Ритуксимаб цена инструкция по применению в россии

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, анорексия, боли в животе, повышение активности ЛДГ, нарушение вкусовых ощущений; в единичных случаях — небольшое транзиторное повышение показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, тревога, депрессия, парестезии, гиперестезии, возбуждение, бессонница, нервозность, сонливость, неврит, нарушения слезоотделения, боли в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: транзиторная артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, приливы, аритмия, обострение имевшихся раньше заболеваний сердца (в т.ч. стенокардии, хронической сердечной недостаточности), периферические отеки, отеки лица.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, тяжелая нейтропения, тяжелая анемия, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, снижение массы тела, гипокальциемия, гиперкальциемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии, боли в костях, боли в пояснице, боли в грудной клетке, боли в области шеи, мышечный гипертонус; редко — повышение активности КФК, спонтанные переломы.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, гиперурикемия.

Дерматологические реакции: повышенное потоотделение (в т.ч. ночью), сухость кожи.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, бронхоспазм, одышка, отек языка или глотки, (ангионевротический отек), ринит, усиление кашля, бронхиальная астма, псевдоларингит; в единичных случаях — облитерирующий бронхиолит.

Прочие: возможны лихорадка и озноб (развиваются преимущественно при первой инфузии обычно в первые 2 ч), боли в месте локализации опухоли, общее недомогание, увеличение живота, боли в месте инфузии; редко — нарушения свертывания крови, увеличение частоты развития инфекционных заболеваний, рецидивы имевшихся ранее опухолей кожи.

Связь развития указанных побочных реакций с применением ритуксимаба точно не установлена.

Химические свойства

Ритуксимаб – синтетические, химерные моноклональные, выведенные с помощью генной инженерии антитела мыши/человека. Вещество по своему структурному строению относится к иммуноглобулину IgG1 каппа. Основа молекулы – постоянный человеческий сегмент, на который нарастили вариабельные фрагменты тяжелых и легких цепей мышиных антител.

Средство состоит из 2 тяжелых (451 аминокислота) и 2 легких (213 аминокислот) цепей, его молекулярная масса = 145 кД.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество специфически связывается с антигеном CD20, который расположен на поверхности зрелых и пре-В-лимфоцитов. Такого рода антиген отсутствует на про-В-клетках, здоровых клетках различных тканей, стволовых гемопоэтических и нормальных плазматических клетках. DC20 активно участвует во всех стадиях созревания В-лимфоцитов, является регулятором тока ионов кальция через полунепроницаемую клеточную мембрану. После того, как молекула антигена связалась с действующим веществом, образовавшееся соединение не сбрасывается во внеклеточное пространство, не существует в крови в свободном виде и не интернелизуется.

Антинеопластическое действие соединения основано на его способности связываться с антигеном CD-20 на поверхности лимфоцитов и индуцировать иммунологические реакции, которые приводят к лизису В-клеток. Клеточный лизис происходит по двум механизмам: АЗЦТ и КЗЦТ. Дополнительно Ритуксимаб приводит к апоптозу клеток человеческой В-клеточной лимфомы на линии DHL-4.

Вещество оказывает влияние на лимфоидные клетки тимуса, периферической крови, селезенки (белая пульпа), лимфатические узлы.

Медиана числа В-клеток восстанавливается до первоначального уровня через год, после отмены лекарственного средства. Антихимерные антитела человека обнаружили у 1% пациентов, проходивших лечение Ритуксимабом. У 3 из 356 человек можно было пронаблюдать объективный клинический ответ на терапию.

После внутривенной инфузии лекарственного средства наблюдается пропорциональный рост максимальной концентрации и периода полувыведения от дозировки. Отмечается отрицательная корреляция сывороточных уровней соединения с величиной опухоли. Ритуксимаб накапливается в организме, его можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после того, как была введена последняя доза.

Были проведены клинические исследования, в которых участвовали пациенты с различной степенью тяжести неходжкинской лимфомы и использовались разные схемы лечения.

При проведении начальной терапии, по 4 инъекции в неделю у 42 % пациентов наступила частичная ремиссия, у 6% — полная. Организм начинал отвечать на лечение в среднем на 50 день, после начала использования препарата. Заболевание начинало прогрессировать через 11,2 месяца. У 23% больных в начале эксперимента присутствовали признаки и симптомы заболевания, и у 64% их них они исчезали.

При начальной терапии и использовании схемы лечения на 8 уколов каждую неделю, наблюдались следующие показатели: частичная ремиссия – 43%, полная ремиссия – 14%, прогрессирование болезни – через 13,4 месяца. Однако, если опухолевая масса была размером более 10 см или проводилось повторное лечение, то данные показатели были несколько ниже.

У пациентов, находящихся в преклонном возрасте не наблюдалось каких либо изменений в частоте и тяжести проявления побочных эффектов, частоте возникновения ремиссии и рецидива.

Показания к применению

Применение Ритуксимаба:

• для лечения фолликулярных или низкой степени злокачественности В-клеточных неходжиновских лимфом;
• при рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной лимфоме;
• для лечения прочих видов лимфомы в составе комплексной терапии;
• в активной форме ревматоидного артрита, если другие методы лечения оказались недостаточно эффективными.

Противопоказания

Лекарственное средство не рекомендуется использовать у пациентов с аллергией на Ритуксимаб или белок мыши.

Побочные действия

В промежутке времени от 12 часов до суток после первой инфузии препарата могут развиться симптомы, характерные для синдрома лизиса опухоли: гиперкалиемия, гиперурикемия, сбои в работе почек, гипокальциемия, гиперфосфатемия.

Также во время лечения веществом наблюдались тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи: перанеопластическая пузырчатка, дерматиты, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Есть сообщения о развитии фатальных инфузионных реакций во время введения первой инъекции. Летальный исход был инициирован гипоксией, инфильтрацией легких, острым респираторным дистресс-синдромом, кардиогенным шоком и инфарктом миокарда. Большинство фатальных реакций происходили после первой инфузии.

Также сообщалось о случаях развития острой почечной недостаточности, которая требовала проведения диализа, нередко побочные реакции такого рода приводили к смерти пациента.

Ритуксимаб не рекомендуется сочетать с цисплатином. При такой комбинации лекарств значительно повышается риск развития тяжелой почечной недостаточности.

Могут проявиться следующие побочные реакции (наблюдались во время проведения монотерапии препаратом):

• лихорадка, развитие вторичных инфекций, головная боль, боли в спине, озноб, астения;
• приливы крови, повышение или понижение АД;
• рвота, запор, диарея, тошнота;
• анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• нейтропения, лимфопения, гипергликемия;
• отеки по периферии, артралгия, миалгия;
• тревожность, головокружение, ринит и кашель;
• диспноэ, потливость, крапивница, зуд на коже;
• ангиодэма, бронхоспазм, повышение активности ферментов печени.

Доказано, что введение 8 доз лекарства в неделю повышает вероятность возникновения побочных реакций.

Во время первой инъекции чаще всего возникают:

• лихорадка, озноб, дрожь по телу;
• зуд, тошнота, астения, головная боль, снижение АД;
• першение в горле, насморк, рвота, гипертензия, крапивница.

Перечисленные выше симптомы наблюдаются уже через 30 минут – 2 часа после внутривенного введения и проходят после прерывания инфузии. В тяжелых случаях показано проведение симптоматической терапии, внутривенное введение физ. раствора, парацетамола и дифенгидрамина.

Во время проведения монотерапии могут также возникнуть гематологические нежелательные явления: гипоплазия костного мозга, поздняя нейтропения, пролонгированная панцитопения.

Лекарственное средство приводит к снижению иммунитета, истощению В-клеток, уменьшению уровня иммуноглобулина, лимфопении. У 31% пациентов лечение препаратом вызвало развитие бактериальных инфекций, грибковых и вирусных заболеваний.

У лиц, склонных к возникновению аритмий или со стенокардией во время введения препарата следует внимательно следить за работой сердечной мышцы.

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В, после окончания лечения средством. Заболевание обнаруживалось в течение 4 месяцев после первой инфузии или 1 месяца после введения последней дозы Ритуксимаба.

Сообщалось в развитии увеита, зрительного нефрита, системного васкулита, плеврита, сывороточной болезни, артрита.

Во время постмаркетингового исследования был зарегистрирован случай возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Ритуксимаб, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Схему лечения назначает лечащий врач в зависимости от стадии заболевания и вида опухоли.

Лечение Ритуксимабом

Препарат вводят внутривенно, капельно.

Перед использованием вещества его необходимо развести в инфузионном пакете или флаконе р-ом хлорида натрия 9% или водным 5% р-ом глюкозы до концентрации от 1 до 4 мг на один мл.

Вводят лекарственное средство капельно из расчета 375 мг на квадратный метр поверхности тела. Раствор можно вводить от 1 до 8 раз в неделю. При проведении одной инфузии в 7 дней курс лечения составляет один месяц.

Скорость инфузии – 50 мг в час при первом введении. Затем скорость можно постепенно увеличивать на 50 мг в час, каждые 30 минут. Максимальная скорость – 400 мг в час. При после дующих инфузиях начальная скорость введения = 100 мг в час.

Передозировка

В клинических условиях передозировка средством не наблюдалась. Максимальное количество вещества, которое вводили пациенту за один раз, не превышало 500 мг на квадратный метр поверхности тела.

Взаимодействие

Препарат Ритуксимаб нельзя сочетать с другими моноклональными антителами, это может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Лекарства, угнетающие функцию кроветворения костного мозга, увеличивают риск развития миелосупрессии.

Средство можно сочетать с доксорубицином, преднизолоном, циклофосфамидом, винкристином.

Условия продажи

Нужен рецепт.

Условия хранения

Вещество хранят в защищенном от доступа прямых солнечных лучей месте, с температурным режимом от 2 до 8 градусов Цельсия. Нельзя допускать замораживания препарата.

Срок годности

30 месяцев.

Особые указания

Эффективность и последствия проведения иммунизации во время проведения терапии Ритуксимабом не изучались.

Инфузии следует производить в условиях стационара под наблюдением гематологов или онкологов, которые ранее имели опыт обращения с данным средством. Во время проведения терапии, особенно при первом введении, необходимо держать оборудования для реанимации. За 12 часов до начала проведения терапии следует прекратить прием антигипертензивных препаратов.

За пол часа перед инъекцией показана премедикация: обезболивающие, жаропонижающие, антигистаминные средства, кортикостероиды по показаниям.

Лекарство нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Если во время введения вещества наблюдаются легкие или умеренные побочные реакции, то скорость введения необходимо снизить.

Если размер опухоли превышает 10 см или число циркулирующих злокачественных клеток более 25000 на мм3, то во время лечения следует соблюдать особую осторожность, может возникнуть синдром лизиса опухоли. Синдром может привести к летальному исходу. В качестве мер осторожности рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием больного, проводить лабораторный мониторинг, контроль функции почек и уровня электролитов в крови.

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Лекарства, активным действующим веществом которых является Ритуксимаб: Мабтера, Ацеллбия, Ритуксимаб.

Отзывы о Ритуксимабе

Лечение данным веществом чаще всего плохо переносится пациентами, неизбежно проявления побочных реакций, особенно со стороны кроветворения и сердечно-сосудистой системы. Говорить об эффективности лекарственного средства сложно, все зависит от степени тяжести заболевания, схемы лечения и сопутствующих болезней. Нередко после прохождения курса препарата у пациента развивается устойчивая ремиссия.

Цена Ритуксимаба, где купить

Купить Ритуксимаб в составе препарата Мабтера можно за 12000-20000 рублей, 2 флакона, дозировкой по 100 мг на 10 мл.

Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии:
очень часто ?10%, часто ?1% —

Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия.

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии Мабтерой.
Инфекции: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции;
часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия;
нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны органов дыхания: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка;
нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.

Со стороны организма в целом, иммунной системы и нарушения, возникающие в месте введения: очень часто – лихорадка, озноб, астения, ангионевротический отек;
часто — першение в горле, реакции гиперчувствительности, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; периферические отеки, отеки лица, снижение веса;
нечасто – увеличение живота, боли в месте инъекции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота;
часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, вазодилатация, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*;

нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль;
часто — головокружение, парестезии, гипоестезии, нарушение сна;

Со стороны психической сферы: часто — чувство тревоги, возбуждение;
нечасто — нервозность, депрессия, извращение вкуса.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипергликемия.

Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — зуд, сыпь;
часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Со стороны органов чувств: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — снижение уровня IgG;
часто — повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гипергликемия

(* — частота указана только для побочных реакций ?3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-СТС ))

Мабтера в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекции: очень часто – бронхит; часто – острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация и первичная инфекция).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто – панцитопения, гранулоцитопения.
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто – алопеция; часто – кожные заболевания.
Со стороны организма в целом, иммунной системы и нарушения, возникающие в месте введения: часто – утомляемость, озноб.

(* — частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC)

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии Мабтерой с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности Мабтеры в комбинации с химиотерапией по схемам MCP, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, артериальную гипотензию, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% — 3 и 4 степени тяжести) при первой инфузии до 30% (2% — 3 и 4 степени тяжести) при четвертой и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при восьмой инфузии.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

У 41% пациентов наблюдались несерьезные явления, напоминающие инфузионные реакции и включали, главным образом, астению, лихорадку, гриппоподобный синдром, боль, а у 7% — реакции гиперчувствительности. Серьезные инфузионные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов.

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. К 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии Мабтерой) включали: диспепсию, сыпь, артериальную гипертензию, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях – инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов: у 18.8% — бактериальные инфекции, у 10.4% — вирусные инфекции, у 1.4% — грибковые инфекции, у 5.9% — инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов: во время терапии (1.4%) и во время наблюдения без лечения (2.5%).

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

У 45% пациентов возникают инфекции 1-4 степени, при этом тяжелые инфекции (3-4 степени) встречаются у 11% пациентов. К тяжелым инфекциям, встречавшимся у более 1% пациентов, относились пневмония (2%), инфекции дыхательных путей (2%), фебрильная инфекция (1%), опоясывающий герпес (1%). В большинстве случаев инфекций (любой степени тяжести) инфицирующий агент не был установлен или изолирован. Среди инфекций с установленной этиологией чаще всего встречались бактериальные (10%), вирусные (11%) и грибковые (4%). Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

При комбинации Мабтеры с химиотерапией по схеме CVP инфекции возникали у 33% пациентов во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.4%) ( чаще всего назофарингит). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55.4%, а в группе СНОР – 51.5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20.8% пациентов, получавших R-СНОР, и у 15.3% пациентов, получавших СНОР. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45.5%, в группе СНОР – 42.3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4.5% и 2.6%, соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести, в том числе с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4.5%), чем в группе СНОР (1.5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота инфекций 3-4 степени во время лечения и спустя 28 дней по окончании терапии в группе R-FC не отличалась от группы FC как в первой линии терапии (18% и 17%, соответственно), так и при рецидивирующем и химиоустойчивом лимфолейкозе (19% и 18%, соответственно). Частота гепатита В (реактивация и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%, а в группе FC – 0%.

Со стороны системы крови

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1.7% больных, тяжелая нейтропения – у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1.1% больных. Сообщалось так же о единичном случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (любой степени тяжести) отмечена у 29% больных, нейтропения — 23% больных. Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10%. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой (в группе Мабтеры Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения (3 и 4 степени тяжести) при R-CVP встречалась у 24% больных, у 3.1% больных потребовалось медицинское вмешательство. Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Тяжелая нейтропения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР (97% и 88%, соответственно). При хроническим лимфолейкозе в группе R-FC нейтропения (3 и 4 степени тяжести) встречалась у 30% ранее нелеченных пациентов, а в группе FC — у 19% пациентов. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом частота нейтропении 3 и 4 степени тяжести была несколько выше: 42% в группе R-FC и 40% в группе FC.

Тяжелая лейкопения (3 и 4 степени тяжести) отмечалась чаще в группе R-CHOP, чем в группе CHOP (88% и 79%, соответственно). При первой линии терапии хронического лимфолейкоза в группе R-FC лейкопения (3 и 4 степени тяжести) встречалась чаще, чем в группе FC (23% и 12 %, соответственно). У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом общая частота лейкопении в группах R-FC и FC не различалась (4% и 3%, соответственно).

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было (0.6% в группе R-CVP и 1.9% в группе CVP; 19% в группе СНОР и 14% в группе R-СНОР). При первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов в группе R-FC и 7% в группе FC; при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе у 12% пациентов в группе R-FC и 13% в группе FC. Отсутствовала значимая разница и в частоте тромбоцитопении (1.2% в группе R-CVP и 0% в группе CVP; 15% в группе СНОР и 16% в группе R-СНОР; 7% в группе R-FC и 10% в группе FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза и 11% в группе R-FC и 9% в группе FС при рецидивирующем/ химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе).

Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8%. Наиболее часто встречаются артериальная гипо- и гипертензия. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести ( включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия, осложнившаяся инфарктом миокарда через 4 дня (у пациента с инфарктом миокарда в анамнезе).

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших Мабтеру, и не получавших ее (5% и 4%, соответственно). Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших Мабтеру, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных, получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (6.9%), чем в группе СНОР (1.5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 3% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 4% в группе FC).

Нервная система

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

В ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1.5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC и 3% в группе FC).

Уровни IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии уровни IgG были ниже нижней границы нормы (

Особые категории больных

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (старше 65 лет): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести побочных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Мабтера при терапии ревматоидного артрита

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются острые инфузионные реакции, которые возникали у 15% пациентов после первого введения Мабтеры и у 2% пациентов после второго введения.

Острые инфузионные реакции (возникали во время инфузии или в течение 24 часов после нее): часто – артериальная гипертензия и гипотензия, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле.

Инфекции: очень часто – инфекции различной этиологии и локализации, инфекции верхних дыхательных путей; часто – инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны органов дыхания: редко — бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани.

Со стороны организма в целом, иммунной системы и нарушения, возникающие в месте введения: редко – генерализованные отеки, анафилаксия, анафилактоидные реакции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диспепсия..

Со стороны нервной системы: часто – мигрень, парестезии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто – артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит.

Со стороны кожи и ее придатков: редко – ангионевротический отек, генерализованный зуд.

Со стороны лабораторных показателей: часто – гиперхолестеринемия.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии Мабтерой на 1-2 % чаще, чем в контрольной группе: инфекции нижних дыхательных путей/пневмония; слабость; мышечные спазмы; боли в эпигастральной области.

Инфузионные реакции. У 15% пациентов после первого введения Мабтеры возникали следующие симптомы инфузионных реакций: зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без артериальной гипотензии или гипертензии. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений. Инфузионные реакции возникали у 28% пациентов, получавших 1000 мг Мабтеры без премедикации глюкокортикоидами, и у 19% пациентов, получавших Мабтеру после премедикации.

Инфекции. Частота инфекций при терапии Мабтерой составила 0.9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0.05 случаев в год.

Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры составляет 1.5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.

Пострегистрационное применение Мабтеры при неходжкинской лимфоме

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; легочные инфильтраты и интерстициальный пневмонит, не обусловленные инфузионными реакциями, наблюдались редко.

Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации Мабтеры и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивация), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella Zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML)), вирусом гепатита С.

При назначении Мабтеры по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации Мабтеры с химиотерапией.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Мабтера^® — 375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера^® у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jiroveci).
Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень часто ≥10%, часто ≥1% — Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях

Мабтера^® при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о нежелательных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера^®.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.
Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG).
* частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-СТС).
Мабтера^® в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (обострение и первичная инфекция).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.
* частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.
** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/ химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера^® с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.
Профиль безопасности препарата Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схемам MCP, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.
Инфузионные реакции

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, понижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.
Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера^® отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций достигла менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера^®) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.
Инфекции

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Мабтера^® вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии препаратом Мабтера^® наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.
Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.
Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии препаратом Мабтера^® по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.
Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55.4% Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45.5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4.5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-СНОР по сравнению с группой СНОР и составила 4.5%.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.
Со стороны системы крови

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1.7% больных, тяжелая нейтропения — у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1.1% больных.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера^®. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера^® была низкой и составила Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера^® потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.
Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших препарат Мабтера^® в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера^® и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением или более поздними сроками манифестации.
Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8%. Наиболее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера^® и не получавших ее. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера^®, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР и составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера^®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).
Нервная система

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

У больных (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).
Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (®, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера^®, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера^®. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера^® в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера^® через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.
Особые категории больных

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Комбинированная терапия

Пожилой возраст (≥65 лет): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.
Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Опыт применения препарата при ревматоидном артрите

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера^® с частотой не менее 2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению с контрольной группой.
Нарушения со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — инфузионные реакции* (часто — повышение и понижение артериального давления, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле, тахикардия, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема).
* также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции: генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей; часто — бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диспепсия, диарея, гастроэзофагиальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — мигрень, парестезии, головокружение, ишиас.
Нарушения психики: часто — депрессия, тревога.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция.
Лабораторные и инструментальные данные: часто — гиперхолестеринемия.
Повторная терапия. Профиль нежелательных реакций при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Профиль безопасности улучшался с каждым последующим курсом терапии и характеризовался уменьшением частоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевания, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии.
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата Мабтера^®. У 35% пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. В большинстве случаев инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения, и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития.
У 23% пациентов после первого введения препарата Мабтера^® возникали следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без повышением или понижением артериального давления. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений.
Инфекции. При терапии препаратом Мабтера^® общая частота инфекций, которые преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто — инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей), составила 97 на 100 пациенто-лет. Частота тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, составила 4 на 100 пациенто-лет. Среди клинически значимых серьезных нежелательных явлений также наблюдалась пневмония (1.9%).
Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера^® не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 0.8 на 100 пациенто-лет.
Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.
При проведении первого курса терапии препаратом Мабтера^®, в том числе спустя несколько месяцев после завершения терапии, сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно преходящей и легкой или средней степени тяжести. При этом частота тяжелой нейтропении (3 и 4 степени) составила 0.94% по сравнению с 0.27% в группе, не получавших препарат.
Учитывая то, что после проведения первого курса терапии препаратом Мабтера^® частота тяжелой нейтропении составила 1.06 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.53 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, а после повторного применения частота тяжелой нейтропении составила 0.97 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.88 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, тяжелая нейтропения может рассматриваться как нежелательная реакция только в отношении первого курса терапии препаратом Мабтера^®. Время манифестации нейтропении было различным. Нейтропения не была связана с увеличением частоты серьезных инфекций, и в большинстве случаев после эпизодов нейтропении пациенты получали повторные курсы препарата Мабтера^®.
Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Далее приведены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера^® с частотой ≥10% (очень часто) в сравнении с частотой нежелательных явлений при применении циклофосфамида (допускалась перекрестная замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного клинического решения).
Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции, включая наиболее часто встречавшиеся инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий герпес — 61.6% (в группе сравнения — 46.9%).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота — 18.2% (в группе сравнения — 20.4%), диарея — 17.2% (в группе сравнения — 12.2%).
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль — 17.2% (в группе сравнения — 19.4%).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы — 17.2% (в группе сравнения –15.3%), артралгия — 13.1% (в группе сравнения — 9.2%).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия — 16.2% (в группе сравнения — 20.4%), лейкопения — 10.1% (в группе сравнения — 26.5%).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки — 16.2% (в группе сравнения — 6.1%), слабость — 13.1% (в группе сравнения — 21.4%).
Нарушения со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включая наиболее часто встречавшиеся, синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла, тремор — 12.1% (в группе сравнения — 11.2%).
Нарушения психики: бессонница — 14.1% (в группе сравнения — 12.2%).
Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности аланинаминотрансферазы — 13.1% (в группе сравнения — 15.3%).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — 13.1% (в группе сравнения — 11.2%), носовое кровотечение 11.1% (в группе сравнения — 6.1%), диспноэ — 10.1% (в группе сравнения — 11.2%).
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления — 12.1% (в группе сравнения — 5.1%).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь — 10.1% (в группе сравнения — 17.3%).
Инфузионные реакции. Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии препарата Мабтера^® или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера^® в комбинации с внутривенными глюкокортико-стероидами могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений.
Инфекции. Общая частота инфекций при применении препарата Мабтера^® составила 210 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера^® составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера^® наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%).
Злокачественные заболевания. Частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера^® соответствует показателям в популяции и составляет 2.05 на 100 пациенто-лет.
Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgG и IgM на 6 месяц терапии в группе препарата Мабтера^® составила 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.
Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата Мабтера^® и у 23% пациентов в группе сравнения. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией. Влияние ритуксимаба на развитие нейропении при повторном применении не исследовалось.
Пострегистрационное применение препарата Мабтера^® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).
Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.
Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера^®.
У больных, получавших препарат Мабтера^®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/RPLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/RPLS, такие как основное заболевание, гипертония, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.
Инфекции: обострение вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера^® и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella Zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.
При назначении препарата Мабтера^® по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации препарата Мабтера^® с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение концентрации IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.
Пострегистрационное применение препарата Мабтера^® при ревматоидном артрите

Помимо перечисленных выше нежелательных явлений, наблюдаемых у пациентов с ревматоидным артритом, при постмаркетинговом наблюдении отмечались случаи PML, реакции, напоминающие сывороточную болезнь, и обострение гепатита В. В ходе постмаркетингового периода сообщалось о редких случаях нейтропении (включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении), некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к фатальному исходу. В ходе постмаркетингового периода были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом.

Передозировка

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера^® ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата Мабтера^®, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются.
Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом.
При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.
У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера^® (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6.1 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими БПВП — 4.9 на 100 пациенто-лет.
При введении препарата Мабтера^® могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

Особые указания

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера^®). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера^®.
Препарат Мабтера^® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.
Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. У большинства больных в пределах 30 мин — 2 ч после начала первой инфузии препарата Мабтера^® появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение артериального давления, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения препарата Мабтера^® и медикаментозной терапии (внутривенное введение 0.9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.
В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.
Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.
Синдром быстрого лизиса опухоли. Мабтера^® опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных CD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии препарата Мабтера^® у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл), например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера^® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Мабтера^® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 тыс/мкл.
Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера^® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.
Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия препаратом Мабтера^® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1.5 тыс/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Мабтера^® применялась у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.
Инфекции. Препарат Мабтера^® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.
Гепатит В. При назначении комбинации препарата Мабтера^® с химиотерапией отмечались обострение гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.
Перед назначением препарата Мабтера^® пациентам из групп риска следует исключить гепатит В. При назначении препарата Мабтера^® пациентам-носителям вируса гепатита В и пациентам с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно отслеживать возникновение клинических и лабораторных признаков активного гепатита В как во время терапии, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении препарата Мабтера^® у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали препарат Мабтера^® в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.
Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера^® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и КНL-неоантигена (КНL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат Мабтера^® (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки — более чем 2 — кратное повышение титра антител), соответственно). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Strep-tococcus pneumonia, influenza A, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера^® (при сравнении с титром антител до лечения).
Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

В отношении других аутоиммунных заболеваний эффективность и безопасность применения препарата Мабтера^® не установлены.
Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Мабтера^® необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и антигистаминным препаратом. Кроме того, перед каждой инфузией препарата Мабтера^® больные с ревматоидным артритом должны получать премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.
В большинстве случаев инфузионные реакции у больных с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. В ходе постмаркетингового периода были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. Наиболее часто наблюдались следующие инфузионные реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального давления и лихорадка. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии. Последующие инфузии препарата Мабтера^® переносились легче, чем первые. Серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% больных, наиболее часто — во время первой инфузии первого цикла. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения препарата Мабтера^® и медикаментозной терапии (антипиретических, антигистаминных средств и иногда кислорода, внутривенного введения 0.9% раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости глюкокортикостероидов). При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение препарата Мабтера^® следует временно приостановить или отменить.
В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).
В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности немедленного типа при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.
Инфузионные реакции, наблюдавшиеся при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, соответствовали описанным при ревматоидном артрите. Более низкая частота и тяжесть инфузионных реакций при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите могла быть связана с применением высоких доз глюкокортикостероидов.
Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера^® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.
Требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда.
Инфекции. В связи с возможным увеличением риска инфекционных осложнений препарат Мабтера^® не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень СD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мабтера^® у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий, предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию.
Гепатит В. При применении препарата Мабтера^® у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи обострения гепатита В (в том числе с фатальным исходом). Перед назначением препарата Мабтера^® пациентам из групп риска следует исключить гепатит В. При назначении препарата Мабтера^® пациентам-носителям вируса гепатита В и пациентам с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно отслеживать возникновение клинических и лабораторных признаков активного гепатита В как во время терапии, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). В период пострегистрационного применения препарата Мабтера^® пациентами с аутоиммунными заболеваниями, в том числе с ревматоидным артритом, наблюдались фатальные случаи PML. Некоторые пациенты имели множественные факторы риска PML: сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Случаи PML зарегистрированы и у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, не получающими препарат Мабтера^®. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.
Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения препаратом Мабтера^® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться.
Перед применением препарата Мабтера^® у больных с ревматоидным артритом следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба.
Через 6 месяцев терапии препаратом Мабтера^® и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% против 82%, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), КНL-неоантигена (КНL — гемоцианин моллюска фиссурелии) (47% против 93%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. После терапии препаратом Мабтера^® и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%).
В случае необходимости вакцинация инактивированными вакцинами должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.
Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumonia, influenza A, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии препаратом Мабтера^® не изменялось.
Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.
Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат. Мабтера^® не рекомендована для лечения пациентов, ранее не получавших метотрексат, т.к. благоприятное соотношение польза/риск для данной категории больных не подтверждено.
Применение у детей. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены. При применении препарата Мабтера^® у детей наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у детей неизвестны.
Утилизацию препарата Мабтера^® следует проводить в соответствии с локальными требованиями.
Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами — неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Форма выпуска и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/10 мл и 500 мг/50 мл

По 100 мг/10 мл или 500 мг/50 мл препарата в стеклянном флаконе (стекло гидролитического класса 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатой алюминиевым колпачком и закрытой пластмассовой крышкой.
Два флакона по 100 мг/10 мл или один флакон с 500 мг/50 мл вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности

2 года 6 месяцев.
Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре 2-8 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Дженентек Инк., США
Genentech Inc., South San Francisco CA 94080 USA

Рош Диагностикс ГмбХ, Германия
Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.:

107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2.

В случае упаковки на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА» претензии потребителей направлять по адресу:

450077, Россия, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28

МНН: Ритуксимаб

Производитель: Карагандинский фармацевтический комплекс

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Rituximab

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№023141

Информация о регистрации в РК:
04.10.2021 — 04.10.2031

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
292 716.6 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Ритуксимаб

Международное непатентованное название

Ритуксимаб

Лекарственная форма

Концентрат
для приготовления раствора для инфузий,10
мг/мл

Состав

1
мл препарата
содержит

активное
вещество
— ритуксимаб – 10.0
мг,

вспомогательные
вещества: натрия цитрата дигидрат –
7.35
мг, полисорбат—80
– 0.70
мг, натрия хлорид – 9.00
мг, кислота хлороводородная – до рН 6.5,
вода для инъекций – до 1.0 мл.

Описание

Прозрачная,
от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические
и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты.
Антинеопластические препараты другие. Моноклональные
антитела. Ритуксимаб.

Код
АТХ L01XC02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Неходжкинская
лимфома

По
данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с
неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении
ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по
схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон)
неспецифический клиренс (CL1),
специфический клиренс (CL2)
(вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем
распределения в плазме (V1)
составляют 0,14 л/день, 0,59 л/день и 2,7 л, соответственно. Медиана
терминального периода полувыведения (Т1/2)
составляет 22 дня. Исходный уровень CD19-положительных клеток и
размер опухолевого очага влияет на CL2
ритуксимаба, вводимого внутривенно в дозе 375 мг/м2
1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2
выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток
или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность
CL2 сохраняется и
после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных
клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1
зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м2)
и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19,0%,
соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние
по шкале ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения) не влияют на
фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы
ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не
влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Средняя
максимальная концентрация (Cmax)
возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243
мкг/мл, после четвертой инфузии — 486 мкг/мл, а после восьмой — 550
мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно
пропорционально коррелируют с исходным числом CD19-положительных
В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении
медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной
концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами
опухоли В, С и D (классификация IWF), чем с подтипом А. Следы
ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после
последней инфузии.

Фармакокинетический
профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2)
в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же,
как и при монотерапии.

Хронический
лимфолейкоз

Средняя
максимальная концентрация (Cmax)
после пятой инфузии ритуксимаба в дозе
500 мг/м2
составляет 408 мкг/мл.

Гранулематоз
с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

По
данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех
инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2
1 раз в неделю медиана Т1/2
– 23 дня, средний клиренс – 0.313 л/сутки и объем
распределения – 4.5 л.

Фармакокинетика
у отдельных групп пациентов

Пол:
объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь
поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции
дозы ритуксимаба не требуется.

Пациенты
с почечной и печеночной недостаточностью:
фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной
недостаточностью отсутствуют.

Фармакодинамика

Активным
компонентом препарата Ритуксимаб является ритуксимаб — химерное
моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически
связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен
на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на
стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных
плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более
чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах.
Экспрессированный на клетке СD20 после связывания с антителом не
интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во
внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде
свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с
антителом.

Ритуксимаб
связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует
иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные
механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую
цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и
индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий
В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых
химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число
В-клеток в периферической крови после первого введения препарата
снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с
гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев,
достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения
терапии, однако продолжительность периода восстановления количества
В-клеток может быть больше.

У
пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим
полиангиитом снижение числа CD19-положительных
B-клеток
до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий
ритуксимаба, и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в
течение 6 месяцев.

Антихимерные
антитела выявлены у 1,1% обследованных больных с неходжкинской
лимфомой. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

Показания к применению

Применение
препарата Ритуксимаб
показано пациентам со
следующими заболеваниями:

Неходжкинская
лимфома

Препарат
Ритуксимаб
показан к применению для
лечения фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с
химиотерапией у ранее нелеченых пациентов.

Препарат
Ритуксимаб
показан к применению для
лечения фолликулярной лимфомы в качестве поддерживающей терапии после
ответа на индукционную терапию.

Препарат
Ритуксимаб показан к применению в качестве монотерапии при лечении
фолликулярной лимфомы III-IV стадии в случае выявлении
химиоустойчивости или при втором и последующих рецидивах после
химиотерапии.

Препарат
Ритуксимаб
показан к применению при
лечении CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской
лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид,
доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Хронический
лимфолейкоз (ХЛЛ)

Препарат
Ритуксимаб
показан к применению в
комбинации с химиотерапией при лечении
рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза и у ранее
нелеченых пациентов. Имеются только ограниченные данные об
эффективности и безопасности применения препарата при лечении
пациентов, ранее получавших моноклональные антитела, включая
ритуксимаб, или у пациентов с невосприимчивостью к предшествующей
химиотерапии в сочетании с ритуксимабом.

Ревматоидный
артрит

Препарат
Ритуксимаб
показан к применению в
сочетании с метотрексатом для лечения пациентов с тяжелым активным
ревматоидным артритом. При непереносимости или недостаточном ответе
на другие базисные противоревматические препараты, включая один или
несколько ингибиторов фактора некроза опухоли.

Было
показано, что применение ритуксимаба в сочетании с метотрексатом
приводит к уменьшению скорости прогрессирования повреждения суставов
по данным рентгенологического исследования, а также улучшению
физических функций.

Гранулематоз
с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Препарат
Ритуксимаб
показан к применению в
сочетании с глюкокортикоидами для индукции ремиссии у взрослых
пациентов с тяжелой активной формой гранулематоза с полиангиитом
(Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.

Способ применения и дозы

Введение
препарата Ритуксимаб должно осуществляться под тщательным наблюдением
опытного медицинского работника при наличии необходимых условий для
проведения реанимационных мероприятий.

Перед
каждой инфузией препарата Ритуксимаб необходимо проводить
премедикацию (жаропонижающий препарат, например, парацетамол, и
антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).

Пациентам
с неходжкинской лимфомой и хроническим
лимфолейкозом в состав премедикации
необходимо включить глюкокортикостероиды, если они не применяются в
составе схемы химиотерапии в сочетании с препаратом Ритуксимаб.

Пациентам
с ревматоидным артритом в качестве
премедикации следует ввести 100 мг метилпреднизолона внутривенно за
30 мин до применения препарата Ритуксимаб, чтобы избежать или
уменьшить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам
с гранулематозом с полиангиитом или
микроскопическим полиангиитом рекомендуется
вводить внутривенно по 1000 мг метилпреднизолона ежедневно в течение
от 1 до 3 дней до первого применения препарата Ритуксимаб (последняя
доза метилпреднизолона может быть введена в день первой инфузии
препарата Ритуксимаб). После этого следует назначить преднизолон в
дозе 1мг/кг/день перорально (не более 80 мг/день; с постепенным
снижением дозы преднизолона до полной отмены, темпы снижения дозы
определяются конкретной клинической ситуацией) во время и после
применения Ритуксимаба.

Необходимо
проверить маркировку препарата, чтобы убедиться, что пациенту будет
введен препарат, соответствующий сделанному назначению.

Неходжкинская
лимфома

Фолликулярная неходжкинская
лимфома

Комбинированная
терапия

Рекомендуемая
доза препарата Ритуксимаб в сочетании с химиотерапией для
индукционной терапии ранее не леченых пациентов или пациентов с
рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой составляет 375
мг/м2 площади
поверхности тела на один цикл, до 8 циклов.

В
случае химиотерапии с использованием глюкокортикоидных гормонов
препарат Ритуксимаб следует применять в первый день каждого цикла
химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного
компонента химиотерапии.

Поддерживающая
терапия

• Ранее
  не леченые пациенты с фолликулярной лимфомой.

Рекомендуемая
доза препарата Ритуксимаб для применения в поддерживающей терапии у
ранее не леченых пациентов с фолликулярной лимфомой, ответивших на
индукционную терапию, составляет 375 мг/м2
площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца (начинать поддерживающую
терапию следует через 2 месяца после последней дозы индукционной
терапии) до появления признаков прогрессирования заболевания или не
дольше двух лет.

• Пациенты
  с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой.

Рекомендуемая
доза препарата Ритуксимаб для применения в поддерживающей терапии у
пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой,
ответивших на индукционную терапию, составляет 375 мг/м2
площади поверхности тела 1 раз в 3 месяца (начинать поддерживающую
терапию следует через 3 месяца после последней дозы индукционной
терапии) до появления признаков прогрессирования заболевания или не
дольше двух лет.

Монотерапия

• Пациенты
  с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой.

Рекомендуемая
доза препарата Ритуксимаб при применении в качестве монотерапии для
индукционного лечения у взрослых пациентов с химиоустойчивой
фолликулярной лимфомой III-IV стадий или для лечения после второго и
последующих рецидивов после проведенной химиотерапии составляет 375
мг/м2 площади
поверхности тела, внутривенно один раз в неделю в течение четырех
недель.

Рекомендуемая
доза препарата Ритуксимаб для применения в качестве монотерапии для
лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной
лимфомой, ответивших на предшествующую монотерапию ритуксимабом,
составляет 375 мг/м2
площади поверхности тела, внутривенно раз в неделю в течение четырех
недель.

Диффузная
В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Препарат
Ритуксимаб следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме
СНОР. Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 в
первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения
глюкокортикостероидного компонента химиотерапии по схеме CHOP, 8
циклов. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба в
комбинации с другими химиотерапевтическими схемами для лечения
диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы
не установлены.

Коррекция
дозы препарата во время лечения.

Не
рекомендуется снижать дозу препарата Ритуксимаб. При комбинированном
применении химиотерапии с препаратом Ритуксимаб допустимо снижение
доз компонентов химиотерапии по стандартным схемам.

Хронический
лимфолейкоз 

Для
снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли у пациентов с
хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) рекомендуется профилактическое
обеспечение достаточной гидратации и введение урикостатиков за 48
часов до начала терапии. У пациентов с ХЛЛ и уровнем лимфоцитов >
25 × 109/л
рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе
100 мг за короткое время до инфузии препарата Ритуксимаб для снижения
частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома
высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая
доза препарата Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (у пациентов,
ранее не получавших лечение, и при рецидивирующем/рефрактерном
лимфолейкозе) составляет 375 мг/м2 в
0 день первого цикла, затем 500 мг/м2 в
1 день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят
после введения препарата Ритуксимаб.

Ревматоидный
артрит

Курс
лечения препаратом Ритуксимаб состоит из двух внутривенных инфузий в
дозе 1000 мг каждая. Рекомендуемый режим введения препарата
Ритуксимаб: первая инфузия внутривенно в дозе 1000 мг; повторная
внутривенная инфузия в дозе 1000 мг должна выполняться через 2
недели.

Необходимость
в проведении дальнейших курсов должна быть оценена через 24 недели
после предыдущего курса.

Повторное
лечение в эти сроки следует проводить только при сохранении
остаточной активности болезни, в противном случае повторное лечение
следует отложить до возобновления активности болезни.

Имеющиеся
данные об эффективности ритуксимаба показывают, что клинический
ответ, как правило, достигается в течение 16-24 недель начального
курса лечения. Необходимость продолжения терапии для пациентов, не
имеющих признаков благоприятного терапевтического эффекта в течение
этого периода времени, должна быть тщательно пересмотрена.

Гранулематоз
с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Рекомендуемая
доза препарата Ритуксимаб для лечения, направленного на индукцию
ремиссии гранулематоза с полиангиитом или микроскопического
полиангиита: 375 мг/м2
площади поверхности тела, внутривенно 1 раз в неделю в течение
четырех недель (всего 4 инфузии).

При
необходимости рекомендуется проводить профилактические меры против
развития пневмоцистной пневмонии (пневмонии, вызванной P.jirovecii)
пациентам с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим
полиангиитом во время и после лечения препаратом Ритуксимаб.

Особые
группы пациентов

Дети

Эффективность
и безопасность применения ритуксимаба у детей до 18 лет не
установлена. Данные отсутствуют.

Пожилые
пациенты

При
лечении пожилых пациентов (старше 65 лет) коррекция дозы препарата не
требуется.

Правила
приготовления и хранения раствора

Необходимое
количество препарата Ритуксимаб набирают в асептических условиях и
разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе
(пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором
декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для
перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание
пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на
предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Врач
отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора
до его использования.

Так
как препарат Ритуксимаб не содержит консервантов, приготовленный
раствор необходимо использовать немедленно.

Приготовленный
инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 часов
при комнатной температуре или в течение не более 24 часов при
температуре от 2 до 8° С.

Способ
применения

Приготовленный
раствор препарата Ритуксимаб вводят внутривенно капельно, через
отдельный катетер. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно
нельзя.

Для
выявления возможного возникновения синдрома высвобождения цитокинов
пациенты должны находиться под наблюдением.

При
возникновении у пациентов тяжелых реакций (затрудненное дыхание,
бронхоспазм, гипоксия) инфузию следует немедленно прекратить.
Пациенты с неходжкинской лимфомой должны быть
обследованы для выявления признаков синдрома лизиса опухоли, включая
выполнение соответствующих лабораторных анализов, а также проведение
рентгенографии грудной клетки для выявления инфильтративных изменений
в легких. Лечение не должно возобновляться до полного разрешения всех
симптомов, нормализации результатов лабораторных анализов и
изменений, выявленных при рентгенографии грудной клетки. При
соблюдении этих условий лечение может быть возобновлено, но скорость
инфузии первой дозы препарата должна быть уменьшена, по крайней мере,
в 2 раза. В случае повторного возникновения тяжелых нежелательных
реакций необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности продолжении
лечения, учитывая все особенности конкретного случая.

При
возникновении легких и умеренных инфузионных реакций в большинстве
случаев достаточно уменьшить скорость введения препарата. При
улучшении состояния пациента скорость введения препарата может быть
увеличена.

Первая
инфузия

Рекомендуемая
скорость первой инфузии препарата: 50 мг/ч; по прошествии первых 30
минут, скорость можно повышать на 50 мг/ч каждые 30 минут до
максимального значения 400 мг/ч.

Последующие
инфузии

Для
всех показаний к применению

Скорость
инфузии Ритуксимаба для последующих доз может начинаться со 100 мг/ч,
и увеличиваться на 100мг/ч каждые 30 минут до максимального значения
400 мг/ч.

Только
при ревматоидном артрите

Альтернативный
ускоренный режим последующих инфузий

Если
у пациентов не наблюдалось проявления тяжелых инфузионных реакций при
первой инфузии Ритуксимаба в дозе 1000 мг (стандартный режим
коррекции скорости инфузии), скорость инфузии препарата может быть
увеличена при второй и последующих инфузиях при той же концентрации
препарата (4 мг/мл в объеме 250 мл). Начальная скорость инфузии
должна составлять 250 мг/ч первые 30 минут, затем скорость может быть
увеличена до 600 мг/ч в течение следующих 90 минут. Если ускоренная
инфузия переносится хорошо, то этот режим введения может быть
использован при последующих инфузиях.

Пациентам,
имеющим клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, в том
числе аритмию, или при наличии серьезных инфузионных реакций в ходе
любого предыдущего лечения биопрепаратами, в т. ч. ритуксимабом,
увеличивать скорость инфузий не рекомендуется.

Побочные действия

Применение
при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Краткий
обзор профиля безопасности препарата

Профиль
безопасности ритуксимаба при лечении неходжкинской лимфомы и
хронического лимфолейкоза определен на основе данных клинических
испытаний и пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали
монотерапию ритуксимабом (индукционную терапию или поддерживающую
терапию после индукционной) или терапию ритуксимабом в комбинации с
химиотерапией.

Наиболее
часто наблюдаемыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у
пациентов, получавших ритуксимаб, были инфузионные реакции,
возникавшие у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота
связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается с последующими
инфузиями и составляет менее 1% после восьмой инфузии ритуксимаба.

Развитие
инфекционных осложнений (преимущественно бактериальной и вирусной
природы) наблюдалось приблизительно у 30-55% пациентов во время
клинических исследований у пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов во
время клинических исследований у пациентов с ХЛЛ.

Наиболее
распространенные серьезные нежелательные лекарственные реакции:

• Инфузионные
  реакции (в т. ч. синдром высвобождения цитокинов и синдром лизиса
  опухоли).

• Инфекции.

• Сердечно-сосудистые
  нарушения.

Также
среди серьезных НЛР были зафиксированы реактивация гепатита В и
прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Список
побочных реакций

Частота
возникновения побочных реакций при использовании ритуксимаба в
качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена ниже.
В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в
порядке уменьшения серьезности. Для оценки частоты реакций
используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто
(≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000
до< 1/100), редко (≥ 1/10 000 до< 1/1 000),
очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не могут быть
оценены на основе имеющихся данных).

НЛР,
выявленные только во время пострегистрационного наблюдения, и для
которых частота не может быть оценена, перечислены как «неизвестно».

НЛР
в клинических исследованиях или во время пострегистрационного
наблюдения у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших ритуксимаб в качестве
монотерапии и (или) поддерживающей терапии или в комбинации с
химиотерапией

Инфекции
и инвазии:

Очень
часто: бактериальные
инфекции, вирусные инфекции, + бронхит.

Часто:
сепсис, + пневмония, + инфекции, сопровождающиеся повышением
температуры тела, + опоясывающий герпес, + инфекция дыхательных
путей, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, +острый
бронхит, + синусит, гепатит В1.

Редко:
серьезные вирусные инфекции2,
пневмоцистная пневмония.

Очень
редко: прогрессирующая многоочаговая
лейкоэнцефалопатия.

Нарушения
со стороны кроветворной и лимфатической системы:

Очень
часто: нейтропения,
лейкопения, + фебрильная нейтропения, + тромбоцитопения.

Часто:
анемия, + панцитопения, + гранулоцитопения.

Нечасто:
нарушения свертываемости крови, апластическая
анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.

Очень
редко: транзиторное повышение уровня IgM в
сыворотке крови3.

Неизвестно:
поздняя нейтропения3.

Нарушения
со стороны иммунной системы:

Очень
часто: инфузионные реакции4,
ангионевротический отек.

Часто:
гиперчувствительность.

Редко:
анафилаксия.

Очень
редко: синдром лизиса опухоли, синдром
высвобождение цитокинов4,
сывороточная болезнь.

Неизвестно:
острая обратимая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными
реакциями4.

Нарушения
обмена веществ и питания:

Часто:
гипергликемия, снижение веса, периферические
отеки, отек лица, повышение ЛДГ, гипокальциемия.

Психические
расстройства:

Нечасто:
депрессия, нервозность.

Расстройства
нервной системы:

Часто:
парестезии, гипестезия, возбуждение,
бессонница, вазодилатация, головокружение, тревожность.

Нечасто:
дисгевзия.

Очень
редко: периферическая невропатия, паралич
лицевого нерва5.

Неизвестно:
невропатия черепных нервов, потеря чувствительности5.

Заболевания
глаз:

Часто:
нарушение слезоотделения, конъюнктивит.

Очень
редко: тяжелая потеря зрения.

Нарушения
со стороны органов слуха и равновесия:

Часто:
звон в ушах, боль в ушах.

Неизвестно:
потеря слуха5.

Нарушения
со стороны сердца:

Часто:
+инфаркт миокарда4,6,
аритмия, +фибрилляция предсердий, тахикардия, +заболевание сердца.

Нечасто:
+левожелудочковая недостаточность, +наджелудочковая тахикардия,
+желудочковая тахикардия, + стенокардия, + ишемия миокарда,
брадикардия.

Редко:
тяжелые сердечные заболевания4,6.

Очень
редко: сердечная недостаточность4,6.

Нарушения
со стороны сосудов:

Часто:
гипертензия, ортостатическая гипотензия, гипотензия.

Очень
редко: васкулит (преимущественно кожный),
лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения
со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто:
бронхоспазм4,
заболевания органов дыхания, боль в груди, одышка, усиление кашля,
ринит.

Нечасто:
астма, облитерирующий бронхиолит, болезни легких, гипоксия.

Редко:
интерстициальная болезнь легких7.

Очень
редко: дыхательная недостаточность4.

Неизвестно:
инфильтрация легких.

Желудочно-кишечные
расстройства:

Очень
часто: тошнота.

Часто:
рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит,
запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле.

Нечасто:
увеличение живота.

Очень
редко: перфорация желудка и/или кишечника7.

Заболевания
кожи и подкожной клетчатки:

Очень
часто: зуд, сыпь,
+ алопеция.

Часто:
крапивница, потливость, ночная потливость,
+заболевание кожи.

Очень
редко: тяжелые буллезные кожные реакции,
синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный некролиз (синдром
Лайелла)7.

Нарушения
со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костей:

Часто:
гипертонус, мышечная
боль, боль в суставах, боль в спине, боль в шее, боль.

Нарушения
со стороны почек и мочевыводящих путей:

Очень
редко: почечная недостаточность 4.

Общие
нарушения и нарушения в месте введения:

Очень
часто: лихорадка, озноб, астения, головная
боль.

Часто:
боль в области опухоли, приливы, недомогание, гриппоподобный синдром,
+утомляемость, + озноб, + полиорганная недостаточность 4.

Нечасто:
боль в месте инфузии.

Лабораторные
и инструментальные данные:

Очень
часто: уменьшение уровня IgG.

Для
каждого термина подсчет частоты проводился на основе любой степени
проявления реакции (от легкой до тяжелой), за исключением терминов,
отмеченных «+», для которых подсчет частоты основан только
на тяжелых проявлениях (≥ 3 баллов по шкале Общих критериев
токсичности Национального института рака (NCI CTC)) реакций.
Учитывались только самые частые случаи проявления реакций в
клинических исследованиях

1
включает в себя реактивацию и первичные инфекции; частота основана на
данных при терапии рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ по схеме R-FC

2
см. также раздел инфекции ниже

3
см. также раздел гематологических нежелательных реакций ниже

4
см. также раздел инфузионных реакций ниже. Были зафиксированы редкие
смертельные случаи

5
признаки и симптомы нейропатии черепных нервов. Происходили в разное
время вплоть до нескольких месяцев после завершения терапии
ритуксимабом

6
наблюдались в основном у пациентов с сердечными заболеваниями и/или
предшествующей кардиотоксической химиотерапией и чаще всего
сопровождались инфузионными реакциями

7
включая смертельные случаи

Нежелательные
явления, обозначенные приведенными ниже терминами, были зафиксированы
во время клинических исследований, однако встречались с той же или
меньшей частотой у групп пациентов, проходящих лечение ритуксимабом,
по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность,
нейтропеническая инфекция, инфекции мочевыводящих путей, сенсорное
расстройство, гипертермия.

Признаки
и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, были зафиксированы
более чем у 50% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях,
и преимущественно проявлялись во время первой инфузии в течение
первого часа или двух. В основном они проявлялись в виде лихорадки,
озноба и дрожи. Также наблюдали гиперемию, ангионевротический отек,
бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу / сыпь, утомляемость,
головную боль, раздражение горла, насморк, зуд, боль, тахикардию,
артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и
признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие
как бронхоспазм, гипотензия) проявлялись не более чем в 12% случаев.
Кроме того, в ряде случаев были зарегистрированы инфаркт миокарда,
фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая
тромбоцитопения. Ухудшение течения уже существующих сердечных
заболеваний, таких как стенокардия или застойная сердечная
недостаточность, или тяжелые расстройства со стороны сердца
(сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция
предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром
лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная
недостаточность, и дыхательная недостаточность выявлялись с более
низкой или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов
инфузионных реакций существенно снижалась с последующими инфузиями.
На восьмом цикле лечения, включающего ритуксимаб, они встречались у
<1% пациентов.

Описание
отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Ритуксимаб
вызывает истощение пула В-лимфоцитов у 70-80% пациентов, при этом
снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке наблюдается только
у небольшого числа пациентов.

В
рандомизированных исследованиях случаи проявления локального
кандидоза и опоясывающего герпеса были зафиксированы намного чаще у
групп, получавших лечение ритуксимабом. Тяжелые инфекции были
зарегистрированы примерно у 4% пациентов, получавших монотерапию
ритуксимабом. При проведении поддерживающей терапии ритуксимабом
продолжительностью до 2 лет наблюдалось увеличение общей частоты
инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести, по сравнению с
группой наблюдения. За 2-летний период лечения не получено каких-либо
данных о кумулятивной токсичности в отношении риска развития
инфекций.

Кроме
того, в ходе лечения ритуксимабом были зафиксированы случаи
проявления других тяжелых вирусных инфекции, в т. ч. новых случаев,
реактивации или обострений ранее существовавших инфекций, в том числе
с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в
комбинации с химиотерапией или как часть курса при трансплантации
гемопоэтических стволовых клеток.

Примерами
таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные
герпесвирусами (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого
герпеса), JC вирус (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия
(ПМЛ)) и вирус гепатита С.

Случаи
ПМЛ со смертельным исходом, произошедшие после прогрессирования
заболевания и повторного лечения, также были зафиксированы в
клинических исследованиях.

Были
зафиксированы случаи реактивации гепатита В, большинство из которых
были отмечены у больных, получающих ритуксимаб в сочетании с
цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим /
химиоустойчивым ХЛЛ частота возникновения гепатита В 3-4 степени
тяжести (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении
по схеме R-FC против 0% у пациентов, получающих терапию по схеме FC.

Прогрессирование
саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с ранее существовавшей
саркомой Капоши, получающих терапию ритуксимабом. В большинстве
случаев эти реакции наблюдались у ВИЧ-положительных пациентов и
происходили при лечении препаратом по неутвержденным показаниям к
применению.

Гематологические
нежелательные реакции

Гематологические
нарушения наблюдались у меньшинства пациентов и чаще всего были
легкими и обратимыми. Тяжелая (3-4 степень тяжести) нейтропения
наблюдалась у 4,2% пациентов, анемия у 1,1% пациентов,
тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. В ходе поддерживающей
терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет лейкопения (5% по
сравнению с 2%, 3-4 степени тяжести, соответственно) и нейтропения
(10% и 4 %, 3-4 степени тяжести, соответственно) наблюдалась с
большей частотой по сравнению с группами наблюдения. Тромбоцитопения
развивалась редко (<1%, 3-4 степени тяжести), частота её не
отличалась между группами. В ходе лечения ритуксимабом в комбинации с
химиотерапией зафиксированы более частые случаи развития лейкопении
3-4 степени тяжести (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по
сравнению с FC 12%), нейтропении (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%;
R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% у
ранее нелеченых пациентов с ХЛЛ), панцитопении (R-FC 3% по сравнению
с FC 1% у ранее не леченых пациентов с ХЛЛ), по сравнению с их
частотой при применении только химиотерапии. Тем не менее, более
высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших
ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами,
получавшими только химиотерапию, не была связана с более высокой
частотой инфекционных осложнений.

Исследования
у неполучавших ранее лечения пациентов и у пациентов с рецидивирующим
или химиоустойчивым ХЛЛ показали, что у вплоть до 25% пациентов,
получающих терапию по схеме R-FC, нейтропения была затяжной
(количество нейтрофилов ниже 1×109/л
в период между 24 и 42 днем после последнего введения препарата), или
проявлялась поздно (количество нейтрофилов ниже 1×109/л
после 42 дня после последнего введения препарата у пациентов не
имевших затяжной нейтропении и восстановившихся до 42 дня) после
лечения ритуксимабом в комбинации с FC.

Различий
в частоте развития анемии выявлено не было. Зафиксированы случаи
проявления поздней нейтропении, начавшейся позднее чем через 4 недели
после последней инфузии ритуксимаба.

В
исследовании терапии первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по
классификации Binet
наблюдалось больше нежелательных явлений у пациентов, получавших
R-FC, по сравнению с группой FC (R-FC 83% и FC 71%).

В
исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3-4
степени тяжести была зафиксирована у 11% пациентов из группы R-FC по
сравнению с 9% пациентов из группы FC.

В
исследованиях применения ритуксимаба при лечении пациентов с
макроглобулинемией Вальденстрёма кратковременное повышение
сывороточных уровней IgM было зафиксировано после начала лечения, что
может сопровождаться развитием синдрома повышенной вязкости и
сопутствующими ему проявлениями. Временно повышенный уровень IgM
обычно возвращался к изначальным значениям в течение 4 месяцев.

Нежелательные
реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции
со стороны сердечно-сосудистой системы при монотерапии ритуксимабом в
клинических исследованиях отмечены у 18,8%
пациентов. Наиболее часто встречались понижение и повышение
артериального давления. Во время инфузии наблюдалось нарушение
сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и
наджелудочковую тахикардию) и стенокардия.

Частота
сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести при
поддерживающей терапии была сходной у больных, получавших ритуксимаб
 и не получавших его. Серьезные нежелательные явления со стороны
сердечно-сосудистой системы (в том числе, фибрилляция предсердий,
инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ишемия миокарда)
возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3%
больных, получавших ритуксимаб.

В
исследованиях, оценивающих эффективность ритуксимаба в комбинации с
химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени
тяжести, главным образом наджелудочковых аритмий (тахикардия,
трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (14
пациентов, 6,9%), чем в группе СНОР (3 пациента,
1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с
инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими
состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или на
фоне сопутствующих заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой
систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте
других нежелательных явлений со стороны сердца 3 и 4 степени тяжести,
включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и
манифестацию ишемической болезни сердца.

В
исследованиях при ХЛЛ общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и
4 степени тяжести была низкой, как при терапии первой линии (4% в
группе R-FC, 3% FC), так и
при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза
(4% R-FC, 4% FC).

Дыхательная
система

Были
зафиксированы случаи развития
интерстициального заболевания легких, в том
числе некоторые – с летальным исходом.

Неврологические
расстройства

У
4 больных (2%) из группы R-CHOP (индукционная фаза лечения,
включающая режим R-CHOP, не более 8 циклов) с сердечно-сосудистыми
факторами риска развилось нарушение мозгового кровообращения,
вызванное тромбоэмболией, в ходе первого цикла терапии. Разница между
группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. В группе CHOP
цереброваскулярные явления были отмечены у 3 пациентов (1,5%), все
они проявились в период последующего наблюдения.

Общая
частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести в клинических
исследованиях оказалась низкой как в исследованиях первой линии
терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC, 4% FC), так и
при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза
(3% в группе R-FC, 3% FC).

Зафиксированы
случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого
заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись
нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением
психического состояния, сопровождавшимися или не сопровождавшимися
гипертензией. Для подтверждения данных диагнозов необходимо выполнить
визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные
факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии /
обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе,
основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная
терапия и / или химиотерапия.

Желудочно-кишечные
расстройства

Перфорации
стенки желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях приводящие к
смерти, были зафиксированы у пациентов, получавших ритуксимаб для
лечения неходжкинской лимфомы. В большинстве из этих случаев
ритуксимаб применялся в комплексе с химиотерапией.

Концентрация
IgG 

В
клинических исследованиях поддерживающей терапии у пациентов с
рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомой, после
индукционного курса медиана концентрация IgG была ниже нижней границы
нормы (<7 г/л) и в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не
получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана
уровня IgG постепенно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в
то время как в группе, получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG не
изменилась. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет,
уровень IgG оставался ниже нижней границы нормы, в то время как в
группе, не получавшей терапии ритуксимабом, через 2 года доля таких
пациентов снизилась до 36%.

Зафиксировано
небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития
гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из
этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей
терапии иммуноглобулином.

О
последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов
детского возраста неизвестно.

Нарушения
со стороны кожи и подкожной клетчатки

Токсический
эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона,
в некоторых случаях приводившие к смерти, регистрировались очень
редко.

Особые
категории больных — монотерапия
ритуксимабом

Старшая
возрастная группа (≥ 65 лет):

Частота
и степень тяжести всех нежелательных лекарственных реакций и
нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой
у более молодых пациентов (< 65 лет).

Массивное
опухолевое поражение

Зафиксирована
более высокая частота развития НЛР 3-4 степени тяжести у пациентов с
массивным опухолевым поражением, чем без него (25,6 % и 15,4 %
соответственно). Частота проявления НЛР любой степени у этих групп
одинакова.

Повторная
терапия

Доля
пациентов с НЛР при повторной терапии не отличается от таковой при
проведении первоначальной терапии (любая степень и степени 3-4 НЛР).

Особые
категории больных – комбинированное
лечение ритуксимабом

Пожилые
пациенты (≥ 65 лет)

При
применении ритуксимаба в первой линии терапии, а также при терапии
рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза частота
нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови
и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми
пациентами (< 65 лет).

Опыт
применения препарата при ревматоидном артрите

Краткий
обзор профиля безопасности препарата

Общий
профиль безопасности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита
определен на основании данных клинических исследований и
пострегистрационного наблюдения.

Профиль
безопасности применения ритуксимаба при лечении пациентов со
среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом представлен в следующих
разделах. Информация о безопасности, собранная в ходе
пострегистрационных наблюдений отражает ожидаемый профиль
нежелательных реакций, установленный из материалов клинических
исследований ритуксимаба.

Список
нежелательных реакций

Для
оценки частоты реакций используются следующие критерии: очень часто
(≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто
(≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000
до<  1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и
неизвестно (не могут быть оценены на основе имеющихся данных). В
каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке
уменьшения серьезности.

Среди
нежелательных реакций, связанных с применением ритуксимаба, чаще
всего были зафиксированы инфузионные реакции. С первой инфузией
инфузионные реакции проявились у 23% пациентов, частота реакций
уменьшалась с последующими инфузиями. Серьезные инфузионные реакции
наблюдались редко (0,5% пациентов) и преимущественно во время
начального курса.

В
периоде пострегистрационного наблюдения помимо реакций, обнаруженных
в клинических исследованиях применения при ревматоидном артрите, были
зафиксированы случаи проявления ПМЛ и реакции по типу сывороточной
болезни.

Обзор
нежелательных лекарственных реакций, зафиксированных в ходе
клинических и постмаркетинговых исследований лечения ритуксимабом
пациентов с ревматоидным артритом.

Инфекции
и инвазии:

Очень
часто: инфекции верхних дыхательных путей,
инфекции мочевыводящих путей.

Часто:
бронхит, синусит, гастроэнтерит, микоз стоп.

Очень
редко: ПМЛ, реактивация
гепатита B.

Нарушения
со стороны системы крови и лимфы:

Часто:
нейтропения1.

Редко:
поздняя нейтропения
2.

Очень
редко: реакции по типу сывороточной болезни.

Нарушения
со стороны сердца:

Редко:
стенокардия, фибрилляции предсердий, сердечная
недостаточность, инфаркт миокарда.

Очень
редко: трепетание предсердий.

Нарушения
со стороны иммунной системы/ Общие
нарушения и нарушения в месте введения:

Очень
часто:3Инфузионные
реакции (гипертензия, тошнота, сыпь, лихорадка, зуд, крапивница,
раздражение горла, приливы, гипотензия, ринит, дрожь, тахикардия,
утомляемость, боль в ротоглотке, периферические отеки, эритема).

Нечасто:
3Инфузионные
реакции (анасарка, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани,
ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия,
анафилактоидные реакции).

Нарушения
обмена веществ и питания:

Часто:
гиперхолестеринемия.

Расстройства
нервной системы:

Очень
часто: головная боль.

Часто:
парестезии, мигрень, головокружение, воспаление седалищного нерва.

Заболевания
кожи и подкожной клетчатки:

Часто:
алопеция.

Очень
редко: токсический эпидермальный некролиз
(синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона5.

Психические
расстройства:

Часто:
депрессия, тревожность.

Желудочно-кишечные
расстройства:

Часто:
Диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс,
язвенный стоматит, боль в верхней части живота.

Нарушения
со стороны опорно-двигательного аппарата:

Часто:
артралгия / костно-мышечные боли, остеоартроз,
бурсит.

Лабораторные
и инструментальные данные:

Очень
часто: уменьшение уровня IgM4.

Часто:
уменьшение уровня IgG4.

1
Частота получена в рамках рутинного
лабораторного мониторинга в ходе клинических исследований

2
Частота получена на основе пострегистрационных данных

3
Реакции, происходящие во время или в
течение 24 часов после инфузии. См. также инфузионные реакции ниже.
Инфузионные реакции могут возникнуть в результате
гиперчувствительности и / или механизма действия препарата.

4
Включая результаты наблюдений, собранные в рамках рутинного
лабораторного мониторинга.

5
Включая случаи с летальным исходом.

Многократная
терапия

Профиль
НЛР, возникших в ходе множественных курсов терапии ритуксимабом,
сходен с профилем НЛР, возникших после первого применения. Частота
всех нежелательных реакций после первого применения ритуксимаба была
наибольшей в течение первых 6 месяцев и затем снижалась. Эта
динамика, в основном, определяется большим числом инфузионных реакций
(наиболее часто возникавших в течение первого курса лечения),
обострением РА и инфекций; все названные реакции были наиболее
частыми в первые 6 месяцев лечения.

Инфузионные
реакции

Инфузионные
реакции оказались наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией
при введении ритуксимаба.

В
пострегистрационном периоде были зафиксированы случаи проявления
тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.

В
исследовании, направленном на оценку безопасности ускоренных инфузий
ритуксимаба для лечения больных с РА, пациентам со среднетяжелым и
тяжелым РА, без признаков серьезных инфузионных реакций в течение 24
часов после первой инфузии, ритуксимаб вводился в виде двухчасовой
инфузии внутривенно. Из исследования были исключены пациенты с ранее
выявлявшимися серьезными инфузионными реакциями на введение
биопрепаратов для терапии РА. Частота, характер и тяжесть инфузионных
реакций оказались сопоставимыми с наблюдаемыми ранее значениями.
Серьезных инфузионных реакций зафиксировано не было.

Описание
некоторых нежелательных реакций

Инфекции

Общая
частота инфекций среди пациентов, получавших ритуксимаб, составила
примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были представлены в
основном инфекциями верхних дыхательных путей и инфекциями
мочевыводящих путей легкой и средней степени тяжести. Частота тяжелых
инфекций и инфекций, требующих внутривенного введения антибиотиков,
составила 4 на 100 пациенто-лет. Заметного роста частоты серьезных
инфекций в ходе многократных курсов лечения ритуксимабом не
наблюдалось. Инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию)
были зарегистрированы во время клинических испытаний со схожей
частотой возникновения в группах, получавших ритуксимаб, по сравнению
с контрольными группами.

Были
зарегистрированы случаи развития прогрессирующей многоочаговой
лейкоэнцефалопатии с летальным исходом у пациентов, проходивших
лечение ритуксимабом по поводу ревматоидного артрита и аутоиммунных
заболеваний, не предусмотренных показаниями к применению, в том
числе, по поводу системной красной волчанки (СКВ) и васкулита.

У
пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в сочетании
с цитотоксической химиотерапией, были зарегистрированы случаи
реактивации гепатита B. У пациентов с РА, получавших ритуксимаб,
случаи реактивации гепатита В фиксировались крайне редко.

Нежелательные
реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота
серьезных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой
системы составила 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших
ритуксимаб и 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо.
В ходе многократных курсов терапии ритуксимабом не было зафиксировано
увеличения частоты как всех, так и только серьезных нежелательных
реакций со стороны сердца.

Неврологические
нарушения

Зафиксированы
случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/ обратимого
заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись
нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением
психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для
подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию
головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска
развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего
лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание
пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или
химиотерапия.

Нейтропения

Зафиксированы
случаи развития нейтропении при лечении ритуксимабом, большинство из
которых были временными, имели легкую или умеренную степени тяжести.
Нейтропения может проявиться в течение нескольких месяцев после
введения ритуксимаба. У 0,94% (13/1382) пациентов, получавших
ритуксимаб, и у 0,27% (2/731) пациентов, получавших плацебо,
развилась тяжелая нейтропения.

Случаи
нейтропении, в том числе тяжелой поздней и устойчивой нейтропении, в
ходе пострегистрационного наблюдения встречались редко, иногда они
сопровождались развитием инфекций со смертельным исходом.

Нарушения
со стороны кожи и подкожной клетчатки

Токсический
эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона,
некоторые со смертельным исходом, регистрировались очень редко.

Отклонения
лабораторных показателей

У
пациентов с РА, получавших ритуксимаб, возникала
гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgM ниже нижней границы
нормы). Снижение уровня IgG или IgM не сопровождалось увеличением
частоты случаев инфекционных заболеваний у пациентов.

Зафиксировано
небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития
гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из
этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей
терапии иммуноглобулином.

О
последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов
детского возраста информации нет.

Опыт
при лечении гранулематоза с полиангиитом и микроскопического
полиангиита

Сводная
таблица нежелательных явлений

Нежелательные
лекарственные реакции, приведенные в таблице 1, проявлялись у ≥ 5%
пациентов, получавших ритуксимаб.

Таблица
1. Нежелательные лекарственные реакции, наблюдавшиеся в течение 6
месяцев у ≥ 5% пациентов, получавших ритуксимаб, и с большей
частотой, чем у пациентов группы сравнения в регистрационном
клиническом исследовании

Система организма Нежелательное явление	Ритуксимаб (n=99)
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы
тромбоцитопения	7%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
диарея	18%
диспепсия	6%
запор	5%
Общие расстройства и нарушения в месте введения
периферические отёки	16%
Нарушения со стороны иммунной системы
синдром высвобождения цитокинов	5%
Инфекции и инвазии
инфекции мочевыводящих путей	7%
бронхит	5%
опоясывающий герпес	5%
назофарингит	5%
Лабораторные и инструментальные данные
снижение гемоглобина	6%
Нарушения обмена веществ и питания
гиперкалиемия	5%
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
мышечные спазмы	18%
артралгия	15%
боль в спине	10%
мышечная слабость	5%
скелетно-мышечные боли	5%
боль в конечностях	5%
Нарушения со стороны нервной системы
головокружение	10%
тремор	10%
Психические расстройства
бессонница	14%
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
кашель	12%
одышка	11%
носовое кровотечение	11%
заложенность носа	6%
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
акне	7%
Нарушения со стороны сосудов
гипертензия	12%
приливы	5%

Описание
некоторых нежелательных реакций

Инфузионные
реакции

Инфузионная
реакция при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом
полиангиите определялась как любое нежелательное явление, возникшее в
популяции оценки безопасности в течение 24 часов после инфузии и
сочтенное исследователями как связанным с инфузией. Среди пациентов,
получавших ритуксимаб, как минимум у 12% проявились инфузионные
реакции. Все
инфузионные реакции имели 1-2 степень по классификации СТС. Наиболее
распространенными проявлениями инфузионных реакций были синдром
высвобождения цитокинов, гиперемия, раздражение горла и тремор.
Ритуксимаб применялся в комбинации с внутривенным введением
глюкокортикоидов, что могло уменьшить частоту и тяжесть этих явлений.

Инфекции

У
пациентов, получавших ритуксимаб, общая частота инфекций составляла
примерно 237 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 197-285) в 6-месячной
первичной конечной точке. Инфекции были представлены в основном
инфекциями верхних дыхательных путей, опоясывающим герпесом и
инфекциями мочевыводящих путей от легкой до умеренной степени
тяжести. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100
пациенто-лет. Самой часто сообщаемой серьезной инфекцией в группе
ритуксимаба была пневмония с частотой 4%.

Злокачественные
новообразования

Частота
развития злокачественных новообразований у пациентов с гранулематозом
с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб
, составила 2,00 на 100 пациенто-лет на дату общего закрытия
исследования (завершение периода наблюдения последним пациентом). На
основании стандартизированных коэффициентов заболеваемости,
заболеваемость злокачественными новообразованиями оказалась сходной с
ранее зафиксированной частотой заболеваемости у пациентов с
ANCA-ассоциированным васкулитом.

Сердечно-сосудистые
нежелательные реакции

Сердечно-сосудистые
события наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95%
ДИ 149-470) в 6-месячной первичной конечной точке. Частота серьезных
кардиологических явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95% ДИ
3-15). Наиболее частыми явлениями оказались тахикардия (4%) и
фибрилляция предсердий (3%).

Неврологические
нарушения

При
аутоиммунных процессах были зафиксированы случаи развития синдрома
обратимой задней энцефалопатии/ обратимого заднего
лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись
нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением
психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для
подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию
головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска
развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего
лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание
пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или
химиотерапия.

Реактивация
гепатита В

В
ходе пострегистрационного наблюдения было зафиксировано небольшое
число случаев реактивации гепатита В у пациентов с гранулематозом с
полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб.
Некоторые из этих случаев окончились летальным исходом.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия
(уровень IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) была
зафиксирована у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и
микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. В группе
ритуксимаба 27%, 58% и 51% пациентов с нормальными уровнями
иммуноглобулинов на исходный момент, имели низкие уровни IgA, IgG и
IgM, соответственно. В группе циклофосфамида таких пациентов
оказалось 25%, 50% и 46%, соответственно.

У
пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения
частоты случаев инфекционных заболеваний или числа серьезных
инфекций.

Нейтропения

У
24% пациентов в группе ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в
группе циклофосфамида зафиксированы случаи развития нейтропении
степени 3 или выше по классификации СТС. Развитие нейтропении не было
связано с увеличением заболеваемости серьезными инфекциями у
пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов
ритуксимаба на развитие нейтропении у пациентов с гранулематозом с
полиангиитом и микроскопическим полиангиитом в ходе клинических
исследований не изучалось.

Заболевания
кожи и подкожной клетчатки

Токсический
эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона,
регистрировались очень редко. В отдельных случаях был отмечен
летальный исход.

Представление
данных о потенциальных нежелательных реакциях

Сообщение
о потенциальных нежелательных реакциях после регистрации
лекарственного средства является важным действием. Оно позволяет
продолжать мониторинг соотношения риска и пользы лекарственного
средства.

Контактные
данные для направления информации о потенциальных нежелательных
реакциях:

ТОО
«Карагандинский фармацевтический комплекс»

Республика
Казахстан

100009,
г. Караганда, ул. Газалиева, стр. 16

Тел
(7212)90-80-43, e-mail medinfo@kphk.kz
, сайт:
www.kphk.kz

Противопоказания

Противопоказания
к применению пациентами с неходжкинской лимфомой и хроническим
лимфолейкозом

—
гиперчувствительность к действующему веществу, к белкам мыши или к
любому из вспомогательных веществ

—
острые, тяжелые инфекционные заболевания

—
пациенты с выраженным иммунодефицитом.

Противопоказания
к применению пациентами с ревматоидным артритом, гранулематозом с
полиангиитом и микроскопическим полиангиитом

—
гиперчувствительность к действующему веществу, к белкам мыши или к
любому из вспомогательных веществ

—
острые, тяжелые инфекционные заболевания.

Пациенты
с выраженным иммунодефицитом

—
тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по классификации
Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или тяжелые,
неконтролируемые заболевания сердца.

Лекарственные взаимодействия

Данные
о лекарственных взаимодействиях ритуксимаба ограничены.

У
пациентов с хроническим лимфолейкозом совместное применение с
ритуксимабом не влияло на фармакокинетические показатели флударабина
и циклофосфамида. Кроме того, не наблюдалось влияния флударабина и
циклофосфамида на фармакокинетические показатели ритуксимаба.

Совместное
применение с метотрексатом не влияло на фармакокинетические
показатели ритуксимаба при применении у пациентов с ревматоидным
артритом.

У
пациентов с выявленными титрами антител к белкам мыши или
антихимерных антител могут наблюдаться аллергические реакции или
реакции гиперчувствительности при назначении других препаратов
моноклональных антител с диагностическими или лечебными целями.

Среди
пациентов с ревматоидным артритом частота клинически значимых
инфекций в ходе лечения ритуксимабом составила 6,01 на 100
пациенто-лет, а в ходе последующего лечения – 4,97 на 100
пациенто-лет.

Особые указания

Для
улучшения отслеживаемости применения биологических лекарственных
средств, торговое наименование введенного продукта следует четко
указать в карте пациента.

Прогрессирующая
многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Зафиксированы
очень редкие случаи развития ПМЛ с летальным исходом после лечения
ритуксимабом. Пациентов следует регулярно обследовать для выявления
случаев возникновения/обострения неврологических симптомов или
признаков, указывающих на развитие ПМЛ. В случае подозрения на
развитие ПМЛ лечение должно быть приостановлено до исключения этого
диагноза. Врач должен провести обследование пациента и установить,
связаны ли симптомы с дисфункцией нервной системы и если да, то
оценить, могут ли наблюдаемые симптомы быть вызваны ПМЛ. При наличии
клинической необходимости следует проконсультироваться с неврологом.

При
возникновении сомнений следует провести МРТ-исследование,
предпочтительно с контрастным усилением, выполнить анализ
спинномозговой жидкости для выявления ДНК JC-вируса и повторить
неврологическое обследование.

Врач
должен быть особенно внимателен к симптомам, указывающим на ПМЛ,
которые пациент может не заметить (например, когнитивные,
неврологические или психиатрические проявления). Пациентам
рекомендуется информировать своего партнера или лицо, осуществляющее
уход, о получаемом лечении, поскольку они могут заметить
возникновение симптомов, которые пациент не в состоянии выявить
самостоятельно.

В
случае развития у пациента ПМЛ, лечение препаратом Ритуксимаб
необходимо прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

У
пациентов с иммунодефицитом и ПМЛ при восстановлении функции иммунной
системы наблюдались случаи стабилизации или улучшения состояния.
Остается неизвестным, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановление
лечения препаратом Ритуксимаб привести к аналогичной стабилизации или
улучшению результата.

Неходжкинская
лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные
реакции

При
введении ритуксимаба наблюдались инфузионные реакции. Развитие
инфузионных реакций при введении препарата Ритуксимаб может быть
обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Синдром
высвобождения цитокинов может оказаться клинически неотличим от
острых реакций гиперчувствительности.

Эта
группа реакций, включающая синдром высвобождения цитокинов, синдром
лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции
гиперчувствительности, описана ниже.

Имеются
сообщения о тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом,
описанных в период пострегистрационного применения препарата
ритуксимаба для внутривенного введения. Реакции развивались в
пределах 30 мин – 2 ч после начала первой внутривенной инфузии
ритуксимаба. Для них были характерны проявления со стороны легких, в
некоторых случаях наблюдался быстрый лизис опухоли и проявления
синдрома лизиса опухоли, а также понижение артериального давления,
лихорадка, озноб, дрожь, крапивница, ангионевротический отек и другие
симптомы.

Тяжелая
степень выраженности синдрома высвобождения цитокинов характеризуется
тяжелой одышкой, часто сопровождающейся бронхоспазмом и гипоксией, а
также лихорадкой, ознобом, дрожью, крапивницей, ангионевротическим
отеком. Этот синдром может сопровождаться некоторыми проявлениями
синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия,
гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность,
повышенная активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), кроме того, его
проявления могут приводить к острой дыхательной недостаточности и
смерти. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться
интерстициальной инфильтрацией или отеком легких, видимым на
рентгенограмме грудной клетки. Синдром часто проявляется в течение
одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с
легочной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией
легких находятся в группе риска и должны продолжать лечение с
повышенной осторожностью.

При
развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, инфузия препарата
должна быть немедленно прекращена, пациентам должно быть оказано
активное симптоматическое лечение. Первоначальное улучшение
симптоматики может сменяться резким ухудшением, поэтому пациенты
должны находиться под внимательным наблюдением до полного разрешения
синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации или до снятия этих
диагнозов. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения
признаков и симптомов в редких случаях приводило к повторному
возникновению тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Больным
с высокой опухолевой нагрузкой или с большим числом циркулирующих
злокачественных клеток (≥25
× 109/л)
 (например, при хроническом
лимфолейкозе), у которых риск крайне тяжелого синдрома высвобождения
цитокинов может быть особенно высок, препарат Ритуксимаб следует
назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую
инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью
или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла
терапии и в каждый из последующих циклов, если перед введением
препарата Ритуксимаб число циркулирующих злокачественных клеток
сохраняется на уровне >25 × 109/л.

Побочные
инфузионные реакции всех видов наблюдалось у 77% пациентов,
получавших ритуксимаб (включая синдром высвобождения цитокинов,
сопровождающийся гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов). Эти
симптомы, как правило, разрешались при прекращении инфузий
ритуксимаба и терапии жаропонижающими и антигистаминными препаратами,
а также, в отдельных случаях, кислородом, физиологическим раствором
внутривенно, бронходилататорами и глюкокортикоидами.

После
внутривенного введения белковых препаратов пациентам регистрировались
анафилактические и другие реакции гиперчувствительности. В отличие от
синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции
гиперчувствительности, как правило, возникают в течение нескольких
минут после начала инфузии. В связи с потенциальной возможностью
развития анафилактических реакций и других реакций
гиперчувствительности, при внутривенном введении препарата Ритуксимаб
необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин),
антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты. Клинические
проявления анафилаксии могут быть подобны клиническим проявлениям
синдрома высвобождения цитокинов (описано выше).

Сообщения
о проявлении реакций, связанных с гиперчувствительностью, встречаются
реже, чем сообщения о проявлении реакций, связанных с высвобождением
цитокинов.

Зафиксированы
случаи развития инфаркта миокарда, фибрилляции предсердий, отека
легких и острой обратимой тромбоцитопении.

Из-за
возможности развития гипотензии при введении препарата Ритуксимаб, не
менее чем за 12 ч до инфузии препарата Ритуксимаб следует избегать
приема антигипертензивных лекарственных средств.

Нарушения
со стороны сердца

Наблюдались
случаи возникновения стенокардии, аритмии, включая мерцание и
трепетание предсердий, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда
у пациентов, получавших ритуксимаб. Пациенты с заболеваниями сердца в
анамнезе и/или получающие кардиотоксичную химиотерапию, должны
находиться под тщательным наблюдением.

Гематологическая
токсичность

Хотя
монотерапия препаратом Ритуксимаб не оказывает миелосупрессивного
действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата
при нейтропении менее 1,5 × 109/л
и/или тромбоцитопении менее 75 × 109/л,
поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов
ограничен. Ритуксимаб применялся для лечения 21 пациента после
аутологичной трансплантации костного мозга и у пациентов других групп
риска с возможным нарушением функции костного мозга, без
возникновения явлений миелотоксичности. В ходе лечения препаратом
Ритуксимаб необходимо регулярно проводить развернутый анализ
периферической крови, включая подсчет количеств нейтрофилов и
тромбоцитов.

Инфекции

Серьезные
инфекционные заболевания, в том числе со смертельным исходом, могут
развиться у пациентов во время терапии препаратом Ритуксимаб.
Препарат Ритуксимаб не следует назначать пациентам с тяжелой активной
инфекцией (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические
инфекции).

Врачи
должны проявлять осторожность при использовании препарата Ритуксимаб
для лечения пациентов с рецидивирующими или хроническими
инфекционными заболеваниями, а также с иными сопутствующими
заболеваниями, предрасполагающими к развитию серьезных инфекций.

У
пациентов, получавших ритуксимаб, были зафиксированы случаи
реактивации гепатита В, в том числе фульминантный гепатит с летальным
исходом. Большинство из этих пациентов также получали цитотоксическую
химиотерапию. Имеющаяся ограниченная информация, полученная из одного
исследования в популяции пациентов с рецидивирующим/рефрактерным
хроническим лимфолейкозом, позволяет предположить, что лечение
ритуксимабом может также ухудшить исход инфекции первичного гепатита
B.
Перед назначением препарата Ритуксимаб все пациенты должны пройти
скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать
определение HbsAg и HbcAb; в соответствии с местными рекомендациями
перечень тестов может быть дополнен. Препарат Ритуксимаб не следует
применять для лечения пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с
любыми положительными серологическими маркерами гепатита B
следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением
ритуксимаба; в отношении таких пациентов необходимо проводить
соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике
реактивации вируса гепатита B
в соответствии с местными стандартами.

При
применении ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и
хроническим лимфолейкозом в очень редких случаях наблюдались случаи
ПМЛ. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с
химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических
стволовых клеток.

Иммунизация 

Безопасность
иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом
Ритуксимаб пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим
лимфолейкозом не изучалась, вакцинация живыми вирусными вакцинами не
рекомендуется. Возможна вакцинация таких пациентов инактивированными
вакцинами, однако поствакцинальный ответ может быть ослаблен. В
нерандомизированном исследовании у пациентов с рецидивирующей
неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось
снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и
KHL-неоантигена
(КНL — гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не
получавшими ритуксимаб (16% против 81% и 4% против 76% (критерий
оценки – более чем 2–кратное повышение титра антител),
соответственно). Предполагается, что те же данные могут быть получены
для пациентов с хроническим лимфолейкозом, учитывая схожесть
заболеваний, но клинических исследований в этом направлении не
проводилось.

Средняя
величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumoniae,
Influenza A, паротит, краснуха, ветряная оспа) по сравнению с уровнем
до лечения не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после
терапии ритуксимабом.

Кожные
реакции

При
лечении ритуксимабом зарегистрированы случаи развития таких тяжелых
кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз (синдром
Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным
исходом. При выявлении данных реакций и подозрении на их связь с
Ритуксимабом применение препарата следует прекратить и в дальнейшем
не возобновлять.

Ревматоидный
артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Пациенты
с ревматоидным артритом, не получавшие терапию метотрексатом

Использование
ритуксимаба для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не
получавших терапию метотрексатом, не рекомендовано, т.к. нет
достоверных данных о благоприятности отношения польза-риск для этой
группы больных.

Инфузионные
реакции

При
введении препарата Ритуксимаб наблюдались инфузионные реакции.
Развитие инфузионных реакций при введении препарата Ритуксимаб может
быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов.
Перед каждой инфузией препарата Ритуксимаб необходимо проводить
премедикацию жаропонижающим/болеутоляющим и антигистаминным
препаратами. Кроме того, перед каждой инфузией препарата Ритуксимаб
больные с ревматоидным артритом должны получать премедикацию
глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных
реакций.

При
пострегистрационном наблюдении у больных с ревматоидным артритом были
зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с летальным исходом. В
условиях клинических исследований с участием пациентов с ревматоидным
артритом большинство случаев инфузионных реакций были легкой или
средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались аллергические
реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы,
сыпь, крапивница, повышение артериального давления и лихорадка.
Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого
курса лечения, чем после второй инфузии; с увеличением числа
выполненных курсов частота реакций снижалась. Инфузионные реакции
обычно разрешались после замедления или прерывания введения
ритуксимаба и назначения медикаментозной терапии (жаропонижающие,
антигистаминные средства и, при необходимости, кислород, внутривенное
введение солевых растворов, бронходилататоров,
глюкокортикостероидов). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами
с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также за теми, у кого
ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких.
При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и
необходимого лечения, введение ритуксимаба следует временно
приостановить или отменить. В большинстве случаев после полного
исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью,
составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100
мг/ч).

В
связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности при
введении препарата Ритуксимаб, необходимо иметь средства для их
купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и
глюкокортикостероидные препараты.

Отсутствуют
данные о безопасности применения ритуксимаба для лечения пациентов с
умеренно выраженной сердечной недостаточностью (класс III по
классификации NYHA) или тяжелыми неконтролируемыми
сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с исходным наличием
ишемии сердца, получавших ритуксимаб, наблюдалось проявление
симптомов соответствующих состояний, например, стенокардия, а также
трепетание и мерцание предсердий. Пациенты с заболеванием сердца или
предшествующими сердечно-легочными побочными реакциями требуют
особого внимания в период лечения препаратом Ритуксимаб, и риск
развития сердечно-сосудистых осложнений у них должен быть учтен при
рассмотрении возможности лечения. Во время введения препарата за ними
следует внимательно наблюдать.

Из-за
возможности развития гипотензии, не менее чем за 12 ч до инфузии
препарата Ритуксимаб следует отказаться от приема антигипертензивных
лекарственных средств.

Инфузионные
реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и
микроскопическим полиангиитом были схожи с наблюдавшимися в рамках
клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом.

Нарушения
со стороны сердца

В
связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и
фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта
миокарда, на фоне лечения ритуксимабом требуется тщательное
наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца в анамнезе.

Инфекции

С
учетом механизма действия препарата Ритуксимаб и важной роли
B-лимфоцитов
в поддержании нормальной иммунного ответа можно предположить, что
пациенты имеют повышенный риск инфекций вследствие терапии препаратом
Ритуксимаб.

У
пациентов в ходе лечения ритуксимабом могут возникать серьезные
инфекционные заболевания, в том числе с летальным исходом. Препарат
Ритуксимаб не следует назначать пациентам с активной тяжелой
инфекцией или выраженным иммунодефицитом (очень низкий уровень СD4+,
CD8+ клеток). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о
назначении препарата Ритуксимаб пациентам с рецидивирующей или
хронической инфекцией в анамнезе или при наличии условий,
предрасполагающих к развитию серьезных инфекций, например,
гипогаммаглобулинемии. Рекомендуется определить уровень
иммуноглобулинов перед началом лечения препаратом Ритуксимаб.

Пациентов
с признаками инфекции, возникшими после терапии препаратом
Ритуксимаб, следует своевременно обследовать и лечить соответствующим
образом. Перед последующим курсом препарата Ритуксимаб пациенты
должны быть обследованы повторно, должен быть оценен риск
возникновения инфекционных заболеваний.

Очень
редкие случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)
со смертельным исходом были зарегистрированы после использования
ритуксимаба для лечения больных с ревматоидным артритом и
аутоиммунными заболеваниями, в том числе системной красной волчанкой
(СКВ) и васкулитом.

Гепатит
В

При
применении ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом,
гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом
наблюдались случаи реактивации гепатита В (в том числе с летальным
исходом). Перед назначением препарата Ритуксимаб всем пациентам
следует пройти скрининг на выявление вируса гепатита B. Минимальный
набор тестов должен включать определение HBsAg и HBсAb, в
соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть
дополнен. Препарат Ритуксимаб не следует применять для лечения
пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными
серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с
врачом-гепатологом перед применением препарата Ритуксимаб; в
отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий
мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации гепатита В в
соответствии с местными стандартами.

Поздняя
нейтропения

Перед
каждым курсом препарата Ритуксимаб, регулярно вплоть до истечения 6
месяцев после прекращения лечения, а также в случае возникновения
признаков инфекции, рекомендуется измерять количество нейтрофилов.

Кожные
реакции

При
лечении ритуксимабом были зарегистрированы случаи развития таких
тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз
(синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с
летальным исходом. При выявлении данных реакций и подозрении на их
связь с препаратом Ритуксимаб лечение следует прекратить и не
возобновлять.

Иммунизация

Перед
применением препарата Ритуксимаб следует изучить вакцинальный статус
пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям по
иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до
первого введения препарата Ритуксимаб.

Безопасность
иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом
Ритуксимаб не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не
рекомендуется во время лечения препаратом Ритуксимаб, или когда пул
периферических В-клеток истощен. Возможна вакцинация
инактивированными вакцинами, однако частота ответа на такие вакцины
может снижаться.

Через
6 месяцев терапии ритуксимабом и метотрексатом в рандомизированном
клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом
наблюдалась сходная частота ответа на введение столбнячного
анатоксина (39% и 42%, соответственно) по сравнению с терапией
метотрексатом, также наблюдалось снижение частоты ответа на введение
полисахаридной пневмококковой вакцины (43% и 82%, соответственно, как
минимум 2 серотипа антител к пневмококку), КНL-неоантигена (47% и
93%, соответственно). В случае необходимости вакцинации
инактивированными вакцинами во время лечения препаратом Ритуксимаб
она должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного
курса терапии.

Количество
пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом и
имеющих положительный титр антител к Streptococcus
pneumonia, Influenza, паротиту, краснухе,
ветряной оспе и столбнячному анатоксину до и через 1 год после начала
терапии ритуксимабом не изменялось.

Сопутствующая
и (или) последующая терапия с использованием других
противоревматических препаратов при ревматоидном артрите

Совместное
использование препарата Ритуксимаб с противоревматическими
препаратами, отличающимися от указанных в разделе показаний и
дозировки «Ревматоидный артрит», не рекомендуется.

Объем
данных клинических исследований, необходимых для полной оценки
безопасности последовательного применения других противоревматических
препаратов (в том числе ингибиторов ФНО и других биопрепаратов) после
лечения ритуксимабом, ограничен. Имеющиеся сведения позволяют
заключить, что частота развития клинически значимых инфекций у
больных, ранее получавших ритуксимаб, а впоследствии получавших
терапию, изменяющую течение заболевания, остается неизменной. Однако
следует внимательно наблюдать за пациентами для выявления признаков
инфекции, если биологические агенты и (или) базисные препараты
используются вскоре после терапии препаратом Ритуксимаб.

Злокачественные
новообразования

Применение
иммуномодулирующих препаратов может увеличить риск возникновения
злокачественных новообразований. Данные, основанные на ограниченном
опыте применения ритуксимаба для лечения больных с ревматоидным
артритом, не позволяют утверждать о возможном повышении риска
развития злокачественных новообразований. Тем не менее, на данный
момент возможный риск развития солидных опухолей не может быть
исключен.

Фертильность,
беременность и лактация

Контрацепция
у мужчин и женщин

В
связи с длительным периодом выведения ритуксимаба из организма
пациентов с истощенным пулом В-клеток, женщины с сохраненным
детородным потенциалом должны использовать эффективные методы
контрацепции в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания
лечения препаратом Ритуксимаб.

Беременность

Иммуноглобулины
G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень
В-клеток у новорожденных при назначении ритуксимаба женщинам во время
беременности в клинических исследованиях не изучался. У некоторых
новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время
беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и
лимфоцитопения. Эффективность и безопасность препарата у беременных
женщин не доказана. По этим причинам не рекомендуется назначать
препарат Ритуксимаб беременным женщинам, кроме случаев, когда
предполагаемая польза превышает риск.

Грудное
вскармливание

Неизвестно,
выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что
иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются
с грудным молоком, грудное вскармливание не следует производить во
время и в течение 12 месяцев после лечения препаратом Ритуксимаб.

Фертильность

Исследования
не выявили неблагоприятных воздействий ритуксимаба на репродуктивные
органы.

Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами

Неизвестно
влияет ли препарат Ритуксимаб на способность к управлению и работе с
машинами и механизмами, хотя фармакологическая активность и описанные
нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Передозировка

Существует
ограниченный опыт применения ритуксимаба в дозах, превышающих
рекомендованные, в рамках клинических исследований у человека.
Максимальная доза 5000 мг (2250 мг/м2)
назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом в рамках
клинического исследования в нарастающих дозах, дополнительных данных
по безопасности не получено.

В
случае выявления передозировки следует немедленно прекратить инфузию
препарата и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

При
пострегистрационном наблюдении сообщалось о пяти случаях
передозировки ритуксимабом. В трех случаях не сообщалось о
нежелательных явлениях. Среди осложнений передозировки наблюдались
гриппоподобные симптомы (доза ритуксимаба 1,8 г) и дыхательная
недостаточность с летальным исходом (доза ритуксимаба 2,0 г).

Форма выпуска и упаковка

Концентрат для приготовления
раствора для инфузий, 10 мг/мл.

По
10 мл или 50 мл препарата во флаконы бесцветного
нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми
пробками, с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой
типа «flip—off».
На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 2 флакона (по 10
мл препарата) в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. По 1
контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению на
государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

По 1
флакону (по 50 мл препарата) вместе с инструкцией по применению
на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить
в защищенном от света месте при
температуре от 2 до 8°С.

Не
замораживать.

Хранить
в недоступном для детей месте.

Срок хранения

30 месяцев.

Не
применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Производитель

ТОО
«Карагандинский
фармацевтический комплекс»

Республика
Казахстан

100009,
г.
Караганда, ул. Газалиева, 16

Тел/факс
(7212)908051, e-mail: kphk@kphk.kz,
сайт: www.kphk.kz

Упаковщик

ТОО
«Карагандинский
фармацевтический комплекс»

Республика
Казахстан

Владелец регистрационного удостоверения

ТОО
«Карагандинский
фармацевтический комплекс»

Республика
Казахстан

Наименование,
адрес и контактные данные организации на территории Республики
Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству
лекарственных  средств  от потребителей:

ТОО
«Карагандинский фармацевтический комплекс»

Республика
Казахстан

100009,
г. Караганда, ул. Газалиева, 16

Тел./факс:
(7212) 908051, e-mail: kphk@kphk.kz, сайт: www.kphk.kz.

Наименование,
адрес и контактные данные организации на территории Республики
Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за
безопасностью лекарственного средства:

ТОО
«Карагандинский фармацевтический комплекс»

Республика
Казахстан

100009,
г. Караганда, ул. Газалиева, стр. 16

Тел
(7212)90-80-43, e-mail medinfo@kphk.kz,
сайт:
www.kphk.kz

40

Ритуксимаб_каз.doc	0.32 кб
Ритуксимаб_рус.doc	0.29 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники