Ромесек инструкция по применению цена

Омепразол ингибирует фермент Н⁺/К⁺АТФ-азу («протонный насос») в париетальных клетках желудка и блокирует тем самым заключительную стадию синтеза соляной кислоты. Это приводит к снижению базальной и стимулированной секреции, независимо от природы раздражителя.

После однократного приема препарата внутрь действие омепразола наступает в течение первого часа и продолжается в течение 24 часов, максимум эффекта достигается через 2 часа.

У больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки прием 20 мг омепразола поддерживает внутрижелудочный pH — 3,0 в течение 17 часов. После прекращения приема препарата секреторная активность желудка полностью восстанавливается через 3-5 суток.

Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина А (CgA).

Перед началом терапии необходимо исключить наличие злокачественного процесса (особенно при язве желудка), так как лечение, маскируя симптоматику, может отсрочить постановку правильного диагноза.

Прием одновременно с пищей не влияет на его эффективность.

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью суточная доза не должна превышать 20 мг.

Снижение кислотности, в том числе при использовании блокаторов протонной помпы, увеличивает число бактерий в желудочно-кишечном тракте, что повышает риск развития кишечных инфекций.

Повышение концентрации CgA может искажать результаты обследования при выявлении нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния необходимо временно прекратить прием омепразола за 5 дней до проведения исследования концентрации CgA.

При терапии эрозивно-язвенных поражений, связанных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов, следует рассмотреть возможность ограничение или прекращение приема НПВП для повышения эффективности противоязвенной терапии.

Препарат содержит натрий, что следует принять во внимание у пациентов, находящихся на контролируемой натриевой диете.

Следует регулярно оценивать соотношение риска и выгоды длительной (более года) поддерживающей терапии омепразолом.

Имеются данные о повышении риска возникновения перелома позвонков, костей запястья, шейки бедренной кости, преимущественно у пожилых пациентов, а также при наличии предрасполагающих факторов. Пациентам с риском развития остеопороза следует обеспечить адекватное потребление витамина D и кальция.

Имеются сообщения о возникновении выраженной гипомагниемии у пациентов, получающих терапию ингибиторами протонного насоса, в том числе омепразолом, свыше 1 года. Пациентам, получающим терапию омепразолом в течение длительного времени, особенно в сочетании с дигоксином или другими препаратами, снижающими содержание магния в плазме крови (диуретиками), требуется регулярный контроль содержания магния.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты реакции, так как при приеме омепразола возможно развитие побочных эффектов со стороны нервной системы или нарушение зрения.

Дата последней актуализации: 30.06.2021

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

Кристаллический порошок от белого до не совсем белого цвета с температурой плавления около 155 °C (с разложением). Является слабым основанием, легко растворим в этаноле и метаноле, слабо растворим в ацетоне и изопропаноле и очень слабо растворим в воде. Стабильность омепразола зависит от рН, он быстро разлагается в кислой среде, но имеет приемлемую стабильность в щелочных условиях. Молекулярная масса 345,42.

Омепразол в виде магниевой соли (2:1) представляет собой порошок от белого до не совсем белого цвета с температурой плавления 200 °C, слабо растворим (0,25 мг/мл) в воде при 25 °C, растворим в метаноле. Молекулярная масса 713,12.

Механизм действия

Омепразол — антисекреторное средство из класса замещенных бензимидазолов, которые подавляют секрецию кислоты в желудке путем специфического ингибирования Н⁺/К⁺-АТФазы секреторной мембраны париетальных клеток желудка. Поскольку эта ферментная система рассматривается как кислотный (протонный) насос в слизистой оболочке желудка, омепразол был охарактеризован как ингибитор протонного насоса, поскольку он блокирует заключительную стадию продукции соляной кислоты. Этот эффект зависит от дозы и приводит к ингибированию как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от стимула. Исследования на животных показывают, что после быстрого исчезновения из плазмы омепразол может быть обнаружен в слизистой оболочке желудка в течение суток или более.

Фармакодинамика

Антисекреторная активность

После приема внутрь начало антисекреторного эффекта омепразола наступает в течение 1 ч, при этом максимальный эффект наступает в течение 2 ч. Ингибирование секреции составляет около 50% от максимума к  24 ч, а продолжительность ингибирования — до 72 ч. Длительный антисекреторный эффект, по-видимому, обусловлен продолжительным связыванием с H⁺/K⁺-АТФазой париетальных клеток. Секреторная активность восстанавливается постепенно, в течение 3–5 дней после окончания применения омепразола. Ингибирующее действие омепразола на секрецию соляной кислоты усиливается при повторном приеме 1 раз в день, достигая плато через 4 дня.

В таблице 1 приведены результаты многочисленных исследований антисекреторного эффекта многократных доз 20 и 40 мг омепразола у здоровых добровольцев и пациентов. Значение «Max» представляет собой определение в момент максимального эффекта (2–6 ч после приема), значение «Min» — через 24 ч после последней дозы омепразола.

Таблица 1

Диапазон средних значений по данным многочисленных исследований антисекреторного эффектов омепразола после многократного ежедневного приема

Влияние на уровень  сывороточного гастрина

В исследованиях с участием более 200 пациентов уровень гастрина в сыворотке крови повышался в течение первых 1–2 нед однократного ежедневного применения терапевтических доз омепразола параллельно с ингибированием секреции кислоты. При продолжении лечения дальнейшего повышения уровня гастрина в сыворотке крови не наблюдалось. По сравнению с Н₂-антигистаминными ЛС, медиана увеличения секреции гастрина при действии омепразола в дозе 20 мг была выше (1,3–3,6 по сравнению с 1,1–1,8 раза). Значения уровня гастрина возвращались к исходному уровню до лечения, как правило, в течение 1–2 нед после прекращения терапии. Повышенный уровень гастрина вызывает гиперплазию энтерохромаффиноподобных клеток и повышение уровня хромогранина А (CgA) в сыворотке крови. Повышенный уровень CgA может привести к ложноположительным результатам при диагностике нейроэндокринных опухолей. Необходимо временно прекратить применение омепразола по крайней мере за 14 дней до оценки уровня CgA и рассмотреть возможность повторения теста, если начальный уровень CgA повышен.

Энтерохромаффиноподобные клеточные эффекты

Исследовались биоптаты желудка человека, полученные от более чем 3000 пациентов (как дети, так и взрослые), получавших омепразол в ходе длительных клинических исследований. Частота гиперплазии энтерохромаффинных клеток в этих исследованиях со временем увеличивалась, однако ни одного случая возникновения нейроэндокринных опухолей, дисплазии или неоплазии у этих пациентов обнаружено не было. Недостаточная продолжительность и объем этих исследований не позволяют исключить возможное влияние длительного приема омепразола на развитие каких-либо предраковых или злокачественных состояний.

Другие эффекты

Системные эффекты омепразола на ЦНС, ССС и дыхательную систему до настоящего времени не обнаружены. Омепразол, принимаемый внутрь в дозах 30 или 40 мг в течение 2–4 нед, не оказывал влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен или уровень циркулирующего паратиреоидного гормона, кортизола, эстрадиола, тестостерона, пролактина, холецистокинина или секретина.

После однократного приема омепразола в дозе 90 мг не выявлено влияния на опорожнение желудка. У здоровых испытуемых однократная в/в доза омепразола (0,35 мг/кг) не оказывала влияния на секрецию внутреннего фактора Касла. Систематического дозозависимого влияния на базальное или стимулированное высвобождение пепсина у человека не наблюдалось, однако при поддержаниии внутрижелудочного рН на уровне 4 или выше базальная продукция и активность пепсина снижались.

Как и другие ЛС, повышающие внутрижелудочный рН, омепразол, вводимый в течение 14 дней здоровым добровольцам, вызывал значительное увеличение внутрижелудочной концентрации жизнеспособных бактерий. Структура бактериальных видов не отличалась от обычно обнаруживаемой в слюне. Все изменения возвратились к исходному уровню  в течение трех дней после прекращения лечения.

Лечение пищевода Барретта у 106 пациентов оценивалось в двойном слепом контролируемом исследовании с применением омепразола в дозе 40 мг 2 раза в день в течение 12 мес с последующим введением 20 мг 2 раза в день в течение 12 мес или применением ранитидина по 300 мг 2 раза в день в течение 24 мес. Клинически значимого влияния антисекреторной терапии на слизистую оболочку пищевода не наблюдалось. Не наблюдалось достоверных различий между группами лечения в развитии гиперплазии энтерохромаффинных клеток, атрофического гастрита тела желудка, метаплазии тела кишечника или полипов толстой кишки диаметром более 3 мм.

Фармакокинетика

Всасывание

Омепразола в лекарственной форме с кишечнорастворимой оболочкой всасывается после прохождения желудка. Всасывание происходит быстро, пиковые уровни омепразола в плазме крови наблюдаются в течение 0,5–3,5 ч. C_max и AUC омепразола в плазме крови приблизительно пропорциональны дозам до 40 мг, при дозах более 40 мг наблюдается более чем линейный ответ из-за насыщаемого эффекта первого прохождения через печень. Абсолютная биодоступность (по сравнению с в/в введением) составляет около 30–40% при дозах 20–40 мг, что в значительной степени обусловлено пресистемным метаболизмом. У здоровых людей T_1/2составляет 0,5–1 ч, а общий клиренс — 500–600 мл/мин.

Относительная биодоступность омепразола магния (AUC и C_max) составила 87 и 88% от таковой для омепразола соответственно.

Биодоступность омепразола в лекарственной форме с кишечнорастворимой оболочкой незначительно повышается при повторном введении.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 95%.

Метаболизм

Омепразол интенсивно метаболизируется CYР450.

Экскреция

После однократного перорального введения буферного раствора омепразола в моче практически не обнаруживалось неизмененное соединение. Бóльшая часть дозы (около 77%) выводилась с мочой в виде как минимум шести метаболитов. Два из них были идентифицированы как гидроксиомепразол и соответствующая карбоновая кислота. Оставшаяся часть дозы выводилась с калом. Это подразумевает значительную билиарную экскрецию метаболитов омепразола. В плазме крови обнаружены три метаболита — сульфидное и сульфонное производные омепразола и гидроксиомепразол. Эти метаболиты обладают низкой антисекреторной активностью или не обладают ею.

Фармакокинетика при комбинированной терапии с антимикробными ЛС

Омепразол в дозе 40 мг/сут принимали  в комбинации с кларитромицином в дозе 500 мг каждые 8 ч здоровые взрослые мужчины. При одновременном применении кларитромицина C_ss омепразола в плазме крови увеличивалась (C_max , AUC_0–24 и T_1/2 увеличивались на 30, 89 и 34% соответственно). Повышение концентрации омепразола в плазме крови было связано со следующими фармакологическими эффектами. Среднее 24-часовое значение рН желудка составляло 5,2 при введении только омепразола и 5,7 при совместном применении с кларитромицином.

Уровень кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме крови повышался при одновременном применении омепразола. Для кларитромицина среднее значение C_max было на 10% , среднее C_min — на 27%, а среднее AUC_0–8 — на 15% больше при одновременном применении с омепразолом по сравнению с монотерапией кларитромицином. Аналогичные результаты наблюдались и для 14-гидроксикларитромицина, среднее значение C_max было на 45%, среднее C_min — на 57% , а среднее AUC_0–8 — на 45% больше. Концентрация кларитромицина в тканях желудка и слизи также повышалась при одновременном применении омепразола (табл. 2).

Таблица 2

Концентрация кларитромицина в тканях через 2 ч после приема дозы ЛС¹

¹ Среднее значение ± среднее значение, мкг/г

Фармакокинетика при одновременном применении с клопидогрелом

В перекрестном клиническом исследовании 72 здоровым добровольцам вводили клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, далее 75 мг/сут) отдельно и в сочетании с омепразолом (80 мг одновременно с клопидогрелом) в течение 5 дней. Воздействие активного метаболита клопидогрела снижалось на 46% (1-й день) и 42% (5-й день) при совместном применении клопидогрела и омепразола. Результаты другого перекрестного исследования у здоровых испытуемых показали аналогичное ФКВ клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг и суточная поддерживающая доза 75 мг) и омепразола в дозе 80 мг ежедневно при совместном применении в течение 30 дней. Воздействие активного метаболита клопидогрела за этот период времени было снижено на 41–46%. В другом исследовании 72 здоровых добровольца получали клопидогрел и омепразол в дозе 80 мг, но ЛС вводили с интервалом 12 ч; результаты были сходными, что указывало на то, что введение клопидогрела и омепразола в разное время не предотвращает их взаимодействие.

Фармакокинетика при дновременном применении с микофенолата мофетилом

Введение омепразола в дозе 20 мг 2 раза в день в течение 4 дней и однократной дозы микофенолата мофетила 1000 мг примерно через 1 ч после последней дозы омепразола 12 здоровым добровольцам в перекрестном исследовании привело к снижению C_max на 52% и AUC на 23%.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Скорость элиминации омепразола несколько снижалась у пожилых людей, а биодоступность повышалась. Биодоступность омепразола составила 76% при однократном пероральном введении 40 мг омепразола (буферный раствор) здоровым пожилым добровольцам по сравнению с 58% у молодых добровольцев, получивших такую же дозу. Почти 70% дозы выводилось с мочой в виде метаболитов, неизмененного омепразола обнаружено не было. Плазменный клиренс омепразола составлял 250 мл/мин (примерно в 2 раза меньше, чем у молодых добровольцев), а T_1/2 в плазме составлял в среднем 1 ч, что примерно в 2 раза больше, чем у молодых здоровых добровольцев.

Дети. Фармакокинетика омепразола была исследована у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 16 лет (таблица 3).

Таблица 3

Фармакокинетические параметры омепразола после однократного и многократного перорального введения в педиатрической популяции по сравнению со взрослыми

¹ Концентрация в плазме крови, скорректированная по  пероральной дозе 1 мг/кг.

После применения сопоставимых доз омепразола в мг/кг у детей младшего возраста (от 2 до 5 лет) AUC была ниже, чем у детей от 6 до 16 лет или взрослых, AUC у пациентов последних двух групп не различалась.

Печеночная недостаточность. У пациентов с хроническими заболеваниями печени биодоступность повышалась примерно до 100% по сравнению с в/в дозой, что отражало снижение эффекта первого прохождения, а T_1/2 в плазме крови увеличивался почти до 3 ч по сравнению с T_1/2 в норме (0,5–1 ч). Плазменный клиренс в среднем составлял 70 мл/мин, по сравнению с 500–600 мл/мин у здоровых испытуемых. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы, особенно в тех случаях, когда показано поддержание заживления эрозивного эзофагита, у пациентов с нарушениями функции печени.

Почечная недостаточность. У пациентов с ХПН, Cl креатинина у которых колебался от 10 до 62 мл/мин/1,73 м², распределение омепразола было очень похожим на таковое у здоровых добровольцев, хотя и наблюдалось небольшое повышение биодоступности. Поскольку экскреция с мочой является основным путем выведения метаболитов омепразола, их выведение замедляется пропорционально снижению Cl креатинина. У пациентов с почечной недостаточностью снижение дозы омепразола не требуется.

Раса. В фармакокинетических исследованиях однократных доз омепразола в дозе 20 мг было отмечено увеличение AUC примерно в 4 раза у лиц монголоидной расы по сравнению с европеоидной. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы, особенно в тех случаях, когда показано поддержание заживления эрозивного эзофагита, у пациентов монголоидной расы.

Клинические исследования

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

Активная язва двенадцатиперстной кишки. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали 147 пациентов с эндоскопически подтвержденной язвой двенадцатиперстной кишки, доля пациентов, вылеченных (по протоколу) через 2 и 4 нед, была значительно выше при применении омепразола 20 мг 1 раз в день (41 и 75% соответственно, n=99), чем при применении плацебо (13 и 27% соответственно, n=48) (р≤0,01).

Полное облегчение дневной и ночной боли наступало значительно быстрее (р≤0,01) у пациентов, получавших омепразол в дозе 20 мг, чем в группе плацебо. В конце исследования значительно больше пациентов, принимавших омепразол, имели полное облегчение дневной боли (р≤0,05) и ночной боли (р≤0,01).

В многоцентровом двойном слепом исследовании с участием 293 пациентов с эндоскопически подтвержденной язвой двенадцатиперстной кишки доля пациентов, вылеченных (по протоколу) через 4 нед, была значительно выше при применении омепразола 20 мг 1 раз в день (82%, n=145), чем при применении ранитидина 150 мг в/в (63%, n=148) (р<0,01).

Заживление происходило значительно быстрее у пациентов, принимавших омепразол, чем у получавших ранитидин в дозе 150 мг в/в (р<0,01).

В многонациональном рандомизированном двойном слепом исследовании, в котором участвовали 105 пациентов с эндоскопически подтвержденной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сравнивали применение омепразола в дозах 20 и 40 мг и ранитидина в дозе 150 мг 2 раза в сутки через 2, 4 и 8 нед. Через 2 и 4 нед обе дозы омепразола статистически превосходили (по протоколу) ранитидин, а через 8 нед не было достоверной разницы между ни одним из ЛС (табл. 4).

Таблица 4

Лечение активной язвы двенадцатиперстной кишки

¹ p≤0,01.

Эрадикация H.pylori у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Тройная терапия (омепразол + кларитромицин + амоксициллин). В трех рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях с участием пациентов с инфекцией H.pylori и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (n=558) сравнивали эффективность применения комбинации омепразол + кларитромицин + амоксициллин с комбинацией кларитромицин + амоксициллин. Два исследования (1 и 2) были проведены с участием пациентов с активной язвой двенадцатиперстной кишки, а третье исследование — с участием пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки в анамнезе в течение последних 5 лет, но без активной язвы на момент регистрации. Режим дозирования в исследованиях составлял омепразол в дозе 20 мг 2 раза в день плюс кларитромицин 500 мг 2 раза в день плюс амоксициллин 1 г 2 раза в день в течение 10 дней или кларитромицин 500 мг 2 раза в день плюс амоксициллин 1 г 2 раза в день в течение 10 дней. Конечными точками исследования были эрадикация H.pylori и заживление язвы двенадцатиперстной кишки (только исследования 1 и 2). Статус H.pylori определяли с помощью экспресс-теста на уреазу (CLOtest), гистологически и культуральным методом во всех трех исследованиях. Для конкретного пациента H.pylori считался эрадицированным, если по крайней мере два из этих тестов были отрицательными и ни один не был положительным. Комбинация омепразол + кларитромицин +амоксициллин показала эффективность в эрадикации H.pylori (табл. 5).

Таблица 5

Показатели эрадикации H.pylori в соответствии с протоколом и намерениями лечения, доля вылеченных пациентов, % (ДИ: 95%)

¹ Пациенты включались в анализ, если у них была подтверждена язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (активная язва в исследованиях 1 и 2 и язва в анамнезе в течение 5 лет в исследовании 3) и инфекция H.pylori в исходном состоянии, определяемая как минимум в двух из трех положительных эндоскопических тестов CLOtest, гистологическом и/или культуральном. Пациенты включались в анализ, если они завершали исследование. Кроме того, если пациенты выбывали из исследования из-за неблагоприятного события, связанного с исследуемым препаратом, они включались в анализ как пациенты с неудавшейся терапией. Влияние эрадикации на рецидив язвы у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе не оценивалось.

² Пациенты включались в анализ, если у них была документирована инфекция H.pylori в исходном состоянии и подтверждена язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Все выходы из исследования  были включены как неудачи терапии.

³ р<0,05 по сравнению с комбинацией кларитромицин + амоксициллин.

Двойная терапия (омепразол + кларитромицин). В четырех рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследованиях (4, 5, 6 и 7) оценивали применение омепразола в дозе 40 мг 1 раз в день плюс кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 14 дней, а затем омепразола в дозе 20 мг 1 раз в день (исследования 4, 5 и 7) или омепразола в дозе 40 мг 1 раз в день (исследование 6) в течение дополнительных 14 дней у пациентов с активной язвой двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H.pylori. Исследования 4 и 5 были проведены в США и Канаде и включали 242 и 256 пациентов соответственно. Инфекция H.pylori и язва двенадцатиперстной кишки были подтверждены у 219 пациентов в исследовании 4 и 228 пациентов в исследовании 5. Эти исследования сравнивали комбинированный режим с монотерапией омепразолом и кларитромицином. Исследования 6 и 7 были проведены в Европе и включали 154 и 215 пациентов соответственно. Инфекция H.pylori и язва двенадцатиперстной кишки были подтверждены у 148 пациентов в исследовании 6 и у 208 пациентов в исследовании 7. В этих исследованиях сравнивалась комбинированная схема лечения с монотерапией омепразолом. Результаты анализа эффективности этих исследований приведены в таблицах 6 и 7. Эрадикация H.pylori определялась как отсутствие положительных тестов (культурального или гистологического) через 4 нед после окончания лечения, для подтверждения эрадикации требовались два отрицательных теста. При анализе по протоколу были исключены выбывшие из исследования пациенты, пациенты с отсутствующими тестами на H.pylori после лечения и пациенты, которые не оценивались на эрадикацию H.pylori, потому что язва у них была обнаружена в конце лечения.

Комбинация омепразол + кларитромицин была эффективна в эрадикации H.pylori.

Таблица 6

Показатели эрадикации H.pylori (анализ по протоколу через 4–6 нед); доля вылеченных пациентов % (ДИ: 95%)

¹ Статистически значимо выше, чем при монотерапии кларитромицином (р<0,05).

² Статистически значимо выше, чем при монотерапии омепразолом (р<0,05).

Заживление язвы существенно не отличалось при добавлении кларитромицина к терапии омепразолом по сравнению с терапией только омепразолом.

Комбинация омепразол + кларитромицин была эффективна в эрадикации H.pylori и уменьшала рецидивы язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Таблица 7

Частота рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки по статусу эрадикации H.pylori, доля пациентов с рецидивом язвы, %

¹ Статус эрадикации H.pylori оценивался в тот же контрольный момент времени, что и рецидив язвы.

² Обобщенные результаты, полученные при применении комбинации омепразол + кларитромицин, омепразола и кларитромицина.

³ р≤0,01 по сравнению с долей пациентов с рецидивом язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, у которых не было эрадикации H.pylori.

⁴ Обобщенные результаты, полученные при применении комбинации омепразол + кларитромицин и омепразола.

 Язва желудка

В американском многоцентровом двойном слепом исследовании по применению омепразола в дозе 40 мг 1 раз в день, 20 мг 1 раз в день и плацебо у 520 пациентов с эндоскопически диагностированной язвой желудка были получены следующие результаты (табл. 8).

Таблица 8

Лечение язвенной болезни желудка, доля излеченных пациентов (все пациенты получили лечение), %

¹ р <0,01 при применении омепразола 40 или 20 мг по сравнению с плацебо.

² р<0,05 для омепразола в дозе 40 мг против 20 мг.

Для стратифицированных групп пациентов с размером язвы менее или равным 1 см не было обнаружено различий в скорости заживления при применении омепразола в дозе 40 и 20 мг ни через 4, ни через 8 нед. Для пациентов с размером язвы более 1 см применение омепразола в дозе 40 мг было значительно более эффективным, чем 20 мг в течение 8 нед.

В зарубежном многонациональном двойном слепом исследовании с участием 602 пациентов с эндоскопически диагностированной язвой желудка оценивали применение омепразола в дозе 40 мг 1 раз в день, 20 мг 1 раз в день и ранитидина в дозе 150 мг 2 раза в день (табл. 9).

Таблица 9

Лечение язвенной болезни желудка, доля излеченных пациентов (все пациенты получили лечение), %

¹ р<0,01 при применении омепразола в дозе 40 мг по сравнению с ранитидином.

² р<0,01 для омепразола в дозе 40 мг против 20 мг.

Симптоматическая ГЭРБ

В Скандинавии было проведено плацебо-контролируемое исследование для сравнения эффективности применения омепразола в дозе 20 или 10 мг 1 раз в день в течение 4 нед при лечении изжоги и других симптомов у пациентов с ГЭРБ без эрозивного эзофагита. Результаты приведены в таблице 10.

Таблица 10

Успешный симптоматический исход (определялся как полное разрешение изжоги), %

¹ р<0,005 по сравнению с дозой 10 мг.

² р<0,005 по сравнению с плацебо.

Эрозивный эзофагит

В американском многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с применением омепразола в дозе 20 или 40 мг у пациентов с симптомами ГЭРБ и эндоскопически диагностированным эрозивным эзофагитом 2-й степени или выше скорость заживления (%) была следующей (табл. 11).

Таблица 11

¹ р<0,01 для омепразола по сравнению с плацебо.

В этом исследовании доза омепразола 40 мг не превосходила дозу 20 мг по скорости заживления. Другие контролируемые клинические исследования также показали, что омепразол эффективен при тяжелой ГЭРБ. В сравнении с Н₂-антигистаминными ЛС у пациентов с эрозивным эзофагитом 2-й степени и выше омепразол в дозе 20 мг был достоверно эффективнее активного контроля. Полное облегчение изжоги в дневное и ночное время происходило значительно быстрее (р<0,01) у пациентов, получавших омепразол, чем у тех, кто принимал плацебо или Н₂-антигистаминные ЛС.

По данным этого и пяти других контролируемых исследований, значительно больше пациентов, принимавших омепразол в дозе 20 мг (84%), сообщили о полном облегчении симптомов ГЭРБ, чем пациенты, получавшие плацебо (12%).

Длительное поддержание заживления при эрозивном эзофагите. В американском двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с эндоскопически подтвержденным излеченным эзофагитом были изучены два режима дозирования омепразола и получены следующие результаты (табл. 12).

Таблица 12

¹ р<0,01 при применении омепразола в дозе 20 мг 1 раз в день по сравнению с омепразолом 20 мг 3 дня в неделю или плацебо.

В международном многоцентровом двойном слепом исследовании сравнивали применение омепразола в дозе 20 и 10 мг/сут и ранитидина в дозе 150 мг 2 раза в день у пациентов с эндоскопически подтвержденным излеченным эзофагитом (табл. 13).

Таблица 13

¹ р=0,01 при применении омепразола в дозе 20 мг 1 раз в день по сравнению с омепразолом в дозе 10 мг 1 раз в день или ранитидином.

² р=0,03 для омепразола 10 мг 1 раз в день по сравнению с ранитидином.

Для пациентов, у которых первоначально был эрозивный эзофагит 3-й или 4-й степени, для поддержания заживления омепразол в дозе 20 мг/сут был эффективным, в то время как доза 10 мг/сут не демонстрировала эффективности.

Патологические гиперсекреторные состояния

В открытых исследованиях с участием 136 пациентов с патологическими гиперсекреторными состояниями, такими как синдром Золлингера-Эллисона с множественными эндокринными аденомами или без них, применение омепразола значительно подавляло секрецию кислоты желудочного сока и контролировало сопутствующие симптомы диареи, анорексии и боли. Дозы в диапазоне от 20 мг через день до 360 мг/сут поддерживали базальную секрецию ниже 10 мэкв/ч у пациентов без предшествующей операции на желудке и ниже 5 мэкв/ч у пациентов с предшествующей операцией на желудке. Начальные дозы титровались в соответствии с индивидуальными потребностями пациента, а у некоторых пациентов со временем требовалась коррекция. Омепразол хорошо переносился при таких высоких дозах в течение длительного периода времени (у некоторых пациентов >5 лет). У большинства пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона уровень гастрина в сыворотке крови не изменялся при приеме омепразола. Однако у некоторых пациентов уровень гастрина в сыворотке крови повышался до уровня, превышающего тот, который присутствовал до начала терапии омепразолом. По крайней мере у 11 пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона при длительном лечении омепразолом развился рак желудка. Эти результаты, как полагают, являются проявлением основного состояния, которое, как известно, связано с развитием таких опухолей, а не результатом применения омепразола.

Детская ГЭРБ

Симптоматическая ГЭРБ. Эффективность применения омепразола для лечения неэрозивной ГЭРБ у педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 16 лет частично основана на данных, полученных от 125 пациентов в двух неконтролируемых исследованиях. В первом исследовании приняли участие 12 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 2 лет с клинически диагностированной ГЭРБ в анамнезе. Пациентам вводили однократную дозу омепразола (0,5, 1 или 1,5 мг/кг) в течение 8 нед. У 75% (9 из 12) пациентов эпизоды рвоты/регургитации уменьшились по сравнению с исходным уровнем по крайней мере на 50%. Во втором исследовании приняли участие 113 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 16 лет с симптомами в анамнезе, указывающими на неэрозивную ГЭРБ. Пациенты принимали однократную дозу омепразола (10 или 20 мг в зависимости от массы тела) в течение 4 нед. Успешный ответ определялся как отсутствие умеренных или тяжелых эпизодов болевых симптомов или рвоты/регургитации в течение последних 4 дней лечения. Результаты показали, что успешность составила 60% (9 из 15, 10 мг омепразола) и 59% (58 из 98, 20 мг омепразола) соответственно.

Лечение эрозивного эзофагита. В неконтролируемом открытом исследовании с титрованием дозы для лечения эрозивного эзофагита у детей в возрасте от 1 до 16 лет требовались дозы, которые варьировали от 0,7 до 3,5 мг/кг/сут (80 мг/сут). Начальная доза составляла 0,7 мг/кг/сут. Дозу увеличивали с шагом 0,7 мг/кг/сут (при отклонении внутрипищеводного рН <4 менее чем на 6% в ходе 24-часового исследования). После титрования дозы пациенты оставались на лечении в течение 3 мес. 44% пациентов были излечены при получении дозы 0,7 мг/кг, большинство оставшихся пациентов были излечены с помощью дозы 1,4 мг/кг после дополнительных 3 мес лечения. Эрозивный эзофагит был излечен у 51 из 57 (90%) детей, прошедших первый курс лечения в фазе заживления. Кроме того, через 3 мес лечения у 33% детей не было общих симптомов, 57% детей имели умеренные симптомы рефлюкса и у 40% наблюдалась меньшая частота срыгиваний/рвоты.

Поддержание заживления эрозивного эзофагита. В неконтролируемом открытом исследовании поддержания заживления эрозивного эзофагита с участием 46 педиатрических пациентов 54% пациентов нуждались в половине лечебной дозы. Остальные пациенты принимали увеличенную дозу (от 0,7 до максимума 2,8 мг/кг/сут) либо в течение всего периода поддержания, либо возвращались к половине дозы до его завершения. Из 46 пациентов, вошедших в поддерживающую фазу, не наблюдалось рецидива у 19 (41%) детей. Кроме того, поддерживающая терапия у пациентов с эрозивным эзофагитом привела к тому, что 63% пациентов не имели общих симптомов.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

В двух 24-месячных исследованиях канцерогенности на крысах омепразол в суточных дозах 1,7, 3,4, 13,8, 44 и 140,8 мг/кг/сут (примерно в 0,4–34 раза больше дозы 40 мг/сут для человека в расчете на площадь поверхности тела) вызывал нейроэндокринные опухоли желудка дозозависимым образом как у самцов, так и у самок крыс, частота этого эффекта была заметно выше у самок крыс, которые имели более высокие уровни омепразола в крови. Нейроэндокринные опухоли желудка редко встречались у  крыс, которым не вводили омепразол. Гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток наблюдалась во всех группах обоих полов, которым вводили омепразол. В одном из этих исследований самкам крыс вводили омепразол в дозе 13,8 мг/кг/сут (примерно в 3,4 раза больше дозы 40 мг/сут для человека в расчете на площадь поверхности тела) в течение одного года, а затем еще один год наблюдали без введения омепразола. Развития нейроэндокринных опухолей у этих крыс обнаружено не было.

Повышенная частота гиперплазии энтерохромафинных клеток, связанная с введением омепразола, наблюдалась в конце первого года (94% леченных против 10% контрольных). Ко второму году разница между обработанными и контрольными крысами была значительно меньше (46 против 26%), но все еще проявлялась бóльшая гиперплазия в  группе, которой вводили омепразол. Аденокарцинома желудка наблюдалась у одной крысы (2%). Ни у самцов, ни у самок крыс, которым вводили омепразол в течение двух лет, подобной опухоли не наблюдалось. Для этой линии  крыс исторически не было отмечено ни одной подобной опухоли, но открытие, связанное только с одной опухолью, трудно интерпретировать. В 52-недельном исследовании токсичности на крысах линии Sprague-Dawley астроцитомы головного мозга были обнаружены у небольшого числа самцов, получавших омепразол в дозах 0,4, 2 и 16 мг/кг/сут (примерно в 0,1–3,9 раза больше дозы 40 мг/сут для человека в расчете на площадь поверхности тела). В этом исследовании астроцитомы у самок крыс не наблюдались. В 2-летнем исследовании канцерогенности у крыс линии Sprague-Dawley астроцитомы не были обнаружены ни у самцов, ни у самок при высокой дозе 140,8 мг/кг/сут (примерно в 34 раза превышающей дозу 40 мг/сут для человека в расчете на площадь поверхности тела). 78-недельное исследование канцерогенности омепразола у мышей не показало увеличения частоты возникновения опухолей, но это исследование не было окончательным. 26-недельное исследование канцерогенности у трансгенных мышей р53 (+/-) не было положительным. Омепразол был положительным в отношении кластогенных эффектов в анализе хромосомных аберраций лимфоцитов человека in vitro, в одном из двух микроядерных тестов у мышей in vivo и в анализе хромосомных аберраций клеток костного мозга in vivo. Омепразол не показал мутагенной активности в тесте Эймса in vitro, анализе прямой мутации клеток лимфомы мыши in vitro и анализе повреждения ДНК печени крысы in vivo.

Было обнаружено, что омепразол в дозах до 138 мг/кг/сут перорально у крыс (примерно в 34 раза превышающих пероральную человеческую дозу 40 мг относительно площади поверхности тела) не оказывает влияния на фертильность и репродуктивную функцию.

В 24-месячных исследованиях канцерогенности на крысах наблюдалось связанное с дозой значительное увеличение частоты возникновения нейроэндокринных опухолей желудка и гиперплазии энтерохромаффинных клеток как у самцов, так и у самок животных. Нейроэндокринные опухоли также наблюдались у крыс, подвергнутых фундэктомии или длительному введению других ингибиторов протонного насоса или высоких доз Н₂-антигистаминных ЛС.

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения омепразола у беременных женщин не проводилось. Имеющиеся эпидемиологические данные не свидетельствуют о повышенном риске серьезных врожденных пороков развития или других неблагоприятных исходов при применении омепразола в I триместре беременности.

Тератогенность не наблюдалась в исследованиях репродукции животных при введении перорально омепразола крысам и кроликам, однако у потомства крыс, получавших омепразол бóльшую часть беременности и лактации в дозах, равных или превышающих примерно в 34 раза пероральную дозу 40 мг для человека, наблюдались изменения в морфологии костей.

Омепразол следует применять во время беременности только по строгим показаниям, если потенциальная польза превышает возможный риск для плода.

Омепразол присутствует в грудном молоке у человека. C_max омепразола в грудном молоке после перорального приема 20 мг составляла менее 7% от C_max в сыворотке крови, что соответствует содержанию омепразола 0,004 мг в 200 мл молока. Следует соблюдать осторожность при применении омепразола кормящими женщинами.

Опыт клинических исследований монотерапии омепразолом

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, не может быть напрямую сопоставлена с частотой в других клинических исследованиях и может не отражать частоты, наблюдаемой на практике.

Данные, приведенные ниже, получены в результате международных клинических исследований с участием 3096 пациентов (465 пациентов в американских исследованиях и 2631 пациент в международных исследованиях). Показания, клинически изученные в американских исследованиях, включали язву двенадцатиперстной кишки, резистентную язву и синдром Золлингера-Эллисона. Международные клинические исследования были двойными слепыми и открытыми. Наиболее распространенные побочные реакции (частота встречаемости ≥2%) у пациентов, принимавших омепразол, включали головную боль (6,9%), боль в животе (5,2%), тошноту (4%), диарею (3,7%), рвоту (3,2%) и метеоризм (2,7%). Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось с частотой ≥1%, включали кислотную регургитацию (1,9%), инфекцию верхних дыхательных путей (1,9%), запор (1,5%), головокружение (1,5%), сыпь (1,5%), астению (1,3%), боль в спине (1,1%) и кашель (1,1%).

Профиль безопасности в клинических исследованиях у пациентов старше 65 лет был аналогичен профилю безопасности у пациентов в возрасте 65 лет и менее.

Профиль безопасности в клинических исследованиях у детей, получавших омепразол, был аналогичен таковому у взрослых пациентов. Однако характерные только для педиатрической популяции побочные реакции со стороны дыхательной системы наиболее часто отмечались как в возрастных группах от 1 до 2 лет, так и в возрастных группах от 2 до 16 лет (75 и 18,5% соответственно). Точно так же лихорадка часто отмечалась в возрастной группе от 1 до 2 лет (33%), а случайные травмы часто отмечались в возрастной группе от 2 до 16 лет (3,8%).

Опыт клинических исследований применения омепразола в комбинированной терапии для эрадикации H.pylori

В клинических исследованиях с использованием либо двойной терапии омепразолом и кларитромицином, либо тройной терапии омепразолом, кларитромицином и амоксициллином побочных реакций, характерных только для этих комбинаций ЛС, не наблюдалось. Наблюдаемые побочные реакции были ограничены теми, о которых ранее сообщалось при применении только омепразола, кларитромицина или амоксициллина.

Двойная терапия (омепразол + кларитромицин). Побочные реакции, наблюдавшиеся в контролируемых клинических исследованиях с использованием комбинированной терапии омепразолом и кларитромицином (n=346), отличались от ранее описанных для одного только омепразола извращением вкуса (15%), обесцвечиванием языка (2%), ринитом (2%), фарингитом (1%) и гриппоподобным синдромом (1%).

Тройная терапия (омепразол + кларитромицин + амоксициллин). Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях с использованием комбинированной терапии омепразолом, кларитромицином и амоксициллином (n=274), были диарея (14%), извращение вкуса (10%) и головная боль (7%). Ни одна из этих побочных реакций не встречалась с большей частотой, чем у пациентов, принимавших только антимикробные ЛС.

Пострегистрационный опыт

При применении омепразола в пострегистрационном периоде были выявлены перечисленные ниже побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их фактическую частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием омепразола.

Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, интерстициальный нефрит, крапивницу, лихорадка, боль, усталость, недомогание.

Со стороны ССС: боль в груди или стенокардия, тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, повышенное АД, периферические отеки.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит (некоторые случаи со смертельным исходом), анорексия, синдром раздраженной толстой кишки, изменение цвета кала, кандидоз пищевода, атрофия слизистой оболочки языка, стоматит, отек живота, сухость во рту, микроскопический колит. Во время лечения омепразолом полипы фундальной железы желудка отмечались редко. Эти полипы доброкачественны и обратимы, когда лечение прекращается. Сообщалось о гастродуоденальных карциноидах у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона, длительно принимавших омепразол. Этот результат, как полагают, является проявлением основного состояния, которое, как известно, связано с развитием таких опухолей.

Со стороны печени: печеночная недостаточность (некоторые случаи со смертельным исходом), некроз печени (некоторые случаи со смертельным исходом), печеночная энцефалопатия, гепатоцеллюлярная болезнь, холестатическая болезнь, смешанный гепатит, желтуха и отклонения в функциональных пробах печени (увеличение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ и билирубина).

Инфекции и инвазии: диарея, ассоциированная с Clostridium difficile.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, гипомагниемия с гипокальциемией и/или гипокалиемией или без них, гипонатриемия, увеличение веса.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, миалгия, мышечные судороги, боль в суставах, боль в ногах, перелом костей.

Со стороны ЦНС: депрессия, возбуждение, агрессивное поведение, галлюцинации, спутанность сознания, бессонница, нервозность, апатия, сонливость, тревога и нарушения сна, тремор, парестезии, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, боль в глотке.

Со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые генерализованные кожные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (некоторые случаи со смертельным исходом), синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему, светочувствительность, крапивница, сыпь, воспаление кожи, зуд, петехии, пурпура, алопеция, сухость кожи, гипергидроз.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, извращение вкуса, атрофия зрительного нерва, передняя ишемическая оптическая невропатия, неврит зрительного нерва, синдром сухого глаза, раздражение глаз, помутнение зрения, двоение в глазах.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, гематурия, протеинурия, повышенный уровень сывороточного креатинина, микроскопическая пиурия, инфекция мочевыводящих путей, гликозурия, частое мочеиспускание, боль в яичках.

Со стороны крови: агранулоцитоз (некоторые случаи со смертельным исходом), гемолитическая анемия, панцитопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз.

Сочетание с  антиретровирусной терапией

Одновременное применение атазанавира и нелфинавира с ингибиторами протонного насоса не рекомендуется, т.к. ожидается существенное снижение концентрацию атазанавира в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию лекарственной устойчивости. Ожидается, что совместное применение саквинавира и ингибиторов протонного насоса приведет к повышению концентрации саквинавира, что может усилить токсичность и потребовать снижения дозы. Сообщалось, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными ЛС. Клиническое значение и механизмы, лежащие в основе этих взаимодействий, не всегда известны. Повышение рН желудка во время лечения омепразолом может изменить всасывание антиретровирусного ЛС. Другие возможные механизмы взаимодействия — через воздействие на CYP2C19.

Снижение концентрации атазанавира и нелфинавира. В отношении некоторых антиретровирусных ЛС, таких как атазанавир и нелфинавир, сообщалось о снижении сывороточного уровня при одновременном применении с омепразолом. После многократных доз нелфинавира (1250 мг, 2 раза в день) и омепразола (40 мг/сут) AUC была снижена на 36 и 92%, C_max — на 37 и 89%, C_min — на 39 и 75% соответственно для нелфинавира и его метаболита М8. После многократных доз атазанавира (400 мг, ежедневно) и омепразола (40 мг, ежедневно, за 2 ч до атазанавира) AUC была снижена на 94%, C _max — на 96%, а C_min — на 95%. Поэтому одновременное применение атазанавира и нелфинавира с омепразолом не рекомендуется.

Повышение концентрации саквинавира. Для других антиретровирусных ЛС, таких как саквинавир, сообщалось о повышении его уровня в сыворотке крови с увеличением AUC на 82%, C_max на 75% и C_min на 106% после многократного приема комбинации саквинавир + ритонавир (1000+100 мг) 2 раза в день в течение 15 дней с одновременным введением омепразола по 40 мг/сут в течение 11–15 дней. Поэтому при одновременном применении с омепразолом рекомендуется проводить клинический и лабораторный мониторинг токсичности саквинавира. Снижение дозы саквинавира следует рассматривать с точки зрения безопасности для отдельных пациентов.

Существуют также некоторые антиретровирусные ЛС, уровень которых в сыворотке крови не изменился при одновременном применении омепразола.

ЛС, для которых рН желудка может влиять на биодоступность

Благодаря своему влиянию на секрецию соляной кислоты омепразол может снижать всасывание лекарств, для которых рН желудка является важным определяющим фактором их биодоступности. Как и в случае с другими ЛС, снижающими кислотность желудочного сока, может уменьшаться всасывание таких ЛС, как кетоконазол, атазанавир, соли железа, эрлотиниб и микофенолат мофетил, в то время как всасывание таких ЛС, как дигоксин, может увеличиваться во время лечения омепразолом. Одновременное применение омепразола (20 мг/сут) и дигоксина у здоровых пациентов увеличивало биодоступность дигоксина на 10% (у двух пациентов — на 30%). Ожидается, что совместное применение дигоксина и омепразола увеличит системное воздействие дигоксина. Поэтому пациенты могут нуждаться в наблюдении при одновременном приеме дигоксина с омепразолом. Сообщалось, что совместное применение омепразола здоровыми пациентами и пациентами с трансплантацией, которые применяют микофенолата мофетил, снижает воздействие активного метаболита — микофеноловой кислоты, возможно, за счет снижения растворимости микофенолата мофетила при повышенном рН желудка. Клиническая значимость снижения воздействия микофеноловой кислоты на отторжение органов у пациентов с трансплантацией, применявших омепразол и микофенолата мофетил, не установлена. Необходимо соблюдать осторожность при применении омепразола у пациентов с трансплантацией, получающих микофенолата мофетил.

Влияние на печеночный метаболизм/CYР450

Омепразол может продлить выведение диазепама, варфарина и фенитоина, которые метаболизируются путем окисления в печени. Имеются сообщения об увеличении МНО и ПВ у пациентов, получавших одновременно ингибиторы протонного насоса, включая омепразол, и варфарин. Увеличение МНО и ПВ может привести к развитию аномального кровотечения и даже смертельного исхода. Пациенты, получающие ингибитор протонного насоса и варфарин, могут нуждаться в контроле МНО и ПВ. Хотя не обнаружено взаимодействие омепразола с теофиллином или пропранололом, имеются клинические сообщения о взаимодействии с другими ЛС, метаболизирующимися с участием CYР450 (например, циклоспорин, дисульфирам, бензодиазепины). Пациенты должны находиться под наблюдением, чтобы определить, необходимо ли корректировать дозировку этих ЛС при одновременном приеме с омепразолом.

Одновременное применение омепразола и вориконазола (комбинированный ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) приводило к удвоению экспозиции омепразола. Коррекция дозы омепразола обычно не требуется. Однако у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона, которым могут потребоваться более высокие дозы (до 240 мг/сут), может быть рассмотрена возможность коррекции дозы. При одновременном применении вориконазола (400 мг 1 день, затем 200 мг в течение 6 дней) и омепразола (40 мг 1 раз в день в течение 7 дней) у здоровых добровольцев наблюдалось значительное увеличение равновесных значений C_max и AUC_0–24 омепразола, в среднем в 2 (90% ДИ: 1,8, 2,6) и в 4 (90% ДИ: 3,3, 4,4) раза соответственно по сравнению с применением только омепразола.

Омепразол действует как ингибитор CYP2C19. Омепразол, назначавшийся в дозе 40 мг ежедневно в течение 1 нед 20 здоровым добровольцам в перекрестном исследовании, увеличивал C_max и AUC цилостазола на 18 и 26% соответственно. C_max и AUC одного из его активных метаболитов, 3,4-дигидро-цилостазола, который обладает в 4–7 раз большей активностью, чем цилостазол, были увеличены на 29 и 69% соответственно. Ожидается, что одновременное применение цилостазола и омепразола приведет к увеличению концентрации цилостазола и его активного метаболита. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы цилостазола со 100 мг 2 раза в день до 50 мг 2 раза в день.

Индукторы CYP2C19 или CYP3A4 (такие как рифампицин), могут приводить к снижению уровня омепразола в сыворотке крови. В перекрестном исследовании у 12 здоровых мужчин зверобой (300 мг 3 раза в день в течение 14 дней), индуктор CYP3A4, снижал системную экспозицию омепразола у медленных (C_max и AUC снизились на 37,5 и 37,9% соответственно) и быстрых (C_max и AUC снизились на 49,6 и 43,9% соответственно) метаболизаторов CYP2C19. Следует избегать одновременного применения зверобоя или рифампицина с омепразолом.

Клопидогрел

Омепразол является ингибитором фермента CYP2C19. Клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19. Одновременное применение омепразола в дозе 80 мг приводит к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови и ингибирования тромбоцитов. Следует избегать одновременного применения омепразола и клопидогрела. При применении омепразола следует рассмотреть возможность альтернативной антитромбоцитарной терапии. Адекватных комбинированных исследований более низкой дозы омепразола или более высокой дозы клопидогрела по сравнению с рекомендуемой дозой клопидогрела не проводилось.

Такролимус

Одновременное применение омепразола и такролимуса может привести к повышению уровня такролимуса в сыворотке крови.

Диагностика нейроэндокринных опухолей

Медикаментозное снижение кислотности желудка приводит к гиперплазии энтерохромаффиноподобных клеток и повышению уровня хромогранина А (CgA), что может влиять на результат диагностики нейроэндокринных опухолей.

Комбинированная терапия с кларитромицином

Одновременное применение кларитромицина при двойной и тройной терапии с другими ЛС может привести к серьезным побочным реакциям из-за взаимодействия с кларитромицином. Поэтому кларитромицин противопоказан для совместного применения с некоторыми ЛС.

Метотрексат

Клинические случаи, опубликованные данные популяционных фармакокинетических исследований и ретроспективного анализа свидетельствуют о том, что одновременное применение ингибиторов протонного насоса и метотрексата (в основном в высоких дозах) может повышать уровень метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата в сыворотке крови и увеличивать продолжительность их воздействия. Однако официальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ингибиторами протонного насоса не проводилось.

Симптомы: имеются сообщения о передозировке омепразола у людей. Дозы варьировали до 2400 мг (в 120 раз больше обычной рекомендуемой клинической дозы). Проявления были различными, но включали спутанность сознания, сонливость, помутнение зрения, тахикардию, тошноту, рвоту, повышенное потоотделение, покраснение, головную боль, сухость во рту и другие побочные реакции, подобные тем, которые наблюдались при обычном  клиническом применении. Симптомы были преходящими, и не сообщалось о серьезном клиническом исходе при самостоятельном применении омепразола.

Лечение: специфический антидот от передозировки омепразола неизвестен. Омепразол интенсивно связывается с белками плазмы крови и поэтому не поддается легкому диализу. При передозировке лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Как и при лечении любой передозировки, следует учитывать возможность многократного приема ЛС. Однократные пероральные дозы омепразола 1350, 1339 и 1200 мг/кг были смертельными для мышей, крыс и собак соответственно. У животных наблюдались седация, птоз, тремор, судороги, снижение активности, температуры тела, частоты дыхания и увеличение глубины дыхания.

Сопутствующая злокачественная опухоль желудка

Симптоматический ответ на терапию омепразолом не исключает наличия злокачественной опухоли желудка.

Атрофический гастрит

Атрофический гастрит иногда отмечался при биопсии тела желудка у пациентов, длительно принимавших омепразол.

Острый интерстициальный нефрит

Острый интерстициальный нефрит наблюдался у пациентов, принимавших ингибиторы протонного насоса, включая омепразол. Острый интерстициальный нефрит может возникнуть в любой момент во время терапии и обычно приписывается идиопатической реакции гиперчувствительности. Необходимо прекратить прием омепразола при развитии острого интерстициального нефрита.

Дефицит цианокобаламина (витамин В₁₂)

Ежедневное применение любых ЛС, подавляющих кислотопродукцию, в течение длительного периода времени (например, более 3 лет) может привести к нарушению всасывания цианокобаламина, вызванному гипо- или ахлоргидрией. Имеются редкие сообщения о дефиците цианокобаламина, возникающем при кислотоподавляющей терапии. Этот диагноз следует рассматривать, если наблюдаются клинические симптомы, соответствующие дефициту цианокобаламина.

Диарея, ассоциированная с Clostridium Difficile

Опубликованные данные наблюдательных исследований показывают, что терапия ингибиторами протонного насоса может быть связана с повышенным риском развития диареи, связанной с Clostridium difficile, особенно у госпитализированных пациентов. Этот диагноз следует рассматривать при диарее, которая не улучшается. Пациенты должны использовать самую низкую дозу и самую короткую продолжительность терапии ингибитором протонного насоса, соответствующую состоянию.

Сообщалось о диарее, ассоциированной с Clostridium difficile, при применении почти всех антибактериальных ЛС.

Взаимодействие с клопидогрелом

Необходимо избегать одновременного применения омепразола и клопидогрела. Клопидогрел — это пролекарство. Ингибирование агрегации тромбоцитов клопидогрелом полностью обусловлено действием активного метаболита. Метаболизм клопидогрела до его активного метаболита может быть нарушен при одновременном применении с сопутствующими ЛС, такими как омепразол, которые ингибируют активность CYP2C19. Одновременное применение клопидогрела с 80 мг омепразола снижает фармакологическую активность клопидогрела даже при введении с интервалом 12 ч. При использовании омепразола следует рассмотреть альтернативную антитромбоцитарную терапию.

Переломы костей

Опубликованные данные нескольких исследований показывают, что терапия ингибитором протонного насоса может быть связана с повышенным риском переломов бедра, запястья или позвоночника, связанных с остеопорозом. Риск перелома был повышен у пациентов, принимавших высокие дозы, определяемые как многократные суточные дозы, и длительное лечение (год и более). Пациенты должны применять наиболее низкую дозу при самой короткой продолжительности терапии, соответствующую состоянию пациента. Пациенты с риском переломов, связанных с остеопорозом, должны получать лечение в соответствии с установленными рекомендациями.

Гипомагниемия

Гипомагниемия, симптоматическая и бессимптомная, редко отмечалась у пациентов, применявщих ингибиторы протонного насоса в течение не менее 3 мес, в большинстве случаев после года терапии. Серьезные побочные эффекты включают тетанию, аритмии и судороги. У большинства пациентов лечение гипомагниемии требовало замещающей терапии магнием и прекращения приема ингибитора протонного насоса. Для пациентов, которые, как ожидается, будут находиться на длительном лечении или которые принимают омепразол совместно с такими ЛC, как дигоксин, или ЛС, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), следует рассмотреть возможность мониторинга уровня магния до начала лечения и периодически во время приема омепразола.

Одновременное применение омепразола со зверобоем или рифампицином

Препараты, индуцирующие CYP2C19 или CYP3A4 (такие как зверобой или рифампицин), могут существенно снижать концентрацию омепразола. Необходимо избегать одновременного применения омепразола со зверобоем или рифампицином.

Влияние на результаты диагностики нейроэндокринных опухолей

Уровень CgA в сыворотке крови повышается вторично по отношению к медикаментозному снижению кислотности желудка. Повышенный уровень CgA может привести к ложноположительным результатам в диагностических исследованиях нейроэндокринных опухолей. Необходимо временно прекратить применение омепразола по крайней мере за 14 дней до оценки уровня CgA и рассмотреть возможность повторения теста, если начальный уровень CgA высокий. Если проводятся серийные испытания (например, при мониторинге), то следует их проводить в одной и той же лаборатории, поскольку контрольные диапазоны между испытаниями могут варьировать.

Одновременное применение омепразола и метотрексата

Имеются публикации,  свидетельствующие о том, что одновременное применение ингибитора протонного насоса и метотрексата (в основном в высоких дозах) может повышать уровень метотрексата и/или его метаболита в сыворотке крови и увеличивать время их воздействия, что может приводить к усилению побочных действий метотрексата. При введении высоких доз метотрексата у некоторых пациентов может быть рассмотрена временная отмена омепразола.

Особые группы пациентов

Дети. Применение омепразола у детей и подростков в возрасте от 1 до 16 лет для лечения ГЭРБ и поддержания заживления эрозивного эзофагита подтверждается экстраполяцией результатов адекватных и хорошо контролируемых исследований, которые подтвердили возможность применения омепразола у взрослых, а также данными по безопасности и фармакокинетике, полученными в исследованиях, проведенных с участием детей и подростков. Безопасность и эффективность применения омепразола для лечения ГЭРБ у пациентов в возрасте до 1 года не установлены. Безопасность и эффективность применения омепразола в других целях у детей не установлены.

Пожилой возраст. Омепразол получали более чем 2000 пожилых людей (≥65 лет) в ходе клинических исследований в США и Европе. Не выявлено различий в безопасности и эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами. Клинический опыт также не выявил различий в реакции у пожилых и более молодых пациентов, но нельзя исключать большей чувствительности некоторых пожилых людей. Фармакокинетические исследования показали, что скорость элиминации несколько снижалась у пожилых людей, а биодоступность увеличилась. Плазменный клиренс омепразола составлял 250 мл/мин (примерно вдвое меньше, чем у молодых добровольцев), а T_1/2 — в среднем 1 ч, что примерно вдвое больше, чем у молодых здоровых добровольцев. Тем не менее у пожилых людей коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. Следует рассмотреть возможность снижения дозы, особенно для поддержания заживления эрозивного эзофагита.

Нарушение функции почек. Снижение дозы омепразола не требуется.

Раса. Следует рассмотреть возможность снижения дозы у пациентов монголоидной расы, особенно для поддержания заживления эрозивного эзофагита.

Перед началом терапии необходимо исключить наличие злокачественного процесса (особенно при язве желудка), т.к. лечение, маскируя симптоматику, может отсрочить постановку правильного диагноза. Если после начала применения омепразола в течение 5 дней не наблюдается улучшение состояния или изжога становится даже сильнее, необходимо прервать лечение и проконсультироваться с врачом.

Больные в возрасте старше 45 лет с симптомами изжоги, страдающие изжогой впервые, могут применять омепразол только после консультации с врачом. Омепразол следует применять под контролем врача, в случае наличия одного из следующих симптомов или состояний: сниженная масса тела без очевидной причины и/или отсутствие аппетита, утомляемость; продолжительная боль в брюшной полости; язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки в анамнезе; частая рвота; расстройство глотания/боль при глотании; кровавая рвота/мелена/ректальное кровотечение; устойчивая изжога (более 3 мес); хронический кашель, затрудненное дыхание; желтуха; боль в груди (в особенности сдавление в груди или боль, отдающая в шею или верхние конечности), если связана с потливостью, затрудненным дыханием или головокружением; рак желудка или пищевода в анамнезе ближайших родственников; печеночная недостаточность.

При возникновении любого из этих симптомов/состояний следует немедленно обратиться к врачу.

Риск переломов бедра, костей запястья и позвонков. Ингибиторы протонного насоса, особенно при их применении в высоких дозах и длительном применении (>1 года), могут умеренно повышать риск переломов бедра, костей запястья и позвонков, особенно у пожилых пациентов или при наличии других факторов риска. Результаты обсервационных исследований позволяют предположить, что ингибиторы протонного насоса могут повышать общий риск переломов на 10–40%. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать лечение в соответствии с последними клиническими рекомендациями.

Гипомагниемия. У пациентов, принимавших омепразол на протяжении как минимум 3 мес, была зарегистрирована тяжелая гипомагниемия. Клинические проявления, такие как повышенная утомляемость, тетания, бред, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, могут развиваться в виде смазанных симптомов, что может повлечь за собой позднюю диагностику этого опасного состояния. У большинства пациентов удается достичь улучшения после применения магнийсодержащих ЛС и отмены ингибиторов протонного насоса. У пациентов, которым планируется длительная терапия или назначен омепразол с дигоксином или другими ЛС, способными вызвать гипомагниемию (например диуретики), следует оценивать содержание магния в плазме крови до начала терапии и регулярно во время лечения.

Влияние на всасывание витамина В12. Омепразол, как и все ЛС, снижающие кислотность, может приводить к снижению всасывания витамина В12 (цианкобаламин), т.к. он вызывает гипо- или ахлоргидрию. Об этом необходимо помнить в отношении пациентов со сниженным запасом витамина В12 в организме или с факторами риска нарушения всасывания витамина B12 при длительной терапии.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты. У пациентов, принимающих ЛС, понижающие секрецию желез желудка в течение длительного промежутка времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке, которые проходят самостоятельно на фоне продолжения терапии. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции соляной кислоты.

Снижение секреции соляной кислоты в желудке под действием ингибиторов протонного насоса приводит к повышению роста анормальной микрофлоры кишечника, что в свою очередь может приводить к незначительному увеличению риска развития кишечных инфекций, вызванных бактериями рода Salmonella spp. и Campylobacter spp., а также, вероятно, бактерией Clostridium difficile у госпитализированных пациентов.

Кожная форма красной волчанки подострого течения. Применение ингибиторов протонного насоса было связано с очень редкими случаями развития кожной формы красной волчанки подострого течения. В случае развития поражений кожи, особенно на участках, открытых солнечному свету, сопровождающихся болью в суставах, пациенту следует незамедлительно обратиться за консультацией к врачу о решении вопроса возможного прекращения применения омепразола. Наличие в анамнезе кожной формы красной волчанки подострого течения после применения ингибиторов протонного насоса может повысить риск развития этого заболевания при применении омепразола.

Влияние на результаты лабораторных тестов. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния необходимо временно прекратить применение омепразола за 5 дней до определения концентрации CgA.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Отсутствуют данные о влиянии омепразола на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Однако в связи с тем что во время терапии могут наблюдаться головокружение, нечеткость зрения и сонливость, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и механизмами.

Назначение омепразола возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Омепразол выводится с грудным молоком. В случае необходимости применения средства в период грудного вскармливания, необходимо решить вопрос о прекращении кормления грудью или прекращении применения этого ЛС.

Фертильность. В исследованиях на животных влияние омепразола на фертильность зарегистрировано не было.

Категория действия на плод по FDA — C.

Разовые дозы омепразола 560 мг при приеме внутрь взрослыми вызывали симптомы умеренной интоксикации. Описан случай приема разовой дозы 2400 мг омепразола, не вызвавший каких-либо тяжелых токсических симптомов. При увеличении дозы скорость элиминации омепразола не изменялась (кинетика 1-го порядка), специфическое лечение при этом не требовалось.

Описаны случаи в/в применения омепразола в дозах до 270 мг в 1 раз в день и до 650 мг в течение 3 дней в ходе клинических исследований без развития каких-либо нежелательных реакций, зависимых от величины дозы.

Симптомы: головокружение, спутанность сознания, апатия, депрессия, головная боль, затуманенность сознания; тахикардия; тошнота, рвота, метеоризм, диарея, боль в животе.

Лечение: симптоматическое лечение, при необходимости после приема внутрь промывание желудка, назначение активированного угля. Специфического антидота не существует. Гемодиализ недостаточно эффективен.

Влияние омепразола на фармакокинетику других ЛС

ЛС с рН-зависимой абсорбцией

Абсорбция некоторых ЛС может изменяться в связи с пониженной кислотностью желудочной среды.

Так же как и при применении других ЛС, подавляющих секрецию соляной кислоты, или антацидных средств, лечение омепразолом может привести к снижению всасывания позаконазола, эрлотиниба, кетоконазола или итраконазола.

Дигоксин. При одновременном применении омепразола (в дозе 20 мг/сут) и дигоксина у здоровых добровольцев происходило увеличение биодоступности дигоксина на 10%. В редких случаях сообщалось о токсическом действии дигоксина. Тем не менее, при применении омепразола в высоких дозах у пожилых лиц следует соблюдать осторожность. В связи с этим необходимо осуществлять тщательный терапевтический контроль за пациентом.

Клопидогрел. Результаты исследований у здоровых добровольцев показали фармакокинетическое (ФК)/фармакодинамическое (ФД) взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг/ежедневная доза 75 мг) и омепразолом (80 мг ежедневно), что привело к снижению AUC активного метаболита клопидогрела в среднем на 46% и максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 16%. По результатам наблюдательных и клинических исследований были получены противоречивые данные о клинических последствиях ФК/ФД взаимодействия с омепразолом с точки зрения развития тяжелых сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременное применение омепразола и клопидогрела не рекомендуется.

Нелфинавир, атазанавир. При одновременном применении с омепразолом происходит снижение концентрации нелфинавира и атазанавира в плазме крови.

Совместное применение омепразола с нелфинавиром противопоказано (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение атазанавира и омепразола внутрь не рекомендуется, в/в — противопоказано. Если исключить совместное применение атазанавира и омепразола невозможно, рекомендуется осуществлять тщательное клиническое наблюдение за пациентом, а также увеличить дозу атазанавира до 400 мг с применением ритонавира в дозе 100 мг, при этом доза омепразола не должна превышать 20 мг/сут.

Лекарственные препараты, метаболизм которых осуществляется с участием изофермента CYP2C19

Поскольку омепразол подвергается метаболизму в печени с участием изофермента CYP2C19, элиминация диазепама, варфарина (R-варфарина), цилостазола и фенитоина может замедляться. Рекомендуется наблюдение за пациентами, принимающими фенитоин и варфарин, возможно потребуется снижение дозы вышеупомянутых ЛС. Однако сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не влияет на концентрацию фенитоина в плазме крови у пациентов, длительно принимающих фенитоин. Сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин.

Цилостазол. Омепразол в дозах до 40 мг у здоровых добровольцев в перекрестном исследовании увеличивал Сmax и AUC цилостазола на 18 и 26% соответственно, эти показатели для одного из активных метаболитов цилостазола были увеличены на 29 и 69% соответственно.

Фенитоин. В течение первых 2 нед после начала лечения омепразолом рекомендуется проводить контроль концентрации фенитоина в плазме крови и продолжать этот контроль до окончания лечения, если проводится коррекция дозы фенитоина.

Неизвестный механизм лекарственного взаимодействия

Такролимус. При одновременном применении омепразола сообщалось об увеличении концентрации такролимуса в плазме крови. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови, а также контролировать функцию почек (Cl креатинина) и при необходимости — корректировать дозу такролимуса.

Метотрексат. У некоторых пациентов сообщалось об увеличении содержания метотрексата в плазме крови при его одновременном применении с ингибиторами протонного насоса. При применении высоких доз метотрексата возможно рассмотрение вопроса о временной отмене омепразола.

Саквинавир/ритонавир. При одновременном применении омепразола и саквинавира/ритонавира происходило увеличение концентраций саквинавира в плазме до 70%. Такое увеличение концентрации у ВИЧ-инфицированных пациентов хорошо переносилось.

Другие ЛС. Всасывание позаконазола, эрлотиниба, кетоконазола и итраконазола значительно снижается при совместном применении с омепразолом, и поэтому их клиническая эффективность может быть снижена. Не рекомендуется применять омепразол в сочетании с позаконазолом, эрлотинибом, кетоконазолом и итраконазолом.

Влияние других ЛС на фармакокинетику омепразола

Индукторы изоферментов CYP2C19 и/или CYP3A4

ЛС, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и ЛС, содержащие зверобой продырявленный, при совместном применении с омепразолом могут приводить к снижению его концентрации в плазме крови за счет ускорения метаболизма.

Ингибиторы изоферментов CYP2C19 и/или CYP3A4

В метаболизме омепразола участвуют изоферменты CYP2С19 и CYP3А4. Совместное применение препаратов, которые ингибируют изоферменты CYP2С19 и CYP3А4, таких как кларитромицин и вориконазол, может вызвать повышение концентрации омепразола в плазме крови в результате снижения скорости метаболизма. Проведение сопутствующего лечения вориконазолом приводит к увеличению воздействия омепразола более чем в 2 раза. Поскольку высокие дозы омепразола хорошо переносятся, то, как правило, коррекция его дозы не требуется. Коррекция дозы может потребоваться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и при длительном его применении.

Омепразол не влияет на метаболизм ЛС, у которых он осуществляется с помощью изофермента CYP3A4, таких как циклоспорин, лидокаин, хинидин, эстрадиол, эритромицин и будесонид.

Не выявлено влияние омепразола на следующие ЛС: кофеин, теофиллин, хинидин, пироксикам, диклофенак, напроксен, метопролол, пропранолол и этанол.

Побочные эффекты омепразола обычно бывают незначительными и обратимыми. Возможно появление указанных ниже побочных эффектов, которые разделены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA. Для указания частоты встречаемости побочных эффектов была использована классификация ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного эффекта не представляется возможным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — лейкопения, тромбоцитопения; очень редко — агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности (например лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция/анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ и питания: редко — гипонатриемия; частота неизвестна — гипомагниемия (тяжелая гипомагниемия может привести к гипокальциемии); гипомагниемия также может быть связана с гипокалиемией.

Со стороны психики: нечасто — бессонница; редко — возбуждение, спутанность сознания, депрессия; очень редко — агрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, сонливость; редко — нарушение вкуса.

Со стороны органа зрения: редко — нарушение четкости зрения. В отдельных случаях у пациентов в критическом состоянии, получивших в/в инъекции омепразола, особенно в высоких дозах, сообщалось о необратимых нарушениях зрения, но наличие причинно-следственной связи установлено не было.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — головокружение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — бронхоспазм.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, запор, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе; редко — сухость во рту, стоматит, кандидоз ЖКТ, микроскопический колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных ферментов; редко — гепатит (с желтухой или без); очень редко — печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — дерматит, зуд, сыпь, крапивница; редко — алопеция, фотосенсибилизация; очень редко — мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — кожная форма красной волчанки подострого течения.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — перелом бедра, костей запястья и позвонков; редко — артралгия, миалгия; очень редко — мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко — гинекомастия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: нечасто — недомогание, периферические отеки; редко — повышенная потливость.

Сообщалось о случаях образования желудочных гландулярных кист во время длительного лечения ингибиторами протонного насоса (является следствием ингибирования секреции соляной кислоты и носит доброкачественный обратимый характер).

Для приема внутрь: печеночная недостаточность; остеопороз (риск переломов бедра, костей запястья и позвоночника); одновременное применение с атазанавиром (доза омепразола не должна превышать 20 мг/сут) и клопидогрелом; наличие значительного снижения массы тела, частой рвоты, дисфагии, рвоты с кровью или мелены; язва желудка (или подозрение на нее) — следует исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение может привести к маскировке симптомов и т.о. задержать постановку правильного диагноза.

Для в/в введения: остеопороз; почечная и/или печеночная недостаточность; кожная форма красной волчанки подострого течения в анамнезе; совместное применение с клопидогрелом.

Для приема внутрь: повышенная чувствительность к омепразолу; cовместное применение с нелфинавиром; дети младше 2 лет и с массой тела <20 кг (при лечении рефлюкс-эзофагита, симптоматическом лечении изжоги и отрыжки кислым при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни); дети младше 4 лет (при лечении язвы двенадцатиперстной кишки, вызванной Helicobacter pylori).

Для в/в введения: повышенная чувствительность к омепразолу; cовместное применение с нелфинавиром и атазанавиром; детский возраст (до 18 лет).

Внутрь, в/в. Взрослые пациенты: язва двенадцатиперстной кишки; профилактика рецидива язвы двенадцатиперстной кишки; язва желудка; профилактика рецидива язвы желудка; эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori (в составе комплексной терапии); эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приемом НПВС; профилактика эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВС, профилактика стрессовых язв; рефлюкс-эзофагит; длительный контроль пациентов с излеченным рефлюкс-эзофагитом; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; синдром Золлингера-Эллисона.

Применение в педиатрии. Внутрь. Дети старше 2 лет с массой тела ≥20 кг: рефлюкс-эзофагит; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (изжога и отрыжка кислым). Дети и подростки старше 4 лет: язва двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori (в составе комплексной терапии).

Фармакологическое действие — противоязвенное, ингибирующее протонный насос. Фармакодинамика

Механизм действия

Омепразол является слабым основанием, концентрируется и конвертируется в активную форму в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка, где ингибирует фермент Н+, К+-АТФазу (протонный насос). Омепразол оказывает дозозависимое действие на заключительный этап синтеза соляной кислоты и ингибирует как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты в желудке, независимо от природы раздражителя.

Влияние на желудочную секрецию

Омепразол при ежедневном приеме внутрь обеспечивает быстрое и эффективное ингибирование дневной и ночной секреции соляной кислоты. Максимальный эффект достигается в течение 4 дней лечения. У пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки омепразол в дозе 20 мг вызывает устойчивое снижение 24-часовой желудочной кислотности не менее чем на 80%. При этом достигается снижение средней Cmax соляной кислоты после стимуляции пентагастрином на 70% в течение 24 ч.

У пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки омепразол в дозе 20 мг при ежедневном применении поддерживает во внутрижелудочной среде значение кислотности на уровне рН≥3 в среднем в течение 17 ч/сут.

В/в введение омепразола вызывает зависимое от дозы подавление секреции кислоты в желудке человека. Для достижения быстрого снижения кислотности желудочного сока рекомендуется в/в введение 40 мг омепразола. Антисекреторный эффект поддерживается на протяжении 24 ч.

Степень угнетения секреции соляной кислоты пропорциональна AUC омепразола, но не зависит от его непосредственной концентрации в плазме крови.

Во время терапии омепразолом развитие тахифилаксии не наблюдалось.

Воздействие на Helicobacter pylori

Омепразол обладает бактерицидным эффектом на Helicobacter pylori in vitro. Эрадикация Helicobacter pylori при применении омепразола совместно с антибактериальными средствами сопровождается быстрым устранением симптомов, высокой степенью заживления дефектов слизистой оболочки ЖКТ и длительной ремиссией язвенной болезни, что, в свою очередь, снижает вероятность развития таких осложнений, как кровотечения.

Фармакокинетика

Всасывание

Омепразол при приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, Tmax в плазме составляет 0,5–1 ч. Омепразол абсорбируется в тонкой кишке, обычно в течение 3–6 ч. Биодоступность после однократного приема внутрь составляет приблизительно 30–40%, после постоянного приема 1 раз в сутки биодоступность увеличивается до 60%. Прием пищи не влияет на биодоступность омепразола.

Распределение

Связывание омепразола с белками плазмы составляет »95%, Vd — 0,3 л/кг.

Биотрансформация

Омепразол полностью метаболизируется в печени. Основные изоферменты, участвующие в процессе метаболизма, — CYP2C19 и CYP3A4. Учитывая высокую степень сродства омепразола к изоферменту CYP2C19, возможно его конкурентное взаимодействие с другими ЛС, в метаболизме которых участвует данный изофермент. Гидроксиомепразол является главным метаболитом, образующимся под действием изофермента CYP2C19. Образующиеся метаболиты — сульфон и сульфид — не оказывают значительное влияние на секрецию соляной кислоты.

Экскреция

Т1/2 составляет около 40 мин (30–90 мин). Около 80% выводится в виде метаболитов почками, а остальная часть — через кишечник.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (старше 75 лет). У пожилых пациентов отмечено незначительное снижение метаболизма омепразола.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени. Метаболизм омепразола у пациентов с нарушением функции печени замедляется, что приводит к увеличению AUC. Омепразол не проявляет тенденции к кумулированию при режиме применения один раз в сутки. Пациентам с нарушением функции печени при длительном приеме омепразола возможно понадобится снижение его дозы.

Омепразол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров. Белый или не совсем белый кристаллический порошок, хорошо растворим в этаноле и метаноле, слабо — в ацетоне и изопропаноле, очень мало — в воде. Является слабым основанием, устойчивость зависит от pH: подвергается быстрой деградации в кислой среде, относительно стабилен в щелочной. Молекулярная масса — 713,12.

Список литературы:

1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Нозологическая классификация (МКБ-10);
4. Официальная инструкция от производителя.