Розувастатин инструкция по применению отзывы врачей кардиологов и пациентов

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.Высокое давлениеСтенокардияТаблеткиХолестерин

Все авторы

Содержание статьи

• Розувастатин: для чего назначают
• Розувастатин: побочные действия
• Розувастатин: дозировка
• Розувастатин: аналоги
• Розувастатин или Аторвастатин: что лучше
• Мертенил или Розувастатин: что лучше
• Краткое содержание
• Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Статьи

Опубликовано в журнале:
Фарматека № 13 – 2014

A.И. Каминный, Ю.А. Шувалова, Т.А. Шишова, В.И. Каминная, B.С. Тутунов, Д.И. Соболева, В.В. Кухарчук

Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ, Москва

Основной целью исследования «от 5 до 40» стала оценка гиполипидемической эффективности и безопасности препарата розувастатин (Мертенил, компании «Гедеон Рихтер») при его приеме в разных дозах (от 5 до 40 мг/сут) в течение 8-недельной терапии больных в повседневной клинической практике.
Ключевые слова: гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистый риск, розувастатин, Мертенил, холестерин липопротеидов низкой плотности

The main purpose of the «from 5 to 40» study was to evaluate the lipid-lowering efficacy and safety of drug rosuvastatin (Mertenil, the company «Gedeon Richter») in different doses (from 5 to 40 mg/day) for 8 weeks of treatment in routine clinical practice.
Key words: hypercholesterolemia, cardiovascular risk, rosuvastatin, Mertenil, low-density lipoprotein

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности в России, и летальность от ишемической болезни сердца (ИБС) составляет около 25% в структуре общей смертности [1].

Применение статинов – ингибиторов ГМГ (гидрокси-метилглутарил)-КоА(коэнзим-А)-редуктазы позволило снизить риск смерти от ИБС, при этом наибольшую пользу от их приема получают пациенты с высоким и очень высоким риском [2, 3], которым показаны статины в максимально переносимой дозе для достижения целевых значений уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). До недавнего времени не было четких данных об эффективности статинов при их использовании в первичной профилактике. Более того, в метаанализе 11 рандомизированных исследований, включивших более 65 тыс. участников, не было получено достоверного снижения общей смертности [4]. Тем не менее в течение последних лет появились данные, позволившие по-новому взглянуть на пользу статинов при их применении с целью первичной профилактики. Так, результаты регистра Cochrane Central Register of Controlled Trials, включившего 9 исследований с 56 934 участниками, подтвердили, что применение статинов с целью первичной профилактики ассоциировано со снижением общей смертности, частоты сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и необходимости в реваскуляризации [6]. Также появились уточненные данные о безусловной пользе статинов и для пациентов с низким сердечно-сосудистым риском. Было показано, что снижение уровня ЛПНП сопровождается достоверным снижением частоты ССО – таким же, как и у пациентов с высоким риском. Эти данные были получены в результате мета-анализа клинических исследований с участием 170 тыс. пациентов, проведенного объединенной группой исследователей по лечению гиперхолестеринемии (CTT – Cholesterol Treatment Trialists Collaborators). Результаты исследования показали, что снижение уровня ЛПНП при применении статинов с целью первичной профилактики на 1 ммоль/л сопровождается уменьшением уровня сердечно-сосудистой смертности на 15 % и общей смертности на 9 % [5]. Таким образом, результаты перечисленных исследований подтвердили реальную возможность статинов снижать частоту ССО примерно в равной степени при применении препаратов с целью вторичной или первичной профилактики. Поскольку для решения этой задачи целесообразно использование наиболее эффективных современных гиполипидемических препаратов, мы планировали данное исследование с целью оценки гиполипидемической эффективности и безопасности розувастатина при его приеме в разных дозах – от 5 до 40 мг/сут.

Материал и методы

Исследование проводилось как открытое многоцентровое наблюдательное, в котором участвовали 184 поликлиники из 70 городов Российской Федерации. В рамках исследования был изучен липидный профиль амбулаторных пациентов, получавших статины. Решение о назначении розувастатина (препарата Мертенил, компании «Гедеон Рихтер») и выборе его дозы принималось лечащими врачами самостоятельно.

После скрининга в исследование был включен 3591 пациент (1581 мужчина, 2010 женщин). Средний возраст пациентов составил 59,0±19,2 года.

В исследование включали пациентов с умеренным, высоким и очень высоким риском ССЗ и первичной гиперлипидемией IIа- и IIб-типов, не достигших целевых уровней ЛПНП на монотерапии статинами в течение 3 месяцев и более. В исследование не включили лиц, принимавших розувастатин, имеющих повышенные более чем в 2 раза уровни ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), креатинкиназы (КК), а также больных, принимающих участие в других исследованиях и страдающих заболеваниями, при которых участие в исследовании исключалось.

Врачи поликлиник были приглашены к участию в исследовании на основе случайных выборок.

Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0. Результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонений (Mean±SD). При сравнении групп по количественному признаку использовались параметрический (t-критерий Стьюдента, однофакторный ANOVA) и непараметрический (критерий Манна-Уитни, ранговый анализ по Краскелу-Уоллису) методы. Статистически достоверными считали различия при p <0,05.

Результаты

Клиническая характеристика больных и их исходные данные представлены в табл. 1. Из всех пациентов, включенных в исследование, ИБС была выявлена у 44 % пациентов, при этом более 90 % больных страдали АГ и 14 % СД. У 33 % больных был выявлен субклинический атеросклероз периферических артерий и у 1,5 % – клинически значимый атеросклероз периферических артерий.

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов, включенных в исследование (n = 3591)

Параметры	Показатели
Мужской пол, n (%)	1581 (44)
Женский пол, n (%)	2010 (56)
Возраст, годы	59±19,2
ИБС, n (%)	1575 (44)
АГ, n (%)	3252 (91)
СД, n (%)	502 (14)
Периферический атеросклероз, n (%)	1183 (33)
ИМТ, кг/м²	29,2±5,0
Наследственный анамнез раннего развития коронарной патологии, n (%)	2300 (64)
Курение в анамнезе, n (%)	1264 (35)
Терапия статинами, n (%)	785 (22)
Глюкоза, ммоль/л	5,48±1,30
ОХС, ммоль/л	6,68±1,03
ЛПНП, ммоль/л	3,85±0,99
ЛПВП, ммоль/л	1,18±0,49
ТГ, ммоль/л	1,81±1,0
Креатинин, мкмоль/л	86,6±18,8

Примечание. АГ – артериальная гипертензия; СД – сахарный диабет; ИМТ – индекс массы тела; ОХС – общий холестерин; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; ТГ – триглицериды.

Часть (785 человек) пациентов до включения в исследование принимали статины: симвастатин (45,6 %) и аторвастатин (54,4 %), при этом большинство из них принимали статины в низких дозах (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика полученной гиполипидемической терапии до включения пациентов в исследование (n = 785)

Название препарата	Дозы, мг
10	20	40
Число пациентов
Аторвастатин	391	36	–
Симвастатин	148	202	8

На этом фоне средний уровень ЛПНП в группе больных, получавших статины до включения в исследование, исходно составлял в среднем 3,42±0,80 ммоль/л (табл. 3).

Таблица 3. Исходная характеристика групп пациентов

Параметры	Пациенты, получавшие ранее статины (n = 785)	Статин-наивные пациенты (n = 2806)
Мертенил 5 мг (n = 367)	Мертенил 10 мг (n = 1605)	Мертенил 20 мг (n = 782)	Мертенил 40 мг (n = 52)
ОХС, ммоль/л	5,51±1,12	5,98±1,20	6,35±1,04	7,23±0,94	7,52±0,77
ЛПНП, ммоль/л	3,42±0,80	3,82±0,98	4,20±0,90	4,50±0,98	4,93±0,98
ЛПВП, ммоль/л	1,16±0,36	1,13±0,30	1,19±0,25	1,21±0,30	1,16±0,33
ТГ, ммоль/л	1,72±0,65	1,89±0,72	1,73±0,76	2,11±0,62	2,72±0,61
Глюкоза, ммоль/л	5,50±1,19	4,80±0,84	5,70±1,02	4,80±0,84	6,70±0,81
АСТ, ЕД/л	26,1±7,5	24,0±8,5	24,0±8,5	21,0±8,5	25,1±8,5
АЛТ, ЕД/л	23,3±9,0	24,0±9,0	23,0±9,0	27,0±9,0	26,7±8,4
КК, ЕД/л	99,0±30,5	96,0±30,1	78,0±30,1	99,0±30,1	99,0±11,4
Креатинин, мкмоль/л	87,0±9,6	85,0±17,6	85,0±17,6	85.0±17,6	104,0±25,2

В рамках данного исследования этим пациентам был назначен Мертенил (розувастатин) в основном в дозах 10 и 20 мг/сут (табл. 4). Терапия Мертенилом в течение 8 недель привела к дополнительному снижению уровня ЛПНП на 29,8 % и ОХС – на 19 % (р <0,01) при этом уровень ТГ снизился на 5,8 % (р <0,01; рис. 1). Повышение уровня ЛПВП на 4,1 % было статистически незначимым. Показатели активности АСТ, АЛТ и КК при терапии Мертенилом в течение 8 недель достоверно не отличались от исходных значений. У 7 пациентов была повышена активность АЛТ и АСТ, однако их значения не превышали 2 верхних пределов нормальных значений (ВПН) и были клинически незначимыми.

Рис 1. Изменение липидного профиля в результате 8-недельной терапии Мертенилом (розувастатином) больных, ранее принимавших статины

Показатели безопасности АСТ, АЛТ и КК при терапии Мертенилом достоверно не отличались от исходных значений. У 19 пациентов исходно отмечено повышение активности АЛТ и АСТ, обусловленное наличием неалкогольного стеатогепатоза. На фоне терапии розувастатином их значения не превышали 2 ВПН и были клинически незначимыми.

Таблица 4. Распределение розувастатина по дозам в процессе лечения пациентов, получавших ранее статины (n = 785)

Доза препарата Мертенил, мг	Число пациентов, n (%)
10	505 (64,3)
20	274 (34,9)
40	6 (0,8)

Другой группе в количестве 2806 больных, ранее не получавших статины, Мертенил назначался по решению лечащего врача в дозах от 5 до 40 мг/ сут. Наиболее часто Мертенил назначали в дозах 10 (57 % больных) и 20 мг/ сут (28 % больных). Несколько реже Мертенил назначали в дозе 5 мг/сут (13 % больных) и довольно редко – в дозе 40 мг/сут (только 2 % больных).

Лечение больных препаратом Мертенил в дозе 5 мг/сут проводилось преимущественно с целью первичной профилактики. В эту группу были отобраны 367 пациентов с исходно более умеренным нарушением липидного обмена (табл. 3), не имеющих клинических признаков атеросклероза перифериеееких артерий. Терапия Мертенилом в течение 8 недель привела к снижению уровня ЛПНП на 35 % (рис. 2) и ОХС на 27,4 % (р <0,01 для обоих показателей) (рис. 3).

Рис. 2. Изменение уровня ЛПНП у статин-наивных пациентов в результате 8-недельной терапии препаратом Мертенил в дозах 5-40 мг/сут

Рис. 3. Изменение уровня ОХС у статин-наивных пациентов в результате 8-недельной терапии препаратом Мертинил в дозах 5-40 мг/сут

Кроме этого было отмечено достоверное снижение уровня ТГ на 14,3 % (р < 0,01) (рис. 4) и повышение уровня ЛПВП на 5,3 % (р < 0,05) (рис. 5).

Рис. 4. Изменение уровня ТГ у статин-наивных пациентов в результате 8-недельной терапии препаратом Мертенил в дозах 5-40 мг/сут

Рис. 5. Изменение уровня ЛПВП у статин-наивных пациентов в результате 8-недельной терапии препаратом Мертенил в дозах 5-40 мг/сут

Лечение больных Мертенилом в дозе 10 мг/сут привело к снижению уровня ЛПНП на 41,4 %, ОХС – на 30,0 % и ТГ – на 19,1 % (р <0,01 для всех показателей), к повышению уровня ЛПВП на 6,3 % (р <0,05).

Показатели безопасности АСТ, АЛТ и КК для этой группы также достоверно не отличались от исходных значений.

Дозы 20 и 40 мг/сут применялись для лечения больных с высоким и очень высоким риском ССО, для больных с клиническими проявлениями атеросклероза периферических артерий и страдающих СД. Применение розувастатина в дозе 20 мг/сут позволило добиться достоверного снижения уровней ЛПНП на 50,9 %, ОХС – на 36,5 % и ТГ – на 24,8 % (р <0,01 для всех показателей) и повышения уровня ЛПВП на 8,3 % (р <0,01). Максимальная доза Мертенила (40 мг/сут) оказала наибольшее воздействие на липидный профиль, снизив уровни ЛПНП на 53,3 %, ОХС – на 38,6 % и ТГ – на 23,9 % (р <0,05 для всех показателей), а также на повышение уровня ЛПВП на 10,3 % (р <0,05).

Переносимость и безопасность препарата были удовлетворительными. Побочные эффекты в виде повышения уровней АЛТ и АСТ выше 2 ВПН, но ниже 3 ВПН отмечены у 11 пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг/сут, и у 1 пациента, принимавшего 40 мг/сут розувастатина, что не потребовало отмены препарата. Появление артралгии имело место у 4 больных, получавших розувастатин в дозе 20 мг/сут, и у 1 пациента, принимавшего 40 мг/сут розувастатина, что не потребовало отмены препарата. Возникновение миалгии без повышения уровня КК выше 5 ВПН отмечали 3 пациента, получавших розувастатин в дозе 20 мг/сут, при этом один из них отметил появление тендовагинита, в связи с чем препарат был отменен.

Прием любой указанной дозы розувастатина не сопровождался повышением уровня креатинина крови и значимым повышением уровня глюкозы крови.

В данном исследовании анализировалось достижение целевого уровня ЛПНП, который, согласно рекомендациям Национального общества по изучению проблем атеросклероза (2012), должен быть ниже 2,5 ммоль/л у больных высокого риска и ниже 1,8 ммоль/л у больных очень высокого риска. Начальная доза Мертенила 5 мг/сут позволила добиться снижения уровня ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л 22 % больных, при этом применение максимальной дозы Мертенила (40 мг/ сут) способствовало достижению целевого уровня уже 72 % больных (табл. 5, рис. 6).

Таблица 5. Достижение целевых уровней ЛПНП при лечении различными дозами препарата Мертенил

Целевой уровень	ЛПНП <1,8 ммоль/л	ЛПНП <2,5 ммоль/л	ЛПНП <2,6 ммоль/л
доза статина, мг	доля больных, %
5	–	22	25
10	19	47	50
20	28	70	71
40	31	72	76

Рис 6. Достижение целевых уровней ЛПНП при лечении различными дозами препарата Мертенил

Достижение целевого уровня ЛПНП ниже 1,8 ммоль/л наблюдалось у меньшего числа пациентов. Оно отмечено у 19 % больных, принимавших 10 мг/сут розувастатина, при этом максимальное число достигших этих значений (31 %) принимали максимально высокую дозу – 40 мг/сут.

Обсуждение

Результаты исследования «от 5 до 40» показали, что часть пациентов, получающих статины, принимают их в довольно низких дозах. Это было отмечено на этапе скрининга при анализе группы больных, получавших статины до включения в исследование. Уровень ЛПНП у них в среднем составлял 3,42±0,80 ммоль/л, несмотря на то что более 50 % пациентов данной группы относились к группе высокого риска. Аналогичные результаты были получены в исследовании DYSIS-RUSSIA, в котором было показано, что существует большой разрыв между рекомендациями профессиональных обществ по диагностике и лечению дислипидемий у больных ИБС и повседневной клинической практикой, а ~3/4 пациентов, получающих статины, имеют резидуальный риск, несмотря на проводимое лечение. «Долечивание» таких пациентов в исследовании «от 5 до 40» привело к дополнительному снижению уровня ЛПНП на 29,8%, хотя лишь незначительное число больных (около 1,4%) принимали максимальную дозу розувастатина 40 мг/сут, в то время как основная часть пациентов принимали его в дозах 10 и 20 мг/сут.

Дизайн исследования «от 5 до 40» предполагал врачам поликлиник самостоятельно определять дозы препарата Мертенил. Его результаты показали, что в широкой амбулаторной практике используется полный спектр доз розувастатина. Доза 5 мг/сут применялась преимущественно с целью первичной профилактики больных с умеренным нарушением липидного обмена, не страдающих СД и периферическим атеросклерозом. Несмотря на то что розувастатин уже достаточно долго используется в клинической практике, в настоящее время существует ограниченное число исследований по его применению в дозе 5 мг/сут. Результаты первых 5 небольших плацебо-контролируемых исследований, объединенных в метаанализ, показали возможность розувастатина в дозе 5 мг/сут снижать уровень ЛПНП на 41,9 % [9]. Последними современными работами являются исследования S. Takagi и соавт. [8] и С. Meek и соавт. [7]. В исследовании S. Takagi и соавт. [8] розувастатин применяли в дозах 2,5-5,0 мг/сут, что позволило снизить содержание ЛПНП на 26,5 %, ОХС – на 18,3 % и ТГ – на 8,9 % и добиться повышения уровня ЛПВП на 12,8 %. В работе С. Meek и соавт. [7] не использовали дозу 2,5 мг, а применение 5 мг/сут розувастатина позволило в большей степени воздействовать на липидный профиль, снизив содержание ЛПНП на 43 %, ОХС – на 31 % и ТГ – на 15 %.

В исследовании «от 5 до 40» мы наблюдали аналогичное снижение уровня ТГ на 14,3 %, и, несмотря на несколько большую степень снижения уровней ЛПНП и ОХС в работе С. Meek и соавт. [7], эти результаты в общем сопоставимы с данными нашего исследования. Имеющиеся различия в степени воздействия на уровни ЛПНП и ОХС, вероятно, связаны с довольно небольшим числом наблюдаемых пациентов в работе С. Meek и соавт. и более высокими уровнями ЛПНП и ОХС исходно. Возможно, определенную роль играет и то, что в исследовании «от 5 до 40» Мертенил в дозе 5 мг/сут назначали с целью первичной профилактики в отличие от исследования С. Meek и соавт., где 41 % больных страдали ИБС и 15 % болели СД. По-видимому, отсутствие «тяжелого заболевания», по мнению пациентов этой группы, и стало причиной того, что около 25 % из них указали в анкете, что не полностью следуют диетическим рекомендациям. Несколько иная картина наблюдалась в других группах пациентов, принимавших Мертенил в дозах 10-40 мг/ сут. Из этих пациентов около 8 % не всегда следовали рекомендациям. Прием препарата Мертенил в дозе 10 мг/сут сопровождался снижением уровней ЛПНП на 41,4 %, ОХС – на 30 % и ТГ – на 19,1 %, что сопоставимо с данными, полученными в исследовании STELLAR [10, 11] и работе А. Catapano и соавт., проведенной несколько позже [12]. Гиполипидемическая эффективность доз 20 и 40 мг/сут в исследовании «от 5 до 40» также оказалась сопоставимой с данными, полученными в ранее проведенных исследованиях с аналогичными дозами розувастатина [10-12]. Важным аспектом в лечении больных дислипидемией и ИБС является достижение целевых уровней ЛПНП. В исследовании STELLAR было отмечено преимущество розувастатина перед другими статинами (симвастатином, правастатином и аторвастатином) в достижении целевого уровня ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л. В исследовании «от 5 до 40» нами было проанализировано достижение больными данного целевого уровня ЛПНП и выявлено, что по числу больных, достигших снижения уровня ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л, оба эти исследования сопоставимы. Однако спустя некоторое время с момента проведения исследования STELLAR был проведен пересмотр рекомендаций по лечению пациентов с дислипидемиями европейских обществ кардиологов и атеросклероза [14], а также появились рекомендации Российского национального общества по изучению атеросклероза (НОА, 2012) [15]. Учтя этот факт, нами был проведен анализ достижения и других целевых уровней ЛПНП в соответствии с последними рекомендациями НОА. Проведенный анализ показал, что прием препарата Мертенил даже в начальной дозе 5 мг/ сут позволяет достигать уровня ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л 22 % больных при его исходном уровне около 3,8 ммоль/л. Увеличение дозы Мертенила сопровождалось увеличением числа пациентов, достигших уровня ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л, а применение максимальной дозы Мертенила (40 мг/ сут) привело к достижению целевого уровня уже 72 % больных при его исходном уровне около 4,93 ммоль/л. Следует отметить, что для больных очень высокого риска в последних рекомендациях медицинских профессиональных сообществ сделан следующий шаг к уменьшению целевого уровня ЛПНП ниже 1,8 ммоль/л. Это произошло после изучения результатов клинических исследований, показавших несомненную пользу такой активной гиполипидемической терапии. Наиболее яркими из них были исследования ASTEROID и SATURN. В исследовании ASTEROID [13] больные атеросклерозом коронарных артерий принимали розувастатин в дозе 40 мг/сут в течение 2 лет. Результаты исследования показали, что снижение уровня ЛПНП менее 1,8 ммоль/л при терапии розувастатином привело к статистически значимому регрессу атеросклеротической бляшки. Аналогичные результаты были получены и в исследовании SATURN [16], в котором терапия розувастатином в дозе 40 мг/сут в течение 2 лет также способствовала уменьшению объема атеросклеротического поражения коронарных артерий. Довольно важным моментом является то, что применение такой интенсивной гиполипидемической терапии в обоих исследованиях на протяжении 2 лет сочеталось с вполне приемлемым профилем безопасности. В исследовании «от 5 до 40» нами были также получены данные, свидетельствующие о хорошей переносимости и безопасности розувастатина для всех используемых доз.

Таким образом, применение препарата Мертенил (розувастатин) компании «Гедеон Рихтер» в исследовании «от 5 до 40» с целью первичной и вторичной профилактики сопровождалось дополнительным снижением уровня ЛПНП у пациентов, находившихся ранее на терапии другими статинами. Терапия Мертенилом в средних и максимальных дозах обладает хорошим профилем безопасности и сопровождается высокой частотой достижения целевых уровней ЛПНП больными очень высокого риска с более выраженным нарушением липидного обмена, что в итоге приводит к уменьшению риска ССО.

Литература

1. Statistical Yearbook of Russia. MoscowRosstat 2009. 795 p. Russian (Российский статистический ежегодник. 2009. Стат. сб. Росстат. М, 2009. 795 c.
2. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N., et al. National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-39. Erratum in: Circulation 2004;110:763.
3. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur. Heart J. 2007;28:2375-414.
4. Ray K.K, Seshasai S.R, Erqou S. Statins and allcause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Arch Intern Med. 2010;170:1024-31.
5. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. CTT Collaborators. Lancet. 2012;380(9841):581-90.
6. Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:CD004816.
7. Meek C, Wierzbicki A.S., Jewkes C, et al. Daily and intermittent rosuvastatin 5mg therapy in statin intolerant patients: an observational study. Curr. Med. Res. Opin. 2012;28(3):371-78.
8. Takagi S, Higa M, Ichijo T, et.al. Efficacy of low-dose rosuvastatin in patients with type 2 diabetes and hypohigh-density lipoprotein cholesterolaemia. J. Intern. Med. Res. 2014;42:457.
9. Blasetto J.W.1, Stein E.A., Brown W.V., et al.Efficacy of rosuvastatin compared with other statins at selected starting doses in hypercholesterolemic patients and in special population groups. Am. J. Cardiol. 2003;91(5A):3-10.
10. Jones P.H, Davidson M.H., Stein E.A., et al. STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am. J. Cardiol. 2003; 92:152-60.
11. Jones P.H, Hunninghake D.B., Ferdinand K.C., et al. STELLAR Study Group. Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial. Clin. Ther. 2004; 26:1388-99.
12. Davidson M.H., Ballantyne C.M., et al. Lipid-altering efficacy on the ezetimibe/simvastatin single tablet versus rosuvastatin in hypercholesterolemic patients. Curr Med Res Opin. 2006;22:2041-53.
13. Catapano A.L., Davidson M.H., Ballantyne C.M., et al. Lipid-altering efficacy on the ezetimibe/ simvastatin single tablet versus rosuvastatin in hypercholesterolemic patients. Curr. Med. Res. Opin. 2006;22:2041-53.
14. Ballantyne C.M., Raichlen J.S., Nicholls S.J., et al. ASTEROID Investigators Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenosis assessed by quantitative coronary angiography: a study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasound-derived coronary atheroma burden. Circulation. 2008;117:2458-66.
15. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart J. 2011;32(14):1769-818.
16. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. 5-й переем. М., 2012.
17. Nicholls S.P., Ballantyne C.M., Barter P.J., et al. Effect of Two Intensive Statin Regimens on Progression of Coronary Disease. N. Engl. J. Med. 2011;365:2078-87.

Информация об авторах:

A. И. Каминный – д.м.н., с.н.с. Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

Ю.А. Шувалова – к.м.н., научный сотрудник Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

Т.А. Шишова – к.м.н., врач, Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

В.И. Каминная – к.м.н., младший научный сотрудник Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

B. С. Тутунов – к.м.н., младший научный сотрудник Института клинической кардиологии им. А Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

Д.И. Соболева – врач Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

В.В. Кухарчук – д.м.н., проф., чл.-корр. РАН, Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) — статины — можно назвать своеобразной визитной карточкой кардиолога. Современному врачу при выборе липидснижающей терапии следует ориентироваться не только на достижение целевого уровня липидов, но и на возможность улучшения других показателей, играющих важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Хорошо известны такие эффекты статинов, как улучшение эндотелиальной функции, снижение провоспалительных маркеров, уменьшение тромбообразования. Доказано, что на фоне одного из статинов — розувастатина — уменьшается выраженность асептического воспаления в атероме (атеросклеротической бляшке, АБ), может происходить укрепление покрышки фиброзной АБ за счет подавления секреции металлопротеиназ, активность которых дестабилизирует АБ и разрушает коллаген фиброзной капсулы [1].

В настоящее время более пристальное внимание обращают на использование ранних маркеров атеросклероза. Активно разрабатываются методы оценки жесткости сосудистой стенки. Обусловлено это тем, что жесткость сосудистой стенки магистральных артерий — независимый предиктор общей и сердечно-сосудистой смертности, фатальных и нефатальных коронарных событий, фатальных инсультов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом (СД) 2-го типа, хронической почечной недостаточностью, у пожилых лиц, а также в общей популяции [2]. В этой связи изменяющиеся в ходе лечения функция эндотелия и показатели жесткости, тонуса сосудов и микроциркуляции (МЦ) представляются отличными ранними маркерами поражения сердечно-сосудистой системы и позволяют прогнозировать отдаленный эффект терапии.

Данные факты побудили провести клиническое исследование «СТРЕЛА», целью которого служила оценка влияния розувастатина на показатели микроциркуляции и функцию эндотелия сосудов у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска и дислипидемией в сравнении с аторвастатином.

Материал и методы исследования

В исследование включали пациентов старше 35 лет с АГ высокого риска (риск по SCORE > 5%), дислипидемией (ДЛП): общий холестерин (ОХС) ≥ 5 ммоль/л (190 мг/дл), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) ≥ 3 ммоль/л (115 мг/дл) и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), не имеющих строгих показаний к терапии статинами. Пациенты со сниженной ФВ ЛЖ, инфарктом миокарда, острым коронарным синдромом, нарушениями ритма, эндокринными заболеваниями, патологией печени и почек, СД 2-го типа, хроническими обструктивными болезнями легких, системными заболеваниями, больные, имеющие абсолютные показания к назначению статинов, исключались из исследования. Всего в исследовании участвовали 82 пациента, из них 40 были рандомизированы в группу аторвастатина, 42 — в группу розувастатина (Мертенил).

Пациенты исходно «на старте» получали 10 мг аторвастатина или 5 мг розувастатина. Через 3 нед пациентам проводился повторный анализ липидного спектра, при недостижении целевых значений ОХС 4,5 ммоль/л и ХС ЛНП 2,5 ммоль/л дозу аторвастатина увеличивали до 20 мг, розувастатина до 10 мг.

Дополнительно все пациенты получали базовую терапию АГ. Учитывая, что пациенты имели высокий сердечно-сосудистый риск, им требовалась комбинированная антигипертензивная терапия (АГТ). В зависимости от степени АГ (от уровня повышения артериального давления (АД)) пациентам назначали терапию фиксированной комбинацией лизиноприла с амлодипином в 64,6% (n = 53) (препарат Экватор в дозе 5 мг + 10 мг) при 3-й степени АГ либо лизиноприла с гидрохлортиазидом в 35,4% (n = 29) (препарат Ко-Диротон в дозе 10 мг + 12,5 мг) при 2-й степени АГ. Если в течение 10 сут не удавалось достичь целевых значений АД (< 140/90 мм рт. ст.), проводилась коррекция АГТ с назначением Ко-Диротона в дозе 20 мг + 12,5 мг и Экватора в дозе 10 мг + 20 мг соответственно. По частоте использования антигипертензивных препаратов группы статинотерапии не различались. В группе аторвастатина 15 пациентов принимали Ко-Диротон и 27 — Экватор, в группе розувастатина 14 пациентов получали Ко-Диротон и 26 — Экватор (р = 0,4).

Преобладающими жалобами были усталость, слабость, сердцебиение и головная боль, связанная с повышением АД. Средний возраст больных составил 53 ± 10 лет. Преобладали тучные больные — средний индекс массы тела (ИМТ) составил 31 ± 5 кг/м². Группы достоверно не различались по возрасту, полу и сердечно-сосудистому риску (p < 0,05) (табл. 1).

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.Высокое давлениеСтенокардияТаблеткиХолестерин

Все авторы

Содержание статьи

• Розувастатин: для чего назначают
• Розувастатин: побочные действия
• Розувастатин: дозировка
• Розувастатин: аналоги
• Розувастатин или Аторвастатин: что лучше
• Мертенил или Розувастатин: что лучше
• Краткое содержание
• Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Статьи

Опубликовано в журнале:
Фарматека № 13 – 2014

A.И. Каминный, Ю.А. Шувалова, Т.А. Шишова, В.И. Каминная, B.С. Тутунов, Д.И. Соболева, В.В. Кухарчук

Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ, Москва

Основной целью исследования «от 5 до 40» стала оценка гиполипидемической эффективности и безопасности препарата розувастатин (Мертенил, компании «Гедеон Рихтер») при его приеме в разных дозах (от 5 до 40 мг/сут) в течение 8-недельной терапии больных в повседневной клинической практике.
Ключевые слова: гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистый риск, розувастатин, Мертенил, холестерин липопротеидов низкой плотности

The main purpose of the «from 5 to 40» study was to evaluate the lipid-lowering efficacy and safety of drug rosuvastatin (Mertenil, the company «Gedeon Richter») in different doses (from 5 to 40 mg/day) for 8 weeks of treatment in routine clinical practice.
Key words: hypercholesterolemia, cardiovascular risk, rosuvastatin, Mertenil, low-density lipoprotein

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности в России, и летальность от ишемической болезни сердца (ИБС) составляет около 25% в структуре общей смертности [1].

Применение статинов – ингибиторов ГМГ (гидрокси-метилглутарил)-КоА(коэнзим-А)-редуктазы позволило снизить риск смерти от ИБС, при этом наибольшую пользу от их приема получают пациенты с высоким и очень высоким риском [2, 3], которым показаны статины в максимально переносимой дозе для достижения целевых значений уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). До недавнего времени не было четких данных об эффективности статинов при их использовании в первичной профилактике. Более того, в метаанализе 11 рандомизированных исследований, включивших более 65 тыс. участников, не было получено достоверного снижения общей смертности [4]. Тем не менее в течение последних лет появились данные, позволившие по-новому взглянуть на пользу статинов при их применении с целью первичной профилактики. Так, результаты регистра Cochrane Central Register of Controlled Trials, включившего 9 исследований с 56 934 участниками, подтвердили, что применение статинов с целью первичной профилактики ассоциировано со снижением общей смертности, частоты сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и необходимости в реваскуляризации [6]. Также появились уточненные данные о безусловной пользе статинов и для пациентов с низким сердечно-сосудистым риском. Было показано, что снижение уровня ЛПНП сопровождается достоверным снижением частоты ССО – таким же, как и у пациентов с высоким риском. Эти данные были получены в результате мета-анализа клинических исследований с участием 170 тыс. пациентов, проведенного объединенной группой исследователей по лечению гиперхолестеринемии (CTT – Cholesterol Treatment Trialists Collaborators). Результаты исследования показали, что снижение уровня ЛПНП при применении статинов с целью первичной профилактики на 1 ммоль/л сопровождается уменьшением уровня сердечно-сосудистой смертности на 15 % и общей смертности на 9 % [5]. Таким образом, результаты перечисленных исследований подтвердили реальную возможность статинов снижать частоту ССО примерно в равной степени при применении препаратов с целью вторичной или первичной профилактики. Поскольку для решения этой задачи целесообразно использование наиболее эффективных современных гиполипидемических препаратов, мы планировали данное исследование с целью оценки гиполипидемической эффективности и безопасности розувастатина при его приеме в разных дозах – от 5 до 40 мг/сут.

Материал и методы

Исследование проводилось как открытое многоцентровое наблюдательное, в котором участвовали 184 поликлиники из 70 городов Российской Федерации. В рамках исследования был изучен липидный профиль амбулаторных пациентов, получавших статины. Решение о назначении розувастатина (препарата Мертенил, компании «Гедеон Рихтер») и выборе его дозы принималось лечащими врачами самостоятельно.

После скрининга в исследование был включен 3591 пациент (1581 мужчина, 2010 женщин). Средний возраст пациентов составил 59,0±19,2 года.

В исследование включали пациентов с умеренным, высоким и очень высоким риском ССЗ и первичной гиперлипидемией IIа- и IIб-типов, не достигших целевых уровней ЛПНП на монотерапии статинами в течение 3 месяцев и более. В исследование не включили лиц, принимавших розувастатин, имеющих повышенные более чем в 2 раза уровни ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), креатинкиназы (КК), а также больных, принимающих участие в других исследованиях и страдающих заболеваниями, при которых участие в исследовании исключалось.

Врачи поликлиник были приглашены к участию в исследовании на основе случайных выборок.

Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0. Результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонений (Mean±SD). При сравнении групп по количественному признаку использовались параметрический (t-критерий Стьюдента, однофакторный ANOVA) и непараметрический (критерий Манна-Уитни, ранговый анализ по Краскелу-Уоллису) методы. Статистически достоверными считали различия при p <0,05.

Результаты

Клиническая характеристика больных и их исходные данные представлены в табл. 1. Из всех пациентов, включенных в исследование, ИБС была выявлена у 44 % пациентов, при этом более 90 % больных страдали АГ и 14 % СД. У 33 % больных был выявлен субклинический атеросклероз периферических артерий и у 1,5 % – клинически значимый атеросклероз периферических артерий.

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов, включенных в исследование (n = 3591)

Параметры	Показатели
Мужской пол, n (%)	1581 (44)
Женский пол, n (%)	2010 (56)
Возраст, годы	59±19,2
ИБС, n (%)	1575 (44)
АГ, n (%)	3252 (91)
СД, n (%)	502 (14)
Периферический атеросклероз, n (%)	1183 (33)
ИМТ, кг/м²	29,2±5,0
Наследственный анамнез раннего развития коронарной патологии, n (%)	2300 (64)
Курение в анамнезе, n (%)	1264 (35)
Терапия статинами, n (%)	785 (22)
Глюкоза, ммоль/л	5,48±1,30
ОХС, ммоль/л	6,68±1,03
ЛПНП, ммоль/л	3,85±0,99
ЛПВП, ммоль/л	1,18±0,49
ТГ, ммоль/л	1,81±1,0
Креатинин, мкмоль/л	86,6±18,8

Примечание. АГ – артериальная гипертензия; СД – сахарный диабет; ИМТ – индекс массы тела; ОХС – общий холестерин; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; ТГ – триглицериды.

Часть (785 человек) пациентов до включения в исследование принимали статины: симвастатин (45,6 %) и аторвастатин (54,4 %), при этом большинство из них принимали статины в низких дозах (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика полученной гиполипидемической терапии до включения пациентов в исследование (n = 785)

Название препарата	Дозы, мг
10	20	40
Число пациентов
Аторвастатин	391	36	–
Симвастатин	148	202	8

На этом фоне средний уровень ЛПНП в группе больных, получавших статины до включения в исследование, исходно составлял в среднем 3,42±0,80 ммоль/л (табл. 3).

Таблица 3. Исходная характеристика групп пациентов

Параметры	Пациенты, получавшие ранее статины (n = 785)	Статин-наивные пациенты (n = 2806)
Мертенил 5 мг (n = 367)	Мертенил 10 мг (n = 1605)	Мертенил 20 мг (n = 782)	Мертенил 40 мг (n = 52)
ОХС, ммоль/л	5,51±1,12	5,98±1,20	6,35±1,04	7,23±0,94	7,52±0,77
ЛПНП, ммоль/л	3,42±0,80	3,82±0,98	4,20±0,90	4,50±0,98	4,93±0,98
ЛПВП, ммоль/л	1,16±0,36	1,13±0,30	1,19±0,25	1,21±0,30	1,16±0,33
ТГ, ммоль/л	1,72±0,65	1,89±0,72	1,73±0,76	2,11±0,62	2,72±0,61
Глюкоза, ммоль/л	5,50±1,19	4,80±0,84	5,70±1,02	4,80±0,84	6,70±0,81
АСТ, ЕД/л	26,1±7,5	24,0±8,5	24,0±8,5	21,0±8,5	25,1±8,5
АЛТ, ЕД/л	23,3±9,0	24,0±9,0	23,0±9,0	27,0±9,0	26,7±8,4
КК, ЕД/л	99,0±30,5	96,0±30,1	78,0±30,1	99,0±30,1	99,0±11,4
Креатинин, мкмоль/л	87,0±9,6	85,0±17,6	85,0±17,6	85.0±17,6	104,0±25,2

В рамках данного исследования этим пациентам был назначен Мертенил (розувастатин) в основном в дозах 10 и 20 мг/сут (табл. 4). Терапия Мертенилом в течение 8 недель привела к дополнительному снижению уровня ЛПНП на 29,8 % и ОХС – на 19 % (р <0,01) при этом уровень ТГ снизился на 5,8 % (р <0,01; рис. 1). Повышение уровня ЛПВП на 4,1 % было статистически незначимым. Показатели активности АСТ, АЛТ и КК при терапии Мертенилом в течение 8 недель достоверно не отличались от исходных значений. У 7 пациентов была повышена активность АЛТ и АСТ, однако их значения не превышали 2 верхних пределов нормальных значений (ВПН) и были клинически незначимыми.

Рис 1. Изменение липидного профиля в результате 8-недельной терапии Мертенилом (розувастатином) больных, ранее принимавших статины

Показатели безопасности АСТ, АЛТ и КК при терапии Мертенилом достоверно не отличались от исходных значений. У 19 пациентов исходно отмечено повышение активности АЛТ и АСТ, обусловленное наличием неалкогольного стеатогепатоза. На фоне терапии розувастатином их значения не превышали 2 ВПН и были клинически незначимыми.

Таблица 4. Распределение розувастатина по дозам в процессе лечения пациентов, получавших ранее статины (n = 785)

Доза препарата Мертенил, мг	Число пациентов, n (%)
10	505 (64,3)
20	274 (34,9)
40	6 (0,8)

Другой группе в количестве 2806 больных, ранее не получавших статины, Мертенил назначался по решению лечащего врача в дозах от 5 до 40 мг/ сут. Наиболее часто Мертенил назначали в дозах 10 (57 % больных) и 20 мг/ сут (28 % больных). Несколько реже Мертенил назначали в дозе 5 мг/сут (13 % больных) и довольно редко – в дозе 40 мг/сут (только 2 % больных).

Лечение больных препаратом Мертенил в дозе 5 мг/сут проводилось преимущественно с целью первичной профилактики. В эту группу были отобраны 367 пациентов с исходно более умеренным нарушением липидного обмена (табл. 3), не имеющих клинических признаков атеросклероза перифериеееких артерий. Терапия Мертенилом в течение 8 недель привела к снижению уровня ЛПНП на 35 % (рис. 2) и ОХС на 27,4 % (р <0,01 для обоих показателей) (рис. 3).

Рис. 2. Изменение уровня ЛПНП у статин-наивных пациентов в результате 8-недельной терапии препаратом Мертенил в дозах 5-40 мг/сут

Рис. 3. Изменение уровня ОХС у статин-наивных пациентов в результате 8-недельной терапии препаратом Мертинил в дозах 5-40 мг/сут

Кроме этого было отмечено достоверное снижение уровня ТГ на 14,3 % (р < 0,01) (рис. 4) и повышение уровня ЛПВП на 5,3 % (р < 0,05) (рис. 5).

Рис. 4. Изменение уровня ТГ у статин-наивных пациентов в результате 8-недельной терапии препаратом Мертенил в дозах 5-40 мг/сут

Рис. 5. Изменение уровня ЛПВП у статин-наивных пациентов в результате 8-недельной терапии препаратом Мертенил в дозах 5-40 мг/сут

Лечение больных Мертенилом в дозе 10 мг/сут привело к снижению уровня ЛПНП на 41,4 %, ОХС – на 30,0 % и ТГ – на 19,1 % (р <0,01 для всех показателей), к повышению уровня ЛПВП на 6,3 % (р <0,05).

Показатели безопасности АСТ, АЛТ и КК для этой группы также достоверно не отличались от исходных значений.

Дозы 20 и 40 мг/сут применялись для лечения больных с высоким и очень высоким риском ССО, для больных с клиническими проявлениями атеросклероза периферических артерий и страдающих СД. Применение розувастатина в дозе 20 мг/сут позволило добиться достоверного снижения уровней ЛПНП на 50,9 %, ОХС – на 36,5 % и ТГ – на 24,8 % (р <0,01 для всех показателей) и повышения уровня ЛПВП на 8,3 % (р <0,01). Максимальная доза Мертенила (40 мг/сут) оказала наибольшее воздействие на липидный профиль, снизив уровни ЛПНП на 53,3 %, ОХС – на 38,6 % и ТГ – на 23,9 % (р <0,05 для всех показателей), а также на повышение уровня ЛПВП на 10,3 % (р <0,05).

Переносимость и безопасность препарата были удовлетворительными. Побочные эффекты в виде повышения уровней АЛТ и АСТ выше 2 ВПН, но ниже 3 ВПН отмечены у 11 пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг/сут, и у 1 пациента, принимавшего 40 мг/сут розувастатина, что не потребовало отмены препарата. Появление артралгии имело место у 4 больных, получавших розувастатин в дозе 20 мг/сут, и у 1 пациента, принимавшего 40 мг/сут розувастатина, что не потребовало отмены препарата. Возникновение миалгии без повышения уровня КК выше 5 ВПН отмечали 3 пациента, получавших розувастатин в дозе 20 мг/сут, при этом один из них отметил появление тендовагинита, в связи с чем препарат был отменен.

Прием любой указанной дозы розувастатина не сопровождался повышением уровня креатинина крови и значимым повышением уровня глюкозы крови.

В данном исследовании анализировалось достижение целевого уровня ЛПНП, который, согласно рекомендациям Национального общества по изучению проблем атеросклероза (2012), должен быть ниже 2,5 ммоль/л у больных высокого риска и ниже 1,8 ммоль/л у больных очень высокого риска. Начальная доза Мертенила 5 мг/сут позволила добиться снижения уровня ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л 22 % больных, при этом применение максимальной дозы Мертенила (40 мг/ сут) способствовало достижению целевого уровня уже 72 % больных (табл. 5, рис. 6).

Таблица 5. Достижение целевых уровней ЛПНП при лечении различными дозами препарата Мертенил

Целевой уровень	ЛПНП <1,8 ммоль/л	ЛПНП <2,5 ммоль/л	ЛПНП <2,6 ммоль/л
доза статина, мг	доля больных, %
5	–	22	25
10	19	47	50
20	28	70	71
40	31	72	76

Рис 6. Достижение целевых уровней ЛПНП при лечении различными дозами препарата Мертенил

Достижение целевого уровня ЛПНП ниже 1,8 ммоль/л наблюдалось у меньшего числа пациентов. Оно отмечено у 19 % больных, принимавших 10 мг/сут розувастатина, при этом максимальное число достигших этих значений (31 %) принимали максимально высокую дозу – 40 мг/сут.

Обсуждение

Результаты исследования «от 5 до 40» показали, что часть пациентов, получающих статины, принимают их в довольно низких дозах. Это было отмечено на этапе скрининга при анализе группы больных, получавших статины до включения в исследование. Уровень ЛПНП у них в среднем составлял 3,42±0,80 ммоль/л, несмотря на то что более 50 % пациентов данной группы относились к группе высокого риска. Аналогичные результаты были получены в исследовании DYSIS-RUSSIA, в котором было показано, что существует большой разрыв между рекомендациями профессиональных обществ по диагностике и лечению дислипидемий у больных ИБС и повседневной клинической практикой, а ~3/4 пациентов, получающих статины, имеют резидуальный риск, несмотря на проводимое лечение. «Долечивание» таких пациентов в исследовании «от 5 до 40» привело к дополнительному снижению уровня ЛПНП на 29,8%, хотя лишь незначительное число больных (около 1,4%) принимали максимальную дозу розувастатина 40 мг/сут, в то время как основная часть пациентов принимали его в дозах 10 и 20 мг/сут.

Дизайн исследования «от 5 до 40» предполагал врачам поликлиник самостоятельно определять дозы препарата Мертенил. Его результаты показали, что в широкой амбулаторной практике используется полный спектр доз розувастатина. Доза 5 мг/сут применялась преимущественно с целью первичной профилактики больных с умеренным нарушением липидного обмена, не страдающих СД и периферическим атеросклерозом. Несмотря на то что розувастатин уже достаточно долго используется в клинической практике, в настоящее время существует ограниченное число исследований по его применению в дозе 5 мг/сут. Результаты первых 5 небольших плацебо-контролируемых исследований, объединенных в метаанализ, показали возможность розувастатина в дозе 5 мг/сут снижать уровень ЛПНП на 41,9 % [9]. Последними современными работами являются исследования S. Takagi и соавт. [8] и С. Meek и соавт. [7]. В исследовании S. Takagi и соавт. [8] розувастатин применяли в дозах 2,5-5,0 мг/сут, что позволило снизить содержание ЛПНП на 26,5 %, ОХС – на 18,3 % и ТГ – на 8,9 % и добиться повышения уровня ЛПВП на 12,8 %. В работе С. Meek и соавт. [7] не использовали дозу 2,5 мг, а применение 5 мг/сут розувастатина позволило в большей степени воздействовать на липидный профиль, снизив содержание ЛПНП на 43 %, ОХС – на 31 % и ТГ – на 15 %.

В исследовании «от 5 до 40» мы наблюдали аналогичное снижение уровня ТГ на 14,3 %, и, несмотря на несколько большую степень снижения уровней ЛПНП и ОХС в работе С. Meek и соавт. [7], эти результаты в общем сопоставимы с данными нашего исследования. Имеющиеся различия в степени воздействия на уровни ЛПНП и ОХС, вероятно, связаны с довольно небольшим числом наблюдаемых пациентов в работе С. Meek и соавт. и более высокими уровнями ЛПНП и ОХС исходно. Возможно, определенную роль играет и то, что в исследовании «от 5 до 40» Мертенил в дозе 5 мг/сут назначали с целью первичной профилактики в отличие от исследования С. Meek и соавт., где 41 % больных страдали ИБС и 15 % болели СД. По-видимому, отсутствие «тяжелого заболевания», по мнению пациентов этой группы, и стало причиной того, что около 25 % из них указали в анкете, что не полностью следуют диетическим рекомендациям. Несколько иная картина наблюдалась в других группах пациентов, принимавших Мертенил в дозах 10-40 мг/ сут. Из этих пациентов около 8 % не всегда следовали рекомендациям. Прием препарата Мертенил в дозе 10 мг/сут сопровождался снижением уровней ЛПНП на 41,4 %, ОХС – на 30 % и ТГ – на 19,1 %, что сопоставимо с данными, полученными в исследовании STELLAR [10, 11] и работе А. Catapano и соавт., проведенной несколько позже [12]. Гиполипидемическая эффективность доз 20 и 40 мг/сут в исследовании «от 5 до 40» также оказалась сопоставимой с данными, полученными в ранее проведенных исследованиях с аналогичными дозами розувастатина [10-12]. Важным аспектом в лечении больных дислипидемией и ИБС является достижение целевых уровней ЛПНП. В исследовании STELLAR было отмечено преимущество розувастатина перед другими статинами (симвастатином, правастатином и аторвастатином) в достижении целевого уровня ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л. В исследовании «от 5 до 40» нами было проанализировано достижение больными данного целевого уровня ЛПНП и выявлено, что по числу больных, достигших снижения уровня ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л, оба эти исследования сопоставимы. Однако спустя некоторое время с момента проведения исследования STELLAR был проведен пересмотр рекомендаций по лечению пациентов с дислипидемиями европейских обществ кардиологов и атеросклероза [14], а также появились рекомендации Российского национального общества по изучению атеросклероза (НОА, 2012) [15]. Учтя этот факт, нами был проведен анализ достижения и других целевых уровней ЛПНП в соответствии с последними рекомендациями НОА. Проведенный анализ показал, что прием препарата Мертенил даже в начальной дозе 5 мг/ сут позволяет достигать уровня ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л 22 % больных при его исходном уровне около 3,8 ммоль/л. Увеличение дозы Мертенила сопровождалось увеличением числа пациентов, достигших уровня ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л, а применение максимальной дозы Мертенила (40 мг/ сут) привело к достижению целевого уровня уже 72 % больных при его исходном уровне около 4,93 ммоль/л. Следует отметить, что для больных очень высокого риска в последних рекомендациях медицинских профессиональных сообществ сделан следующий шаг к уменьшению целевого уровня ЛПНП ниже 1,8 ммоль/л. Это произошло после изучения результатов клинических исследований, показавших несомненную пользу такой активной гиполипидемической терапии. Наиболее яркими из них были исследования ASTEROID и SATURN. В исследовании ASTEROID [13] больные атеросклерозом коронарных артерий принимали розувастатин в дозе 40 мг/сут в течение 2 лет. Результаты исследования показали, что снижение уровня ЛПНП менее 1,8 ммоль/л при терапии розувастатином привело к статистически значимому регрессу атеросклеротической бляшки. Аналогичные результаты были получены и в исследовании SATURN [16], в котором терапия розувастатином в дозе 40 мг/сут в течение 2 лет также способствовала уменьшению объема атеросклеротического поражения коронарных артерий. Довольно важным моментом является то, что применение такой интенсивной гиполипидемической терапии в обоих исследованиях на протяжении 2 лет сочеталось с вполне приемлемым профилем безопасности. В исследовании «от 5 до 40» нами были также получены данные, свидетельствующие о хорошей переносимости и безопасности розувастатина для всех используемых доз.

Таким образом, применение препарата Мертенил (розувастатин) компании «Гедеон Рихтер» в исследовании «от 5 до 40» с целью первичной и вторичной профилактики сопровождалось дополнительным снижением уровня ЛПНП у пациентов, находившихся ранее на терапии другими статинами. Терапия Мертенилом в средних и максимальных дозах обладает хорошим профилем безопасности и сопровождается высокой частотой достижения целевых уровней ЛПНП больными очень высокого риска с более выраженным нарушением липидного обмена, что в итоге приводит к уменьшению риска ССО.

Литература

1. Statistical Yearbook of Russia. MoscowRosstat 2009. 795 p. Russian (Российский статистический ежегодник. 2009. Стат. сб. Росстат. М, 2009. 795 c.
2. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N., et al. National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-39. Erratum in: Circulation 2004;110:763.
3. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur. Heart J. 2007;28:2375-414.
4. Ray K.K, Seshasai S.R, Erqou S. Statins and allcause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Arch Intern Med. 2010;170:1024-31.
5. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. CTT Collaborators. Lancet. 2012;380(9841):581-90.
6. Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:CD004816.
7. Meek C, Wierzbicki A.S., Jewkes C, et al. Daily and intermittent rosuvastatin 5mg therapy in statin intolerant patients: an observational study. Curr. Med. Res. Opin. 2012;28(3):371-78.
8. Takagi S, Higa M, Ichijo T, et.al. Efficacy of low-dose rosuvastatin in patients with type 2 diabetes and hypohigh-density lipoprotein cholesterolaemia. J. Intern. Med. Res. 2014;42:457.
9. Blasetto J.W.1, Stein E.A., Brown W.V., et al.Efficacy of rosuvastatin compared with other statins at selected starting doses in hypercholesterolemic patients and in special population groups. Am. J. Cardiol. 2003;91(5A):3-10.
10. Jones P.H, Davidson M.H., Stein E.A., et al. STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am. J. Cardiol. 2003; 92:152-60.
11. Jones P.H, Hunninghake D.B., Ferdinand K.C., et al. STELLAR Study Group. Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial. Clin. Ther. 2004; 26:1388-99.
12. Davidson M.H., Ballantyne C.M., et al. Lipid-altering efficacy on the ezetimibe/simvastatin single tablet versus rosuvastatin in hypercholesterolemic patients. Curr Med Res Opin. 2006;22:2041-53.
13. Catapano A.L., Davidson M.H., Ballantyne C.M., et al. Lipid-altering efficacy on the ezetimibe/ simvastatin single tablet versus rosuvastatin in hypercholesterolemic patients. Curr. Med. Res. Opin. 2006;22:2041-53.
14. Ballantyne C.M., Raichlen J.S., Nicholls S.J., et al. ASTEROID Investigators Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenosis assessed by quantitative coronary angiography: a study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasound-derived coronary atheroma burden. Circulation. 2008;117:2458-66.
15. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart J. 2011;32(14):1769-818.
16. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. 5-й переем. М., 2012.
17. Nicholls S.P., Ballantyne C.M., Barter P.J., et al. Effect of Two Intensive Statin Regimens on Progression of Coronary Disease. N. Engl. J. Med. 2011;365:2078-87.

Информация об авторах:

A. И. Каминный – д.м.н., с.н.с. Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

Ю.А. Шувалова – к.м.н., научный сотрудник Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

Т.А. Шишова – к.м.н., врач, Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

В.И. Каминная – к.м.н., младший научный сотрудник Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

B. С. Тутунов – к.м.н., младший научный сотрудник Института клинической кардиологии им. А Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

Д.И. Соболева – врач Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

В.В. Кухарчук – д.м.н., проф., чл.-корр. РАН, Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) — статины — можно назвать своеобразной визитной карточкой кардиолога. Современному врачу при выборе липидснижающей терапии следует ориентироваться не только на достижение целевого уровня липидов, но и на возможность улучшения других показателей, играющих важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Хорошо известны такие эффекты статинов, как улучшение эндотелиальной функции, снижение провоспалительных маркеров, уменьшение тромбообразования. Доказано, что на фоне одного из статинов — розувастатина — уменьшается выраженность асептического воспаления в атероме (атеросклеротической бляшке, АБ), может происходить укрепление покрышки фиброзной АБ за счет подавления секреции металлопротеиназ, активность которых дестабилизирует АБ и разрушает коллаген фиброзной капсулы [1].

В настоящее время более пристальное внимание обращают на использование ранних маркеров атеросклероза. Активно разрабатываются методы оценки жесткости сосудистой стенки. Обусловлено это тем, что жесткость сосудистой стенки магистральных артерий — независимый предиктор общей и сердечно-сосудистой смертности, фатальных и нефатальных коронарных событий, фатальных инсультов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом (СД) 2-го типа, хронической почечной недостаточностью, у пожилых лиц, а также в общей популяции [2]. В этой связи изменяющиеся в ходе лечения функция эндотелия и показатели жесткости, тонуса сосудов и микроциркуляции (МЦ) представляются отличными ранними маркерами поражения сердечно-сосудистой системы и позволяют прогнозировать отдаленный эффект терапии.

Данные факты побудили провести клиническое исследование «СТРЕЛА», целью которого служила оценка влияния розувастатина на показатели микроциркуляции и функцию эндотелия сосудов у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска и дислипидемией в сравнении с аторвастатином.

Материал и методы исследования

В исследование включали пациентов старше 35 лет с АГ высокого риска (риск по SCORE > 5%), дислипидемией (ДЛП): общий холестерин (ОХС) ≥ 5 ммоль/л (190 мг/дл), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) ≥ 3 ммоль/л (115 мг/дл) и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), не имеющих строгих показаний к терапии статинами. Пациенты со сниженной ФВ ЛЖ, инфарктом миокарда, острым коронарным синдромом, нарушениями ритма, эндокринными заболеваниями, патологией печени и почек, СД 2-го типа, хроническими обструктивными болезнями легких, системными заболеваниями, больные, имеющие абсолютные показания к назначению статинов, исключались из исследования. Всего в исследовании участвовали 82 пациента, из них 40 были рандомизированы в группу аторвастатина, 42 — в группу розувастатина (Мертенил).

Пациенты исходно «на старте» получали 10 мг аторвастатина или 5 мг розувастатина. Через 3 нед пациентам проводился повторный анализ липидного спектра, при недостижении целевых значений ОХС 4,5 ммоль/л и ХС ЛНП 2,5 ммоль/л дозу аторвастатина увеличивали до 20 мг, розувастатина до 10 мг.

Дополнительно все пациенты получали базовую терапию АГ. Учитывая, что пациенты имели высокий сердечно-сосудистый риск, им требовалась комбинированная антигипертензивная терапия (АГТ). В зависимости от степени АГ (от уровня повышения артериального давления (АД)) пациентам назначали терапию фиксированной комбинацией лизиноприла с амлодипином в 64,6% (n = 53) (препарат Экватор в дозе 5 мг + 10 мг) при 3-й степени АГ либо лизиноприла с гидрохлортиазидом в 35,4% (n = 29) (препарат Ко-Диротон в дозе 10 мг + 12,5 мг) при 2-й степени АГ. Если в течение 10 сут не удавалось достичь целевых значений АД (< 140/90 мм рт. ст.), проводилась коррекция АГТ с назначением Ко-Диротона в дозе 20 мг + 12,5 мг и Экватора в дозе 10 мг + 20 мг соответственно. По частоте использования антигипертензивных препаратов группы статинотерапии не различались. В группе аторвастатина 15 пациентов принимали Ко-Диротон и 27 — Экватор, в группе розувастатина 14 пациентов получали Ко-Диротон и 26 — Экватор (р = 0,4).

Преобладающими жалобами были усталость, слабость, сердцебиение и головная боль, связанная с повышением АД. Средний возраст больных составил 53 ± 10 лет. Преобладали тучные больные — средний индекс массы тела (ИМТ) составил 31 ± 5 кг/м². Группы достоверно не различались по возрасту, полу и сердечно-сосудистому риску (p < 0,05) (табл. 1).

Период наблюдения составлял 5 нед. Следует отметить, что на фоне проводимого лечения у всех больных были достигнуты целевые уровни АД (< 140/90 мм рт. ст.) (табл. 2), липидов крови (ОХС < 4,5 ммол/л, ХС ЛНП < 2,5 ммоль/л), что сделало возможным дальнейшее сравнение групп.

В первые сутки после поступления и при завершении исследования проводились оценка функции эндотелия и контурный анализ пульсовой волны (КАПВ) с использованием фотоплетизмографического метода (прибор «АнгиоСкан-01», ООО «АнгиоСкан»), а также конъюнктивальная биомикроскопия.

КАПВ и оценка функции эндотелия при помощи пробы с реактивной гиперемией (ПРГ) (окклюзионная проба) проводились в утренние часы, строго натощак, пациенты не курили и не употребляли кофе перед процедурой. Исследование выполняли в тихом, затемненном помещении, при температуре 20–22 °С. Пациенты находились в положении лежа на спине, кисти их рук с фотоплетизмографическими датчиками были неподвижны. Датчики прибора «АнгиоСкан-01» устанавливались на концевых фалангах указательных пальцев рук.

Для КАПВ использовали прибор «АнгиоСкан-01». Оцениваемые параметры ПВ:

• индекс жесткости (SI, stiffness index), отражает степень жесткости стенки крупных сосудов. SI = 5–8 м/с свидетельствует о сохраненной эластичности аорты;
• индекс отражения (RI, reflection index), характеризующий тонус мелких резистивных сосудов. RI < 30% отражает нормальный тонус мелких мышечных артерий;
• индекс аугментации (AIx, augmentation index) отражает ту часть пульсового давления, которая соответствует разнице между давлением прямой и отраженной волны;
• центральное систолическое АД (САД) (SPa, systolic pressure aortic), или АД в аорте и крупных брахиоцефальных сосудах.

С целью оценки функции эндотелия проводилась ПРГ, в ходе которой анализировалось увеличение амплитуды пульсовой волны (АПВ) также с помощью фотоплетизмографического метода. Увеличение АПВ применяется для оценки функции эндотелия при проведении ПРГ. В норме АПВ после окклюзии возрастает более чем в 2 раза от исходного, что свидетельствует о сохраненной функции эндотелия.

МЦ исследовали методом конъюнктивальной биомикроскопии [3] с помощью щелевой лампы ЩЛ 56 с фотонасадкой с последующим микрофотографированием на цифровую фотокамеру. Объект исследования — конъюнктива темпорального отдела глазного яблока. Показатели МЦ оценивались визуально (динамические показатели) и по фотоснимкам. При конъюнктивальной биомикроскопии исследовали следующие показатели:

• сосудистые изменения: сужение артериол, расширение венул, неравномерность венул, наличие микроаневризм, артериоло-венулярное соотношение (в норме 1:2);
• внутрисосудистые изменения: изменение скорости кровотока (нормальная, замедленная, стазы), маятникообразный ток крови, агрегация эритроцитов (АГЭ) — I степени — АГЭ только в мелких венулах, II степени — АГЭ в венулах мелкого и среднего калибра и в отдельных артериолах, III степени — АГЭ постоянно в венулах и артериолах среднего калибра, прерывистый, расслоенный ток крови, IV степени — АЭГ в венулах и артериолах крупного калибра, стазы; маятникообразный ток крови;
• внесосудистые изменения — периваскулярный отек, диапедез эритроцитов через сосудистую стенку, отложение липидов в межсосудистом пространстве.

Исследования проводились исходно при поступлении пациентов в стационар, а также спустя 5 нед после начала терапии.

Общая схема дизайна исследования представлена на рис. 1.

При статистическом анализе использовали программу Statistica 7.0, были вычислены описательные статистики, критерий χ² и корреляции между переменными, построены таблицы сопряженности. Сравнение выборок было реализовано методами непараметрической статистики, дисперсионного анализа, для сравнения независимых переменных использовались критерии Манна–Уитни и Стьюдента с оценкой их значимости р. За уровень достоверности статистических показателей было принято значение р < 0,05.

Результаты

На фоне терапии розувастатином и аторвастатином удалось добиться целевых значений липидограммы. Отмечалось более значимое снижение уровней ОХС и ХС ЛНП в группе розувастатина (табл. 3): уровень ОХС 3,62 ± 0,13 ммоль/л, ХС ЛНП 1,96 ± 0,13 ммоль/л в сравнении с группой аторвастатина — ОХС 3,85 ± 0,08 ммоль/л, уровень ХС ЛНП 2,18 ± 0,18 ммоль/л соответственно (р < 0,001). Изменение липидного спектра внутри групп как аторвастатина, так и розувастатина были статистически значимы (р < 0,001).

При проведении КАПВ у всех пациентов регистрировалась форма ПВ типа «В» и «А», что свидетельствует об увеличении жесткости сосудов.

При исследовании основных параметров ПВ до начала терапии были получены представленные результаты (табл. 4). Различия между группами не достигли уровня статистической значимости, что сделало возможным их дальнейшее сравнение.

Изменения основных параметров ПВ после проведения курса терапии представлены в табл. 5 и 6. В группе аторвастатина отмечалось достоверное снижение SI на 0,87 м/с (p < 0,05). В группе розувастатина снижение SI было более выраженным на 0,89 м/с (p < 0,05). В обеих группах отмечалось недостоверное снижение AIx, индексa RI. При оценке эндотелиальной функции в обеих группах был выявлен прирост АПВ — в 1,82 раза для группы аторвастатина и в 1,95 раза для группы розувастатина. Соответственно, более выраженное увеличение прироста АПВ отмечалось в группе розувастатина (Мертенила). На фоне комбинированной АГТ снизилось Spa в аорте.

Изменения основных параметров ПВ после проведения курса терапии представлены в табл. 5 и 6. В группе аторвастатина отмечалось достоверное снижение SI на 0,87 м/с (p < 0,05). В группе розувастатина снижение SI было более выраженным на 0,89 м/с (p < 0,05). В обеих группах отмечалось недостоверное снижение AIx, индексa RI. При оценке эндотелиальной функции в обеих группах был выявлен прирост АПВ — в 1,82 раза для группы аторвастатина и в 1,95 раза для группы розувастатина. Соответственно, более выраженное увеличение прироста АПВ отмечалось в группе розувастатина (Мертенила). На фоне комбинированной АГТ снизилось Spa в аорте.

Таким образом, на фоне проводимой терапии отмечалось достоверное уменьшение SI крупных резистивных артерий и недостоверное снижение Spa, RI и AIx. При сравнении результатов, полученных в группах между собой, в группе розувастатина отмечалось более выраженное снижение SI и увеличение АПВ в сравнении с группой аторвастатина.

Имели место патологические изменения сосудов МЦ глазного яблока по результатам конъюнктивальной биомикроскопии до начала терапии. Было выявлено изменение артериоло-венулярного коэффициента (АВК). В норме значение АВК составляет не менее 1:2. У пациентов в группе аторвастатина и розувастатина он составлял 1:3 (табл. 7).

Кроме того, при оценке АГЭ и скорости кровотока в обеих группах обнаружили патологические изменения в виде стаза крови и АГЭ III степени — АГЭ постоянно в венулах и артериолах среднего калибра, прерывистый, расслоенный ток крови. Учитывая, что «сосуды глазного яблока являются «окном» в МЦ всего организма» (Струков А. И., 1976), можно полагать, что изменения МЦ русла (МЦР), выявленные при осмотре, аналогичны изменениям во всей сосудистой системе организма (рис. 2).

На фоне терапии аторвастатином и розувастатином внутрисосудистые изменения — АГЭ, кровоток — подвергались обратному развитию. Отмечалось ускорение кровотока, уменьшалась степень АГЭ в артериолах, капиллярах, венулах, что можно объяснить улучшением эластичности сосудистой стенки (табл. 8). Следует отметить, что пациенты не получали препараты ацетилсалициловой кислоты, поэтому данные позитивные изменения МЦР связаны с эффектами статинов. ХС не откладывается на стенках капилляров, артериол и венул в силу строения данных микрососудов, однако при гиперхолестеринемии (ГХС) имеет место внутрисосудистое воспаление, на фоне которого и могут развиваться внутрисосудистые нарушения — АГЭ, замедление кровотока, вплоть до маятникообразного тока крови. Таким образом, можно утверждать, что улучшение реологических свойств крови, уменьшение АГЭ, ускорение скорости кровотока связано с плейотропными эффектами статинов.

Следует отметить, что корреляционный анализ между влиянием статинов на липидный спектр, СПВ и МКЦ в настоящей работе не проводился.

Обсуждение

На основании результатов, полученных в ходе исследования, можно сделать вывод о том, что у пациентов с АГ и ДЛП имеются изменения сосудов, характеризующиеся повышением жесткости сосудистой стенки, а также патологией микроциркуляторного русла.

Полученные изменения были выявлены при помощи простых для использования в рутинной клинической практике, но в то же время диагностически точных методов — фотоплетизмографического анализа пульсовой волны и конъюнктивальной биомикроскопии. Преимуществами данных методов является возможность динамической оценки сердечно-сосудистого поражения, в т. ч. на доклинической стадии, и эффективности лечебных мероприятий. Использование количественных показателей при КАПВ позволяет объективизировать клинические эффекты лекарственных средств.

В клинических исследованиях представлены доказательства снижения артериальной жесткости под влиянием эффективной АГТ и показан эффект отдельных препаратов: ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, антагонистов кальция и др. [4]. При этом существуют свидетельства того, что эффект АГТ в отношении жесткости артерий не связан напрямую со снижением АД или связан не только с этим. В настоящей работе научный и практический интерес был сосредоточен в отношении влияния терапии статинами на показатели артериальной жесткости и МЦ. Результатом явилось улучшение показателей МЦ и уменьшение жесткости сосудистой стенки в отношении показателей SI, RI, AIx. Более выраженное снижение жесткости сосудов было получено в группе розувастатина.

Почему при АГ и ДЛП сосуд жесткий, ригидный? Определяющие патофизиологические механизмы обширны и не ограничиваются процессом атеросклероза и утолщением медии сосудов. Запускается процесс ремоделирования сосудов, включающий в себя стадии функциональных и морфологических изменений. Происходит активация образования соединительнотканного матрикса с преобладанием синтеза коллагена, развивается фиброз сосудистой стенки. Именно за счет формирования фиброза в сосудах возрастает их жесткость.

Имеются данные, что статины способны влиять на процессы фиброза. Антифибротическое действие статинов доказано на популяции больных с фибрилляцией предсердий (ФП). Оказалось, например, что у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования снижение частоты и длительности пароксизмов ФП было опосредовано тем, что статины влияли на тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ первого типа (TIMMP1). Статины увеличивали TIMMP1, соответственно изменяя соотношение ингибитора к самим матриксным металлопротеиназам [5]. Статины через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, влияя на ангиотензин II, регулируют или вмешиваются в процессы фиброза. Это влияние на трансформирующий фактор роста бета I (TGF-beta I). Есть данные о том, что статины подавляют TGF-beta I. Другие работы свидетельствуют об активации TGF-beta I. Соответственно, влиянием на механизмы фиброгенеза и определяется возможное влияние на ФП [6].

Фиброз — процесс, протекающий по единым, нередко сходным механизмам, независимо от пораженного органа. Поэтому фиброз сердца и фиброз сосудов часто сочетаются [7]. Следовательно, статины благоприятно воздействуют на процессы фиброза и в кардиомиоцитах, и в клетках сосудов. Таким образом, можно предполагать, что важную роль в уменьшении жесткости сосудов на фоне статинов играет их влияние на процессы фиброза.

Улучшение показателей МЦ на фоне статинов также лежит за гранью липидснижающего действия. ХС не откладывается на стенках капилляров, артериол и венул в силу строения данных микрососудов, однако при ГХС имеет место внутрисосудистое воспаление, на фоне которого и могут развиваться внутрисосудистые нарушения — АГЭ, замедление кровотока, вплоть до маятникообразного тока крови. Таким образом, улучшение реологических свойств крови, уменьшение АГЭ, ускорение скорости кровотока связано с плейотропными эффектами статинов.

Заключение

При КАПВ у пациентов с АГ высокого риска и ДЛП определяются специфические изменения, отражающие повышенную жесткость сосудов у таких пациентов. Эти изменения заключаются в повышении SI крупных проводящих артерий, повышении RI мелких мышечных артерий, росте AIx и систолического Spa. При конъюнктивальной биомикроскопии выявлены нарушения МЦ — стаз крови, АГЭ, нарушение АВК. На фоне терапии статинами уменьшается жесткость сосудов, улучшаются параметры МЦ. При выборе терапии следует учитывать наличие у препаратов различных групповых специфических свойств, позволяющих достичь успеха в лечении АГ за пределами непосредственного снижения АД. Это относится к их способности в различной степени влиять на МЦ и жесткость сосудистой стенки. В настоящем клиническом исследовании было показано, что более выражены эти эффекты при применении розувастатина.

Литература

1. Paraskevas K. I., Stathopoulos V., Mikhailidis D. P. Pleiotropic Effects of Statins: Implications for a Wide Range of Diseases // Curr Vasc Pharmacol. 2008; 6 (4): 237–239.
2. Новые возможности оценки артериальной ригидности — раннего маркера развития сердечно-сосудистых заболеваний. Материалы симпозиума (под ред. Мартынова А. И.). М.: Издательский дом «Русский врач», 2007; 48 с.
3. Балахонова Н. П. Изменение микроциркуляции у больных гипертонической болезнью молодого возраста в процессе диспансерного наблюдения. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1985.
4. Драпкина О. М., Дикур О. Н., Ашихмин Я. И. и др. Эндотелиальная функция у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска // Артериал. гиперт. 2010; 16 (2): 157–163.
5. Marin F., Pascual D. A., Roldan V. et al. Statins and postoperative risk of atrial fibrillation following coronary artery bypass grafting // Am J Cardiol. 2006; 97 (1): 55–60.
6. Hadi H., Mahmeed W., Suwaidi J., Ellahham S. Pleiotropic effects of statins in atrial fibrillation patients: the evidence // Vascul Health Risk Manag. 2009; 5: 533–551.
7. Драпкина О. М. РААС и фиброз. Гепатокардиальные связи//РМЖ. 2011; 18: 1136–1139.

---

О. М. Драпкина, доктор медицинских наук, профессор
О. Н. Корнеева, кандидат медицинских наук
Е. В. Зятенкова
Л. О. Палаткина
Н. П. Балахонова, кандидат медицинских наук
В. Т. Ивашкин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: drapkina@bk.ru