Ребиф инструкция по применению побочные действия

Дата согласования: 05.09.2013

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Отзывы

Фармакологическое действие

Препарат Ребиф^® обладает иммуномодулирующими, противовирусными и антипролиферативными свойствами. Белковая структура препарата Ребиф^® (интерферон бета-1а рекомбинантный человеческий) представляет собой природную аминокислотную последовательность интерферона бета человека, полученную методом генной инженерии с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка.

Механизм действия препарата Ребиф^® в организме больных рассеянным склерозом до конца не изучен. Показано, что препарат способствует ограничению повреждений ЦНС, лежащих в основе заболевания. В рекомендуемой дозировке Ребиф^® продемонстрировал снижение частоты (30% в течение 2 лет) и тяжести обострений у пациентов с двумя и более обострениями в течение последних 2 лет и с оценкой от 0 до 5 по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) перед началом лечения. Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации уменьшилась с 39% (плацебо) до 30 и 27% (Ребиф^®, 22 мкг и Ребиф^®, 44 мкг соответственно). Через 4 года среднее снижение числа обострений составляло 22 и 29% у пациентов, получавших Ребиф^®, 22 мкг и Ребиф^®, 44 мкг соответственно, по сравнению с группой пациентов, получавших в течение 2 лет плацебо, а затем — Ребиф^®, 22 мкг и Ребиф^®, 44 мкг.

В трехгодичном исследовании у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (3–6,5 баллов по шкале EDSS) с достоверным прогрессированием инвалидизации в течение предшествующих 2 лет и отсутствием обострений в течение предшествующих 8 нед, Ребиф^® не оказывал существенного влияния на инвалидизацию, однако частота обострений снизилась на 30%. При выделении двух групп пациентов (имевших или не имевших обострения заболевания за последние 2 года) в группе «без обострений» не было обнаружено влияния препарата на прогрессирование инвалидизации, тогда как в группе «с обострениями» доля пациентов с прогрессированием в конце исследования снизилась с 70% (плацебо) до 57% (Ребиф^®, 22 мкг и Ребиф^®, 44 мкг). Действие препарата при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе не изучалось.

повышенная чувствительность к природному или рекомбинантному интерферону бета, к другим компонентам препарата;

беременность и лактация;

тяжелые депрессивные нарушения и/или суицидальные идеи;

эпилепсия в случае отсутствия эффекта от применения соответствующей терапии;

возраст до 12 лет.

Ребиф^® противопоказан в период беременности и лактации. Женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции. Учитывая потенциальную опасность для плода, пациентки, планирующие беременность или забеременевшие на фоне лечения, должны обязательно сообщить об этом своему лечащему врачу для решения вопроса об отмене терапии.

Данные об экскреции препарата Ребиф^® в грудное молоко отсутствуют. Учитывая вероятность развития серьезных побочных реакций у новорожденных, следует сделать выбор между отменой препарата Ребиф^® и прекращением грудного вскармливания.

П/к.

Лечение следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения данного заболевания. Взрослым и подросткам старше 16 лет рекомендуемая доза препарата обычно составляет 44 мкг 3 раза в неделю. В дозе 22 мкг 3 раза в неделю Ребиф^® назначается тем пациентам, которые, по мнению лечащего врача, недостаточно хорошо переносят высокую дозу. Подросткам от 12 лет до 16 лет обычно назначается доза 22 мкг 3 раза в неделю. Препарат следует применять в одно и то же время (желательно вечером), в определенные дни недели, с интервалом не менее 48 ч. Ребиф^® можно использовать только в том случае, если раствор препарата прозрачен или слегка опалесцирует и если в нем не содержится посторонних частиц. В течение первых 2 нед терапии препарат Ребиф^® следует вводить в дозе 8,8 мкг (0,2 мл препарата с дозировкой 22 мкг или 0,1 мл препарата с дозировкой 44 мкг), в течение 3-й и 4-й нед — в дозе 22 мкг (0,5 мл препарата с дозировкой 22 мкг или 0,25 мл препарата с дозировкой 44 мкг). Для введения начальной дозы препарата в течение первых 4 нед лечения следует использовать шприцы или картриджи, т.к. шприц-ручки не предназначены для этой цели. При назначении препарата Ребиф^® в дозе 44 мкг, начиная с 5-й нед вводится 0,5 мл препарата в данной дозировке. При необходимости, для уменьшения гриппоподобных симптомов, связанных с назначением препарата Ребиф^®, до начала инъекции и в течение 24 ч после каждой инъекции рекомендуется назначать жаропонижающий анальгетик. В настоящее время нет четких рекомендаций о том, как долго следует проводить лечение. Рекомендуется оценивать состояние пациентов, как минимум, каждый второй год в течение первых 4 лет лечения препаратом Ребиф^®, решение о более длительной терапии должно приниматься лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.

Информация для пациента при самостоятельном применении

Чтобы применение препарата Ребиф^® было эффективным и безопасным, следует:

Внимательно прочитать инструкцию и следовать ее указаниям для предупреждения некроза в месте инъекции.

При возникновении реакции в месте инъекции необходимо проконсультироваться с врачом.

Не менять дозу препарата без согласования с врачом.

Не прерывать лечение без согласования с врачом.

Предупредить врача, если у пациента имеется непереносимость каких-либо лекарственных препаратов.

В ходе лечения сообщать врачу о любых нарушениях состояния здоровья.

Препарат Ребиф^® вводится подкожно. Препарат Ребиф^® должен представлять собой прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, без видимых посторонних частиц. Если обнаружено наличие посторонних частиц в растворе или есть сомнения в качестве препарата, использовать его не следует, необходимо связаться с лечащим врачом или медсестрой.

Подкожное самостоятельное введение

Выбрать участок для инъекции по совету врача (удобные участки расположены в верхней части бедра или в нижней части живота). Рекомендуется чередовать места инъекций, избегая частых введений в одно и то же место. Не вводить препарат в те места, где чувствуется припухлость, твердые узелки или боль; сообщить врачу или медсестре о наличии таких участков.

Заполненные шприцы

Первую инъекцию препарата рекомендуется проводить под контролем квалифицированного медицинского работника. Перед выполнением инъекции препарата Ребиф^® необходимо внимательно прочесть нижеследующую инструкцию:

— тщательно вымыть руки водой с мылом;

— достать шприц с препаратом Ребиф^® из упаковки;

— протереть кожу в месте инъекции спиртовой салфеткой. Дать коже подсохнуть. Если спирт частично останется на коже, возможно ощущение жжения. Аккуратно сжать кожу вокруг выбранного места так, чтобы слегка ее приподнять;

— прижав запястье к коже вблизи участка, ввести иглу под прямым углом в кожу быстрым и твердым движением. Держать шприц как карандаш или дротик. Ввести препарат медленным постоянным надавливанием (давить на поршень до тех пор, пока шприц не опустеет). Для удобства на шприц нанесены соответствующие деления (градуировка).

— удалить иглу из кожи. Зажать место инъекции тампоном;

— слегка помассировать место инъекции сухим ватным шариком или марлей.

— выбросить использованный шприц. Оставшийся в шприце препарат не подлежит дальнейшему использованию.

Картриджи на 3 дозы

Картриджи с препаратом Ребиф^® предназначены для многоразового применения вместе с автоинжектором.

Первую инъекцию необходимо проводить под контролем врача или другого специалиста с соответствующей квалификацией. После того, как будет пройден соответствующий инструктаж, пациент сможет использовать картриджи Ребиф^® с автоматическим инжектором в домашних условиях.

Как установить картридж Ребиф^®:

— тщательно вымыть руки водой с мылом;

— сразу после того, как вынут картридж из холодильника, необходимо убедиться, что раствор в картридже, находящемся в упаковке или в автоинжекторе случайно не заморозился;

— вынуть картридж Ребиф^® из блистерной упаковки, сняв с нее пластиковую крышку;

— для установки картриджа в инжектор следовать инструкциям в руководстве к автоинжектору.

Как вводить препарат Ребиф^® в картриджах

— врач должен проинструктировать пациента о том, как выставить в автоинжекторе предписанную дозу (22 или 44 мкг), что также отражено в инструкции к устройству. Перед проведением инъекции, необходимо убедиться, что высвеченная на экране устройства доза препарата соответствует назначенной врачом.

— протереть кожу в месте инъекции спиртовой салфеткой. Дать коже подсохнуть. Если спирт частично останется на коже, возможно ощущение жжения;

— расположить автоинжектор на коже под прямым углом (90°) к выбранному месту инъекции;

— нажать на кнопку запуска инъекции;

— дождаться окончания инъекции;

— убрать с места инъекции;

— удалить и утилизировать использованную иглу в соответствии с инструкцией к автоинжектору;

— слегка помассировать место инъекции сухим ватным шариком или марлей.

Подробная инструкция по работе с автоинжектором содержится в прилагающемся к нему руководстве.

Шприц-ручки

Шприц-ручки предназначены только для одноразового применения. Перед использованием шприц-ручки внимательно следует ознакомиться с приведенной ниже инструкцией.

Для проведения инъекции понадобится:

— шприц-ручка;

— следует убедиться в целостности упаковки шприц-ручки;

— спиртовые салфетки;

— тщательно вымыть руки водой с мылом;

— вынуть шприц-ручку из контейнера.

— проверить внешний вид препарата Ребиф^® через прозрачную контрольную зону шприц-ручки;

— проверить дату окончания срока годности на этикетке шприц-ручки.

Как вводить препарат Ребиф^® при помощи шприц-ручки

— протереть кожу в месте инъекции спиртовой салфеткой. Дать коже подсохнуть. Если спирт частично останется на коже, возможно ощущение жжения;

— снять крышечку непосредственно перед инъекцией (держа в одной руке шприц-ручку за корпус, другой снять крышечку);

— расположить шприц-ручку под прямым углом (90°) к коже в предполагаемом месте инъекции, надавить шприц-ручкой на кожу, пока не будет чувствоваться сопротивление. При этом ограничитель убирается в корпус шприц-ручки и кнопка на шприц-ручке разблокируется;

— сохраняя достаточное давление шприц-ручки на область инъекции, нажать кнопку большим пальцем. Будет слышен щелчок, свидетельствующий о начале инъекции и старте движения плунжера. Сохранять нажим шприц-ручки на кожу в течение, как минимум, 10 с для того, чтобы инъекция полностью завершилась. После начала инъекции кнопку можно отпустить;

после окончания инъекции поднять шприц-ручку. При этом автоматически выдвинется и зафиксируется вокруг иглы ограничитель, обеспечивая защиту от возможного повреждения иглой;

— проверить прозрачную контрольную зону, чтобы убедиться, что поршень переместился вниз.

— убедиться, что в шприц-ручке не осталось препарата. Если в шприц-ручке после инъекции остался раствор, препарат Ребиф^® был введен не полностью, и пациенту следует обратиться за консультацией к лечащему врачу;

— слегка помассировать место инъекции сухим ватным шариком или тампоном.

В случае каких-либо затруднений при применении шприц-ручки, следует обратиться за помощью к врачу или медсестре.

Что делать с использованными шприц-ручками

Шприц-ручки предназначены только для одноразового применения дозы 0,5 мл и никогда не должны быть использованы повторно;

Никогда не следует надевать крышечку на использованную шприц-ручку;

Сразу после проведения инъекции выбросить использованную шприц-ручку;

Во избежание травм, никогда не помещать пальцы в отверстие безопасного ограничителя, закрывающего иглу.

Что делать при передозировке препарата Ребиф^®

Ни одного случая передозировки до настоящего времени не описано. Однако в случае превышения дозы (увеличения одноразового объема или частоты приема в неделю) следует немедленно сообщить врачу.

Что делать, если пропущена доза

Если пропущена доза, необходимо продолжать инъекции, начиная со следующей по графику. Не вводить двойную дозу.

Что делать, если пациент решил прекратить прием препарата Ребиф^®

Эффект препарата Ребиф^® сразу может быть незаметен. Для достижения желаемого результата надо продолжать принимать Ребиф^® регулярно. Нельзя прекращать лечение, предварительно не проконсультировавшись с врачом.

Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) .

Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях

Ниже представлены сводные данные, полученные в клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом в течение первых 6 мес лечения по сравнению с плацебо. Побочные реакции перечислены в соответствии с их частотой и системно-органным классом.

Инфекции и инвазии: нечасто — постинъекционный абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипо- или гипертиреоз.

Психические нарушения: часто — депрессия, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей; часто — зуд, сыпь (в частности эритематозная и макулопапулезная).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции (например кровоподтек, отек, покраснение), гриппоподобные симптомы. Гриппоподобные симптомы (головная боль, лихорадка, озноб, мышечные и суставные боли, тошнота) наблюдаются приблизительно у 70% пациентов в течение первых 6 мес лечения и уменьшаются при продолжении терапии.

Реакции в месте инъекции наблюдаются приблизительно у 30% пациентов, выражены обычно незначительно и носят обратимый характер: часто — боль в месте инъекции, утомляемость, озноб, лихорадка; нечасто — некроз в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — бессимптомное повышение концентрации трансаминаз в крови; часто — значительное (более 5 раз выше ВГН) повышение концентрации трансаминаз в крови.

Побочные реакции, отмечавшиеся в период пострегистрационного наблюдения (частота неизвестна, наиболее вероятно — от «нечасто» до «очень редко»).

Инфекции и инвазии: инфекция в месте инъекции, в т.ч. воспаление подкожной клетчатки.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром.

Со стороны нервной системы: судороги, преходящие неврологические симптомы (гипестезия, мышечные спазмы, парестезия, затруднения при ходьбе, ригидность мышц), которые могут имитировать обострение рассеянного склероза.

Со стороны сосудов: тромбоэмболические нарушения.

Со стороны органов дыхания: одышка.

Психические нарушения: попытка суицида.

Со стороны органа зрения: поражение сосудов сетчатки (т.е. ретинопатия, ватные пятна на сетчатке, обструкция артерии или вены сетчатки).

Со стороны кожи и подкожных тканей: отек Квинке, крапивница, мультиформная эритема и подобные ей кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, алопеция.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность, гепатит (с желтухой или без нее).

Необходимо информировать врача о любых перечисленных выше побочных реакциях, а также о тех, которые не указаны в данной инструкции. При сохранении побочных реакций в течение длительного времени или в случае развития тяжелых побочных реакций по усмотрению врача допускается временное снижение дозы препарата или прерывание лечения. Не следует прекращать лечение или изменять дозу без указания лечащего врача.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении интерферона больным, страдающим депрессией. Больных необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить о любых симптомах депрессии и/или появлении суицидальных идей лечащему врачу. Лечение больных, страдающих депрессией, интерфероном бета-1а должно проходить в условиях пристального контроля и предоставления им необходимой помощи. В ряде случаев может встать вопрос о прекращении лечения интерфероном бета. Необходимо также соблюдать осторожность при назначении интерферона бета-1а больным, у которых ранее наблюдались судороги, пациентам, получающим противоэпилептические препараты, особенно, если они недостаточно эффективны. При возникновении во время лечения препаратом Ребиф^® судорог у больных, ранее не страдавших такими нарушениями, необходимо установить их этиологию и назначить противосудорожную терапию прежде, чем возобновить лечение. На первых этапах лечения интерфероном бета-1а необходимо строгое наблюдение за пациентами, страдающими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как стенокардия, застойная сердечная недостаточность и нарушения ритма. Это наблюдение должно быть направлено на своевременное выявление возможного ухудшения состояния. При заболеваниях сердца гриппоподобные симптомы, связанные с терапией интерфероном бета-1а, могут оказаться серьезной нагрузкой для больных. Имеются единичные сообщения о некрозе в месте инъекций. Чтобы свести до минимума риск развития некроза необходимо строгое соблюдение правил асептики при выполнении инъекции и смена места введения после каждой инъекции. Если отмечается повреждение кожи с отеком и выделением жидкости в месте инъекции, необходимо обратиться к врачу прежде, чем продолжать введение препарата. При множественных повреждениях кожи следует отменить препарат до их заживления. При единичном поражении возможно продолжение терапии препаратом Ребиф^®, при условии, что поражение выражено умеренно. В клинических испытаниях продемонстрировано повышение активности печеночных трансаминаз, особенно АЛТ. При отсутствии клинической симптоматики необходимо контролировать концентрацию АЛТ в плазме до начала применения препарата Ребиф^®, в 1-й, 3-й и 6-й мес от его начала, а также периодически в ходе дальнейшего лечения. Необходимо снизить дозу препарата, если уровень АЛТ превысит в 5 раз ВГН, и постепенно увеличивать дозу после его нормализации. Необходимо соблюдать осторожность при назначении интерферона бета-1а пациентам с выраженной печеночной недостаточностью в анамнезе, с признаками заболевания печени, с признаками злоупотребления алкоголем, уровнем АЛТ в 2,5 раза превышающим ВГН. Терапию препаратом Ребиф^® необходимо прекратить при появлении желтухи или других клинических симптомов нарушения функции печени. Ребиф^®, как и другие интерфероны бета, потенциально может вызывать серьезные поражения печени, в т.ч. острую печеночную недостаточность. Механизм этих состояний неизвестен, специфические факторы риска не выявлены. В дополнение к лабораторным анализам, которые всегда проводятся пациентам с рассеянным склерозом, рекомендуется в 1-й, 3-й и 6-й мес с момента начала терапии препаратом Ребиф^®, а также периодически, при отсутствии клинической симптоматики, в ходе дальнейшего лечения определять общий клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, содержание тромбоцитов, а также проводить биохимическое исследование крови, включая функциональные пробы печени. У пациентов, получающих Ребиф^®, иногда могут развиваться или усугубляться имеющиеся патологические изменения щитовидной железы. Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы непосредственно до начала лечения и, при выявлении нарушений, каждые 6–12 мес с момента его начала. Если до начала лечения функция щитовидной железы в норме, то периодические исследования ее функции не требуются, однако их проведение необходимо при появлении клинических признаков дисфункции щитовидной железы. У пациентов, получающих интерфероны бета, возможно образование нейтрализующих антител. Клиническое значение их не установлено. Если у пациента недостаточно хороший ответ на терапию препаратом Ребиф^®, и это связано с устойчивым наличием нейтрализующих антител, врач должен оценить целесообразность продолжения терапии интерфероном. Осторожность следует соблюдать также при назначении препарата пациентам с выраженной почечной недостаточностью и миелосупрессией.

Применение у детей. Профиль безопасности у подростков от 12 до 16 лет, получающих Ребиф^® в дозе 22 мкг п/к 3 раза в неделю, аналогичен профилю взрослых пациентов.

Влияние на способность к управлению автомобилем и техническими средствами. Побочные реакции со стороны ЦНС на проводимую терапию интерферонами (см. раздел «Побочное действие») могут повлиять на способность к управлению автомобилем и техникой.

Раствор для подкожного введения 22 мкг/0,5 мл, 44 мкг/0,5 мл. По 0,5 мл (доза) препарата в шприцах из прозрачного бесцветного боросиликатного стекла типа I (Евр.Ф./Ф.США) номинальной вместимостью 1 мл, снабженных инъекционной иглой из нержавеющей стали с двухслойным защитным колпачком. По 1 шприцу помещают в пластиковый контейнер и запечатывают пленкой с бумажным покрытием. По 3 или 12 пластиковых контейнеров помещают в картонную пачку.

По 0,5 мл (доза) препарата в шприцы из прозрачного бесцветного боросиликатного стекла типа I (Евр.Ф./Ф.США) номинальной вместимостью 1 мл, снабженные инъекционной иглой из нержавеющей стали с двухслойным защитным колпачком и помещенные в пластиковое устройство, представляющее собой неразборную одноразовую шприц-ручку. По 1 шприц-ручке помещают в пластиковый контейнер и запечатывают прозрачной пленкой. По 3 или 12 пластиковых контейнеров помещают в картонную пачку.

По 1,5 мл (3 дозы) препарата в картриджи из прозрачного бесцветного боросиликатного стекла типа I (Евр. Ф. / Ф. США) номинальной вместимостью 3 мл, укупоренные силиконизированным резиновым шток-поршнем с одной стороны и алюминиевым колпачком с резиновой прокладкой с другой. По 1 картриджу помещают в пластиковый контейнер и запечатывают прозрачной пленкой. По 4 пластиковых контейнера помещают в картонную пачку.

Мерк Сероно С.п.А. Виа делле Маниолие 15 (район Индустриальной зоны) 70026 Модугно (БА), Италия.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Мерк Сероно С.п.А. Виа Касилина 125, 00176 Рим, Италия.

Претензии потребителей и информацию о нежелательных явлениях следует направлять по адресу представительства компании Арес Трейдинг С.А. в РФ: 125445, Москва, ул. Смольная 24 Д, офис ООО «Мерк».

Тел.: (495) 937-33-04; факс: (495) 937-33-05.

e-mail: safety@merck.ru.

Раствор для п/к введения прозрачный или слегка опалесцирующий, от бесцветного до светло-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: маннитол — 22.5 мг, бензиловый спирт — 2.5 мг, метионин — 0.06 мг, полоксамер 188 — 0.25 мг, натрия ацетатный буферный раствор 0.01М (натрия ацетат, уксусная кислота, натрия гидроксид (для доведения до рН), вода д/и) — до 0.5 мл.

0.5 мл — шприцы вместимостью 1 мл с иглой (1) — контейнеры пластиковые (3) — пачки картонные.
0.5 мл — шприцы вместимостью 1 мл с иглой (1) — контейнеры пластиковые (12) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Показания активных веществ препарата

Ребиф^®

Амбулаторное лечение больных рассеянным склерозом (для снижения частоты и тяжести обострений и замедления прогрессирования инвалидизации).

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Тяжелая депрессия и/или суицидальные идеи; эпилепсия в случае отсутствия эффекта от применения соответствующей терапии; беременность; лактация; детский и подростковый возраст до 16 лет; повышенная чувствительность к эндогенному или рекомбинантному интерферону бета, сывороточному альбумину человека.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности и в период лактации противопоказано.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью и под строгим контролем врача следует назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью и под строгим контролем врача следует назначать препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 16 лет.

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Действующее вещество: интерферон бета-1а;

Один предварительно заполненный шприц содержит 22 мкг (6 млн МЕ) или 44 мкг (12 млн МЕ) интерферона бета-1a;

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), полоксамер 188, L-метионин, спирт бензиловый, кислота уксусная и натрия гидроксид (для доведения рН), натрия ацетат и вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой прозрачный или опалесцирующим бесцветный или желтоватый раствор.

Фармакологические.

Препарат Ребиф ® (рекомбинантный интерферон бета-1а) имеет такую же аминокислотную последовательность, и естественный человеческий интерферон бета. Он вырабатывается клетками млекопитающих (клетками яичника китайского хомячка) и поэтому гликозилюеться подобно природного белка. Точный механизм действия препарата Ребиф ® при рассеянном склерозе все еще исследуется.

Единственный клинически изолированный синдром с подозрением на рассеянный склероз

Применение препарата Ребиф ® в лечении пациентов с единственным клинически изолированным синдромом, позволяет предположить процесс демиелинизации, вызванный рассеянным склерозом, изучалось в 2-летнем контролируемом клиническом исследовании. Пациенты, которые принимали участие в исследовании, имели не менее двух клинически неактивных очаги поражения, определенные по данным МРТ в Т2-режиме, размером менее 3 мм, не менее один из которых был овоидной формы и расположен или перивентрикулярно, или инфратенториальных. Любые другие заболевания, кроме рассеянного склероза, которые бы объясняли имеются признаки и симптомы, должны быть исключены.

Пациентов распределяли в рандомизированное образом за два-слепой схеме для введения препарата Ребиф ® 44 мкг три раза в неделю или один раз в неделю, или для ввода плацебо. В этом исследовании были получены следующие результаты эффективности применения препарата Ребиф ® 44 мкг при введении три раза в неделю по сравнению с плацебо:

параметр / статистика	лечение	Ребиф ® 44 мкг три раза в неделю по сравнению с плацебо
плацебо (N = 171)	Ребиф ® 44 мкг три раза в неделю (N = 171)	уменьшение риска	соотношение риска (95% ДИ)	р-значение логарифмического рангового критерия
Переход к рассеянному склерозу по критериям МакДональда (2005)
количество обострений	144	106	51%	0,49 (0,38; 0,64)	<0,001
Оценка по Капланом-Майером (КМ)	85,8%	62,5%
Медианный время (дней)	97	310
Переход к клинически достоверного рассеянного склероза
количество обострений	60	33	52%	0,48 (0,31; 0,73)	<0,001
Оценка по КМ	37,5%	20,6%
Среднее количество комбинированных одиночных активных (CUA) поражений у пациента на томограмме в течение два-слепого периода
	плацебо (N = 171)	Ребиф ® 44 мкг три раза в неделю (N = 171)	уменьшение риска	соотношение частоты (95% ДИ)	р-значение непараметрического теста ANOVA
среднее значение по методу наименьших квадратов (стандартная ошибка)	2,58 (0,30)	0,50 (0,06)	81%	0,19 (0,14; 0,26)	<0,001

ДИ — доверительный интервал

Рецидивирующее-ремитирующий течение рассеянного склероза

Безопасность и эффективность препарата Ребиф ® оценивались у пациентов с рецидивирующее-ремитирующим ходом рассеянного склероза при подкожном введении препарата в дозах от 11 до 44 мкг (3 — 12 млн МЕ) три раза в неделю. При применении препарата в рекомендованных дозах Ребиф ®уменьшал частоту (примерно на 30% в течение 2 лет) и тяжесть клинических рецидивов у пациентов с двумя или более обострениями заболевания в течение предыдущих 2 лет, для которых перед началом лечения показатель инвалидизации по шкале EDSS составлял 0 — 5 0. Доля пациентов с прогрессированием нетрудоспособности, определялась как повышение показателя EDSS минимум на один балл при подтверждении через три месяца, уменьшилась с 39% (плацебо) до 27% (Ребиф ® 44 мкг) и 30% (Ребиф ® 22 мкг) соответственно. Через 4 года уменьшение средней частоты обострений заболевания составило 22% у пациентов при применении препарата Ребиф ® 22 мкг, и 29% — при применении Ребиф ® 44 мкг по сравнению с группой пациентов, сначала в течение 2 лет получали плацебо, а затем в течение еще 2 лет — препарат Ребиф ® в дозе 22 мкг или 44 мкг.

Рассеянный склероз с вторично-прогрессирующим течением

В 3-летнем исследовании у пациентов с вторично-прогрессирующим течением рассеянного склероза (показатель EDSS 3-6,5) с достоверным клиническим прогрессированием инвалидизации в течение предыдущих двух лет и отсутствием рецидивов заболевания в течение предыдущих 8 недель, препарат Ребиф ® не имел значительного влияния на прогрессирование нетрудоспособности, однако он уменьшал частоту рецидивов заболевания почти на 30%. При выделении двух групп пациентов (с рецидивами и без рецидивов заболевания в течение предыдущих 2 лет), было установлено, что препарат не влиял на прогрессирование инвалидизации у пациентов без рецидивов заболевания, тогда как в группе пациентов с рецидивами доля больных с прогрессированием инвалидизации в конце исследования уменьшилась с 70% (плацебо) до 57% (комбинированное применение препаратов Ребиф ®22 мкг и 44 мкг). Эти результаты, полученные для подгрупп пациентов эмпирическим путем, следует толковать с осторожностью.

Рассеянный склероз с первично-прогрессирующим течением

У больных первично-прогрессирующий рассеянный склероз применения препарата Ребиф ® не исследовался, и поэтому его не следует применять для лечения этой категории пациентов.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев после введения интерферона бета-1а наблюдается резкое мультиэкспоненциальный уменьшения его сывороточных концентраций, значения которых пропорционально величины введенной дозы. Начальный период полувыведения составляет несколько минут, а конечный период полувыведения — несколько часов. При подкожном или введении сывороточные уровни интерферона бета-1а остаются низкими, но находятся в пределах измерения в течение 12-24 часов после введения дозы. Подкожное и внутримышечное введение препарата Ребиф ®приводит к эквивалентной действию интерферона бета-1а.

После повторного подкожного введения препарата в дозе 22 мкг и 44 мкг максимальные сывороточные концентрации интерферона бета-1а достигается через 3-8 часов. При введении повторных подкожных инъекций препарата здоровым добровольцам основные фармакокинетические параметры AUC tau и C max растут пропорционально с увеличением дозы с 22 мкг до 44 мкг. По оценке период полувыведения составляет от 50 до 60 часов, что согласуется с явлениями кумуляции, которые наблюдаются после многократного введения.

Независимо от пути введения, препарат Ребиф ® вызывает значительные фармакодинамические изменения. После разового введения внутриклеточная и сывороточная активность 2-5А синтетазы и сывороточные концентрации бета-2 микроглобулина и неоптерина растут в течение 24 часов и начинают уменьшаться в пределах 2 дней. Клинический ответ на в и подкожное введение препарата полностью аналогична. Интерферон бета-1а метаболизируется и выводится, главным образом, печенью и почками.

Препарат Ребиф ® показан для лечения:

• пациентов с клинически изолированным синдромом (единственный клинический эпизод демиелинизации) с активным воспалительным ходом при выключении альтернативного диагноза и при наличии высокого риска развития клинически достоверного рассеянного склероза (см. раздел «Фармакологические»);
• пациентов с рецидивирующим течением рассеянного склероза. В клинических исследованиях это состояние определялся по наличию двух или более обострений заболевания в предыдущие два года (см. Раздел «Фармакологические»).

У пациентов с вторично-прогрессирующим течением рассеянного склероза при отсутствии рецидивов заболевания эффективность препарата не была продемонстрирована (см. Раздел «Фармакологические»).

Применение препарата противопоказано в следующих случаях:

• в случае, когда начало лечения приходится на период беременности (см. также раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• пациентам с гиперчувствительностью к естественному или рекомбинантного интерферона бета или к любым вспомогательных веществ препарата
• пациентам, которые находятся в состоянии тяжелой депрессии и / или имеют суицидальные мысли (см. также разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Специальных исследований взаимодействий интерферона бета-1а с другими лекарственными средствами не проводилось.

Известно, что в организме человека и животных интерфероны могут снижать активность печеночных ферментов системы цитохрома Р450. Поэтому препарат Ребиф ® следует с осторожностью назначать одновременно с лекарственными средствами, которые имеют узкий терапевтический индекс и клиренс которых проходит преимущественно с участием печеночных ферментов системы цитохрома Р450, например с противоэпилептическими препаратами и некоторыми антидепрессантами.

Систематического изучения взаимодействий препарата Ребиф ® с кортикостероидами или АКТГ (АКТГ) не проводилось. Данные клинических исследований указывают на возможность одновременного применения кортикостероидов или АКТГ и препарата Ребиф ® пациентами во время рецидивов рассеянного склероза.

Пациентов следует проинформировать о побочных реакциях, которые чаще всего наблюдаются при применении интерферона бета, включая симптомы гриппоподобного синдрома (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно наиболее выражены в начале лечения, а с удлинением лечения их частота и тяжесть уменьшаются.

При применении препаратов интерферона бета сообщалось о случаях развития тромботической микроангиопатии (ТМА), которая проявлялась в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры или гемолитико-уремического синдрома, причем некоторые из этих случаев имели летальный исход. Такие случаи были через разные промежутки времени и могут наблюдаться через несколько недель или несколько лет после начала лечения интерфероном бета. Ранние клинические проявления этой патологии включают тромбоцитопения, новые гипертензивные нападения, лихорадку, симптомы со стороны центральной нервной системы (например спутанность сознания, парез) и нарушения функции почек. Лабораторные показатели, позволяющие предположить ТМА, включают уменьшение количества тромбоцитов, повышение уровня сывороточной ЛДГ через гемолиз и наличие шизоцитив (фрагментов эритроцитов) в мазках крови. Поэтому при наличии клинических симптомов ТМА рекомендуется дополнительное определение количества тромбоцитов в крови и сывороточного уровня лактатдегидрогеназы и тестирования мазков крови и функции почек. При подтверждении диагноза нужно быстро начать лечение ТМА (включая проведение плазмафереза) и немедленно прекратить применение препарата Ребиф ® .

Препарат Ребиф ® следует с осторожностью назначать пациентам с предыдущими или существующими депрессивными расстройствами, и особенно тем больным, которые имели суицидальные мысли в анамнезе (см. Раздел «Противопоказания»). Известно, что у больных рассеянным склерозом депрессия и суицидальные мысли возникают чаще и связанные с применением интерферона. Пациентам, которые лечатся препаратом Ребиф ® , следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае развития каких-либо признаков депрессии и / или суицидальных мыслей. Во время терапии препаратом Ребиф ® пациенты с симптомами депрессии должны находиться под тщательным наблюдением и проходить курс соответствующего лечения; в некоторых случаях следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения Ребиф ® (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Препарат Ребиф ® следует с осторожностью назначать пациентам, у которых в анамнезе были приступы судорог и принимающим противоэпилептические препараты, особенно в тех случаях, когда течение эпилепсии будет адекватно контролируется с помощью противоэпилептических средств (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »и« Побочные реакции »).

Пациенты с сердечными заболеваниями, такими как стенокардия, застойная сердечная недостаточность и аритмия, в начале терапии интерфероном бета-1а должны находиться под тщательным контролем для выявления возможного ухудшения их состояния, связанного с развитием симптомов гриппоподобного синдрома.

Сообщалось о случаях развития некроза в месте инъекции у пациентов, получавших препарат Ребиф ®(см. Раздел «Побочные реакции»). Для уменьшения риска развития некроза в месте инъекции необходимо:

• соблюдать асептической техники введения инъекций
• менять участок для инъекции при введении каждой следующей дозы
• регулярно контролировать процедуру введения инъекций, особенно в тех случаях, когда у пациента наблюдались побочные реакции в месте введения препарата.

В случае нарушений целостности кожи, которые могут сопровождаться отеком или выделением жидкости из места инъекции, продолжение введения препарата Ребиф ® возможно только после консультации с врачом. Если у пациента наблюдаются многочисленные поражения, применение препарата Ребиф ® следует прекратить до их заживления. Введение препарата пациентам с редкими поражениями кожи может продолжаться при условии, что некротические явления не вызвали обширного повреждения тканей.

Во время клинических исследований препарата Ребиф ® у пациентов часто наблюдались случаи бессимптомного рост уровня печеночных трансаминаз (в частности аланинаминотрансферазы (АЛТ)), причем в 1-3% пациентов уровень печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышал верхнюю границу нормы (ВГН). В случае отсутствия клинических симптомов такого повышения сывороточные уровни АЛТ необходимо контролировать перед началом лечения, после 1, 3 и 6 месяцев лечения и периодически в дальнейшем. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Ребиф ® , если уровень АЛТ более чем в 5 раз превышает ВМН или вновь начинает постепенно расти после его нормализации. С осторожностью следует начинать лечение препаратом пациентов с серьезными заболеваниями печени в анамнезе, с клинически подтвержденным острыми печеночными заболеваниями и при подтверждении чрезмерного употребления алкоголя или повышение сывороточных уровней АЛТ (более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН). Лечение препаратом Ребиф ®следует прекратить в случае развития желтухи или других клинических симптомов печеночных расстройств (см. Раздел «Побочные реакции»).

Подобно другим препаратам интерферона бета, препарат Ребиф ® потенциально может вызвать серьезные поражения печени (см. Раздел «Побочные реакции»), в т.ч. острую печеночную недостаточность. Механизм развития этой редкой дисфункции печени, которая сопровождается клиническими проявлениями, пока не выяснен. Любые специфические факторы риска развития этого состояния не обнаружены.

Во время лечения препаратами интерферона бета сообщалось о случаях нефротического синдрома, которые были следствием различных нефропатий, включая коллапсирующей фокальный сегментарный гломерулосклероз, нефропатию с минимальными изменениями, мембранопролиферативный гломерулонефрит и мембранозном нефропатией. Эти случаи были через разные промежутки времени во время лечения, даже через несколько лет после начала терапии. Во время лечения рекомендуется проведение регулярного мониторинга ранних признаков и симптомов, таких как отек, протеинурия и нарушения функции почек, особенно у пациентов с высоким риском развития болезни почек. В случае развития нефротического синдрома необходимо немедленно начать соответствующее лечение с рассмотрением целесообразности прекращения лечения Ребиф ® .

Применение интерферона также может вызывать патологические отклонения в значениях лабораторных показателей. Общая частота развития таких явлений несколько выше при применении препарата Ребиф ® 44 мкг по сравнению с препаратом Ребиф ® 22 мкг. Итак, в дополнение к тем лабораторных анализов, которые обычно проводятся для контроля за состоянием пациентов с рассеянным склерозом, через регулярные промежутки времени (1, 3, 6 месяцев) после начала лечения рекомендуется контролировать уровень печеночных ферментов, определять развернутую и лейкоцитарную формулу крови, а также количество тромбоцитов; при отсутствии клинических проявлений такие проверки следует проводить периодически и в дальнейшем. Эти лабораторные исследования следует проводить чаще, если лечение начинается с применения препарата Ребиф ® 44 мкг.

У пациентов, принимающих препарат Ребиф ® , иногда могут развиваться новые, а также обостряться существующие расстройства функций щитовидной железы. Рекомендуется проводить исследование функций щитовидной железы перед началом лечения, а при наличии расстройств — через каждые 6-12 месяцев после начала терапии. Если перед началом лечения расстройств не выявлено, то потребности в следующих регулярных проверках нет, однако их необходимо проводить в случае появления клинических проявлений нарушений функции щитовидной железы (см. Также раздел «Побочные реакции»).

Интерферон бета-1а следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, а также пациентам с тяжелой миелосупрессией; во время лечения такие пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Во время лечения у пациентов могут развиваться сывороточные нейтрализующие антитела к интерферону бета-1а. Точная оценка частоты таких проявлений пока не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что в течение 24-48 месяцев лечения устойчивые сывороточные антитела к интерферона бета-1а развиваются примерно в 13-14% пациентов, принимающих препарат Ребиф ® 44 мкг, и примерно у 24% пациентов, принимающих препарат Ребиф ®22 мкг. Было показано, что наличие этих антител уменьшает фармакодинамическом ответ на введение интерферона бета-1а (бета-2 микроглобулин и неоптерин). И хотя клиническое значение индукции антител пока до конца не выяснено, по данным клинических и магнитно-резонансных томографических (MRI) исследований развитие нейтрализующих антител приводит к снижению эффективности препарата. Если у пациента наблюдается слабая клинический ответ на терапию и выявлены нейтрализующие антитела, то врачу следует повторно оценить соотношение преимуществ и рисков применения препарата Ребиф ® для оценки целесообразности дальнейшего лечения.

Применение различных тестов для выявления сывороточных антител и различия в определении положительной реакции на их наличие ограничивают возможность сравнения антигенных свойств различных препаратов.

Существуют лишь единичные данные о безопасности и эффективности применения препарата у неамбулаторних пациентов с рассеянным склерозом. Применение препарата Ребиф ® не изучалось у пациентов с первично-прогрессирующим течением рассеянного склероза, поэтому его не следует применять для лечения этих пациентов.

Препарат Ребиф ® содержит 2,5 мг бензилового спирта в одной дозе. Бензиловый спирт, содержащийся в препарате, может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет, поэтому препарат нельзя применять для лечения этой группы пациентов.

Препарат Ребиф ® содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной дозе, то есть он практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Существует ограниченная информация по применению препарата Ребиф ® в период беременности. Имеющиеся данные указывают на возможное повышение риска спонтанного аборта, поэтому в период беременности противопоказано начинать лечение препаратом Ребиф ® (см. Также раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны принимать эффективные меры по контрацепции. Если во время лечения Ребиф ® у пациентки наступает беременность или она планирует забеременеть, ее следует проинформировать о потенциальной угрозе для плода и рассмотреть возможность прекращения ее лечения (см. Также раздел «Противопоказания»). У пациенток, имевших высокую частоту рецидивов заболевания до начала лечения, в случае наступления беременности необходимо оценить риск развития тяжелого рецидива после прекращения лечения и возможно повышение риска спонтанного аборта.

Лактация.

Данные о выделении препарата Ребиф ® в грудное молоко отсутствуют. Учитывая потенциальную опасность развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении или грудного вскармливания, или применение препарата Ребиф ® .

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, вызванные применением интерферона бета (например головокружение) могут влиять на способность пациентов управлять автомобилем и работать с механизмами (см. Раздел «Побочные реакции»).

Препарат Ребиф ® представлен двумя дозировками: по 22 мкг и 44 мкг в предварительно заполненных шприцах.

Лечение препаратом следует начинать только под наблюдением врача, имеющего необходимый опыт лечения рассеянного склероза.

В начале лечения для развития тахифилаксии с целью уменьшения побочных реакций пациентам рекомендуется вводить дозу 8,8 мкг подкожно; в течение следующего 4-недельного периода дозирования следует увеличивать по следующей схеме до достижения целевой дозы:

	Рекомендуемое титрования дозы (% От целевой дозы)	Титрования дозы Ребиф ® 44 мкг (Три раза в неделю)
недели 1-2	20%	8,8 мкг (три раза в неделю)
недели 3-4	50%	22 мкг (три раза в неделю)
Неделя 5 и в дальнейшем	100%	44 мкг (три раза в неделю)

Клинически изолированный синдром

Для лечения пациентов после первого клинического эпизода демиелинизации препарат Ребиф ® вводят в дозе 44 мкг три раза в неделю подкожно.

Рассеянный склероз с рецидивирующим течением

Рекомендуемая дозировка препарата Ребиф ® является доза 44 мкг, которая вводится в виде подкожных инъекций три раза в неделю. Препарат Ребиф ® 22 мкг, который также вводится подкожно три раза в неделю, рекомендуется для пациентов, которые, с точки зрения врача, не могут переносить высокие дозы препарата. Кроме того, в течение первого месяца терапии препарат Ребиф ® 22 мкг также может применяться пациентами, которые только начинают лечения.

Способ введения и продолжительность лечения

Для уменьшения гриппоподобных симптомов, связанных с применением препарата Ребиф ® , перед инъекцией и через 24 часа после введения препарата рекомендуется применять антипиретические анальгетики.

На сегодня пока не установлено, как долго должно продолжаться лечение. Безопасность и эффективность применения препарата Ребиф ® были продемонстрированы для 4-летнего курса лечения. В течение 4-летнего периода лечения рекомендуется проводить оценку состояния пациентов минимум раз в два года с момента начала терапии. Решение о дальнейшем продлении срока лечения должен принимать врач, учитывая индивидуальные особенности пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Ребиф ® у детей до 2 лет еще не были установлены, поэтому препарат не следует применять для лечения этой возрастной группы пациентов.

Специальных клинических или фармакокинетических исследований применения препарата с участием детей и подростков не проводилось. Однако результаты ретроспективного педиатрического исследования безопасности применения препарата Ребиф ® свидетельствуют о том, что у детей в возрасте от 2 до 11 лет и у подростков в возрасте от 12 до 17 лет профиль безопасности препарата Ребиф ® при подкожном введении в дозе 22 мкг или 44 мкг три раза в неделю подобный профиля, присущем взрослым пациентам.

В случае передозировки пациента следует госпитализировать для проведения наблюдения за его состоянием и предоставления необходимой поддерживающей терапии.

Чаще всего побочные реакции, вызванные применением препарата Ребиф ® , связанные с развитием гриппоподобного синдрома. Гриппоподобные симптомы обычно более выражены в начале терапии, а с ее удлинением их частота уменьшается. В течение первых шести месяцев после начала терапии с применением препарата Ребиф ® развитие типичного гриппоподобного синдрома может ожидаться примерно у 70% пациентов.

Примерно у 30% пациентов также могут наблюдаться реакции в месте введения препарата, преимущественно в виде незначительного воспаления или эритемы. Также часто наблюдаются явления бессимптомного роста лабораторных маркеров функции печени и снижение количества лейкоцитов в крови.

Большинство побочных эффектов, наблюдаемых при применении препарата Ребиф ® , обычно характеризуются легким и оборотным ходом, причем их интенсивность и частота уменьшаются со снижением дозы препарата. При тяжелых или устойчивых побочных эффектов по решению врача дозу препарата Ребиф ® можно временно уменьшить или временно приостановить лечение.

Побочные реакции, которые были установлены в клинических исследованиях и при постмаркетингового наблюдения, перечисленные ниже в соответствии с их частоты и классификации MedDRA по классам систем и органов. Классификация частоты: очень часто (³ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечастые (≥ 1/1000, <1/100), редкие (≥ 1/10000, <1/1000) , редкие (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть установлена ​​на основании имеющихся данных). Знак сноски указывает на то, что побочная реакция была установлена ​​во время постмаркетингового наблюдения.

Расстройства кровеносной и лимфатической систем

Очень часто: нейтропения, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Редкие: тромботическая микроангиопатия, включая тромботической тромбоцитопенической пурпуре * и гемолитико-уремический синдром *, панцитопения *.

эндокринные расстройства

Нечасто: нарушение функции щитовидной железы, чаще всего представлены гипотиреозом или гипертиреозом.

Со стороны иммунной системы

Редкие: анафилактические реакции *.

гепатобилиарной системы

Очень часто: бессимптомное повышение уровня трансаминаз.

Часто: тяжелое рост уровня трансаминаз.

Нечасто: гепатит с желтухой или без *.

Редкие: печеночная недостаточность * (см. Раздел «Особенности применения»), аутоиммунный гепатит *.

психические расстройства

Часто: депрессия, бессонница.

Редкие: попытки суицида *.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Нечасто: судороги *.

Частота неизвестна: временные неврологические симптомы (такие как гипестезия, мышечный спазм, парестезии, трудности с передвижением, мышечно-скелетная скованность), которые могут напоминать обострения рассеянного склероза *.

Со стороны органа зрения

Нечасто: ретинальные сосудистые расстройства (например ретинопатия, «ватные» пятна на сетчатке и обструкция ретинальной артерии или вены) *.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд, сыпь, кожная сыпь, макулопапулярная сыпь, алопеция *.

Нечасто: крапивница *.

Редкие: ангионевротический отек *, полиморфная экссудативная эритема *, кожные реакции, похожие на полиморфное экссудативную эритему *, синдром Стивенса-Джонсона *.

Мышечно-скелетные расстройства и расстройства со стороны соединительных тканей

Часто: миалгия, артралгия.

Редкие: лекарственное красная волчанка *.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Редкие: нефротический синдром * гломерулосклероз * (см. Раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата

Очень часто: воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, гриппоподобные симптомы.

Часто: боль в месте инъекции, слабость, озноб, лихорадка.

Нечасто: некроз в месте инъекции, затвердевания в месте инъекции, абсцесс в месте инъекции, инфекции в месте инъекции * повышенное потоотделение *.

Редкие: воспаление подкожных жировых тканей в месте инъекции *.

сосудистые расстройства

Нечасто: тромбоэмболические осложнения *.

Дыхательные торакальные и медиастинальные расстройства

Нечасто: одышка *.

Интерфероны бета могут вызывать серьезные поражения печени. Механизм развития этой редкой печеночной дисфункции, которая сопровождается клиническими проявлениями, пока не выяснен. Большинство случаев тяжелого поражения печени наблюдается в течение первых шести месяцев лечения. Любые специфические факторы риска развития этого состояния не обнаружены. В случае развития желтухи или других клинических проявлений расстройств функции печени лечения Ребиф ®следует прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).

При применении интерферонов может наблюдаться анорексия, головокружение, развитие тревожного состояния, аритмия, вазодилатация и сильное сердцебиение, меноррагия и метроррагия.

Во время лечения интерфероном бета может наблюдаться повышенное образование аутоантител.

2 года.

Препарат предназначен для одноразового использования. Можно использовать только прозрачный или опалесцирующим раствор, не содержащий посторонних частиц и не имеет признаков разложения.

Хранить при температуре 2 — 8 ° С (в холодильнике). Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Раствор для инъекций по 22 мкг (6 млн МЕ) / 0,5 мл или 44 мкг (12 млн МЕ) / 0,5 мл в предварительно заполненных шприцах. По 3 или 12 предварительно заполненных шприцев в картонной коробке.

Слегка опалесцирующий светло-желтый раствор

Ребиф 22 микрограмма — раствор для инъекций в предварительно заполненном шприце:

Каждый предварительно заполненный шприц содержит 22 микрограмма интерферон бета-la в 0,5 мл раствора, что соответствует 6 миллионам международных единиц (ME).

Ребиф 44 микрограмма — раствор для инъекций в предварительно заполненном шприце:

Каждый предварительно заполненный шприц содержит 44 микрограмма интерферон бета-la в 0,5 мл раствора, что соответствует 12 миллионам международных единиц (ME).

Вспомогательные вещества: маннитол, бензиловый спирт, метионин, полоксамер 188, натрия ацетат буфер 0,01 М pH 4,2.

Антинеопластические и иммуномодулирующие агенты. Иммуностимуляторы. Интерфероны. Интерферон бета-1а. Код ATX: L03AB07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Интерфероны являются группой эндогенных гликопротеинов, обладающих иммуномодулирующими, противовирусными и антипролиферативными свойствами.

Ребиф (интерферон бета-1а) имеет ту же самую аминокислотную последовательность, что и эндогенный интерферон бета человека. Он производится с помощью клеток млекопитающих (клетки яичника китайского хомячка) и, следовательно, гликозилирован как и природный белок.

Независимо от способа дозирования, выраженные фармакодинамические изменения обусловлены введением Ребиф. После однократной дозы, внутриклеточная и сывороточная активность 2’5’OAS синтетазы и сывороточная концентрация бета-2 микроглобулина и неоптерина увеличивается в течение 24 часов и начинает снижаться в течение 2 дней. Внутримышечное и подкожное введение показывают полностью сходный ответ. После повторного подкожного введения 4 доз каждые 48 часов, биологические реакции оставались повышенными без признаков развития толерантности.

Биологические маркеры (например, активность 2′,5′-OAS, неоптерина и бета 2-микроглобулина) индуцировались с помощью интерферона бета-1а после подкожного введения у здоровых волонтеров. Пиковые концентрации после однократной подкожной инъекции наблюдались в течение 24-48 часов для неоптерина, бета-2-микроглобулина и 2’5′-OAS, в течение 12 часов для МХ1 и в течение 24 часов для экспрессии генов OAS1 и OAS2. Пики, подобные по высоте и по времени наблюдались для большинства этих маркеров после первой и шестой инъекции.

Точный механизм действия Ребиф при рассеянном склерозе находится на стадии исследования.

Единичный клинический случай, подтверждающий рассеянный склероз

Было проведено одно 2-х летнее клиническое контролируемое исследование с применением Ребифа у пациентов с единичным клиническим случаем с высоким риском преобразования в рассеянный склероз (т.е., по крайней мере, с двумя клинически латентными поражениями на Т2-взвешенной МРТ, размером не менее 3 мм, одно из которых, по меньшей мере, яйцевидное или перивентрикулярное или инфратенториальное). Любые заболевания, кроме рассеянного склероза, которые лучше объясняют наличие признаков и симптомов, должны быть исключены.

Пациенты были рандомизированы двойным слепым методом для получения Ребиф 44 мкг 3 раза в неделю, Ребиф 44 мкг один раз в неделю или плацебо.

По мере развития рассеянного склероза до клинически определяемой стадии пациенты переводились на рекомендованную дозировку Ребиф в 44 микрограмма три раза в неделю по открытой методике с сохранением условий слепого исследования и в соответствии с изначальными критериями рандомизации.

Эффект лечения при применении Ребиф 44 мкг три раза в неделю по сравнению с плацебо в данном исследовании был следующим:

Статистические параметры	Лечение	Сравнительное лечениеРебиф 44 мкг три раза в неделю по сравнению с плацебо
	Плацебо (n = 171)	Ребиф 44 мкг три раза в неделю (n = 171)	Снижение риска	Пропорциональный коэффициент опасности Cox’s [95% доверительный интервал]	Логарифмический ранг р-значение
McDonald (2005) интерпретация
Количество случаев	144	106	51%	0.49 [0.38; 0.64]	< 0.001
КМ оценка	85.8%	62.5%
CDMS интерпретация
Количество случаев	60	33	52%	0.48 [0.31;0.73]	< 0.001
КМ оценка	37.5%	20.6%
Среднее количество комбинированных активных очагов у каждого субъекта, обнаруженное при сканировании во время двойного слепого периода
Средний наименьший квадрат (SE)	2.58 (0.30)	0.50 (0.06)	81%	0.19 [0.14; 0.26]	< 0.001

В настоящее время нет точного определения пациентов с высоким риском, хотя при консервативном подходе рассматривают по меньшей мере девять Т2 гиперинтенсивных поражений при первоначальном сканировании и по крайней мере одно новое Т2 или одно новое Gd-усиленное поражение при последующем сканировании, проведенном по крайней мере через 1 месяц после первоначальное сканирование. В любом случае лечение должно рассматриваться только для пациентов, отнесенных к группе повышенного риска.

Рецидивирующий рассеянный склероз

Безопасность и эффективность Ребифа была оценена у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом в дозе от 11 до 44 мкг (3-12 млн ME), который вводили подкожно три раза в неделю. При соблюдении режима дозирования применение Ребиф 22 мкг показало снижение частоты (примерно 30% в течение 2 лет) и тяжести клинических рецидивов у пациентов с хотя бы 2 обострениями в течение последних двух лет и с индексом 0-5.0 по шкале инвалидности EDSS при вступлении в исследование. Доля больных с прогрессированием инвалидности, которая подтверждалась увеличением хотя бы на один пункт по шкале EDSS спустя 3 месяца, снижалась с 39% (плацебо) до 30% (Ребиф 22 мкг). Спустя 4 года снижение среднего уровня обострений составило 22% у пациентов, получающих Ребиф 22 мкг и 29% у пациентов, получающих Ребиф 44 мкг по сравнению с плацебо в течение 2-х лет, а затем в течение еще 2-х лет Ребиф 22 мкг или Ребиф 44 мкг.

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз

В 3-х летнем исследовании у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (EDSS 3-6.5) с признаками прогрессирования в предыдущие 2 года и у которых не было рецидивов в течение 8 недель, Ребиф не оказал существенного влияния на развитие инвалидности, но частота рецидивов была снижена примерно на 30%. Когда пациенты были разделены на 2 подгруппы (с и без рецидивов в течение 2-х лет до начала исследования), не отмечалось влияния на инвалидность у пациентов без рецидивов, а у пациентов с рецидивами процент прогрессирования инвалидности к концу исследования снизился с 70% (плацебо) до 57% (сочетание Ребиф 22 мкг и Ребиф 44 мкг). Данные результаты, полученные для подгрупп пациентов эмпирически, следует интерпретировать с осторожностью.

Первичный прогрессирующий рассеянный склероз

Применение Ребиф у пациентов с первичным прогрессирующим рассеянным склерозом до конца не изучено, поэтому Ребиф не должен применяться у этих пациентов.

Фармакокинетика

Абсорбция

У здоровых волонтеров после внутривенного введения, интерферон бета-1а имеет резкий мульти-экспоненциальный спад, с уровнем в сыворотке крови пропорциональным дозе. При подкожном и внутримышечном введении Ребиф демонстрирует действие эквивалентное интерферону бета.

Распределение

После многократных подкожных инъекций Ребиф 22 и 44 мкг максимум концентрации, как правило, наблюдается через 8 часов, но этот показатель сильно варьирует.

Выведение

После многократных подкожных инъекций у здоровых волонтеров основные параметры (AUCtau и Сmах) увеличивались пропорционально увеличению дозы от 22 мкг до 44 мкг. Период полураспада, который наблюдается после многократных инъекций, составляет от 50 до 60 часов.

Метаболизм

Интерферон бета-1а, в основном, метаболизируется и выводится из организма печенью и почками.

Доклиническая безопасность

Доклинические данные не выявили какую-либо опасность для человека, основываясь на традиционных исследованиях безопасности фармакологии, токсичности повторных доз и генотоксичности. Канцерогенность Ребифа не изучалась. Исследование токсичности у эмбриона/плода обезьян не показало каких-либо нарушений. Основываясь на наблюдениях для других альфа и бета интерферонов, повышенный риск выкидышей не может быть исключен.

Ребиф предназначен для лечения:

Пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом. В клинических исследованиях данные пациенты характеризовались двумя или более обострениями в течение двух предыдущих лет.

Эффективность не была продемонстрирована у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в отсутствии активного течения заболевания.

Начало лечения в период беременности

Гиперчувствительность к натуральному или рекомбинантному интерферону бета или к любому из вспомогательных веществ, указанному в составе

Серьезная депрессия и/или суицидальные мысли

Детородный возраст, беременность и кормление грудью

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны принимать соответствующие меры контрацепции. Пациентки, которые планируют беременность и те, которые забеременели должны быть проинформированы о потенциальной опасности и прекращении терапии. У пациенток с высокой частотой рецидивов до начала лечения, риск рецидива заболевания после прекращения применения Ребифа в связи с беременностью должен быть тщательно оценен по сравнению с риском выкидышей.

Беременность

Информация о применении Ребифа во время беременности ограничена. Имеющиеся данные показывают, что может наблюдаться повышенный риск выкидышей. Поэтому начало лечения противопоказано во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли Ребиф с грудным молоком. Так как существует вероятность развития серьезных побочных реакций у детей при грудном вскармливании врач примет решение о прекращении кормления грудью, либо о прекращении применения Ребифа.

Способность к зачатию

Влияние Ребиф на способность к зачатию не было исследовано.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении этого заболевания.

Ребиф доступен в двух дозировках: 22 микрограмма и 44 микрограмма. Для пациентов, которые начинают лечение с Ребиф, Ребиф 22 микрограмм доступен в упаковке, которая соответствует потребностям пациента для первого месяца терапии.

Дозировка

Рецидивирующий рассеянный склероз

Рекомендуемая доза Ребиф 44 мкг три раза в неделю в виде подкожных инъекций. Доза 22 микрограмма три раза в неделю в виде подкожных инъекций рекомендуется для пациентов, которые не переносят высокие дозы.

При первом применении Ребифа дозировку следует наращивать постепенно с целью обеспечения развития тахифилаксии, уменьшая, таким образом, развитие побочных реакций.

Детская популяция

Никакие официальные клинические испытания или фармакокинетические исследования не проводились в детской или подростковой популяции.

Однако, в ретроспективном исследовании детской популяции, полученны данные по безопасности из медицинской документации при применении Ребиф у детей (n = 52) и подростков (n = 255). Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что профиль безопасности у детей (от 2 до 11 лет) и подростков (от 12 до 17 лет), получающих Ребиф 22 мкг или 44 мкг подкожно три раза в неделю аналогичен таковому у взрослых.

Не было получено данных по безопасности и эффективности Ребиф у детей в возрасте до 2 лет. Ребиф не должен применяться в этой возрастной группе.

Способ применения

Ребиф вводят подкожно. До инъекции и в течение 24 часов после каждой инъекции рекомендуется принимать жаропонижающие обезболивающие препараты (жаропонижающие анальгетики) для уменьшения гриппоподобных симптомов, связанных с применением Ребифа.

В настоящее время, не известно, как долго пациенты должны получать Ребиф. Безопасность и эффективность Ребиф не была продемонстрирована за период свыше 4 лет лечения. Рекомендуется, чтобы пациенты во время лечения обследовались, по крайней мере, раз в два года в течение 4-летнего периода после начала лечения с применением Ребиф. Более длительный период лечения необходимо согласовывать с лечащим врачом.

Ребиф вводят три раза в неделю, и, если возможно:

в одни и те же дни (через 48 часов, например, в понедельник, среду и пятницу)

в один и тот же час (предпочтительно вечером)

Как вводить Ребиф

• Выберите место инъекции. Ваш врач посоветует Вам, куда лучше вводить препарат (лучше всего вводить препарат в верхнюю переднюю часть бедра и низ живота). Держите шприц как карандаш или дротик. Рекомендуется периодически менять место инъекции с целью снижения риска развития некроза.

ПРИМЕЧАНИЕ: Не вводите препарат в то место, где Вы чувствуете уплотнение, припухлость или боль; расскажите об этом своему лечащему врачу.

Тщательно вымойте руки с водой и мылом.

Извлеките шприц с Ребифом из упаковки

Перед инъекцией протрите место введения препарата тампоном со спиртом. Кожа должна быть сухой. Если на коже остался спирт, Вы можете почувствовать жжение

Аккуратно сожмите кожу вокруг выбранного места так, чтобы слегка приподнять ее

Прижав запястье к коже вблизи выбранного участка, введите иглу в кожу под прямым углом быстрым и резким движением

Введите препарат, медленно надавливая на поршень (надавливайте на поршень до тех пор, пока шприц не опустеет).

Прижмите тампон к месту инъекции, извлеките иглу.

Осторожно помассируйте место инъекции сухим ватным шариком или марлей

Выбросите все применяемые элементы: как только Вы закончили инъекцию, немедленно выбросите шприц в установку для утилизации отходов.

Продолжительность лечения

Ваш врач порекомендует Вам, как долго Вы должны применять Ребиф. Не прекращайте лечение самостоятельно.

В настоящее время нет точных данных, как долго необходимо применять лечение. Эффективность и безопасность Ребифа не была продемонстрирована в рандомизированном проспективном контролируемом исследовании свыше 4 лет. Постмаркетинговые наблюдения не выявили каких-либо новых побочных реакций в течение нескольких первых лет лечения. Пациентам рекомендуется проходить обследование каждые 2 года в 4-х летний период после начала лечения с применением Ребифа, длительность лечения врач будет определять для каждого пациента индивидуально.

Пропущенная доза

Если Вы пропустили введение препарата, введите необходимую дозу на следующий день. Не вводите двойную дозу.

Если у Вас возникнут дополнительные вопросы по применению данного препарата, обратитесь к врачу или фармацевту.

Самая высокая частота побочных реакций при применении Ребиф наблюдается для гриппоподобного синдрома. Симптомы гриппа, как правило, наиболее выражены вначале терапии и снижаются по частоте при продолжении лечения. Примерно у 70% пациентов, получающих Ребиф, развивается типичный гриппоподобный синдром на интерферон в течение первых шести месяцев после начала лечения.

Примерно у 30% пациентов наблюдаются реакции в месте инъекции, преимущественно воспаление легкой степени или эритема. Кроме этого, часто встречается бессимптомное увеличение лабораторных показателей функции печени и снижение лейкоцитов.

Большинство побочных реакций, наблюдаемых при применении интерферона бета-1а, как правило, легкой степени тяжести и обратимы, и хорошо реагируют на снижение дозы. В случае серьезных или постоянных побочных реакций, доза Ребиф может быть временно снижена или прекращено лечение по усмотрению лечащего врача.

Представленные побочные реакции были получены в клинических исследованиях, а также из пост-маркетинговых отчетов (звездочкой [*] отмечены побочные реакции, полученные в ходе пост-маркетингового наблюдения).

Для описания частоты, применяются следующие термины: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1,000 — < 1/100), редко (≥ 1/10,000 — < 1/1,000), очень редко (< 1/10,000), частота неизвестна (не может быть рассчитана, исходя из имеющихся данных).

Заболевания кровеносной и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия

Редко: Тромботическая микроангиопатия, включая тромбоцитопеническую пурпуру/ гемолитический уремический синдром, панцитопения*

Эндокринные заболевания

Нечасто: дисфункция щитовидной железы, которая чаще всего проявляется как гипотиреоз или гипертиреоз

Заболевания иммунной системы

Редко: анафилактические реакции*

Заболевания печени

Очень часто: бессимптомное увеличение трансаминаз

Часто: серьезное увеличение трансаминаз

Нечасто: гепатит с или без желтухи*

Редко: печеночная недостаточность*, аутоиммунный гепатит

Психические заболевания

Часто: депрессия, бессонница

Редко: попытки суицидов*

Заболевания нервной системы

Очень часто: головная боль

Нечасто: судороги*

Частота неизвестна: переходные неврологические симптомы (т.е. гипестезия, спазм мышц, парестезии, трудности при ходьбе, неподвижность опорно-двигательного аппарата), что может имитировать обострение рассеянного склероза *

Заболевания глаз

Нарушения сосудов сетчатки (т.е. ретинопатия, ватные пятна, обструкция артерий или вен сетчатки)*

Заболевания сосудов

Нечасто: тромбоэмболические осложнения*

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка*

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, рвота, тошнота

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто: зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, алопеция*

Нечасто: крапивница*

Редко: отек Квинке (ангионевротический отек)*, эритема*, мультиформная эритема*, синдром Стивенса-Джонсона*

Заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: миалгия, артралгия

Редко: медикаментозная красная волчанка*

Заболевания почек и мочевыводящей системы

Редко: нефротический синдром*, гломерулосклероз*

Общие заболевания

Очень часто: воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, гриппоподобные симптомы

Часто: боль в месте инъекции, усталость, озноб, лихорадка

Нечасто: некроз в месте инъекции, припухлость в месте инъекции, абсцесс в месте инъекции сайт, инфекция в месте инъекции*, повышенное потоотделение*

Редко: целлюлит в месте инъекции*

Исследования по изучению взаимодействия интерферона бета-1а у людей не проводились. Интерфероны, как сообщалось, снижают активность печеночных цитохром Р450-зависимых ферментов у человека и животных. Осторожность следует соблюдать при назначении Ребиф в сочетании с лекарственными препаратами, которые имеют узкий терапевтический индекс и клиренс которых в значительной степени зависит от цитохрома Р450, например, противоэпилептические препараты и некоторые классы антидепрессантов. Взаимодействие Ребифа с кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ) изучалось не систематически. Клинические исследования показывают, что пациенты с рассеянным склерозом могут применять Ребиф и кортикостероиды или АКТГ во время рецидивов.

Особые указания

Пациенты должны быть информированы о наиболее частых побочных реакций, связанных с применением интерферона бета, в том числе с симптомами гриппоподобного синдрома. Эти симптомы, как правило, наиболее выражены вначале терапии и снижаются по частоте и тяжести с продолжением лечения.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Случаи тромботической микроангиопатии, которая проявляется как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) или гемолитический уремический синдром (ГУС), в том числе со смертельным исходом, были зарегистрированы при применении препаратов интерферона бета. Случаи сообщалось в различные временные периоды лечения и могут произойти в течение от нескольких недель до нескольких лет после начала лечения интерфероном бета. Клинические признаки включают тромбоцитопению, гипертонию, лихорадку, симптомы нарушений в центральной нервной системе (например, путаница сознания, парезы) и нарушение функции почек. Лабораторные данные, указывающие на ТМА, включают снижение количества тромбоцитов, увеличение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке из-за гемолиза и наличие шизоцитов (фрагментов гемолизированных эритроцитов в мазках крови). Поэтому, если наблюдаются клинические признаки ТМА, рекомендуется дальнейшее тестирование уровней тромбоцитов в крови, ЛДГ в сыворотке, изучение мазков крови и функции почек. Если ТМА диагностируется, требуется своевременное лечение (учитывая плазмоферез) и немедленное прекращение применения Ребиф.

Депрессия и суицидальные мысли

Ребиф следует применять с осторожностью у пациентов с депрессиями в анамнезе или текущими депрессивными расстройствами, в частности, с суицидальными мыслями. Депрессии и суицидальные мысли, как известно, увеличиваются у пациентов со склерозом из-за применения интерферона. Пациентам, которые получают Ребиф, следует рекомендовать немедленно сообщать о каких-либо симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях лечащему врачу. Пациенты, у которых развивается депрессия, должны находиться под контролем во время применения Ребиф и должно назначаться соответствующее лечение. Может рассматриваться вопрос о прекращении лечения.

Эпилепсия

Ребиф следует назначать с осторожностью пациентам с приступами эпилепсии в анамнезе. Для пациентов, у которых не было эпилепсии в анамнезе и у которых развились судороги во время применения Ребиф, должна быть установлена их этиология, а также назначены противосудорожные препараты до возобновления применения Ребифа.

Заболевания сердца

Пациенты с заболеваниями сердца, такими как стенокардия, ишемическая болезнь сердца или аритмия, должны находиться под тщательным наблюдением для отслеживания ухудшения состояния во время начала применения интерферона бета-1а.

Симптомы гриппоподобного синдрома, связанные с применением интерферон бета-1а, могут оказаться стрессовыми для пациентов с заболеваниями сердца.

Некроз в месте инъекции

Некроз в месте инъекции наблюдался у пациентов, применяющих Ребиф. Для минимизации риска развития некроза в месте инъекции пациентам должно быть рекомендовано следующее:

Используйте стерильные способы введения препарата

Меняйте место инъекции при каждом введении

Периодически необходимо анализировать процедуру самостоятельного введения препарата пациентом, особенно, если произошла реакция в месте инъекции.

Если у пациента развилось любое повреждение кожи, которое может быть связано с отеком или дренированием жидкости из места инъекции, пациент должен проконсультироваться со своим врачом, прежде чем продолжить применять Ребиф. Если у пациента отмечаются множественные повреждения, применение Ребифа необходимо прекратить до момента излечения. Пациенты с единичными повреждениями могут продолжать инъекции при условии, что некроз необширный.

Дисфункция печени

В клинических исследованиях с Ребифом бессимптомное увеличение печеночных трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ)) наблюдалось часто, у 1-3% пациентов наблюдалось увеличение печеночных трансаминаз в 5 раз относительно верхней границы нормы. При отсутствии клинических симптомов, уровень аланинаминотрансферазы в сыворотке крови (АЛТ) должен быть измерен до начала лечения, а затем в 1, 3 и 6 месяц лечения и далее — периодически. Должен быть рассмотрен вопрос о снижении дозы Ребиф, если уровень АЛТ увеличивается в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, а затем постепенно увеличиваться, если уровень ферментов пришел в норму. Ребиф следует назначать с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, клиническими признаками активного заболевания печени, злоупотреблением алкоголя или увеличением АЛТ (> 2.5 раз по сравнению с верхней границей нормы). Применение Ребифа должно быть приостановлено, если появилась желтуха или другие клинические симптомы нарушений функции печени.

Ребиф, как и другие интерфероны бета, могут вызывать серьезные поражения печени, включая острую печеночную недостаточность. Механизм развития редких симптоматических дисфункций неизвестен. Не было выявлено каких-либо специфических факторов риска.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Нефротический синдром

Случаи нефротического синдрома с различными нефропатиями, включая рушится фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), болезнь минимальных изменений (БМИ), мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) и мембранную гломерулопатию (МГП) были зарегистрированы во время применения препаратов интерферона бета. Случаи сообщались в различные временные периоды лечения и могли произойти после нескольких лет лечения интерфероном бета. Рекомендуется периодический мониторинг ранних признаков или симптомов, например, отеков, протеинурии и нарушений функции почек, особенно у пациентов с высоким риском заболевания почек. Требуется своевременное лечение нефротического синдрома и должен быть рассмотрен вопрос о прекращении лечения с применением Ребиф.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Отклонение лабораторных показателей от нормы связано с применением интерферонов. Таким образом, в дополнение к тем лабораторным показателям, наблюдение за которыми необходимо проводить у пациентов с рассеянным склерозом, рекомендуется проводить мониторинг печеночных ферментов, а также общий и развернутый анализ крови с регулярными интервалами (1, 3 и 6 месяцев) после начала применения Ребифа, а затем периодически при условии отсутствия клинических симптомов.

Заболевания щитовидной железы

У пациентов, которые применяют Ребиф, могут развиться заболевания щитовидной железы либо произойти ухудшения уже существующих заболеваний. Анализ функции щитовидной железы рекомендуется в начале лечения и, если существуют отклонения, каждые 6-12 месяцев после начала лечения. Если в начале лечения анализ в норме, проведение периодического анализа не требуется, однако, если появляются клинические симптомы дисфункции щитовидной железы, он должен быть выполнен.

Тяжелая почечная или печеночная недостаточность и тяжелая миелосупрессия

С осторожностью следует применять и необходимо пристальное наблюдение при введении интерферона бета-1а больным с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью, а также у больных с тяжелой миелосупрессией.

Нейтрализующие антитела

Могут образовываться сывороточные нейтрализующие антитела против интерферона бета-1а. Точная распространенность антител пока еще не выяснена. Клинические данные свидетельствуют о том, что после применения Ребиф от 24 до 48 месяцев в дозе 22 микрограмма, примерно у 24% пациентов развиваются стойкие сывороточные антитела к интерферону бета-1а. Наличие антител показывает ослабление фармакодинамического ответа на антивирусный эффект Ребифа (Бета 2 микроглобулин и неоптерин). Хотя клиническое значение индукции антител полностью не выяснено, развитие нейтрализующих антител связано в некоторых исследованиях с уменьшением эффективности клинических (рецидивы) и МРТ показателей. Неблагоприятное течение болезни, связанное с присутствием устойчивых нейтрализующих антител, должно стать показателем для пересмотра применения интерферонов.

Применение различных методик для выявления сывороточных антител и различное толкование положительной пробы для антител ограничивает способность уравнивать антигенность среди различных препаратов.

Другие формы рассеянного склероза

Только редкие данные о безопасности и эффективности можно получить от пациентов с рассеянным склерозом, не находящихся на амбулаторном лечении. Ребиф до сих пор не исследовали у пациентов с первичным прогрессирующим рассеянным склерозом и он не должен применяться у быть этих больных.

Бензиловый спирт

Препарат содержит 2,5 мг бензилового спирта в одной дозе.

Он не должен применяться у недоношенных детей или новорожденных. Он может вызвать токсические реакции и анафилактические реакции у младенцев и детей до 3-х лет.

Детская популяция

Никаких официальных клинических испытаний или фармакокинетических исследований не проводилось в детской или подростковой популяции.

Ограниченные данные по безопасности позволяют предположить, что профиль безопасности у детей и подростков (от 2 до 17 лет), получающих Ребиф 22 мкг или 44 мкг три раза в неделю аналогичен таковому у взрослых.

При применении Ребифа Вы можете извлечь его из холодильника и хранить при температуре не выше 25°С в течение одного периода до 14 дней. Затем Ребиф должен быть помещен в холодильник и использован до окончания срока годности.

Не применяйте препарат, если Вы видите какие-либо признаки порчи препарата, такие как непрозрачность раствора или содержание видимых частиц.

Не выбрасывайте препарат в умывальник или вместе с бытовыми отходами. Проконсультируйтесь с Вашим врачом, как уничтожить препарат, который не был использован. Данные меры необходимы для защиты окружающей среды.

Влияние на способность к управлению автомобилем и техническими средствами

Некоторые побочные реакции, связанные с применением Ребифа (например, головокружение), могут повлиять на Вашу концентрацию и реакцию и, таким образом, представлять риск, когда Вы находитесь за рулем или управляете техническими средствами. Если у Вас развились какие-либо побочные реакции, уточните у Вашего врача о возможности управлять автомобилем.

Если Вы ввели большую дозу Ребифа, чем необходимо, немедленно сообщите об этом своему лечащему врачу.

Пациенты, у которых произошла передозировка, должны быть госпитализированы для наблюдения, при необходимости им должно быть назначено соответствующее лечение.

Форма выпуска и упаковка

Предварительно заполненный шприц, готовый к использованию с иглой для самостоятельного введения.

По 3 или 12 предварительно заполненных шприцев в упаковке.

Хранить при температуре 2° С — 8° С в оригинальной упаковке в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить препарат в недоступном для детей месте. Доза для одноразового использования.

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Производитель

Мерк Сероно С.п.А.

Виа делле Маниолие (район Индустриальной зоны)

70026 Модугно (БА)

Италия.

Merck Serono Europe Ltd

56 Marsh Wall

London E14 9TP

United Kingdom.