Пивмециллинам инструкция по применению цена

Актуальность

На проходившем недавно в Париже 111 Конгрессе Французской Ассоциации урологов были представлены 3 антибиотика, которые помогают справиться с резистентными урологическими инфекциями. 

Хорошо известно, что распространенность энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия, постоянно повышается, и если в 2011 году на их долю приходилось 6% энтеробактерий, то в 2015 году — примерно 11%. 

Среди молекул, которые помогут справиться с резистентными бактериальными инфекциями нижних и верхних мочевых путей, эксперты выделили темоциллин, пивециллинам и колистин. Все препараты включены в новые французские рекомендации по лечению урологических инфекций. 

Темоциллин

• В спектр действия данного препарата входят энтеробактерии, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), энтеробактерии, резистентные к цефалоспоринам и карбапенемам. 
• Отмечается, что эффективность темоциллина против энтеробактерий БЛРС составляет от 61 до 90%, минимальная подавляющая концентрация равна 8-16 мг/л.
• Важно отметить, что антибиотик показан для лечения пиелонефрита, вызвано энтеробактериями БЛРС и урологических инфекций у мужчин, имеющих такую же этиологию в отсутствии альтернативных препаратов.
• При назначении препарата необходимо адаптировать дозу согласно скорости клубочковой фильтрации во избежание нейротоксичности. 

Пивмециллинам

• Данный антибиотик относится к группе амидопенициллинов. Результаты исследований свидетельствуют, что только 15% штаммов БЛРС являются резистентными к пивмециллинаму. 
• Во французских рекомендациях пивмециллинам относится к препаратам второго выбора (после назначения фосфомицина-трометамола) в лечении простого цистита или цистита с риском осложнений. Препарат назначается в дозе 400 мг 2 раза в день на протяжении 5 дней. 
• Несмотря на хорошую переносимость, примерно 10% пациентов отмечают тошноту. 

Колистин

• Колистин, относящийся к полимиксинам Е, известен с 1950 гг. После некоторого периода забытья, препарат снова начали использовать в лечении бактерий, резистентных к карбапенемам (Klebsiella pneumoniae, acinetobacter или pseudomonas).  
• Учитывая нефротоксичность и нейротоксичность, колистин предназначен для лечения тяжелых инфекций с бактериемией, обусловленной трамотрицательными мультирезистентными штаммами.
• У большинства пациентов колистин следует различать в комбинации с рифампицином, пенемами или циклинами.

Источник: Isabelle Catala. Infections urologiques : 3 antibiotiques pour faire face aux résistances. medscape. 8 décembre 2017. 

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) поражают более 30% людей во всем мире. С ними связано более 20% всех амбулаторных посещений, и стоимость их лечения сопоставима с лечением стенокардии или болезни Крона. ИМП следует рассматривать как популяционную проблему, которая значительно ухудшает качество жизни пациентов, ограничивая их повседневную деятельность.

ИМП чаще встречаются у женщин. Эпидемиологические исследования показывают, что около 33% женщин в течение своей жизни испытывают, по крайней мере, один эпизод ИМП, требующий антибиотикотерапии. В то время как рецидивы в течение 6 месяцев после первого эпизода поражают до 50% пациентов. 

Средний эпизод ИМП связан с отсутствием на работе в течение 2 дней, ограничением ежедневной активности в течение 2-4 дней и неприятными симптомами продолжительностью до 6 дней.

Классификация инфекций мочевыводящих путей

ИМП могут быть разделены в соответствии с различными критериями:

• патогенным агентом;
• клиническим проявлением;
• тяжестью симптомов;
• факторами риска.

ИМП – неосложненная инфекция

Диагностируется у женщин с нормальной мочеполовой системой и без нарушений местных / системных защитных механизмов. Возбудители – микроорганизмы, типичные для мочеполовой инфекции.

ИМП – осложненный

Наиболее распространенными факторами, при которых ИМП следует рассматривать как сложные, являются анатомические или функциональные нарушения оттока мочи, нарушение системных или местных защитных механизмов и наличие атипичных микроорганизмов.

На факторах риска основана система классификации ORENUC, предложенная ученым Йохансеном и соавторами. Каждая буква аббревиатуры соответствует одной из категорий факторов риска:

• O – Нет известного фактора риска (эпизодические ИМП у женщин в пременопаузе без факторов риска).
• Р – рецидивирующая ИМП. Рецидивирующая ИМП у женщин с регулируемым диабетом, использующих лекарства для регуляции менструального цикла или противозачаточные средства.
• E – Экстраурогенитальные факторы риска. Факторы риска вне мочеполовой системы, такие как беременность, нерегулируемый диабет, иммунодефицит, ИМП у мужчин.
• Н – соответствующие нефропатические заболевания (нефропатия).
• U – Урологические разрешимые факторы риска: временные факторы риска – обструкция оттока мочи, короткий период катетеризации, бессимптомная бактериурия.
• C – постоянный наружный мочевой катетер и постоянные факторы риска: хроническая обструкция оттока мочи, хроническая катетеризация, плохо контролируемый нейрогенный мочевой пузырь.

Рецидивирующий ИМП

Рецидив ИМП – это еще один ИМП, возникающий через 2 недели после антимикробного лечения, вызванный тем же микробным штаммом.

Рецидивирующий ИМП определяется как минимум 3 эпизода ИМП в течение 1 года или 2 эпизода ИМП в течение 6 месяцев после первого эпизода. Рецидивы ИМП чаще всего являются результатом различных факторов риска и неполного уничтожения инфекции антибиотиками.

Недавно было доказано, что рецидивы мочеполовых инфекций часто связаны с присутствием штаммов Escherichia coli, обладающих способностью создавать биопленку и интернализировать клетки мочевого пузыря, влагалища и прямой кишки. Это способствует возникновению инфекционных резервуаров, устойчивых к противомикробной терапии.

Бессимптомная бактериурия часто вызывается инфекцией Enterococcus faecalis. Скрытая колонизация и интернализация стенок мочевого пузыря E. faecalis, по-видимому, является защитным механизмом против колонизации более вирулентных штаммов кишечной палочки. По этой причине лечение бессимптомной бактериурии и уничтожение штаммов, которые являются защитными механизмами, вредно. 

Доказано, что лечение бессимптомной бактериурии приводит к увеличению частоты рецидивов, риска устойчивости к антибиотикам и общей стоимости терапии. По результатам исследований, один эпизод симптоматической инфекции развился менее чем у 8% женщин, которых не лечили от бессимптомной бактериурии, по сравнению с 30% женщин, которых лечили.

Механизмы защиты организма и воспалительный ответ

Адгезия бактерий к эпителию мочевыделительной системы сдерживается оттоком мочи, низким pH, высокой осмолярностью мочи и наличием таких веществ как лактоферрин, липокалин, белок Tamma-Horsfall и иммуноглобулин A. 

Индуцируется воспалительный ответ организма. Это явление происходит главным образом через активацию рецепторов TLR и последующее высвобождение кателицидинов, дефенсина А и В и провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8. Активируются нейтрофилы и др. клетки 

Для препятствия проникновению бактерий перестраивается цитоскелет. Кроме того, чтобы избавиться от зараженных слоев активируются апоптоз и отшелушивание эпителия.

Этиологические факторы

Escherichia coli – наиболее распространенный патоген, вызывающий неосложненные ИМП (70-95%). На второе место можно поставить Staphylococcus saprophyticus (5-10%). Реже встречаются Proteus mirabilis и Klebsiella spp. 

При сложных ИМП кишечная палочка также является наиболее распространенным патогенным фактором. Другие микроорганизмы, вызывающие тяжелое воспаление – грамотрицательные бактерии: Citrobacter spp, Enterobacter spp, Pseudomonas aeruginosa и грамположительные бактерии: Enterococcus spp и Staphylococcus spp.

Антибиотики для лечения инфекций мочеполовых путей

Для лечения ИМП обычно назначаются антибиотики. При выборе препарата уролог учитывает следующие критерии:

• спектр активности вещества и восприимчивость патогенных микроорганизмов к препарату;
• доказанная эффективность препарата;
• тенденция вызывать бактериальную устойчивость к лекарству и перекрестную устойчивость с другими веществами;
• профиль безопасности, включая возможные побочные эффекты;
• доступность;
• стоимость.

Для неосложненной инфекции мочевого пузыря у женщин в пременопаузе и неосложненного пиелонефрита в европейских странах рекомендованы следующие антибиотики:

• фосфомицин 3 г, разовая пероральная доза;
• нитрофурантоин 100 мг 2 раза в день в течение 5 дней (фуразидин 100 мг 3 раза в день);
• пивмециллинам 400 мг два раза в день в течение 3 дней;
• триметоприм с сульфаметоксазолом по 160/800 мг 2 раза в день в течение 5 дней.

Препараты фторхинолонов не должны использоваться в качестве препарата выбора для неосложненных ИМП из-за способности вызывать перекрестную резистентность и побочные эффекты.

Для рецидивирующего ИМП часто используются профилактические схемы с пятидневными бустерными циклами. Однако эффективность этой схемы до конца не доказана. 

Согласно руководству EAU, одни и те же антибиотики могут быть использованы для предотвращения рецидивов и лечения неосложненных ИМП. Тем не менее, должны быть приняты во внимание профиль безопасности вещества и возможность вызывать сопротивление инфекции. Продолжительность профилактики не установлена, однако представляется целесообразным период от 6 до 12 месяцев.

В случае сложных ИМП, в дополнение к антибиотикотерапии должны быть устранены модифицируемые факторы риска. Препараты первого ряда – фторхинолоны, потому что они активны в отношении Pseudomonas spp. Piperacillina. Также они могут использоваться в зависимости от клинической ситуации и местного режима устойчивости к микробам с ингибиторами бета-лактамазы и цефалоспоринов 3-го поколения.

При заражении штаммами ESBL следует использовать антибиотики карбапенемы. Фторхинолоны и аминогликозиды в данном случае следует использовать с осторожностью, тогда как цефалоспорины, пенициллины и монобактамы не следует применять отдельно. Рекомендуется также использование ингибиторов бета-лактамазы.

Устойчивость к антибиотикам

Устойчивость микроорганизмов к лекарственным средствам постоянно усиливается и является серьезной проблемой как клинической, так и экономической. По этой причине антибиотики следует применять с осторожностью, особенно в случае неосложненных ИМП.

Количество штаммов E. coli, продуцирующих бета-лактамазу, постоянно увеличивается, в том числе при неосложненных инфекциях. В настоящий момент чувствительность к триметоприму показывает только около 50% штаммов E.coli с полной устойчивостью к фторхинолонам, в то время как общая устойчивость к триметоприму составляет около 25% штаммов E. coli с полной устойчивостью к фторхинолонам.

В настоящее время из-за очень строгих правил введения лекарственных средств новые эффективные антибиотики появляются на рынке очень редко. Учитывая вышеперечисленные факторы, при планировании курса лечения необходимо тщательно проанализировать показания, выбор препарата, дозировку, способ введения и продолжительность терапии. 

Учитываются следующие факторы: 

• локальная устойчивость бактерий к антибиотикам;
• время с последнего курса лечения антибиотиками;
• имеются ли устойчивые культуры;
• имеются ли данные об устойчивости инфекции. 

Кроме того, необходимо проанализировать: 

• обладает ли выбранный антибиотик адекватными фармакологическими свойствами для лечения инфекции;
• каков наилучший путь введения препарата в данном случае;
• каким образом вещество выделяется и как оно влияет на клиническую ситуацию. 

Кроме того, следует четко подбирать подходящую дозу для достижения терапевтической концентрации, учитывать период полувыведения лекарственного средства и то, зависит ли активность препарата от дозы (аминогликозиды, фторхинолоны, фосфомицин) или от времени (карбапенемы, цефалоспорины, пенициллины, эритромицин).

С точки зрения чувствительности к данному препарату, исходя из минимальной ингибирующей концентрации (MIC), бактерии можно разделить на:

• чувствительные – высока вероятность излечения при использовании стандартных доз;
• умеренно чувствительные – инфекция может быть излечена, если концентрация антибиотика в месте инфекции является терапевтической или используются высокие дозы;
• резистентные – существует высокий риск того, что данное лекарство не повлияет на развитие инфекции.

Эмпирическое лечение

В случае неосложненной ИМП обычно назначают эмпирическую терапию антибиотиками. В районах с высоким уровнем устойчивости к антибиотикам рекомендуется проводить до начала терапии анализы на устойчивость культуры. 

Антибиотики, используемые в качестве препаратов первого ряда, должны иметь низкий профиль резистентности, должны выводиться с мочой в активной форме, быть нетоксичными, широко доступными и дешевыми. Однако лечение должно основываться на полной клинической картине, а не только на анализе мочи и антибиограмме.

Для эмпирического лечения из-за общей бактериальной резистентности не показаны Амоксициллин, клавулановая кислота, ко-тримоксазол. Ко-тримоксазол может быть рекомендован только в областях с устойчивостью <20%.

• Часть 1: Инфекция мочевыводящих путей;
• Часть 2: Классификация инфекций мочевыводящих путей;
• Часть 3: Лечение инфекции мочевыводящих путей;
• Часть 4: Лечение рецидивирующих неосложненных инфекций мочевыводящих путей.

Группа риска

Врачи выделяют несколько категорий пациентов, наиболее подверженных циститам:

1. 1Беременные женщины возглавляют группу риска по причине снижения естественного иммунитета, гормональных колебаний, увеличения внутрибрюшного давления и затруднения оттока мочи на поздних сроках.
2. 2Дети до 12-15 лет (чаще девочки) из-за несоблюдения правил личной гигиены.
3. 3Сексуально активные дамы детородного возраста. Проникновение инфекции в мочевые пути у женщин связано с анатомическими особенностями строения мочеполовой системы (небольшая длина мочеиспускательного канала, близость влагалища, ануса), наличием гинекологической патологии, поведенческими аспектами (частота половых актов, смена партнёров, использование контрацептивов).
4. 4Пожилые люди и лица преклонного возраста также чаще болеют циститом (одинаково и женщины, и мужчины).

Начало половой жизни часто является провоцирующим фактором к развитию цистита. Это заболевание также называют «синдромом медового месяца» по этой причине.

Выбор медикаментозных препаратов для лечения болезни, продолжительность приёма, их дозировка будут зависеть от возраста, характера воспаления, сопутствующих заболеваний, осложнений. Основными лекарственными средствами являются антибиотики, дополнительно могут применяться растительные сборы, спазмолитики, местное лечение (ректальные или вагинальные свечи).

Антибиотики для лечения цистита

Применение антибиотиков – обязательный компонент терапии, устраняющий причину воспаления (инфекционного агента). При назначении схемы врач обязательно учитывает чувствительность бактерий к препаратам, их резистентность.

На сегодняшний день острый цистит лучше всего лечить непродолжительными курсами с целью снижения числа устойчивых микроорганизмов, а также побочных реакций. Поэтому средняя продолжительность терапии обычно не превышает 3-5 дней.

7-дневные схемы обязательны у беременных, пожилых старше 65 лет, мужчин, а также при  рецидивирующих инфекциях, сахарном диабете и аномалиях развития мочевыводящей системы.

На основании выявленной резистентности бактерий (чаще E. coli) и клинических рекомендаций за 2015-2016 годы лучшими антибиотиками для лечения острого воспаления мочевого пузыря можно считать:

1. 1Лекарственные препараты на основе фосфомицина (Монурал, Урофосцин, Урофосфабол).
2. 2Производные нитрофуранов (Фурадонин Авексима, Фурамаг).
3. 3Пивмециллинам (в России не зарегистрирован).

Альтернативными препаратами второй линии являются:

1. 1Фторхинолоны (Левофлоксацин, Офлоксацин, Ципрофлоксацин).
2. 2Группа сульфаниламидов (Ко-Тримоксазол) можно использовать при локальной резистентности кишечной палочки до 20%. В среднем у трети пациентов применение Ко-тримоксазола будет безуспешным.
3. 3Таблетки от цистита из группы цефалоспоринов (Цефиксим, Цефтибутен).

На заметку! Норфлоксацин (Нолицин) с 2015 года исключен из рекомендаций по причине высокого риска нарастания устойчивости к фторхинолонам!

Монурал

Синтезирован из фосфоновой кислоты, которая губительно воздействует на патогенную микрофлору. Монурал – самый лучший препарат для устранения острого неспецифического цистита. При хроническом воспалительном процессе Монурал используют, как правило, для антибиотикопрофилактики обострений (1 раз в 10 дней по рекомендации уролога).

Наибольшую активность проявляет против E.coli, золотистого стафилококка, энтерококка и других энтеробактерий. Не влияет на хламидии, микоплазмы и уреаплазму.

Высокая эффективность лекарственного средства связана с особенным механизмом действия. Монурал не позволяет микроорганизмам прикрепляться на поверхности эпителия. Резистентность кишечной палочки к фосфомицину не превышает 2%, поэтому эрадикация бактерий отмечена в 90% случаев.

Ещё одним неоспоримым плюсом является однократный приём препарата и достаточно быстрый эффект, что повышает приверженность пациента к лечению.

Важно! Выраженность клинических симптомов цистита уменьшается постепенно ко 2-3-му дню после окончания приёма Монурала, не пытайтесь вылечить болезнь за 1 день!

Курс лечения: принимать нужно однократно 3 грамма внутрь (порошок разводят в воде и выпивают на ночь). Монурал может быть назначен беременным и кормящим женщинам. Средняя цена — 500-800 руб.

Побочные эффекты встречаются редко. Не стоит использовать фосфомицин у пациентов при выраженном снижении функции почек и индивидуальной непереносимости.

Производные нитрофуранов

В России широко используется Фурадонин (жёлтая микрокристаллическая форма нитрофурантоина — основного действующего вещества). Его бактерицидное действие основано на нарушении синтеза белков бактериальной клетки и изменении проницаемости её оболочки.

Фурадонин относится к недорогим препаратам первой линии для лечения острого цистита (цена от 70 до 150 рублей за весь курс). Степень устойчивости к нему микробной культуры очень низкая (до 4,5%). Единственным минусом препарата является его токсичность, поэтому он не применяется у беременных.

Для лечения простого острого цистита (без осложнений) Фурадонин принимают по 1 таблетке, содержащей 100 мг вещества, 4 раза за день около 5-7 дней.

При хроническом цистите он может быть назначен после обследования и консультации с лечащим врачом. Терапия профилактики обострений выглядит так: по 1 таблетке (50 мг) раз в день 3-6 месяцев.

Важно! При лечении хронического рецидивирующего цистита нельзя допустить бесконтрольного приёма медикаментов! Антибиотики назначаются только врачом!

За рубежом нитрофурантоин применяют в виде макрокристаллов (входят в состав Увамина ретард), так как они отличаются более медленным высвобождением, лучшей биодоступностью, пролонгированным действием, быстрым наступлением эффекта и меньшим количеством побочных реакций. Увамин назначается по 100 мг 2-3 раза 5 дней.

Противопоказан Фурадонин при печёночной, почечной или сердечной недостаточности, порфирии, лактации и во время беременности. Побочные эффекты развиваются чаще, чем при использовании Монурала. К ним относятся: абдоминальные боли, исчезновение аппетита, тошнота, головокружение, изменение вкуса. Фурадонин помогает облегчить неприятные симптомы уже на второй день.

Неплохим уросептиком является и Фурамаг. Это желтые капсулы, в составе которых имеется фуразидин в комбинации с карбонатом калия и гидроксикарбонатом магния. Именно эта комбинация обеспечивает хорошую всасываемость лекарства в кишечнике и его высокую концентрацию в моче. По своей эффективности он намного превосходит обычный, дешевый Фуразидин.

Пивмециллинам

Так называется пенициллиновый антибиотик широкого спектра действия, который применяют в Скандинавских странах, Австрии, Канаде для лечения бактериального цистита или уретрита. Курс терапии острого цистита: принимают по 400 мг 2 раза за 1 день на протяжении 3 дней.

Фторхинолоны

Относятся к альтернативным средствам. Доказано, что если использовать их короткими курсами, то роста резистентности микробной флоры не наблюдается.

По другим данным, устойчивость, например, кишечной палочки к фторхинолонам ежегодно растёт и на данный момент составляет около 15% (для нолицина и ципрофлоксацина). Это не даёт возможности использовать данные антибиотики в качестве препаратов выбора для лечения цистита.

Интересно! Фторхинолоны имеют способность хорошо проникать во все ткани, поэтому их используют как препараты резерва для лечения более тяжёлых инфекций, например пиелонефрита.

Схемы применения при остром цистите:

1. 1Левофлоксацин (Таваник) по 500 мг 1 раз 3 дня.
2. 2Ципрофлоксацин (Ципролет) по 500 мг 1 раз 3 дня.
3. 3Офлоксацин (Заноцин) по 200 мг 2 раза 3 дня.

При хроническом воспалительном процессе курс увеличивается до 7-10 дней.

Препараты при пероральном приеме поступают в кровоток, уровень фторхинолонов в очаге инфекции зависит от дозы и интервала между приёмами. Не рекомендовано их пить детям до совершеннолетия, беременным, при лактации, выраженном атеросклерозе сосудов, псевдомембранозном колите.

Ко-Тримоксазол

Довольно дешёвый комбинированный препарат из группы сульфаниламидов, который раньше часто применялся для лечения острого цистита.

В последние годы отмечена тенденция к росту устойчивости микрофлоры (до 19,5% устойчивых штаммов). Именно поэтому его рекомендуют использовать лишь в тех регионах страны, где известна чувствительность кишечной палочки к Ко-тримоксазолу. Схема терапии: одна таблетка 2 раза/сутки, курс 3 дня.

Цефалоспорины

Обладают широким спектром антибактериальной активности за счёт угнетения синтеза пептидогликана — компонента клеточной стенки. Цефиксим (Супракс, Панцеф) или Цефтибутен (Цедекс) применяют по 1 таблетке 400 мг раз в сутки 5-7 дней.

Вагинальные и ректальные свечи

Локальная терапия  подразумевает использование лекарственных препаратов в виде свечей для введения во влагалище или ректально (например, Уросепт).

Неплохо зарекомендовали себя суппозитории для санации влагалища: Гексикон, Нео-Пенотран, Тержинан, Бетадин. Курс терапии: по 1 свече вагинально 1-2 раза в сутки, 10-14 дней.

Уменьшить боли и спазмы при цистите помогут ректальные свечи с Диклофенаком, Индометацином, Ибупрофеном или Папаверином.

У женщин в период менопаузы хороший эффект даёт заместительная гормональная терапия препаратом Овестин на основе эстрогена. Он восстанавливает слизистую влагалища, уретры, уменьшает количество рецидивов при хроническом цистите, повышает сопротивляемость к инфекциям мочеполовых путей.

Вагинальные свечи с пробиотиками (Вагинорм, Вагилак, Гинофлор Э, Ацилакт) также способствуют повышению местного иммунитета и обладают высоким антагонизмом к патогенным бактериям.

Урологические сборы

В урологии для лечения цистита часто применяют как отдельные компоненты растений, так и комплексные сборы лечебных трав.

Как известно, последние обладают противовоспалительным, мочегонным, спазмолитическим и бактерицидным действием.

Несмотря на их эффективность при инфекциях мочевыводящих путей пить урологические сборы в качестве монотерапии не рекомендуется.

Все препараты на основе лечебных трав недорогие, их относят к группе средств с низким уровнем доказательности, так как по ним не проводилось никаких крупных клинических исследований. Эффективными и часто назначаемыми являются Канефрон Н, Цистон, Фитолизин.

Пользуются успехом отдельные травы и растения: ягоды клюквы, брусники, листья толокнянки, сбор Фитонефрол и другие фитопрепараты. Схема терапии, как правило, индивидуальна, подбирается лечащим врачом.

Еще раз отметим необходимость осторожного и взвешенного назначения антибиотиков для лечения инфекций мочевыводящих путей. При хронических формах нужно стремиться устранить все имеющиеся факторы риска возникновения рецидивов. Важно постоянно информировать пациентов о недопустимости самолечения и необходимости обращения к специалисту.