 5-й стадии

При применении парикальцитола в клинических исследованиях не было отмечено статистически значимых или клинически существенных различий в типах и частоте возникновения побочных реакций между группой, получавшей парикальцитол, и группой плацебо. Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 7% для группы, получавшей парикальцитол, и 7% для группы плацебо.

Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии, описанные в клинических исследованиях, приведены ниже

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, ГЭРБ.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: часто — гиперкальциемия, гипокальциемия, сниженный аппетит.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — акне.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — болезненность молочных желез.

Постмаркетинговые данные и данные клинических исследований при в/в введении

Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение произведения Са×Р; нечасто — увеличенное время кровотечения, увеличение концентрации АСТ, отклонение от нормы данных лабораторных исследований, снижение массы тела, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (у преддиализных пациентов).

Со стороны сердца: нечасто — остановка сердца, аритмия, трепетание предсердий.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперкальциемия, гиперфосфатемия; нечасто — гиперкалиемия, гипокальциемия, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, дисгевзия; нечасто — кома, инсульт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, обморок, миоклония, гипестезия, парестезия, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто — глаукома, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — нарушения со стороны органа слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — отек легких, астма, одышка, носовое кровотечение, кашель.

Со стороны ЖКТ: нечасто — ректальное кровотечение, колит, диарея, гастрит, диспепсия, дисфагия, боль в области живота, запор, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, другие нарушения со стороны ЖКТ; частота неизвестна — кровотечение из ЖКТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд; нечасто — буллезный дерматит, алопеция, гирсутизм, сыпь, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — артралгия, тугоподвижность суставов, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипопаратиреоз; нечасто — гиперпаратиреоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — сепсис, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, назофарингит, вагинальные инфекции, грипп.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — рак молочной железы.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение/снижение АД.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — нарушение походки, отеки, периферические отеки, боль, боль в месте инъекции, лихорадка, боль в области грудной клетки, обострение основного заболевания, слабость, чувство дискомфорта, чувство жажды.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; частота неизвестна — отек гортани, отек Квинке, крапивница.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — боль в молочных железах, эректильная дисфункция.

Со стороны психики: нечасто — спутанность сознания, делирий, деперсонализация, ажитация, бессонница, повышенная возбудимость.

Ниже приведены побочные реакции, частота которых неизвестна.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, крапивница, отек Квинке и отек гортани.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкальциемия.

Лабораторные и инструментальные данные: увеличение значения Са×Р (увеличение обусловлено повышением концентрации Са), увеличение концентрации креатинина в крови.

Взаимодействие

Известно, что кетоконазол является неспецифическим ингибитором нескольких изоферментов цитохрома Р450. Имеющиеся данные, полученные в исследованиях in vivo и in vitro, дают основания полагать, что кетоконазол может взаимодействовать с ферментами, которые отвечают за метаболизм парикальцитола и других аналогов витамина D. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении парикальцитола с кетоконазолом. Влияние многократного приема кетоконазола при назначении в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней на фармакокинетику парикальцитола при пероральном приеме изучали у здоровых добровольцев. С_max парикальцитола практически не изменялась, но AUC_0–inf при назначении кетоконазола увеличивалась приблизительно в 2 раза. Средний T_1/2 парикальцитола при назначении кетоконазола составлял 17 ч по сравнению с 9,8 ч при назначении парикальцитола без кетоконазола. Результаты этого исследования показывают, что после перорального или в/в введения парикальцитола максимальная AUC_inf парикальцитола в результате лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, вероятно, увеличивается не более чем в 2 раза.

Специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии (любой этиологии), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении сердечных гликозидов с парикальцитолом.

Не следует назначать ЛС, связанные с фосфором или витамином D, одновременно с парикальцитолом вследствие повышенного риска развития гиперкальциемии и увеличения произведения Са×Р.

Высокие дозы кальцийсодержащих ЛС или тиазидных диуретиков могут повысить риск развития гиперкальциемии.

Не следует назначать магнийсодержащие ЛС (например антациды) одновременно с ЛС, содержащими витамин D, вследствие риска развития гипермагниемии.

ЛС, содержащие алюминий (например антациды, ЛС, связывающие фосфаты) не следует длительно назначать одновременно с ЛС, содержащими витамин D, вследствие возможного увеличения концентрации алюминия в крови и токсического действия алюминия на костную ткань.

ЛС, которые ухудшают всасывание в кишечнике жирорастворимых витаминов, такие как колестирамин, могут нарушать всасывание парикальцитола при пероральном введении.

Передозировка

Передозировка парикальцитола может вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию и гиперфосфатемию, а также выраженное снижение секреции ПТГ. Потребление больших количеств кальция и фосфора одновременно с применением парикальцитола может привести к сходным нарушениям.

Лечение острой случайной передозировки парикальцитола требует неотложной помощи. Если факт передозировки выявлен через сравнительно небольшое время, можно вызвать рвоту или провести промывание желудка, что будет способствовать предотвращению дальнейшего всасывания парикальцитола. Если предполагается, что парикальцитол уже прошел через желудок, то его скорейшему выведению из кишечника может способствовать прием вазелинового масла. Необходимо контролировать сывороточную концентрацию электролитов (в особенности кальция), скорость выведения кальция через почки и оценить изменения на ЭКГ, которые могут быть связаны с гиперкальциемией. Такой мониторинг имеет очень важное значение у больных, получающих сердечные гликозиды. Прекращение потребления пищевых добавок, содержащих кальций, и соблюдение диеты с низким содержанием кальция также показаны при случайной передозировке парикальцитола. Так как парикальцитол обладает относительно короткой продолжительностью фармакологического действия, выполнение дальнейших действий как правило не требуется. Для лечения тяжелой гиперкальциемии возможно использование таких ЛС, как соли фосфорных кислот и ГКС; также возможно проведение форсированного диуреза. Парикальцитол существенно не выводится при диализе.

Признаки и симптомы интоксикации витамином D, связанные с гиперкальциемией включают в себя:

· ранние — слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, запор, боли в мышцах, боли в костях и металлический привкус во рту, анорексия, боль в животе, неприятные ощущения в эпигастральной области;

· поздние — анорексия, потеря массы тела, конъюнктивит (кальцинирующий), панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение полового влечения, повышенная концентрация азота мочевины крови, гиперхолестеринемия, повышенная концентрация ACT и AЛT, эктопическая кальцификация, повышение АД, сердечная аритмия, сонливость и редко — психоз. Были зарегистрированы случаи передозировки с летальным исходом.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в день ежедневно или 3 раза в неделю (но не чаще чем 1 раз в два дня). Стартовая доза определяется на основании исходного уровня иПТГ и составляет от 1 до 4 мкг.

В/в через катетер для гемодиализа или при его отсутствии медленно в/в в течение не менее 30 с. Рекомендуемая начальная доза составляет 0,04–0,1 мкг/кг (2,8–7 мкг).

Меры предосторожности

Чрезмерное подавление секреции ПТГ может привести к повышению сывороточной концентрации кальция и снижению обменных процессов в костной ткани. При снижении ПТГ ниже нормы возможно развитие адинамической болезни кости — патологическое состояние с низким костным обменом. Для достижения соответствующих физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы парикальцитола.

Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованному кальцинозу сосудов и кальцинозу других мягких тканей.

В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего парикальцитол совместно с кальцийсодержащими фосфатсвязывающими ЛС, доза последних должна быть снижена, или применение данного ЛС должно быть временно отменено.

Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии. Сердечные гликозиды следует применять с осторожностью при совместном применении с парикальцитолом.

Следует проявлять осторожность при совместном применении парикальцитола с кетоконазолом.

Лабораторные исследования

При начальном подборе дозы или любом ее изменении следует определять сывороточные концентрации кальция, фосфора, сывороточную или плазменную концентрацию иПТГ по крайней мере каждые 2 нед в течение 3 мес после начала лечения или после изменения дозы парикальцитола, затем каждый месяц в течение 3 мес, затем каждые 3 мес.

У пациентов на преддиализном этапе, парикальцитол, как и другие активаторы рецепторов витамина D, может увеличивать концентрацию креатинина в сыворотке крови (и следовательно уменьшать расчетную СКФ) без изменения истинной СКФ.

Применение у детей. Эффективность и безопасность парикальцитола для приема внутрь у детей не изучалась. Опыт парентерального применения парикальцитола у детей и подростков в возрасте менее 18 лет ограничен.

Применение у пожилых людей. Не было выявлено различий эффективности или безопасности у больных в возрасте 65 лет и старше.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами. Данных по влиянию парикальцитола на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами нет. Однако, т.к. возможно возникновение таких побочных явлений, как головокружение, обморок и др., рекомендуется во время терапии парикальцитолом воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2014.

Торговые названия с действующим веществом Парикальцитол

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Земплар®	3641.00

Источник

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Лекарственное взаимодействие

Входит в состав препаратов:
список

Фармакологическое действие

Средство, регулирующее обмен кальция и фосфора, синтетический аналог кальцитриола (биологически активного витамина D). Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола.

Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.

Кальцитриол [1,25(ОН)2 D3] — эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное воздействие на активность костной ЩФ, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.

Фармакокинетика

После в/в болюсного введения парикальцитола в дозах от 0.04 мкг/кг до 0.24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижается в течение 2 ч, в последующем концентрация препарата снижается линейно, со средним T_1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.

Связывание с белками плазмы высокое — более 99%. У здоровых людей V_d в равновесном состоянии составляет около 23.8 л. У пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии, получавших гемодиализ или перитонеальный диализ, V_d парикальцитола в дозе 0.24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л.

В моче и кале определяются несколько метаболитов парикальцитола. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием печеночных и внепеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.

Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% активного вещества выводится через кишечник и 19% почками. При применении в дозах от 0.04 до 0.16 мкг/кг T_1/2 парикальцитола у здоровых добровольцев составляет в среднем 5-7 ч. У пациентов с хроническими заболеваниями почек терминальной стадии выявлено снижение клиренса и увеличение T_1/2по сравнению со здоровыми людьми.

Показания активного вещества
ПАРИКАЛЬЦИТОЛ

Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической почечной недостаточности (хронические заболевания почек в терминальной стадии).

Режим дозирования

Вводят в/в через катетер для гемодиализа. При отсутствии гемодиализного катетера парикальцитол можно вводить медленно в/в в течение не менее 30 сек, чтобы свести к минимуму боль при инфузии.

Начальную дозу устанавливают индивидуально по специальной схеме с учетом массы тела или уровня ПТГ.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота, извращение вкуса.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: пневмония.

Аллергические реакции: редко — крапивница, отек Квинке, отек гортани.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд.

Прочие: отеки, озноб, недомогание, лихорадка, грипп, сепсис.

Противопоказания к применению

Гипервитаминоз D; совместный прием с фосфатами или производными витамина D; гиперкальциемия; детский возраст до 18 лет; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к парикальцитолу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Парикальцитол можно применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли парикальцитол с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Применение у детей

Противопоказан в детском возрасте до 18 лет (клинические исследования не проводились).

Применение у пожилых пациентов

Не было выявлено различий эффективности или безопасности применения препарата у больных в возрасте младше 65 лет и старше 65 лет.

Особые указания

С осторожностью следует применять одновременно с сердечными гликозидами.

При титровании дозы парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований. Когда доза подобрана, сывороточные уровни кальция и фосфора следует измерять, по крайней мере, 1 раз в месяц. Уровни ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 мес. Для надежного анализа биологически активного ПТГ у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии рекомендуется пользоваться методом второго или последующего поколения.

Опыт применения парикальцитола у детей и подростков в возрасте младше 18 лет ограничен.

Лекарственное взаимодействие

При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола при приеме внутрь было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUC парикальцитола примерно в 2 раза. Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором этого изофермента, поэтому требуется осторожность при сочетанном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A.

Гиперкальциемия любого генеза усиливает интоксикацию сердечными гликозидами (при совместном применении требуется осторожность).

Источник

Земплар капсулы — Каталент — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-010759/09

Торговое наименование препарата

Земплар®

Международное непатентованное наименование

Парикальцитол

Лекарственная форма

капсулы

Состав

1 капсула препарата Земплар® содержит

Дозировка 1 мкг

Активное вещество: парикальцитол — 1 мкг.

Вспомогательные вещества: этанол — 0,71мг, бутилгидрокситолуол — 0,008 мг, триглицериды среднецепочные — 70,28 мг, желатин — 52,1мг, глицерол — 23,1 мг, титана диоксид — 0,555 мг, краситель железа оксид черный — 0,042 мг, вода очищенная — q.s., чернила черные Опакод® WB — следы (этанол, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода, изопропанол, макрогол 400, аммония гидроксид (28 %)).

Дозировка 2 мкг

Активное вещество: парикальцитол — 2 мкг.

Вспомогательные вещества: этанол — 1,42 мг, бутилгидрокситолуол — 0,016 мг, триглицериды среднецепочные-140,56 мг, желатин — 75,34 мг, глицерол — 33,41 мг, титана диоксид — 0,636 мг, краситель железа оксид красный — 0,181 мг, краситель железа оксид желтый — 0,542 мг, вода очищенная — q.s., чернила черные Опакод® WB — следы (этанол, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода, изопропанол, макрогол 400, аммония гидроксид (28 %)).

Описание

Овальные мягкие желатиновые капсулы.

Дозировка 1 мкг: серого цвета с напечатанными символами «ZA».

Дозировка 2 мкг: светло-коричневого цвета с напечатанными символами «ZF».

Содержимое капсул — бесцветная или желтоватая жидкость, без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Кальциево-фосфорного обмена регулятор

Код АТХ

H05BX

Фармакодинамика:

Механизм действия

Парикальцитол — это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола), в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор). В отличие от кальцитриола парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D (РВД) в паращитовидных железах без активации РВД в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует кальций- чувствительные рецепторы в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Парикальцитол оказывает минимальное воздействие на концентрацию кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, поддерживая объем костной ткани и улучшая минерализацию костной ткани. Коррекция патологического содержания ПТГ и нормализация гомеостаза кальция и фосфора может предотвращать и(или) лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронической болезни почек.

Клиническая эффективность

Хроническая болезнь почек 3 и 4 стадии

Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая, по крайней мере, два последовательных снижения концентрации иПТГ ≥30 % по сравнению с исходным значением иПТГ, была достигнута у 91 % пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, и у 13% пациентов в группе плацебо (р <0,001). Активность сывороточной щелочной фосфатазы костной ткани, как и концентрация остеокальцина в сыворотке крови достоверно снижались (р <0,001) у пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, по сравнению с пациентами в группе плацебо, что связано с коррекцией ускоренного процесса обновления костной ткани вследствие вторичного гиперпаратиреоза. Ухудшения параметров функции почек на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (по формуле MDRD) и повышения концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, по сравнению с пациентами в группе плацебо обнаружено не было. У достоверно большего количества пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, было отмечено уменьшение содержания белка в моче на основании результатов полуколичественного анализа, по сравнению с пациентами в группе плацебо.

Хроническая болезнь почек 5 стадии

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения) изучались в рандомизированном, двойном слепом, плацебо- контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель, которое включало 29 детей в возрасте 5-19 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе. Шесть наиболее молодых пациентов в исследовании, получавших препарат

Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), были в возрасте 5-12 лет. Начальная доза препарата Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения) составляла 0,04 мкг/кг 3 раза в неделю, на основании исходной концентрации иПТГ менее 500 пг/мл, или 0,08 мкг/кг 3 раза в неделю на основании исходной концентрации иПТГ ≥ 500 пг/мл, соответственно. Дозу препарата Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения) корректировали на 0,04 мкг/кг в зависимости от сывороточной концентрации иПТГ, кальция и произведения Са х Р. 67 % пациентов, получавших препарат Земплар® в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), и 14 % пациентов в группе плацебо завершили исследование. У 60 % пациентов в группе, получавшей препарат Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), были зарегистрированы 2 последовательных снижения концентрации иПТГ на 30 % по сравнению с исходным значением иПТГ в сравнении с 21 % пациентов в группе плацебо. 71 % пациентов в группе плацебо прекратили исследование вследствие чрезмерного повышения концентрации иПТГ. Ни у одного из участников в группе, получавшей препарат Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), или группе плацебо не развилась гиперкальциемия. Данных для пациентов в возрасте до 5 лет не получено.

Фармакокинетика:

Всасывание

Парикальцитол обладает хорошей всасываемостью из желудочно-кишечного тракта. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола перорально в дозе 0,24 мкг/кг абсолютная биодоступность препарата в среднем составляла около 72 %, максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) — 0,63 нг/мл (1,512 пкмоль/мл), время достижения С_mах— 3 часа, площадь под кривой «концентрация-время» (AUCo-∞) — 5,25 нг — час/мл (12,6 пкмоль — час/мл). Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у больных на гемодиализе (ГД) и перитонеальном диализе (ПД) составляет 79 % и 86 %, соответственно, с верхней границей 95 %-ного доверительного интервала, равной 93 % и 112 % соответственно. Исследование влияния пищи на абсорбцию парикальцитола у здоровых добровольцев показало, что С_mах и AUCo-∞ не меняются при применении парикальцитола с жирной пищей по сравнению с его применением натощак. Таким образом, прием препарата Земплар® ожет осуществляться вне зависимости от приема пищи.

У здоровых добровольцев С_mах и AUCo-∞ парикальцитола пропорционально возрастают при его применении в дозах от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг. При многократном применении каждый день или три раза в неделю у здоровых добровольцев равновесная концентрация парикальцитола достигалась в течение семи дней, не изменяясь в течение долгого времени. Распределение

Парикальцитол сильно связывается с белками плазмы крови (>99%). Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации парикальцитола в плазме составляло в среднем 0,54 в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 нг/мл (0,024 до 24 пкмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания препарата с клетками крови. У здоровых добровольцев после применения препарата Земплар® в дозе 0,24 мкг/кг объем распределения составлял 34 л.

Метаболизм

Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченного парикальцитола. Парикальцитол, после перорального применения в дозе 0,48 мкг/кг, метаболизируется в значительной степени. Только 2 % от принятой дозы выводится через кишечник в неизмененном виде, в моче парикальцитол не обнаруживается. Приблизительно 70 % метаболитов выводится через кишечник и 18 % через почки. Системная экспозиция препарата представлена, в основном, парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита парикальцитола. Один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Низкая активность активного метаболита определена в доклинической модели(на крысах). Данные исследований in vitro позволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукт 24(Я)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямой глюкуронирования.

Выведение

Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний период полувыведения парикальцитола составляет от пяти до семи часов при применении препарата Земплар® в дозе от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг.

Особые группы пациентов

Возраст

Пожилые

Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Дети

Фармакокинетика парикалыдитола не изучалась у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пол

Фармакокинетика парикальцитола при однократном применении в дозе от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг не зависит от пола.

Нарушение функции печени

Распределение парикальцитола (0,24 мкг/кг) у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью) было сравнимо с распределением парикальцитола у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Коррекция дозы у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Нарушение функции почек

При многократном применении препарата Земплар® один раз в день у больных с хронической болезнью почек 4-ой стадии, AUC была несколько ниже, чем после однократного применения препарата Земплар®.

Средний объем распределения парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3- ей стадии после применения 4 мкг препарата Земплар®, и пациентов с хронической болезнью почек 4-ой стадии после применения 3 мкг препарата Земплар®, составляет 44-46 л. Фармакокинетический профиль при применении парикальцитола (при пероральном применении в капсулах) у больных с хронической болезнью почек 5-ой стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе сопоставим с таковым у пациентов с хронической болезнью почек 3-ей и 4-ой стадии. Таким образом, специальной коррекции дозы, отличной от описанной в разделе «Способ применения и дозы», не требуется. Фармакокинетика парикальцитола (при пероральном применении в капсулах) была исследована у пациентов с хронической болезнью почек 3-ей и 4-ой стадии (см. Таблицу 1). После применения 4 мкг парикальцитола (при пероральном применении в капсулах), у больных с хронической болезнью почек 3-ей стадии средний период полувыведения парикальцитола составлял 17 часов. Средний период полувыведения парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 4-ой стадии при его применении в дозе 3 мкг (при пероральном применении в капсулах) составляет 20 часов. Степень кумуляции парикальцитола соответствовала периоду полувыведения и кратности применения препарата Земплар®. Проведение гемодиализа не оказывает влияния на скорость выведения парикальцитола.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3-ей и 4-ой стадии.

Фармакокинетический параметр	Здоровые добровольцы	Хроническая болезнь почек 3 стадии	Хроническая болезнь почек 4 стадии	Хроническая болезнь почек 3 стадии
Пациенты на гемодиализе	Пациенты на перитонеальном диализе
Число субъектов в каждой группе	25	15	14	14	8
Доза (мкг/кг)	0,240	0,047	0,036	0,240	0,240
CL/F (л/ч)	3,6 ± 1,0	1,77 ±0,50	1,52 ±0,36	1,8 ±0,8	1,8 ±0,8
Т,/2 (ч)	5,9 ±2,8	16,80 ±2,65	19,70 ±7,2	13,9 ±5,1	17,7 ±9,6
С (%)	0,06 ±0,01	0,06 ±0,01	0,07 ± 0,02	0,09 ± 0,04	0,13 ±0,08

* — измерено при концентрации парикальцитола 15 нмоль.

Показания:

Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической болезни почек 3-ей и 4-ой стадии, а также у пациентов с хронической болезнью почек 5-ой стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к парикальцитолу или любым вспомогательным веществам препарата Земплар®.

— Симптомы интоксикации витамином D.

— Гиперкальциемия.

— Совместное применение с фосфатами или производными витамина D.

— Детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились).

— Совместное применение с алюминийсодержащими препаратами (например, антацидами, фосфат-связывающими препаратами) на постоянной основе и магнийсодержащими препаратами (например, антацидами).

С осторожностью:

Совместное применение с сердечными гликозидами, кетоконазолом и другими мощными ингибиторами CYP3A4.

Беременность и лактация:

Беременность

Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин. Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через гематоплацентарный барьер. Парикальцитол следует применять при беременности только в случае необходимости и в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

При необходимости применения препарата Земплар® грудное вскармливание необходимо прекратить. Возможно продолжать грудное вскармливание с отказом от приема препарата Земплар®, при этом необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии препаратом Земплар® для матери.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Препарат Земплар® можно принимать независимо от приема пищи.

Хроническая болезнь почек 3 и 4 стадии

Препарат Земплар® рекомендуется принимать один раз в день, ежедневно или три раза в неделю. В случае применения препарата Земплар® три раза в неделю его необходимо принимать не чаще, чем один раз в два дня. Средние недельные дозы при применении препарата Земплар® каждый день и три раза в неделю не отличаются. Несмотря на то, что клинический эффект не отличается при разных режимах дозирования, рекомендуется ежедневное применение препарата Земплар®, поскольку он способствует большей приверженности пациента к лечению и уменьшает риск случайного нарушения режима дозирования.

Стартовая доза

Стартовая доза препарата Земплар® определяется на основании исходного уровня иПТГ.

Исходная концентрация	Доза при ежедневном	Доза при применении
иПТГ	применении	3 раза в неделю*
≤500 пг/мл (56 пкмоль/л)	1 мкг	2 мкг
> 500 пг/мл (56 пкмоль/л)	2 мкг	4 мкг
* — принимать не чаще, чем один раз в два дня.

Доза препарата Земплар® должна быть подобрана индивидуально на основании уровня иПТГ в плазме или сыворотке крови, с учетом сывороточных концентраций кальция и фосфора. Ниже предлагается подход к подбору дозы.

Концентрация иПТГ по сравнению с исходным	Доза препарата Земплар® (в лекарственной форме — капсулы)	Изменение дозы с интервалом 2-4 недели
При ежедневном применении	При применении 3 раза в неделю¹
Тот же или увеличился	Увеличить	1 мкг	2 мкг
Снизился на < 30 %
Снизился на ≥30%, но < 60 %	Оставить прежней
Снизился на > 60 %	2 Снизить	1 мкг	2 мкг
иПТГ < 60 пг/мл (7 пкмоль/л)

1 — принимать не чаще, чем один раз в два дня.

2 — если пациент получает препарат Земплар® в минимальной дозе ежедневно или три раза в неделю и у него требуется снижение дозы, то частота применения препарата Земплар® может быть уменьшена.

У пациентов необходимо тщательно контролировать сывороточные концентрации кальция и фосфора после начала применения препарата Земплар®, в период подбора дозы и при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента системы цитохрома Р450 ЗА. Если при применении препарата Земплар® у пациента развивается гиперкальциемия или стабильное повышение произведения кальция и фосфора составляет более чем 55 мг²/дл²(4,4 ммоль²/л²), то доза кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов должна быть снижена, или необходима отмена таких препаратов; при необходимости возможно снижение дозы препарата Земплар® или временная отмена применения препарата Земплар®. В случае временной отмены применения препарата Земплар®, возобновление его применения следует начинать с более низкой дозы, когда значения сывороточных концентраций кальция и произведения кальция и фосфора находятся в целевом диапазоне.

Хроническая болезнь почек 5 стадии

Препарат Земплар® рекомендуется принимать три раза в неделю, не чаще, чем один раз в два дня.

Стартовая доза

Расчет стартовой дозы препарата Земплар® осуществляется по следующей формуле:

Стартовая доза {мкг)= Исходный уровень иПТГ в пг/ мл / 60

или

Стартовая доза (мкг)= .Исходный уровень иПТГ в пикомоль/ л / 7

Подбор дозы

Последующие дозы препарата Земплар® должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от исходного уровня иПТГ, сывороточных концентраций кальция и фосфора. Подбор дозы препарата Земплар® осуществляется по следующей формуле:

Титруемая доза (мкг)= Уровень иПТГ впг / мл по данным последнего измерения / 60

или

Титруемая доза (мкг) = Уровень иПТГ в пикомоль/л по данным последнего измерения / 7

Сывороточные концентрации кальция и фосфора должны тщательно контролироваться после начала лечения, в период подбора дозы и при совместном применении мощных ингибиторов Р450 ЗА. Если при применении препарата Земплар® у пациента развивается гиперкальциемия или стабильное повышение произведения кальция и фосфора, то доза кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов должна быть снижена, или необходима отмена таких препаратов; или пациенты могут быть переведены на терапию некальциевыми фосфатсвязывающими препаратами.

Если сывороточная концентрация кальция >11,0мг/дл (2,8 ммоль² / л² ) или произведение кальция и фосфора > 70 мг ² /дл ² (5,6 ммоль² / л²), то доза препарата Земплар должна быть снижена и должна составлять на 2-4 мкг меньше, чем рассчитанная ранее по формуле иПТГ/60 (или иПТГ/7). Если требуется дополнительная коррекция дозы препарата Земплар®, то при необходимости возможно снижение дозы препарата Земплар» или временная отмена применения препарата Земплар® вплоть до нормализации вышеописанных параметров.

Когда концентрация иПТЕ приближается к целевому диапазону (150-300 пг/мл), может возникнуть необходимость в небольшой индивидуальной коррекции дозы препарата Земплар® для достижения стабильного уровня ПТГ. В случае, если контроль уровня ПТГ и концентрации кальция или фосфора проводится реже, чем один раз в неделю, то рекомендуется использование меньшей стартовой дозы и меньшее изменение дозы препарата Земплар® при ее подборе.

Средняя доза препарата Земплар® при его использовании три раза в неделю на первой неделе лечения в клинических исследованиях составляла 11,2 мкг. В среднем доза препарата Земплар® , при его использовании в клинических исследованиях три раза в неделю, составляла 6,3 мкг. Максимальная безопасная разовая доза препарата Земплар® в клинических исследованиях составляла 32 мкг.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Применение у детей

Эффективность и безопасность препарата Земплар® (в лекарственной форме капсулы) у детей не изучалась.

Применение у пожилых людей

Не было выявлено различий эффективности или безопасности у пациентов в возрасте 65-75 лет и у более молодых пациентов, но более высокая чувствительность некоторых пожилых людей к препарату не может быть исключена.

Побочные эффекты:

Побочные реакции, как клинические, так и лабораторные, связь которых с применением парикальцитола можно было бы охарактеризовать, по крайней мере, как возможную, представлены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития. Побочные реакции приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, но < 1/10; нечасто ≥ 1/1000, но < 1/100; редко ≥1/10000, но < 1/1000; очень редко < 1/10000), включая отдельные сообщения.

Пациенты с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии

При применении препарата Земплар® наиболее частой побочной реакцией была сыпь (у 2 % пациентов).

Безопасность парикальцитола была оценена в трех 24-недельных двойных слепых, плацебо- контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях с участием 220 пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии. В данных исследованиях не наблюдалось никаких статистически значимых различий между группой плацебо и группой, принимающей парикальцитол, в частоте возникновения гиперкальциемии (парикальцитол (2/106; 2 %) по сравнению с плацебо (0/111; 0 %)) или повышенной концентрации соединений кальция и фосфора (парикальцитол (13/106; 12 %) по сравнению с плацебо (7/111; 6 %)).

Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 6 % для группы, получавшей парикальцитол и 4 % для группы плацебо. Это различие не является статистически значимым.

Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии, описанные в клинических исследованиях

Орган или система	Частота возникновения	Побочная реакция
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто	Гиперчувствительность.
Нарушения со стороны нервной системы	Нечасто	Головокружение, дисгевзия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного	Часто	Неприятные ощущения в области живота.
тракта	Нечасто	Запор, сухость слизистой оболочки рта.
Нарушения со стороны	Часто	Сыпь.
кожи и подкожных тканей	Нечасто	Кожный зуд, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Нечасто	Мышечные спазмы.
Лабораторные и инструментальные данные	Нечасто	Отклонение от нормы активности «печеночных» ферментов.

Пациенты с хронической болезнью почек 5 стадии

При применении препарата Земплар® клинических исследованиях не было отмечено статистически значимых или клинически существенных различий в типах и частоте возникновения побочных реакций между группой, получавшей парикальцитол и группой плацебо. Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 7 % для группы, получавшей парикальцитол и 7 % для группы плацебо. Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, описанные в клинических исследованиях

Орган или система органов	Частота возникновения	Побочная реакция
Нарушения со стороны	Часто	Диарея,
желудочно-кишечного		гастроэзофагеальная
тракта		рефлюксная болезнь.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Часто	Гиперкальциемия, гипокальциемия, сниженный аппетит
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головокружение.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Акне.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Часто	Болезненность молочных желез.

Постмаркетинговые данные и данные клинических исследований при введении препарата парентерально

Орган или система органов	Частота возникновения	Побочная реакция
Лабораторные и инструментальные данные	Нечасто	Увеличенное время кровотечения, увеличение концентрации аспартатаминотрансферазы, отклонение от нормы лабораторных исследований, снижение массы тела, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови*.
Часто	Увеличение произведения Сах Р
Нарушения со стороны сердца	Нечасто	Остановка сердца, аритмия, трепетание предсердий.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Нечасто	Анемия, лейкопения, лимфаденопатия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Часто	Г иперкальциемия, гиперфосфатемия.
Нечасто	Гиперкалиемия, гипокальциемия, анорексия.
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головная боль, дисгевзия.
Нечасто	Кома, инсульт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, обморок, миоклония, гипестезия, парестезия, головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения	Нечасто	Глаукома, конъюнктивит.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Нечасто	Нарушения со стороны органа слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто	Отек легких, астма, одышка, носовое кровотечение, кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Нечасто	Ректальное кровотечение, колит, диарея, гастрит, диспепсия, дисфагия, боль в области живота, запор, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Неизвестно	Кровотечение из желудочно- кишечного тракта.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Зуд.
Нечасто	Буллезный дерматит, алопеция, гирсутизм, сыпь, гипергидроз.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Нечасто	Артралгия, тугоподвижность суставов, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах
Нарушения со стороны	Часто	Гипопаратиреоз.
эндокринной системы	Нечасто	Г иперпаратиреоз.
Инфекционные и паразитарные заболевания	Нечасто	Сепсис, пневмония, инфекции, фарингит, вагинальные инфекции, грипп.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Нечасто	Рак молочной железы.
Нарушения со стороны сосудов	Нечасто	Повышение/снижение артериального давления.
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Нечасто	Нарушение походки, отеки, периферические отеки, боль, боль в месте инъекции, лихорадка, боль в области грудной клетки, обострение основного заболевания, слабость, чувство дискомфорта, чувство жажды.
Нарушения со стороны	Нечасто	Г иперчувствительность.
иммунной системы	Неизвестно	Отек гортани, отек Квинке, крапивница.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Нечасто	Боль в молочных железах, эректильная дисфункция.
Нарушения со стороны психики	Нечасто	Спутанность сознания, делирий, деперсонализация, ажитация, бессонница, повышенная возбудимость.

* — данные побочные реакции наблюдались у преддиализных пациентов.

Побочные реакции приведены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов, частота которых неизвестна.

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции, крапивница, отек Квинке и отек гортани.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперкальциемия.

Лабораторные и инструментальные данные: увеличение значения произведения кальция и фосфора (увеличение обусловлено повышением концентрации Са), увеличение концентрации креатинина в крови.

Передозировка:

Передозировка препарата Земплар® ожет вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию и гиперфосфатемию, а также выраженное снижение секреции ПТГ. Потребление больших количеств кальция и фосфора одновременно с применением препарата Земплар® может привести к сходным нарушениям.

Лечение острой случайной передозировки препарата Земплар® требует неотложной помощи. Если факт передозировки выявлен через сравнительно небольшое время, можно вызвать рвоту или провести промывание желудка, что будет способствовать предотвращению дальнейшего всасывания парикальцитола. Если предполагается, что препарат уже прошел через желудок, то его скорейшему выведению из кишечника может способствовать прием вазелинового масла. Необходимо контролировать сывороточную концентрацию электролитов (в особенности кальция), скорость выведения кальция через почки и оценить изменения на ЭКГ, которые могут быть связаны с гиперкальциемией. Такой мониторинг имеет очень важное значение у больных, получающих сердечные гликозиды. Прекращение потребления пищевых добавок, содержащих кальций, и соблюдение диеты с низким содержанием кальция также показаны при случайной передозировке препарата. Так как парикальцитол обладает относительно короткой продолжительностью фармакологического действия, выполнение дальнейших действий, как правило, не требуется. Для лечения тяжелой гиперкальциемии возможно использование таких препаратов, как соли фосфорных кислот и глюкокортикостероиды; также возможно проведение форсированного диуреза. Парикальцитол существенно не выводится при диализе.

Признаки и симптомы интоксикации витамином D, связанные с гиперкальциемией включают в себя:

Ранние: слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, запор, боли в мышцах, боли в костях и металлический привкус во рту.

Поздние: анорексия, потеря массы тела, конъюнктивит (кальцинирующий), панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение полового влечения, повышенная концентрация азота мочевины крови, гиперхолестеринемия, повышенная концентрация ACT и АЛТ, эктопическая кальцификация, повышение артериального давления, сердечная аритмия, сонливость и редко — психоз. Были зарегистрированы случаи передозировки с летальным исходом.

Взаимодействие:

Известно, что кетоконазол является неспецифическим ингибитором нескольких изоферментов цитохрома Р450. Имеющиеся данные, полученные в исследованиях in vivo и in vitro, дают основания полагать, что кетоконазол может взаимодействовать с ферментами, которые отвечают за метаболизм парикальцитола и других аналогов витамина D. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении парикальцитола с кетоконазолом. Влияние многократного приема кетоконазола при назначении в дозе 200 мг два раза в сутки в течение 5 дней на фармакокинетику парикальцитола (в лекарственной форме — капсулы) изучали у здоровых добровольцев. С_max парикальцитола практически не изменялась, но AUCo-∞ при назначении кетоконазола увеличивалась приблизительно в два раза. Средний период полувыведения парикальцитола при назначении кетоконазола составлял 17,0 часов по сравнению с 9,8 часов, при назначении парикальцитола без кетоконазола. Результаты этого исследования показывают, что после перорального или внутривенного введения парикальцитола максимальная AUQinf парикальцитола в результате лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, вероятно, увеличивается не более чем в два раза. Специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии (любой этиологии), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении сердечных гликозидов с парикальцитолом.

Не следует назначать препараты, связанные с фосфором или витамином D, одновременно с парикальцитолом вследствие повышенного риска развития гиперкальциемии и увеличения произведения Са х Р.

Высокие дозы калыдийсодержащих препаратов или тиазидных диуретиков могут повысить риск развития гиперкальциемии.

Не следует назначать магнийсодержащие препараты (например, антациды) одновременно с препаратами витамина D, вследствие риска развития гипермагниемии.

Препараты, содержащие алюминий (например антациды, препараты, связывающие фосфаты) не следует длительно назначать одновременно с препаратами витамина D, вследствие возможного увеличения концентрации алюминия в крови и токсического действия алюминия на костную ткань.

Препараты, которые ухудшают всасывание в кишечнике жирорастворимых витаминов, такие как колестирамин, могут нарушать всасывание препарата Земплар® (в лекарственной форме — капсулы).

Особые указания:

Чрезмерное подавление секреции ПТГ может привести к повышению сывороточной концентрации кальция и снижению обменных процессов в костной ткани. Для достижения соответствующих физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы препарата Земплар® .

В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего парикальцитол совместно с кальцийсодержащими фосфатсвязывающими препаратами, доза последних должна быть снижена, или применение данного препарата должно быть временно отменено.

Следует проявлять осторожность при совместном применении парикальцитола с кетоконазолом.

Препарат Земплар® капсулы в качестве вспомогательного вещества содержит этанол (менее 100 мг на одну капсулу (дозировки 1 мкг, 2 мкг и 4 мкг). Этанол может быть потенциально опасен для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, беременных женщин и детей.

Лабораторные исследования

При начальном подборе дозы или любом ее изменении, следует определять сывороточные концентрации кальция, фосфора, сывороточная или плазменная концентрация иПТГ по крайней мере каждые 2 недели в течение 3 месяцев после начала лечения препаратом Земплар® или после изменения дозы препарата Земплар®, затем каждый месяц в течение 3 месяцев, затем каждые 3 месяца.

У пациентов на преддиализном этапе, парикальцитол, как и другие активаторы рецептора витамина D, может увеличивать концентрацию креатинина в сыворотке крови (и, следовательно, уменьшить расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ)) без изменения истинной скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Применение у детей

Эффективность и безопасность препарата Земплар® у детей не изучалась.

Применение у пожилых людей

Не было выявлено различий эффективности или безопасности у больных в возрасте 65 лет и старше.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Данных по влиянию препарата на способность управления автомобилем и работу с механизмами нет. Однако, так как возможно возникновение таких побочных явлений, как головокружение, обморок и др., рекомендуется во время терапии препаратом Земплар» воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы 1 мкг, 2 мкг.

Упаковка:

7 капсул или 14 капсул в блистере из ПВХ/ПВДХ/полимерной пленки и алюминиевой фольги; 1, 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

Хранить при температуре от 15°С до 25°С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Каталент Фарма Солюшнз ЛЛС, 2725 Scherer Drive, St. Petersburg, FL 33716, USA, США

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Общество с ограниченной ответственностью «ЭббВи»

Купить Земплар капсулы — Каталент в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Показания к применению

Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Клинические протоколы:

Хроническая болезнь почек у взрослых
Хроническая трансплантационная нефропатия