Полатузумаб ведотин инструкция по применению

Фармакологическое действие

Полатузумаб ведотин представляет собой СD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин Е — ММАЕ) к В-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgG1) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов В-клеток. Экспрессия CD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий В-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных В-клетках; CD79b экспрессируется в >95% случаев диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы. Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.

Фармакокинетика

Показания активного вещества
ПОЛАТУЗУМАБ ВЕДОТИН

В комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Режим дозирования

Вводят в/в в виде инфузии. Рекомендуемая доза составляет 1.8 мг/кг каждые 3 недели в комбинации с бендамустином и ритуксимабом на протяжении 6 циклов.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью: при нарушении функции печени средней и тяжелой степеней, пациентам после пересадки печени.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью: при нарушениях функции почек тяжелой степени, в терминальной стадии почечной недостаточности, а также пациентам, находящимся на диализе.

Применение у детей

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется.

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

12.09.2022

Дата согласования: 12.09.2022

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Отзывы

Лиофилизат от белого до серовато-белого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или слегка коричневатая жидкость.

Фармакологическое действие

Механизм действия. Полатузумаб ведотин представляет собой CD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин Е — MMAE) к В-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgG1) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов B-клеток. Экспрессия CD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий B-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных B-клетках; CD79b экспрессируется в >95% случаев диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы (ДБККЛ). Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.

Фармакодинамические эффекты

Кардиоэлектрофизиология. Полатузумаб ведотин не удлиняет средний интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени согласно данным по электрокардиографии (ЭКГ) в двух открытых исследованиях у пациентов, ранее получавших терапию по поводу В-клеточных злокачественных новообразований в рекомендованной дозе.

Иммуногенность. Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих полатузумаб ведотин, может развиться иммунный ответ.

В исследовании у пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ и в исследовании у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ у 1,4% (6/427) и у 5,2% (12/233) пациентов отмечались положительные результаты на антитела к полатузумабу ведотину соответвенно; при этом ни у одного из них антитела не были нейтрализующими.

Ввиду ограниченного числа пациентов с выявленными антителами к полатузумабу ведотину, нельзя сделать выводы о возможном влиянии иммуногенности на эффективность и безопасность препарата.

Результаты анализа иммуногенности могут сильно зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, применение сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотину и частоты обнаружения антител к другим препаратам может оказаться неинформативным.

Экспозиция конъюгированного с антителом ММАЕ (асММАЕ) в плазме повышалась пропорционально дозе при введении полатузумаба ведотина в диапазоне доз от 0,1 до 2,4 мг/кг. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг средняя максимальная концентрация (С_max) асММАЕ составила 803 (±233) нг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до бесконечности (AUC_inf) составила 1860 (±966) день·нг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа, в цикле 3 показатель AUC для асММАЕ повышался на ~30% по сравнению с циклом 1 и достигал >90% показателя AUC в цикле 6.

Терминальный период полувыведения в цикле 6 составил ~12 дней (95% доверительный интервал 8,1–19,5 дня) для асММАЕ.

На основании популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация асММАЕ в конце цикла 6 составляет ~80% от теоретического значения в равновесном состоянии.

Экспозиции неконъюгированного ММАЕ, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, повышались пропорционально дозе при применении препарата в диапазоне доз от 0,1 до 2,4 мг/кг. Концентрации ММАЕ в плазме соответствовали скорости образования ограниченной кинетики. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг С_max составила 6,82 (±4,73) нг/мл; время до достижения максимальной концентрации в плазме — приблизительно 2,5 дня, терминальный период полувыведения  — приблизительно 4 дня. Экспозиции неконъюгированного ММАЕ в плазме составляют <3% от acММАЕ. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, после повторного введения препарата каждые 3 недели отмечалось снижение экспозиции (AUC) неконъюгированного ММАЕ в плазме.

На основании моделирования популяционной фармакокинетики, анализ чувствительности показал, что прогнозируемая экспозиция к неконъюгированному ММАЕ для пациентов с массой тела больше 100 кг увеличивается на 27%.

Всасывание. Препарат Полайви^® вводится путем в/в инфузии. Исследования по изучению других путей введения препарата не проводились.

Распределение. Cогласно оценке популяции, центральный объем распределения acММАЕ составил 3,15 л, что приблизительно равняется объему плазмы.

В условиях in vitro ММАЕ умеренно связывается (71–77%) с белками плазмы человека; ММАЕ не распределяется значительным образом в эритроцитах человека in vitro. Соотношение количества ММАЕ в крови и плазме составляет от 0,79 до 0,98.

Данные in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом Р-гликопротеина (P-gp), но не является ингибитором P-gp в клинически значимых концентрациях.

Метаболизм. Ожидается, что полатузумаб ведотин будет подвергаться катаболизму у пациентов, приводя к образованию малых пептидов, аминокислот, неконъюгированного ММАЕ и его катаболитов. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме крови у человека не измерялись.

Исследования in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом изофермента CYP3A4/5, но не индуцирует основные ферменты цитохрома P450 (CYP). ММАЕ — это слабый, зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A4/5, при этом он не является конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях. ММАЕ не является ингибитором изоферментов CYP1A2, СYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Выведение. Согласно анализу популяционной фармакокинетики, конъюгат (асММАЕ) главным образом выводится посредством неспецифичного линейного пути клиренса с показателем 0,9 л/день.

В исследованиях in vivo у крыс, получавших полатузумаб ведотин (c радиоактивной меткой на MMAE), было показано, что бóльшая часть радиоактивности выводится с калом, меньшая часть — с мочой.

Особые группы пациентов

Пациенты детского возраста. Исследований по изучению фармакокинетики полатузумаба ведотина у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводилось.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ на основании популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 19–89 лет. Значимых различий в фармакокинетике асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ у пациентов <65 лет (n=394) и ≥65 лет (n=495) не отмечалось.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (Cl креатинина) 60–89 мл/мин, n=361) или средней (Cl креатинина 30–59 мл/мин, n=163) степени тяжести экспозиции асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин, n=356). Данных для оценки влияния нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (Cl креатинина 15–29 мл/мин, n=4) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности и/или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) >1,0–2,5×ВГН (верхней границы нормы) или общего билирубина >1,0–1,5×ВГН, n=133] экспозиции асММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени, в то время как AUC неконъюгированного ММАЕ была на 40% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=737).

Данных для оценки влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (общий билирубин >1,5–3×ВГН, n=11) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести или после пересадки печени отсутствуют.

в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (R-CHP) для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченой диффузной В-крупноклеточной лимфомой;

в комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

повышенная чувствительность к полатузумабу ведотину или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;

активные тяжелые инфекции (см. «Особые указания»);

беременность;

период грудного вскармливания;

дети и подростки <18 лет.

С осторожностью: нарушение функции почек тяжелой степени тяжести; терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, которые находятся на диализе; нарушение функции печени средней и тяжелой степеней тяжести; пациенты после пересадки печени; одновременное применение с ингибитором изофермента CYP3А4.

Женщины детородного потенциала/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины. Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы.

Мужчины. Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Беременность. Применение препарата Полайви^® во время беременности противопоказано. Данные у беременных женщин, применяющих препарат Полайви^®, отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность. Полатузумаб ведотин может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. У женщин детородного потенциала необходимо проверить статус беременности до начала лечения.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли полатузумаб ведотин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Женщинам следует прекратить грудное вскармливания во время терапии препаратом Полайви^®.

Фертильность. В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность.

Таким образом, мужчинам, получающим данный препарат, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения. Мужчинам, получающим препарат Полайви^®, не рекомендуется заводить ребенка во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Препарат Полайви^® должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Рекомендуемый режим дозирования

Ранее нелеченная диффузная В-крупноклеточная лимфома. Рекомендуемая доза препарата Полайви^® составляет 1.8 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые три недели в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном на протяжении 6 циклов. В день 1-й после введения преднизолона, препарат Полайви^®, ритуксимаб, циклофосфамид и доксорубицин можно вводить в любой последовательности.

Преднизолон вводится в дни 1–5-й каждого цикла.

Циклы 7-й и 8-й представляют собой ритуксимаб в виде монотерапии.

Рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома. Рекомендуемая доза препарата Полайви^® составляет 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии каждые три недели в комбинации с бендамустином и ритуксимабом на протяжении 6 циклов. В 1-й день каждого цикла препарат Полайви^®, бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любой последовательности. При введении с препаратом Полайви^® рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м²/сутки в 1-й и 2-й дни каждого цикла; рекомендуемая доза ритуксимаба — 375 мг/м² в 1-й день каждого цикла. Рекомендуется не превышать дозу 240 мг/цикл в связи с ограниченным клиническим опытом у пациентов, получавших 1,8 мг/кг препарата Полайви^® в общей дозе >240 мг.

Ранее нелеченная и рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома. В случае, если премедикация ранее не проводилась, следует провести премедикацию антигистаминным препаратом и антипиретиком перед применением препарата Полайви^®.

Пропуск в плановом введении. При пропуске запланированной дозы препарата Полайви^® необходимо ввести препарат как можно раньше; между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал в три недели.

Коррекция дозы. В случае развития инфузионной реакции следует уменьшить скорость введения или прервать инфузию. При возникновении жизнеугрожающих реакций следует незамедлительно и полностью прекратить применение препарата Полайви^® и не возобновлять его в дальнейшем.

Существуют различные возможные схемы коррекции дозы препарата Полайви^® у пациентов с ранее нелеченой и с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ (см. таблицы ниже).

Для коррекции дозы при периферической нейропатии (см. «Особые указания») см. таблицу 1 ниже.

Таблица 1

Коррекция дозы препарата Полайви^® при периферической нейропатии

*Можно продолжить введение терапии R-CHP.

Для коррекции дозы с целью контроля миелосупрессии (см. «Особые указания») см. таблицу 2 ниже.

Таблица 2

Коррекция дозы препарата Полайви^®, химиотерапии и ритуксимаба при миелосупрессии

^аЕсли первичной причиной является лимфома, снижение дозы бендамустина может не потребоваться.

Для коррекции дозы при инфузионных реакциях см. таблицу 3 ниже.

Таблица 3

Коррекция дозы препарата Полайви^® при инфузионных реакциях

Дозирование в особых случаях

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется (см. «Фармакокинетика», подраздел Особые группы пациентов).

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы препарата Полайви^® у пациентов с Cl креатинина ≥30 мл/мин не требуется.

Рекомендуемая доза у пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин не установлена в связи с ограниченными данными.

Пациенты с нарушением функции печени. Следует избегать введения препарата Полайви^® у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени тяжести (показатель билирубина >1,5×ВГН).

При введении препарата Полайви^® пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (показатель билирубина больше ВГН в ≤1,5 раза или активность АСТ>ВГН) коррекции начальной дозы не требуется.

В изучаемой популяции пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (определямой как активность АСТ или АЛТ >1,0–2,5×ВГН или показатель общего билирубина >1,0–1,5×ВГН) отмечалось увеличение экспозиции неконъюгированного MMAE на 40%, которое не считалось клинически значимым.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата Полайви^® у детей и подростков (<18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Способ применения

Препарат Полайви^® предназначен для в/в введения.

Длительность в/в инфузии при введении первой дозы препарата Полайви^® должна составлять 90 минут. Пациентов следует наблюдать на предмет инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности во время первой инфузии и в течение не менее 90 минут после ее завершения.

Если предыдущая инфузия переносилась хорошо, последующие инфузии можно проводить на протяжении 30 минут. Пациентов следует наблюдать во время инфузии и в течение не менее 30 минут после ее завершения.

Приготовление концентрата (восстановленного раствора) препарата Полайви^® и его разведение (приготовление раствора для инфузий) должно проводиться в асептических условиях.

Препарат Полайви^®следует вводить путем в/в капельной инфузии через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром c низким связыванием белков (с диаметром пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Инструкции по приготовлению концентрата препарата Полайви^® и его последующему разведению (приготовлению раствора для инфузий) перед введением препарата см. ниже в подразделе Подготовка к введению.

Меры предосторожности перед подготовкой к введению или введением препарата

Препарат Полайви^® содержит цитотоксический компонент, который ковалентно связан с моноклональным антителом. Необходимо следовать соответствующим процедурам по обращению с препаратом и его утилизации (см. ниже подраздел Подготовка к введению).

Подготовка к введению

Общие меры предосторожности. Препарат Полайви^® содержит цитотоксический компонент. Следует соблюдать соответствующие процедуры по обращению и утилизации противоопухолевых и цитотоксических средств.

Концентрат не содержит консервантов и предназначен для введения только одной дозы. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Для приготовления концентрата препарат Полайви^® следует растворить с использованием стерильной воды для инъекций. Затем для приготовления раствора для инфузий следует развести концентрат в инфузионном пакете, содержащем 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 4,5 мг/мл (0,45%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы.

Концентрат и раствор для инфузий нельзя замораживать и подвергать воздействию прямых солнечных лучей.

Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора)

1. Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 140 мг препарата Полайви^®. Концентрация получившегося восстановленного раствора для однократного применения составляет 20 мг/мл. Струя жидкости при этом должна быть направлена в сторону стенки флакона, а не прямо на лиофилизат.

2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать.

3. Перед использованием концентрат необходимо проверить на предмет посторонних включений или изменения цвета. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный концентрат следует использовать немедленно. В случаях, когда концентрат не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного концентрата не превышает 24 часов при температуре 2–8 °C, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузии

1. Восстановленный раствор препарата Полайви^®следует развести до финальной концентрации 0,72–2,7 мг/мл в инфузионном пакете с минимальным объемом 50 мл, содержащем 9 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 4,5 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы.

2. Определить объем восстановленного раствора с концентрацией 20 мг/мл, необходимый для введения требуемой дозы препарата Полайви^®, следует по формуле:

Общая доза препарата Полайви^® (мл) для дальнейшего разведения = (доза препарата Полайви^® (мг/кг) × масса тела (кг))/концентрация восстановленного раствора (20 мг/мл)

3. Стерильным шприцем отобрать рассчитанный объем из флакона с концентратом препарата Полайви^®и ввести его в инфузионный пакет. Следует утилизировать любое неиспользованное количество концентрата, оставшееся во флаконе.

4. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать.

5. Проверить инфузионный пакет с раствором на предмет посторонних включений. Утилизировать раствор при их наличии.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. В случаях, когда раствор для инфузий не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного раствора для инфузий не превышает 24 часов при температуре 2–8 °C, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Следует избегать транспортировки приготовленного раствора для инфузий, поскольку нагрузка, вызываемая перемешиванием, может привести к агрегации. Если приготовленный раствор необходимо транспортировать, следует удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить время транспортировки до 30 минут при комнатной температуре (9–25 °C) или 24 часов при температуре 2–8 °C. Если воздух был удален, необходимо использование инфузионного набора с металлической иглой c воздуховодом для обеспечения точности дозирования во время инфузии.

Препарат Полайви^®следует вводить через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром c низким связыванием белков (с диаметром пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером.

Препарат Полайви^®не следует смешивать или вводить его через одну инфузионную систему с другими лекарственными средствами за исключением указанных выше.

Не было обнаружено признаков несовместимости между препаратом Полайви^®и инфузионными пакетами из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид или полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен. Кроме того, не было обнаружено признаков несовместимости с инфузионными наборами или средствами для инфузий из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид, полиэтилен, полиуретан, полибутадиен, акрилонитрил-бутадиен-стирол, поликарбонат, полиэфируретан или фторированный этиленпропилен; и с фильтрующими мембранами, состоящими из полиэфирсульфона или полисульфона.

Утилизация

Препарат Полайви^®предназначен только для однократного применения. Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Резюме профиля безопасности

У всех пациентов с ДБККЛ, получавших препарат Полайви^®:

— наиболее частыми (≥30%) нежелательными реакциями у пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с химиотерапией и ритуксимабом, были периферическая нейропатия (49,0%), нейтропения (40,3%), тошнота (39,4%) и диарея (32,1%);

— у 28,2% пациентов, получавших препарат Полайви^®, отмечались серьезные нежелательные реакции;

— наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, которые наблюдались у ≥5% пациентов, были фебрильная нейтропения (10,6%) и пневмония (6,1%);

— нежелательными реакциями, которые привели к отмене терапии у >1% пациентов, были тромбоцитопения (2,2%), периферическая нейропатия (1,9%) и нейтропения (1,5%).

Данные по нежелательным реакциям у 586 пациентам, получавших препарат Полайви^®, представлены ниже. В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов и категориями частоты медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000). В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — пневмония^а, инфекция верхних дыхательных путей; часто — сепсис^а, герпесвирусная инфекция^а, цитомегаловирусная инфекция, инфекция мочевыводящих путей^в.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто — лимфопения, панцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия, снижение аппетита; часто — гипокальциемия, гипоальбуминемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия; часто — головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрительного восприятия^б.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, часто — пневмонит, одышка^в.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, запор, рвота, воспаление слизистой оболочки полости рта^в, боль в животе; часто — боль в верхней части живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция^в; часто — зуд, инфекции кожи^в, сыпь^в, сухость кожи^в.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, миалгия^с.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто — периферический отек^в, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение активности трансаминаз, повышение активности липаз^б, гипофосфатемия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто — инфузионная реакция.

^аНежелательная реакция с летальным исходом.

^бНежелательные реакции, которые отмечались только у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ.

^вНежелательные реакции, которые отмечались только у ранее нелеченных пациентов с ДБККЛ.

Перечисленные нежелательные реакции отмечались как у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, так и у ранее не леченных пациентов с ДБККЛ, за исключением тех, для которых есть сноски.

Редкие и очень редкие нежелательные реакции отсутствуют.

Описание отдельных нежелательных реакций в клинических исследованиях

Явления нейтропении, тромбоцитопении и анемии ≥3-й степени тяжести отмечались у 40,4, 25,8 и 12,6% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, соответственно.

Миелосупрессия. В связи с развитием нейтропении терапию прекратили 0,5% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP. Ни один из пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, не прекратил лечение в связи с развитием нейтропении. Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 0,2% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, по сравнению с 0% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Ни один из пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP и получавших терапию по схеме R-CHOP, не прекратил терапию в связи с анемией.

В связи с развитием нейтропении терапию прекратили 4,0% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 2,6% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 7,9% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Ни один из пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом и получавших только бендамустин и ритуксимаб, не прекратил терапию в связи с анемией.

Периферическая нейропатия. У пациентов с ранее не леченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, явления периферической нейропатии 1-й, 2-й и 3-й степени тяжести отмечались с частотой 39,1, 12,2 и 1,6% соответственно. У пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, явления периферической нейропатии 1-й, 2-й и 3-й степени тяжести отмечались с частотой 37,2, 15,5 и 1,1% соответственно. Ни у одного из пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP и получавших терапию по схеме R-CHOP, явлений периферической нейропатии 4–5-й степеней тяжести не отмечалось. В связи с периферической нейропатией, 0,7% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, прекратили терапию по сравнению с 2,3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. В связи с периферической нейропатией, у 4,6% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, была снижена доза по сравнению с 8,2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP.

У пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, медиана времени до развития первого явления периферической нейропатии составила 2,27 месяца по сравнению с 1,87 месяца у пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP; у 57,8% пациентов с периферической нейропатией сообщалось о разрешении явления на момент даты среза данных по сравнению с 66,9% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Медиана времени до разрешения явления периферической нейропатии составила 4,04 месяца по сравнению с 4,6 месяца у пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP.

У пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, явления периферической нейропатии 1-й и 2-й степени тяжести отмечались с частотой 15,9 и 12,6% соответственно. У пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, явления периферической нейропатии 1-й и 2-й степени тяжести отмечались с частотой 2,6 и 5,1% соответственно. У пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечалось одно явление периферической нейропатии 3-й степени тяжести. У пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, явлений периферической нейропатии 3-й степени тяжести не отмечалось. Ни у одного из пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом и получавших только бендамустин и ритуксимаб, явлений периферической нейропатии 4–5-й степеней тяжести не отмечалось. В связи с периферической нейропатией 2,6% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, прекратили терапию препаратом Полайви^®, у 2,0% была снижена доза препарата Полайви^®. Ни у одного из пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, не потребовалось прекращения терапии или снижения дозы в связи с периферической нейропатией. У пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, медиана времени до развития первого явления периферической нейропатии составила 1,6 месяца; у 39,1% пациентов с периферической нейропатией сообщалось о разрешении явления.

Инфекции. У 49,7% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, и у 42,7% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, наблюдались инфекции, включая пневмонию и другие виды инфекций. Инфекции 3–4-й степени тяжести отмечались у 14,0% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, и у 11,2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. У 14,0% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 1,1% пациентов. У 10,3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 1,4% пациентов. В связи с развитием инфекции терапию прекратили 7 пациентов (1,6%), получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, по сравнению с 10 пациентами  (2,3%), получавшими терапию по схеме R-CHOP.

У 48,3% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и у 51,3% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, наблюдались инфекции, включая пневмонию и другие виды инфекций. У 27,2% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 6,6% пациентов. У 30,8% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 10,3% пациентов. В связи с развитием инфекции терапию прекратили 4 пациента (2,6%), получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 2 пациентами (5,1%), получавшими только бендамустин и ритуксимаб.

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). У пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP или терапию по схеме R-CHOP, случаев ПМЛ не отмечалось.

У пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, при применении препарата Полайви^® в комбинации с бендамустином и обинутузумабом, был зарегистрирован один случай ПМЛ с летальным исходом. Этот пациент ранее получил три линии терапии, включавшей антитела к CD-20.

Гепатотоксичность. У 10,6% пациентов с ранее не леченной диффузной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, и у 7,3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, отмечались случаи гепатотоксичности. В группе пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, большинство явлений были 1–2-й степени тяжести (8,7%); явления 3-й степени тяжести наблюдались у 1,8% пациентов. Явлений 4-й или 5-й степени тяжести не было. Случай серьезной гепатотоксичности был отмечен у 1 пациента (0,2%) и был обратимым.

В другом исследовании было отмечено 2 случая серьезной гепатотоксичности (гепатоцеллюлярное повреждение и стеатоз печени), которые были обратимыми.

Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта. Явления токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у 76,1% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, по сравнению с 71,9% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Большинство явлений были 1–2-й степени тяжести, явления ≥3-й степени тяжести отмечались у 9,7% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, по сравнению с 8,2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Самыми частыми проявлениями токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта были тошнота и диарея.

Явления токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у 72,8% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 66,7% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Большинство явлений были 1–2-й степени тяжести, явления 3–4-й степени тяжести отмечались у 16,5% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 12,9% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Самыми частыми проявлениями токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея и тошнота.

Отдельных клинических исследований лекарственных взаимодействий полатузумаба ведотина у человека не проводилось.

Лекарственные взаимодействия с ингибиторами, субстратами или индукторами изофермента CYP3A и ингибиторами P-gp

Данные о взаимодействии были получены с использованием симуляций на фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Данные симуляции проводились для ММАЕ, высвобождаемого из полатузумаба ведотина. По результатам симуляций мощные ингибиторы изофермента CYP3А4 и P-gp (например, кетоконазол), могут увеличивать AUC неконъюгированного MMAE на 48%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении полатузумаба ведотина и ингибитора изофермента CYP3А4. Следует более тщательно мониторировать пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) на предмет признаков токсичности.

Не предполагается влияния неконъюгированного MMAE на AUC одновременно применяемых субстратов изофермента CYP3A4 (например, мидазолам).

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать экспозицию неконъюгированного MMAE.

Лекарственные взаимодействия с ритуксимабом, бендамустином, циклофосфамидом и доксорубицином в комбинации с полатузумабом ведотином

Фармакокинетика ритуксимаба, бендамустина, циклофосфамида и доксорубицина при одновременном применении с полатузумабом ведотином не изменяется. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, одновременное применение ритуксимаба связано с повышением AUC acMMAE в плазме на 24% и снижением AUC неконъюгированного MMAE в плазме на 37%. Показатели AUC конъюгированного и неконъюгированного MMAE в плазме при применении препарата Полайви^® в комбинации с R-CHP соответствовали таковым в других исследованиях препарата Полайви^®. Коррекции дозы не требуется.

Бендамустин не оказывает влияния на AUC acMMAE и неконъюгированного MMAE в плазме.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование и номер серии препарата.

Терапия препаратом Полайви^®должна назначаться онкологом или гематологом. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Миелосупрессия. У пациентов, получавших препарат Полайви^®, отмечались случаи серьезной и тяжелой нейтропении и фебрильной нейтропении, начиная с первого цикла терапии. В ходе клинической разработки препарата требовалась профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, таким образом, следует рассмотреть необходимость проведения профилактики в ходе терапии.

При применении препарата Полайви^® также могут отмечаться тромбоцитопения или анемия 3-й или 4-й степени тяжести. Перед каждым введением препарата Полайви^® следует проверять общий развернутый анализ крови. У пациентов с нейтропенией и тромбоцитопенией 3-й или 4-й степени тяжести следует рассмотреть более частое проведение лабораторных анализов и/или прерывание или прекращение применения препарата Полайви^® (см. «Способ применения и дозы»).

Периферическая нейропатия. У пациентов, получавших препарат Полайви^®, отмечались случаи периферической нейропатии, начиная с первого цикла терапии; при последующих введениях риск возрастает. У пациентов с периферической нейропатией в анамнезе может наблюдаться ухудшение состояния.

Преимущественно наблюдались случаи сенсорной периферической нейропатии, однако также отмечались случаи двигательной периферической нейропатии и сенсорно-двигательной периферической нейропатии. Пациентов следует наблюдать на предмет симптомов периферической нейропатии, таких как гипестезия, гиперстезия, парестезия, дизестезия, нейропатическая боль, чувство жжения, мышечная слабость или нарушение походки. Пациентам с впервые выявленной периферической нейропатией или ухудшением состояния при периферической нейропатии может потребоваться прерывание введения, снижение дозы или прекращение применения препарата Полайви^® (см. «Способ применения и дозы»).

Инфекции. У пациентов, получавших препарат Полайви^®, отмечались инфекции (серьезные, угрожающие жизни или с летальным исходом, в том числе оппортунистические), а именно пневмония (включая пневмоцистную пневмонию, вызываемую Pneumocystis jirovecii, и пневмонию, вызываемую другими грибками), бактериемия, сепсис, герпетическая инфекция и цитомегаловирусная инфекция (см. «Побочные действия»). Отмечались случаи реактивации латентных инфекций. Пациентам необходимо тщательное наблюдение в ходе лечения на предмет возникновения признаков бактериальной, грибковой или вирусной инфекции и медицинская консультация при появлении признаков и симптомов.

Следует рассмотреть необходимость проведения профилактики инфекционных заболеваний в ходе лечения препаратом Полайви^®.

Не следует применять препарат Полайви^® у пациентов с активной тяжелой инфекцией. У пациентов с серьезными инфекциями необходимо прекратить применение препарата Полайви^®и сопутствующей химиотерапии.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Применение препарата Полайви^® у пациентов с ВИЧ не оценивалось. Информация касательно одновременного применения с ингибиторами изофермента CYP3A представлена в разделе «Взаимодействие».

Иммунизация. Во время терапии препаратом Полайви^® не следует применять живые или живые ослабленные вакцины. У пациентов, недавно получивших живые вакцины, исследования не проводились.

ПМЛ. При применении препарата Полайви^® наблюдались случаи ПМЛ (см. «Побочные действия»). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих отклонений, свидетельствующих о развитии ПМЛ. При подозрении на ПМЛ применение препарата Полайви^®и сопутствующей химиотерапии следует приостановить. При подтверждении диагноза ПМЛ применение препарата Полайви^®и сопутствующую химиотерапию необходимо полностью прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

Синдром лизиса опухоли. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и быстро пролиферирующей опухолью риск синдрома лизиса опухоли может быть повышен. Перед началом терапии препаратом Полайви^® следует принять соответствующие профилактические меры согласно локальным руководствам. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения синдрома лизиса опухоли в ходе терапии препаратом Полайви^®.

Инфузионные реакции. Препарат Полайви^® может вызывать инфузионные реакции, в т.ч. тяжелые. Отсроченные инфузионные реакции отмечались, самое позднее, через 24 часа после введения препарата Полайви^®.

Перед применением препарата Полайви^® следует ввести антигистаминный препарат и антипиретик, за пациентами следует тщательно наблюдать во время инфузии. При возникновении инфузионной реакции следует прервать инфузию и оказать соответствующую медицинскую помощь (см. «Способ применения и дозы»).

Эмбриофетальная токсичность. Препарат Полайви^® может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. Беременная женщина должна быть проинформирована о риске для плода.

Пациенткам с детородным потенциалом необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви^® (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Пациентам-мужчинам и их партнершам с детородным потенциалом необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви^® (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Фертильность. В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность. Таким образом, мужчинам, получающим препарат Полайви^®, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Пожилые пациенты. Среди 151 пациента, ранее получавшего лечение по поводу ДВКЛ, и которые получали препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом в опорном клиническом исследовании, 103 пациента (68%) были ≥65 лет. У пациентов ≥65 лет отмечалась сходная частота серьезных нежелательных реакций (55%) по сравнению с пациентами <65 лет (56%). Клинические исследования препарата Полайви^® не включают достаточного числа пациентов ≥65 лет для определения ответа, отличающегося от такового у более молодых пациентов.

Гепатотоксичность. У пациентов, получавших препарат Полайви^®, отмечались серьезные случаи гепатотоксичности, согласующиеся с гепатоцеллюлярным повреждением, а именно увеличение активности трансаминаз и/или билирубина (см. «Побочные действия»). Риск развития гепатотоксичности может повышаться при наличии заболевания печени в анамнезе, исходном повышении активности печеночных ферментов и сопутствующем приеме лекарственных препаратов. Следует контролировать активность печеночных ферментов и показатель билирубина.

Вспомогательные вещества. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, таким образом, можно сказать, что он практически не содержит натрий.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Полайви^® оказывает небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении препарата Полайви^® могут отмечаться инфузионные реакции, периферическая нейропатия, повышенная утомляемость и головокружение (см. «Побочные действия» и «Особые указания»).

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 140 мг. По 140 мг полатузумаба ведотина во флаконе бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ/Ф.США/ЯФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.

БСП Фармасьютикалз С.п.А., Италия/BSP Pharmaceuticals S.p.A., Via Appia Km 65.561, 04013 Latina Scalo (LT), Italy.

Фасовщик (первичная упаковка). БСП Фармасьютикалз С.п.А., Италия/BSP Pharmaceuticals S.p.A., Via Appia Km 65.561, 04013 Latina Scalo (LT), Italy.

Упаковщик (вторичная/потребительская упаковка). Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland.

Выпускающий контроль качества. Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland.

Владелец регистрационного удостоверения. Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland.

Организация, уполномоченная на принятие претензий от потребителя. Претензии потребителей направлять в компанию АО «Рош-Москва» по адресу 107045, Россия, Москва, Трубная пл., 2, пом. 1, эт. 1-й, комн. 42.

Тел.: (495) 229-29-99;факс (495) 229-79-99.

или через форму обратной связи на сайте

www.roche.ru

Показания к применению

У взрослых в комбинации с бендамустином и ритуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Клинические протоколы:

Информация доступна после регистраций

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, тяжелые инфекционные заболевания, находящиеся в активной стадии

Информация доступна после регистраций

Меры предосторожности

У пациентов, получающих препарат Полатузумаб ведотин, отмечались случаи серьезной и тяжелой нейтропении и фебрильной нейтропении. При применении препарата также могут отмечаться тромбоцитопения или анемия 3 или 4 степени тяжести. У пациентов, получающих препарат Полатузумаб ведотин, отмечались случаи периферической нейропатии, начиная с первого цикла терапии; при последующих введениях риск возрастает.У пациентов, получающих препарат Полатузумаб ведотин, отмечались серьезные, угрожающие жизни или с летальным исходом, в том числе оппортунистические инфекции, такие как пневмония (включая пневмоцистную пневмонию и другие микотические пневмонии), бактериемия, сепсис, герпетическая инфекция и цитомегаловирусная инфекция.Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом. При применении препарата Полатузумаб ведотин наблюдались случаи прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии.У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и быстро пролиферирующей опухолью риск синдрома лизиса опухоли может быть повышен.Применение препарата Полатузумаб ведотин может вызвать инфузионные реакции, включая тяжелые реакции.

Информация доступна после регистраций

Лекарственные взаимодействия

Мощные ингибиторы CYP3A4 и P-gp (например, кетоконазол) могут увеличивать показатель площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) неконъюгированного MMAE на 48%. Рекомендуется соблюдать осторожность в случае сопутствующего лечения ингибитором CYP3A4. Следует более тщательно наблюдать за пациентами, одновременно получающих мощные ингибиторы CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) на предмет признаков токсичности. Не предполагается влияние неконъюгированного MMAE на AUC одновременно применяемых субстратов CYP3A (например, мидазолам). Мощные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать экспозицию неконъюгированного MMAE. Фармакокинетика ритуксимаба и бендамустина при одновременном применении с препаратом не изменяется. Одновременное применение ритуксимаба связано с повышением AUC конъюгированного с антителом ММАЕ (acMMAE) в плазме на 24% и снижением AUC неконъюгированного MMAE в плазме на 37%. Коррекции дозы не требуется. Бендамустин не оказывает влияния на AUC acMMAE и неконъюгированного MMAE в плазме

Информация доступна после регистраций

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется

Информация доступна после регистраций

Печеночная недостаточность

Избегать применение при тяжелых нарушениях

Информация доступна после регистраций

Беременность

Не рекомендуется применение препарата во время беременности

Информация доступна после регистраций

Кормление грудью

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины

Информация доступна после регистраций

Побочные реакции

Сепсис, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения, гипокалиемия, снижение аппетита, периферическая нейропатия, головокружение, кашель, диарея, тошнота, запор, рвота, боль в животе, утомляемость, пирексия, астения, снижение массы тела, инфузионные реакции, инфекция, вызванная вирусом герпеса, цитомегаловирусная инфекция, панцитопения, гипокальциемия, гипоальбуминемия, нарушение походки, парестезия, гипестезия, размытое зрение, пневмонит, боль в верхней части живота, зуд, артралгия, озноб, повышение активности печеночных трансаминаз, повышение активности липазы, гипофосфатемия

Информация доступна после регистраций

Показания, cпособ применения, дозировки

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 140 мг; Рекомендуемая доза препарата составляет 1.8 мг/кг массы тела, которая вводится внутривенно через 21 день в комбинации с бендамустином и ритуксимабом на протяжении 6 циклов. Препарат Полатузумаб ведотинбендамустин и ритуксимаб можно вводить в любой последовательности в День 1 каждого цикла. При введении с препаратом Полатузумаб ведотин, рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м²/сутки в День 1 и День 2 каждого цикла, а рекомендуемая доза ритуксимаба – 375 мг/м² в День 1 каждого цикла. В связи с ограниченным клиническим опытом у пациентов, которые получали препарат Полатузумаб ведотин 1.8 мг/кг в общей дозе >240 мг, рекомендуется не превышать общую дозу 240 мг/цикл

Информация доступна после регистраций

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Механизм действия. Полатузумаб ведотин представляет собой СD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин Е — ММАЕ) к B-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных B-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (lgGI) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к СD79b, который расположен на поверхности рецепторов В-клеток. Экспрессия СD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий В-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных B- клетках; СD79b экспрессируется в >95% случаев диффузной B-крупноклеточной неходжкинской лимфомы (ДБККЛ). Связываясь с СD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза. Фармакодиначические эффекты. Кардиоэлектрофизиология. Полатузумаб ведотин не удлиняет средний интервал QТс в какой-либо клинически значимой степени согласно данным по электрокардиографии (ЭКГ) в двух открытых исследованиях у пациентов, ранее получавших терапию по поводу B-клеточных злокачественных новообразований в рекомендованной дозе. Иммуногенностъ. Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих полатузумаб ведотин, может развиться иммунный ответ. В опорном клиническом исследовании у 8 из 134 (6%) пациентов отмечались положительные результаты анализов на антитела к полатузумабу ведотину в >1 временных точках после исходного уровня. По результатам семи клинических исследований у 14 из 536 (2.6%) пациентов отмечались положительные результаты анализов на антитела к полатузумабу ведотину в >1 временных точках после исходного уровня. Ввиду ограниченного числа пациентов с выявленными антителами к полатузумабу ведотину, нельзя сделать выводы о возможном влиянии иммуногенности на эффективность и безопасность препарата. Результаты анализа иммуногенности могут сильно зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, применение сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотину и частоты обнаружения антител к другим препаратам может оказаться неинформативным. Фармакокинетика. Экспозиция конъюгированного с антителом ММАЕ (асММАЕ) в плазме повышалась пропорционально дозе при введении полатузумаба ведотина в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг средняя максимальная концентрация (Сmах) асММАЕ составила 803 (±233) нг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до бесконечности (АUСinf) составила 1860 (±966) день*нг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа в цикле 3 показатель АUС для асММАЕ повышался на -30% по сравнению с циклом 1 и достигал >90% показателя АUС в цикле 6. Терминальный период полувыведения в цикле 6 составил -12 дней (95% доверительный интервал 8.1-19.5 дней) для асММАЕ. На основании популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация асММАЕ в конце цикла 6 составляет -80% от теоретического значения в равновесном состоянии. Экспозиции неконъюгированного ММАЕ, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, повышались пропорционально дозе при применении препарата в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. Концентрации ММАЕ в плазме соответствовали скорости образования ограниченной кинетики. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг, Сmах составила 6.82 (±4.73) нг/мл; время до достижения максимальной концентрации в плазме — приблизительно 2.5 дня, терминальный период полувыведения — приблизительно 4 дня. Экспозиции неконъюгированного ММАЕ в плазме составляют <3% от асММАЕ. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа после повторного введения препарата каждые 3 недели отмечалось снижение экспозиции (АUС) неконъюгированного ММАЕ в плазме. На основании моделирования популяционной фармакокинетики анализ чувствительности показал, что прогнозируемая экспозиция к неконъюгированному ММАЕ для пациентов с массой тела больше 100 кг увеличивается на 27%. Всасывание. Препарат Полайви® вводится путем внутривенной инфузии. Исследования по изучению других путей введения препарата не проводились. Распределение. Согласно оценке популяции центральный объем распределения асММАЕ составил 3.15 л, что приблизительно равняется объему плазмы. В условиях in vitro ММАЕ умеренно связывается (71%-77%) с белками плазмы человека; ММАЕ не распределяется значительным образом в эритроцитах человека in vitro. Соотношение количества ММАЕ в крови и плазме составляет от 0.79 до 0.98. Данные in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом Р-гп (Р-гликопротеина), но не является ингибитором Р-гп в клинически значимых концентрациях. Метаболизм. Ожидается, что полатузумаб ведотин будет подвергаться катаболизму у пациентов, приводя к образованию малых пептидов, аминокислот, неконъюгированного ММАЕ и его катаболитов. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме крови у человека не измерялись. Исследования in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом изофермента СYРЗА4/5, но не индуцирует основные ферменты цитохрома Р450 (СYР). ММАЕ — это слабый, зависимый от времени ингибитор изофермента СYРЗА4/5, при этом он не является конкурентным ингибитором изофермента СYРЗА4/5 в клинически значимых концентрациях. ММАЕ не является ингибитором изоферментов СYР1А2, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19 или СYР2D6. Выведение. Согласно анализу популяционной фармакокинетики конъюгат (асММАЕ) главным образом выводится посредством неспецифичного линейного пути клиренса с показателем 0.9 л/день. В исследованиях in vitro у крыс, получавших полатузумаб ведотин (с радиоактивной меткой на ММАЕ), было показано, что большая часть радиоактивности выводится с калом, меньшая часть — с мочой. Особые группы пациентов. Пациенты детского возраста. Исследований по изучению фармакокинетики полатузумаба ведотина у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводилось. Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ на основании популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 20-89 лет. Значимых различий в фармакокинетике асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ у пациентов <65 лет (n=187) и >65 лет (n=273) не отмечалось. Пациенты с нарушением функции почек. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин, n=161) или средней (КК 30-59 мл/мин, n=109) степени тяжести экспозиции асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией почек (КК >90 мл/мин, n= 185). Данных для оценки влияния нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (КК 15-29 мл/мин, n=3) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности и/или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствуют. Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести [активность АСТ (аспартатаминотрансферазы) или АЛТ (аланинаминотрансферазы) >1.0-2.5хВГН (верхней границы нормы) или общего билирубина >1.0-1.5хВГН, n=54] экспозиции асММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени, в то время как АUС неконъюгированного ММАЕ была на 40% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=399). Данных для оценки влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (общий билирубин >1.5-ЗхВГН, n=2) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести или после пересадки печени отсутствуют.

Взаимодействие Полайви лиофилизат для инъекций 140мг

Отдельных клинических исследований лекарственных взаимодействий полатузумаба ведотина у человека не проводилось. Лекарственные взаимодействия с ингибиторами, субстратами или индукторами изофермента СYРЗА и ингибиторами Р-гп. Данные о взаимодействии были получены с использованием симуляций на фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Данные симуляции проводились для ММАЕ, высвобождаемого из полатузумаба ведотина. По результатам симуляций мощные ингибиторы изофермента СYРЗА4 и Р-гп (например, кетоконазол), могут увеличивать АUС неконъюгированного ММАЕ на 48%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении полатузумаба ведотина и ингибитора изофермента СYРЗА4. Следует более тщательно мониторировать пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента СYРЗА4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) на предмет признаков токсичности. Не предполагается влияния неконъюгированного ММАЕ на АUС одновременно применяемых субстратов изофермента СYРЗА4 (например, мидазолам). Мощные индукторы изофермента СYРЗА4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать экспозицию неконъюгированного ММАЕ. Лекарственные взаимодействия с ритуксимабом и бендамустином в комбинации с полатузумабом ведотином. Фармакокинетика ритуксимаба и бендамустина при одновременном применении с полатузумабом ведотином не изменяется. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа одновременное применение ритуксимаба связано с повышением АUС асММАЕ в плазме на 24% и снижением АUС неконъюгированного ММАЕ в плазме на 37%. Коррекции дозы не требуется. Бендамустин не оказывает влияния на АUС асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ в плазме.