Препарат филграстим инструкция по применению

Общие: головная боль, утомляемость, слабость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — слабая или умеренная (10%), иногда сильная (3%) оссалгия и миалгия (в большинстве случаев купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), артралгия, остеопороз, острый подагрический артрит, обострение ревматоидного артрита.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, запор, гепатомегалия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — преходящее снижение артериального давления (АД) (не требующее медикаментозной коррекции), веноокклюзионная болезнь (связь с приемом препарата не установлена), кожный васкулит (при длительной терапии у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией), аритмия (связь с приемом препарата не установлена).

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония (связь с приемом препарата не установлена) потенциально с неблагоприятным прогнозом (после химиотерапии, особенно схем, включающих блеомицин), отёк лёгких и инфильтраты в лёгких, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность, кашель, боль в горле.

Лечение препаратом должно проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога, имеющего опыт применения таких лекарственных средств, при наличии необходимых диагностических возможностей.

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированных центрах, имеющих опыт работы и возможность адекватного контроля клеток-предшественников.

В процессе лечения должен осуществляться контроль за количеством лейкоцитов и клеточным составом костного мозга.

Раствор препарата готовится не ранее чем за 24 ч до введения и хранится при температуре 2-8 °С.

Эффективность и безопасность препарата для мобилизации КППК у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет для аллогенной трансплантации не исследовались.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro и в отношении немиелоидных клеток.

Безопасность и эффективность применения при миелодиспластическом синдроме и хроническом миелолейкозе не установлены.

Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Пациенты, получающие цитотоксическую химиотерапию: менее чем у 5% больных, получавших лечение в дозе более 0,3 млн. ЕД. (3 мкг)/кг/сут, число лейкоцитов увеличивалось до 100 тыс./мкл и более. Каких-либо побочных эффектов, связанных с этим, не отмечалось. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Если при прохождении ожидаемого минимума оно превысит 50 тыс./мкл, препарат следует немедленно отменить. Если препарат применяется для мобилизации КППК, его отменяют в том случае, если число лейкоцитов превысит 100 тыс./мкл.

Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования показано не было, в то время как высокие дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая сердечно-сосудистые, легочные, неврологические и дерматологические реакции.

Монотерапия препаратом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных проведением миелосупрессивной химиотерапии. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Применение КППК, мобилизованных с помощью препарата, уменьшало выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблятивной химиотерапии.

Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз.

До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (3%) больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших препарат, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС) и лейкоз. МДС и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания. Их связь с лечением препарата неясна. Примерно у 12% больных с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе моносомия 7. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии. При развитии МДС или лейкоза препарат следует отменить. Пока еще неясно, предрасполагает ли длительное лечение препаратом больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется через регулярные промежутки времени (каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

В период лечения необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом. В случае развития тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно ниже 100 тыс./мкл) следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный.

Вспомогательные вещества: сорбитол — 50 мг, полисорбат 80 — 0.04 мг, уксусная кислота ледяная — 0.6 мг, натрия гидроксид — 0.06 мг, вода д/и — 1 мл.

1 мл — шприцы стеклянные (1) — пачки картонные с контролем первого вскрытия в виде наклейки.

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный.

Вспомогательные вещества: сорбитол — 25 мг, полисорбат 80 — 0.02 мг, уксусная кислота ледяная — 0.3 мг, натрия гидроксид — 0.03 мг, вода д/и — 0.5 мл.

0.5 мл — шприцы стеклянные (1) — пачки картонные с контролем первого вскрытия в виде наклейки.

Фармакологическое действие

Г-КСФ. Иммуномодулятор. Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок. Регулирует продукцию функциональных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Вызывает заметное повышение нейтрофилов в течение 24 ч и незначительное увеличение моноцитов.

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата

Филграстим-Нанолек

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Индивидуальный, в зависимости от показаний и схемы лечения.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями, повышенная чувствительность к филграстиму.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. эффективность и безопасность филграстима у данной категории больных не изучена.

Применение при нарушениях функции почек

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, т.к. эффективность и безопасность филграстима у данной категории больных не изучена.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения у новорожденных не установлены.

Применение у пожилых пациентов

Специальных исследований эффективности и безопасности применения филграстима у пациентов старческого возраста не проводилось.

Особые указания

Прозрачная или слабо опалесцирующая, бесцветная или слегка окрашенная жидкость.

Количественный и качественный состав

Действующие вещества: филграстим — 0.3 мг (30 млн. МЕ) в 1 мл

Вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат, полисорбат 80, сорбитол, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Филграстим.

Филграстим является высокоочищенный негликолизованим полипептидом, содержит 175 остатков аминокислот.

Производится генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL21 (DE3) / pES3-7, содержащий G-CSF фактора (Г-КСФ) человека. Человеческий Г-КСФ регулирует образование функционально активных нейтрофилов и их поступление в кровь из костного мозга.

Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, заметно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в течение первых 24 часов после введения и одновременно вызывает некоторое увеличение количества моноцитов.

Увеличение числа нейтрофилов. их функциональные особенности зависят от дозы.

Применение филграстима значительно снижает частоту и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками, миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга.

Больные, получавшие препарат, реже нуждаются в госпитализации, находятся меньше времени в стационаре, требуют более низких доз антибиотиков по сравнению с больными, получавшими только цитотоксическую терапию.

Применение филграстима (как первичное, так и после химиотерапии), активирует клетки предшественники периферической крови (КППК).

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической и злокачественной нейтропенией) препарат стабильно увеличивает число нейтрофильннх гранулоцитов периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.

После окончания лечения количество нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение 1 — 7 дней.

Фармакокинетика

После подкожного введения препарата в дозах, его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг / мл в течение 8-16 часов; объем распределения в крови составляет около 150 мл / кг. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3.5 часа, а скорость клиренса составляет около 0.6 мл / мин. / Кг. Непрерывная инфузия в течение 28 дней больным, выздоравливающим после аутологичной пересадки костного мозга не сопровождалась признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.

• Для сокращения продолжительности и снижения частоты возникновения нейтропении, в том числе фебрильной реакцией у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами, при немиелоидных злокачественных заболеваниях.
• Для сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получавших миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.
• Для мобилизации аутологичных клеток-предшественников периферической крови (КППК), в том числе, после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.
• При длительной терапии, направленной на увеличение количества нейтрофилов, для снижения частоты и для сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <500 в 1 мм 3 ) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

При проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначают по 0.5 млн. МЕ (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки подкожно или путем внутривенного введения.

При миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга начальную дозу 1 млн. МЕ (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводят внутривенно капельно в течение 30 мин, либо путем непрерывной инфузии в течение 24 часов, или подкожно. Перед введением препарат растворяют в 20 мл 5% раствора глюкозы первую дозу вводят не ранее, чем через 24 часа после проведения цитотоксической терапии или пересадки костного мозга.

Филграстнм вводят ежедневно до тех пор, пока число нейтрофилов не достигнет ожидаемых минимальных, а затем и нормальных значений. Продолжительность лечения может составлять до 14 дней в зависимости от типа доз и схемы цитотоксической химиотерапии.

На фоне проводимой цитотоксической химиотерапии приобретенное увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения Филграсткмом. Однако для получения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофилов не достигнет ожидаемого минимума, а затем и нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофилов.

После того, как пройдет момент максимального уменьшения количества нейтрофилов, суточную дозу следует откорректировать с учетом динамики их количества: если число нейтрофилов превышает 1000 в 1 мм 3 в течение 3 дней подряд, дозу снижают до 0.5 млн. МЕ (5 мкг) / кг в сутки затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1000 в 1 мм 3 также в течение 3 дней, препарат отменяют. Если в процессе лечения абсолютное число нейтрофилов снижается <1000 в 1 мм 3 дозу препарата нужно повысить вновь в соответствии с приведенной схемы.

При тяжелой врожденной нейтропении Филграстим вводят в начальной дозе 1.2 млн. МЕ (12 мкг) / кг в сутки п / к или распределяют суточную дозу на несколько введений.

При тяжелой хронической или периодической нейтропении — по 0.5 млн. МЕ (5 мкг) / кг в сутки п / к однократно, или распределяя на несколько введений.

Больным с тяжелой хронической нейтропенией Филграстим следует вводить ежедневно п / к до тех пор, пока число нейтрофилов не будет стабильным превышать 1500 в 1 мм 3 . После достижения терапевтического эффекта определяют эффективную минимальную поддерживающую дозу. Для поддержания необходимого числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину снизить в зависимости от реакции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1-2 недели можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне 1500-10000 в 1 мм 3 . Для больных с тяжелыми инфекциями можно применять схему с более быстрым повышением дозы. Разбавленные растворы препарата после приготовления нужно хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° С не более 24 часов.

Побочное действие. У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, лечение филграстимом часто сопровождается болью в костях и мышцах, как правило слабо или умеренно выраженным, иногда интенсивным. В большинстве случаев боль устраняется приемом анальгетиков. Реже побочные эффекты проявляются расстройством мочеиспускания (главным образом, слабой или умеренной дизурией). Существуют отдельные сообщения о снижении AT, которое не требует лечения.

Часто отмечают обратное, дозозависимое. обычно слабо или умеренно выраженное, повышение концентрации ЛДГ, ЩФ, уровня мочевой кислоты и г-глутамилтрансферазы в крови. Иногда у больных, получавших высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной пересадкой костного мозга, отмечаются сосудистые нарушения (например, веноокклюзивна болезнь и нарушения водно-электролитного обмена). Не установлен причинная связь их возникновения с применением Филграстим в. Описаны редкие случаи развития реакций аллергического типа, причем около половины из них были связаны с введением первой дозы. Эти случаи чаще наблюдались после в / в применения препарата. Иногда возобновления лечения сопровождалось рецидивом симптомов аллергии.

У пациентов с тяжелой формой хронической нейтропении описаны побочные реакции, возникающие в результате применения филграстима, причем в некоторых из них частота этих реакций со снижалась.

Наиболее частыми побочными эффектами являются боль в костях и генерализованная костно-мышечная боль другие побочные явления включают увеличение размеров селезенки, что у небольшого числа больных может прогрессировать, а также тромбоцитопения; описаны случаи возникновения головной боли и диареи вскоре после начала лечения филграстимом. Имеются сообщения

об анемии и носовые кровотечения, развивающиеся только при длительном применении препарата.

Наблюдалось преходящее и клинически бессимптомное повышение концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты, ЛДГ и ЩФ, а также умеренно-обратное снижение уровня глюкозы в крови после еды.

У больных с тяжелой формой хронической нейтропении побочные эффекты, возможно, обусловленные применением филграстима, отмечались обычно менее, чем у 2% пациентов, и проявлялись реакциями в месте инъекции, увеличением размеров печени, болью в суставах, выпадением волос, остеопорозом и кожной сыпью .

При длительной терапии у 2% пациентов с тяжелой хронической нейтроггениею наблюдался васкулит кожи, в очень редких случаях — протеинурия и гематурия.

Повышенная чувствительность к препарату. Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями.

Особые указания. Г-КСФ способствует росту миелоидных клеток in vitro. Аналогичный эффект in vitro может наблюдаться и у некоторых немиелоидных клетках. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодисп ЛАЗе, острым и хроническим миелолейкозом не установлены. Из-за возможности потенцирования опухолевого роста применять филграстим при злокачественных заболеваниях миелоидного характера следует с осторожностью. При любом миелопролиферативному заболевании применять филграстим следует с осторожностью, учитывая риск развития лейкоза. Во время лечения филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов если она превысит 5000 в 1 мм 3 препарат следует немедленно отменить. Если препарат применяют для мобилизации КППК, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 10000 в 1 мм 3

Особую осторожность следует соблюдать при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, вызванной миелосупрессивной химиотерапией, однако позволяет применять химиопрепараты в более высоких дозах (в соответствии со схемами) вследствие чего больной подвергается высокому риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатель гематокрита. Особую осторожность следует проявить при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызвать тромбоцитопению.

Применение КППК, мобилизованных с помощью препаратов филграстима, уменьшает выраженность и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Особое внимание следует уделять диагностике тяжелых форм хронической нейтропении. Необходимо дифференцировать их от таких гематологических заболеваний как гипопластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. Перед лечением показано проведение развернутого анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследования морфологического состава костного мозга и кариотипа.

У больных с тяжелой формой врожденной нейтропении (синдром Костмана), получавших филграстим, в некоторых случаях наблюдалось развитие МДС и лейкоза, однако их связь с лечением филграстимом не установлен. Если у больных с синдромом Костмана оказываются цитогенетические нарушения, следует тщательно сопоставить риск и пользу от продолжения терапии филграстимом; при выявлении МДС или лейкоза препарат следует отменить. В настоящее время не установлено, приводит к развитию лейкоза длительное лечение филграстимом больных с синдромом Костмана, поэтому пациентам с данной патологией рекомендуется регулярно (примерно каждые 12 месяцев) проводить морфологическое и ультразвуковое исследование костного мозга. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов в периферической крови, особенно в первые несколько недель лечением филграстимом. Если у больного выявлена тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000 в 1 мм 3 ), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижения дозы.

Наблюдаются также и другие изменения состава крови, требующие постоянного контроля, в том числе анемия и возникающее увеличение числа незрелых миелоидных клеток. Следует исключить такую ​​причину возникающей нейтропении, как вирусные инфекции.

Увеличение размеров селезенки является прямым следствием лечения филграстимом, поэтому необходимо регулярно проводить пальпацию живота для определения размеров селезенки. При снижении дозы препарата увеличение размеров селезенки замедлялось и не прогрессировало. У небольшого числа больных обнаруживали гематурия и протеинурию. Для контроля за ними следует регулярно проводить лабораторные исследования мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

У больных, которым, в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточное активация КППК до рекомендованного минимального уровня (2×10 6 СD34- положительных клеток / кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики проявляют-особой токсичностью по отношению к КГИПК и могут негативно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин (ВСNU) и карбоплатин, если их назначали в течение: длительного времени до попытки мобилизации КППК, могут снижать его эффективность. Однако, применение мелфалана, карбоштатина или кармустина в сочетании с филграстимом оказалось эффективным при активации КППК.

Если планируется трансплантация КППК, рекомендуется проведение мобилизации стволовых клеток в начале курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-поперединикив, активированных у таких больных до применения высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенным критериям, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, не требующие использования клеток-предшественников. Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического исследования числа СD34-позитивных клеток различают в зависимости от используемой методики, и нужно с осторожностью относится к рекомендациям, основанных на исследованиях, проведенных в разных лабораториях.

Больным с остеопорозом и сопутствующей патологией костей, получают непрерывное лечение филграстимом в течение 6 месяцев и более, показано проведение контроля за плотностью костного вещества.

Филграстим увеличивает число нейтрофилов путем воздействия прежде всего на их клетки-предшественники. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, получивших интенсивную лучевую или химиотерапию) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

Применение при беременности и кормлении грудью. Безопасность применения филграстима в период беременности не установлена. Неизвестно, проникает Филграстим в грудное молоко, поэтому применять его в период кормления грудью не рекомендуется.

Не установлена ​​безопасность и эффективность введения филграстима в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Через слышанная и весть миелоидных клеток, которые быстро делятся, в миедосупресивнои цитотоксической химиотерапии, назначать Филграстим в интервале 24 часов до и после введения этих препаратов не рекомендуется.

Симптомы передозировки филграстиму неизвестны.

Влияние на способность управления автотранспортом. Не исследовали.

В защищенном от света месте, при температуре от 2 ° до 8 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.