Sanoral 40 mg 5 mg инструкция по применению

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

токсичность плода

Беременность категории D

Использование лекарств, которые влияют на систему ренин-ангиотензин во втором и третьем триместре беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смерть плода и новорожденного. Результирующая олигогидрамнион может быть связана с гипоплазией легкого плода и деформациями скелета. Возможные неонатальные побочные эффекты — гипоплазия черепа, анурия, гипотония, почечная недостаточность и смерть. Если беременность найдена, прекратите ломать Азор как можно скорее.

Гипотония у пациентов с дефицитом объема или соли

Олмесартан Медоксомил

Симптоматическая гипотензия может ожидаться после начала лечения олмесартаном медоксомилом. Пациенты с активированной системой ренин-ангиотензин, такие как объем и / или пациенты с низким содержанием соли (например,.те, кто лечится высокими дозами диуретиков), могут быть особенно уязвимы. Начните лечение с Азором под строгим медицинским наблюдением. Если возникает гипотензия, положите пациента на спину и при необходимости сделайте внутривенную инфузию нормального физиологического раствора. Временный гипотензивный ответ не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое обычно можно без труда продолжить после стабилизации артериального давления.

Вазодилатация

Амлодипин

Острая гипотензия редко сообщается с момента начала вазодилатации, которая обусловлена амлодипином в азоре. Однако, как и в случае любого другого периферического вазодилататора, будьте осторожны при введении азора, особенно у пациентов с тяжелым стенозом аорты.

Пациенты с тяжелой обструктивной болезнью коронарной артерии

Пациенты, особенно пациенты с тяжелой обструктивной болезнью коронарной артерии, могут развить повышенную частоту, продолжительность или тяжесть стенокардии или острого инфаркта миокарда при начале терапии блокатором кальциевых каналов или во время увеличения дозы. Механизм этого эффекта не был выяснен.

Пациенты с застойной сердечной недостаточностью

Амлодипин

Амлодипин (5–10 мг в день) был протестирован в плацебо-контролируемом исследовании у 1153 пациентов с сердечной недостаточностью III или IV класса NYHA для стабильных доз ингибиторов АПФ, дигоксина и диуретиков. Последующее наблюдение составило не менее 6 месяцев, в среднем около 14 месяцев. Не было общих неблагоприятных воздействий на выживаемость или сердечную заболеваемость (определяемую опасной для жизни аритмией, острым инфарктом миокарда или госпитализацией из-за ухудшения сердечной недостаточности). Амлодипин сравнивали с плацебо в четырех случаях — 12 недель исследований у пациентов с сердечной недостаточностью класса II / III по NYHA, в общей сложности 697 пациентов. В этих исследованиях не было никаких признаков ухудшения сердечной недостаточности на основании измерений толерантности к стрессу, классификации NYHA, симптомов или LVEF

Пациенты с почечной недостаточностью

Азор

Нет исследований по азору у пациентов с почечной недостаточностью.

Олмесартан Медоксомил

Изменения почечной функции можно ожидать у восприимчивых людей, получавших олмесартан медоксомил в результате ингибирования системы ренин-ангиотензин-альдостерон. У пациентов, почечная функция которых может зависеть от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например,. пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами ангиотензин-конвертирующий фермент и антагонистами ангиотензин-рецептор было связано с олигурией или прогрессирующей азотемией и (редко) с острой почечной недостаточностью. Подобные эффекты могут возникнуть у пациентов, получавших Азор из-за компонента олмесартан медоксомил.

Исследования с ингибиторами АПФ у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии показали увеличение уровня креатинина в сыворотке или азота мочевины в крови (BUN). Не было длительного применения олмесартана медоксомила у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, но аналогичные эффекты можно ожидать при олмесартане медоксомиле и азоре.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Амлодипин

Поскольку амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени и период полувыведения из плазмы (т_½) у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью 56 часов, будьте осторожны, если вы даете Азор пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с дисфункцией печени имеют сниженный клиренс амлодипина. Рекомендуется начинать амлодипин или добавлять амлодипин в дозе 2,5 мг у пациентов с нарушениями печени. Самая низкая доза Азора составляет 5/20 мг; поэтому начальная терапия Азором не рекомендуется пациентам с нарушениями печени.

Эластичная энтеропатия

Тяжелая хроническая диарея со значительной потерей веса была зарегистрирована у пациентов, принимающих олмезартан через несколько месяцев после начала приема препарата. Дарбиопси у пациентов часто проявлялась атрофия злодеев. Если у пациента развиваются эти симптомы во время лечения олмезартаном, исключите другие этиологии. Рассмотрите возможность прекращения использования азора в случаях, когда не выявлено никакой другой этиологии.

Нарушения электролита

Азор содержит олмесартан, препарат, который ингибирует систему ренин-ангиотензин (РАС). Лекарства, которые ингибируют РАН, могут вызывать гиперкалиемию. Регулярно следите за сывороточными электролитами.

Лабораторные тесты

Азор

Наблюдалось большее снижение гемоглобина и гематокрита в комбинированном продукте по сравнению с обоими компонентами. Другие лабораторные изменения обычно можно отнести к компоненту монотерапии.

Амлодипин

В постмаркетинговом опыте сообщалось о повышении уровня ферментов печени (6.2).

Олмесартан Медоксомил

Повышение уровня креатинина в крови было зарегистрировано в постмаркетинговом опыте.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Амлодипин. Крысы и мыши, получавшие малеат амлодипина в пищевых продуктах до двух лет, не выявили признаков каких-либо концентраций, рассчитанных для суточной дозы амлодипина 0,5, 1,25 и 2,5 мг / кг / день, канцерогенного эффекта препарата. Самая высокая доза для мыши была в мг / м₂ — основа, аналогичная рекомендуемой максимальной дозе амлодипина для человека (MRHD) 10 мг / день. Для крысы самая высокая доза составляла мг / м₂ — в два с половиной раза больше MRHD. (Расчеты на основе 60 кг пациента.)

Исследования мутагенности, проведенные с малеатом амлодипина, не показали эффектов, связанных с лекарственными средствами на уровне генов или хромосом.

Не было никакого влияния на фертильность крыс, получавших перорально амлодипиновый малеат (мужчины за 64 дня и женщины за 14 дней до спаривания) в дозах амлодипина до 10 мг / кг / день (примерно в 10 раз больше, чем MRHD 10 мг / день на мг / м₂ — основа).

Олмесартан Медоксомил

Олмесартан не был канцерогенным при введении крысам с пищей до 2 лет. Мошенничество при самой высокой дозе (2000 мг / кг / день) в мг / м₂ — основание примерно в 480 раз превышает рекомендуемую максимальную дозу для человека (MRHD) в 40 мг / день. Два исследования канцерогенности, проведенные на мышах, 6-месячное исследование желудочного тракта на мыши с нокаутом p53 и 6-месячное исследование по диетическому применению на мыши трансгенных hras2 в дозах до 1000 мг / кг / день (примерно в 120 раз МРГД) не показал никаких доказательств омерзкого эффекта. И олмезартан медоксомил, и олмезартан были в in vitro Анализ трансформации клеток эмбриона сирийского хомяка дал отрицательный результат и не показал признаков генетической токсичности в тесте Эймса (бактериальная мутагенность) . Однако было показано, что оба индуцируют хромосомные аберрации в культивируемых клетках in vitro (Китайское легкое хомяка) и положительно для мутаций тимидинкиназы в были проверены in vitro Анализ лимфомы мыши. Олмесартан медоксомил стал отрицательным in vivo проверено на мутации в мутированной кишке и в почках и на кластогенность в костном мозге мыши (микроядерный тест) в пероральных дозах до 2000 мг / кг (ольмесартан не тестировался).

Фертильность крыс была вызвана введением олмесартана в дозах до 1000 мг / кг / день (240 раз MRHD) в исследовании, в котором дозировка была начата за 2 (женщина) или за 9 (мужчина) недель до спаривания, не влияет на спаривание.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность категории D

Использование лекарств, которые влияют на систему ренин-ангиотензин во втором и третьем триместре беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смерть плода и новорожденного. Результирующая олигогидрамнион может быть связана с гипоплазией легкого плода и деформациями скелета. Возможные неонатальные побочные эффекты — гипоплазия черепа, анурия, гипотония, почечная недостаточность и смерть. Если беременность найдена, прекратите ломать Азор как можно скорее. Эти неблагоприятные результаты обычно связаны с использованием этих препаратов во втором и третьем триместрах беременности. В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после воздействия антигипертензивного применения в первом триместре, не выделяются препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин, от других антигипертензивных средств. Адекватное управление материнской гипертензией во время беременности важно для оптимизации результатов для матери и плода.

В необычном случае, когда нет подходящей альтернативы терапии лекарственными средствами, которые влияют на систему ренин-ангиотензин для конкретного пациента, мать указывает на потенциальный риск для плода. Проведите серийное ультразвуковое сканирование для оценки внутриамниотической среды. Если наблюдаются олигогидрамниос, прекратите азор, если это не считается спасительным для матери. Тесты на плод могут быть уместными в зависимости от недели беременности. Тем не менее, пациенты и врачи должны знать, что олигогидрамнион может возникнуть только после того, как плод получил необратимые травмы. Смотреть с тобой младенцев в утробе матери — Воздействие азора при гипотонии, олигурии и гиперкалиемии.

Olmesartan

Никаких тератогенных эффектов не наблюдалось, когда беременные крысы олмесартан медоксомил в пероральных дозах до 1000 мг / кг / день (в 240 раз больше рекомендуемой максимальной дозы для человека (MRHD) в мг / м₂ — основание) или беременные кролики в пероральных дозах до 1 мг / кг / день (половина МРГД на мг / м₂ — основание) вводили; более высокие дозы не могут быть исследованы на предмет воздействия на развитие плода, потому что они были смертельными для плода). Значительное снижение массы тела при рождении щенка и увеличение веса наблюдалось у крыс в дозах ≥1. 6 мг / кг / день и задержки в этапах развития (задержка отделения ушной раковины, Вспышка нижних резцов, происходят от волос на животе, Спуск яичек и разделение век) и дозозависимое увеличение частоты увеличения почечной таза наблюдалось в дозах ≥ 8 мг / кг / день. Доза без наблюдаемого эффекта на токсичность для развития у крыс составляет 0,3 мг / кг / день, что составляет около одной десятой от MRHD 40 мг / день.

Амлодипин

Никаких признаков тератогенности или другой токсичности для эмбрионов / плода обнаружено не было, когда беременные крысы и кролики перорально принимали малеат амлодипина в дозах до 10 мг амлодипина / кг / день (каждый примерно в 10 и 20 раз рекомендуемая максимальная доза для человека 10 мг амлодипина в мг / м₂ — основание) лечили в течение соответствующих периодов основного органогенеза.. (Расчеты на основе веса пациента 60 кг). Однако размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), и число случаев внутриутробной смерти было значительно увеличено (приблизительно в 5 раз) у крыс, получавших малеат амлодипина в дозе, равной 10 мг амлодипина / кг / день в течение 14 дней до Спаривание и во время спаривания и беременности. Было показано, что малеат амлодипина продлевает как период беременности, так и продолжительность труда у крыс в этой дозе. Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Амлодипин следует использовать только во время беременности, если потенциальное использование оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормящие матери

Неизвестно, из организма ли амлодипин или олмесартан медоксомил в грудном молоке, но олмесартан выделяется в низких концентрациях в молоке кормящих крыс. Из-за возможного неблагоприятного воздействия на кормящего ребенка следует решить, следует ли прекратить уход или прекратить прием препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Педиатрическое использование

Новорожденные с историей воздействия азора на Утеро

Когда возникает олигурия или гипотония, непосредственное внимание к поддержке артериального давления и перфузии почек. Для отмены гипотонии и / или замены нарушенной функции почек может потребоваться обменное переливание или диализ.

Безопасность и эффективность Azor у педиатрических пациентов не были установлены.

Амлодипин

Влияние амлодипина на артериальное давление у пациентов в возрасте до 6 лет неизвестно.

Олмесартан медоксомил

Безопасность и эффективность олмесартана медоксомила у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое применение

Из общего числа субъектов в двойном слепом клиническом исследовании с Азором 20% (384/1940) были 65 лет и старше и 3% (62/1940) 75 лет или старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между субъектами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми субъектами.

Пожилые пациенты имеют сниженный клиренс амлодипина. Рекомендуется от амлодипина или добавления амлодипина в дозе 2,5 мг у пациентов и 75 лет. Самая низкая доза Азора составляет 5/20 мг; поэтому начальная терапия Азором не рекомендуется пациентам в возрасте 75 лет.

Амлодипин

Сообщенный клинический опыт не обнаружил различий в реакциях между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего конца диапазона доз, отражая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание или другую лекарственную терапию. Пожилые пациенты имеют сниженный клиренс амлодипина с результирующим увеличением AUC примерно с 40% до 60%, и может потребоваться более низкая начальная доза.

Олмесартан Медоксомил

Из общего числа пациентов с гипертонической болезнью, получавших олмезартан медоксомил в клинических испытаниях, более 20% были 65 годами и старше, в то время как более 5% были 75 годами и старше. Никаких общих различий в эффективности или безопасности между пожилыми и младшими пациентами не наблюдалось. Другие зарегистрированные клинические переживания не обнаружили различий в реакциях между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью нет исследований азора, но как амлодипин, так и олмесартан медоксомил показывают умеренное увеличение воздействия у пациентов с дисфункцией печени. Будьте осторожны при назначении Азора пациентам с тяжелой дисфункцией печени.

Пациенты с дисфункцией печени имеют сниженный клиренс амлодипина. Рекомендуется амлодипин или амлодипин в дозе 2,5 мг у пациентов с дисфункцией печени. Самая низкая доза Азора составляет 5/20 мг; поэтому начальная терапия Азором не рекомендуется пациентам с нарушениями печени.

Почечная недостаточность

Нет исследований по азору у пациентов с почечной недостаточностью.

Амлодипин

Фармакокинетика амлодипина не подвергается значительному воздействию почечной дисфункции. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут получать обычную начальную дозу.

Олмесартан Медоксомил

Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенные концентрации олмесартана в сыворотке по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После повторного дозирования AUC использовался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл / мин). У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до выраженной (клиренс креатинина <40 мл / мин).

Черные пациенты

Из общего числа субъектов в клиническом двойном слепом исследовании с Азором 25% (481/1940) были чернокожими пациентами. Азор был эффективен при лечении чернокожих пациентов (обычно с низким содержанием ренина), и степень падения артериального давления у чернокожих пациентов приближалась к той, которая наблюдалась у не чернокожих пациентов.

WARNINGS

Included as part of the «PRECAUTIONS» Section

PRECAUTIONS

Fetal Toxicity

Pregnancy Category D

Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second and third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function and increases fetal and neonatal morbidity and death. Resulting oligohydramnios can be associated with fetal lung hypoplasia and skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia, anuria, hypotension, renal failure, and death. When pregnancy is detected, discontinue Azor as soon as possible.

Hypotension In Volume- Or Salt-Depleted Patients

Olmesartan Medoxomil

Symptomatic hypotension may be anticipated after initiation of treatment with olmesartan medoxomil. Patients with an activated renin-angiotensin system, such as volume-and/or salt-depleted patients (e.g., those being treated with high doses of diuretics) may be particularly vulnerable. Initiate treatment with Azor under close medical supervision. If hypotension does occur, place the patient in the supine position and, if necessary, give an intravenous infusion of normal saline. A transient hypotensive response is not a contraindication to further treatment, which usually can be continued without difficulty once the blood pressure has stabilized.

Vasodilation

Amlodipine

Since the vasodilation attributable to amlodipine in Azor is gradual in onset, acute hypotension has rarely been reported after oral administration. Nonetheless, exercise caution, as with any other peripheral vasodilator, when administering Azor, particularly in patients with severe aortic stenosis.

Patients With Severe Obstructive Coronary Artery Disease

Patients, particularly those with severe obstructive coronary artery disease, may develop increased frequency, duration, or severity of angina or acute myocardial infarction on starting calcium channel blocker therapy or at the time of dosage increase. The mechanism of this effect has not been elucidated.

Patients With Congestive Heart Failure

Amlodipine

Amlodipine (5–10 mg per day) has been studied in a placebo-controlled trial of 1153 patients with NYHA Class III or IV heart failure on stable doses of ACE inhibitor, digoxin, and diuretics. Follow-up was at least 6 months, with a mean of about 14 months. There was no overall adverse effect on survival or cardiac morbidity (as defined by life-threatening arrhythmia, acute myocardial infarction, or hospitalization for worsened heart failure). Amlodipine has been compared to placebo in four 8–12 week studies of patients with NYHA class II/III heart failure, involving a total of 697 patients. In these studies, there was no evidence of worsening of heart failure based on measures of exercise tolerance, NYHA classification, symptoms, or LVEF.

Patients With Impaired Renal Function

Azor

There are no studies of Azor in patients with renal impairment.

Olmesartan Medoxomil

Changes in renal function may be anticipated in susceptible individuals treated with olmesartan medoxomil as a consequence of inhibiting the renin-angiotensin-aldosterone system. In patients whose renal function may depend upon the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system (e.g., patients with severe congestive heart failure), treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists has been associated with oliguria or progressive azotemia and (rarely) with acute renal failure and/or death. Similar effects may occur in patients treated with Azor because of the olmesartan medoxomil component.

In studies of ACE inhibitors in patients with unilateral or bilateral renal artery stenosis, increases in serum creatinine or blood urea nitrogen (BUN) have been reported. There has been no long-term use of olmesartan medoxomil in patients with unilateral or bilateral renal artery stenosis, but similar effects would be expected with olmesartan medoxomil and Azor.

Patients With Hepatic Impairment

Amlodipine

Since amlodipine is extensively metabolized by the liver and the plasma elimination half-life (t_½) is 56 hours in patients with severely impaired hepatic function, exercise caution when administering Azor to patients with severe hepatic impairment.

Patients with hepatic impairment have decreased clearance of amlodipine. Starting amlodipine or adding amlodipine at 2.5 mg in hepatically impaired patients is recommended. The lowest dose of Azor is 5/20 mg; therefore, initial therapy with Azor is not recommended in hepatically impaired patients.

Sprue-Like Enteropathy

Severe, chronic diarrhea with substantial weight loss has been reported in patients taking olmesartan months to years after drug initiation. Intestinal biopsies of patients often demonstrated villous atrophy. If a patient develops these symptoms during treatment with olmesartan, exclude other etiologies. Consider discontinuation of Azor in cases where no other etiology is identified.

Electrolyte Imbalances

Azor contains olmesartan, a drug that inhibits the renin-angiotensin system (RAS). Drugs that inhibit the RAS can cause hyperkalemia. Monitor serum electrolytes periodically.

Laboratory Tests

Azor

There was a greater decrease in hemoglobin and hematocrit in the combination product compared to either component. Other laboratory changes can usually be attributed to either monotherapy component.

Amlodipine

In post-marketing experience, hepatic enzyme elevations have been reported (6.2).

Olmesartan Medoxomil

In post-marketing experience, increased blood creatinine levels have been reported.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Amlodipine. Rats and mice treated with amlodipine maleate in the diet for up to two years, at concentrations calculated to provide daily dosage levels of amlodipine 0.5, 1.25, and 2.5 mg/kg/day showed no evidence of a carcinogenic effect of the drug. For the mouse, the highest dose was, on a mg/m² basis, similar to the maximum recommended human dose (MRHD) of amlodipine 10 mg/day. For the rat, the highest dose was, on a mg/m² basis, about two and a half times the MRHD. (Calculations based on a 60 kg patient.)

Mutagenicity studies conducted with amlodipine maleate revealed no drug related effects at either the gene or chromosome level.

There was no effect on the fertility of rats treated orally with amlodipine maleate (males for 64 days and females for 14 days prior to mating) at doses of amlodipine up to 10 mg/kg/day (about 10 times the MRHD of 10 mg/day on a mg/m² basis).

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan was not carcinogenic when administered by dietary administration to rats for up to 2 years. The highest dose tested (2000 mg/kg/day) was, on a mg/m² basis, about 480 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 40 mg/day. Two carcinogenicity studies conducted in mice, a 6-month gavage study in the p53 knockout mouse and a 6-month dietary administration study in the Hras2 transgenic mouse, at doses of up to 1000 mg/kg/day (about 120 times the MRHD), revealed no evidence of a carcinogenic effect of olmesartan. Both olmesartan medoxomil and olmesartan tested negative in the in vitro Syrian hamster embryo cell transformation assay and showed no evidence of genetic toxicity in the Ames (bacterial mutagenicity) test. However, both were shown to induce chromosomal aberrations in cultured cells in vitro (Chinese hamster lung) and tested positive for thymidine kinase mutations in the in vitro mouse lymphoma assay. Olmesartan medoxomil tested negative in vivo for mutations in the MutaMouse intestine and kidney and for clastogenicity in mouse bone marrow (micronucleus test) at oral doses of up to 2000 mg/kg (olmesartan not tested).

Fertility of rats was unaffected by administration of olmesartan at dose levels as high as 1000 mg/kg/day (240 times the MRHD) in a study in which dosing was begun 2 (female) or 9 (male) weeks prior to mating.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category D

Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second and third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function and increases fetal and neonatal morbidity and death. Resulting oligohydramnios can be associated with fetal lung hypoplasia and skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia, anuria, hypotension, renal failure, and death. When pregnancy is detected, discontinue Azor as soon as possible. These adverse outcomes are usually associated with use of these drugs in the second and third trimester of pregnancy. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. Appropriate management of maternal hypertension during pregnancy is important to optimize outcomes for both mother and fetus.

In the unusual case that there is no appropriate alternative to therapy with drugs affecting the renin-angiotensin system for a particular patient, apprise the mother of the potential risk to the fetus. Perform serial ultrasound examinations to assess the intraamniotic environment. If oligohydramnios is observed, discontinue Azor, unless it is considered lifesaving for the mother. Fetal testing may be appropriate, based on the week of pregnancy. Patients and physicians should be aware, however, that oligohydramnios may not appear until after the fetus has sustained irreversible injury. Closely observe infants with histories of in utero exposure to Azor for hypotension, oliguria, and hyperkalemia.

Olmesartan

No teratogenic effects were observed when olmesartan medoxomil was administered to pregnant rats at oral doses up to 1000 mg/kg/day (240 times the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m² basis) or pregnant rabbits at oral doses up to 1 mg/kg/day (half the MRHD on a mg/m² basis; higher doses could not be evaluated for effects on fetal development as they were lethal to the does). In rats, significant decreases in pup birth weight and weight gain were observed at doses ≥1.6 mg/kg/day, and delays in developmental milestones (delayed separation of ear auricular, eruption of lower incisors, appearance of abdominal hair, descent of testes, and separation of eyelids) and dose-dependent increases in the incidence of dilation of the renal pelvis were observed at doses ≥ 8 mg/kg/day. The no observed effect dose for developmental toxicity in rats is 0.3 mg/kg/day, about one-tenth the MRHD of 40 mg/day.

Amlodipine

No evidence of teratogenicity or other embryo/fetal toxicity was found when pregnant rats and rabbits were treated orally with amlodipine maleate at doses of up to 10 mg amlodipine/kg/day (respectively about 10 and 20 times the maximum recommended human dose of 10 mg amlodipine on a mg/m² basis) during their respective periods of major organogenesis. (Calculations based on a patient weight of 60 kg). However, litter size was significantly decreased (by about 50%) and the number of intrauterine deaths was significantly increased (about 5-fold) in rats receiving amlodipine maleate at a dose equivalent to 10 mg amlodipine/kg/day for 14 days before mating and throughout mating and gestation. Amlodipine maleate has been shown to prolong both the gestational period and the duration of labor in rats at this dose. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Amlodipine should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Nursing Mothers

It is not known whether the amlodipine or olmesartan medoxomil components of Azor are excreted in human milk, but olmesartan is secreted at low concentration in the milk of lactating rats. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

Pediatric Use

Neonates With A History Of In Utero Exposure To Azor

If oliguria or hypotension occurs, direct attention toward support of blood pressure and renal perfusion. Exchange transfusions or dialysis may be required as a means of reversing hypotension and/or substituting for disordered renal function.

The safety and effectiveness of Azor in pediatric patients have not been established.

Amlodipine

The effect of amlodipine on blood pressure in patients less than 6 years of age is not known.

Olmesartan medoxomil

Safety and effectiveness of olmesartan medoxomil in pediatric patients have not been established.

Geriatric Use

Of the total number of subjects in the double-blind clinical study of Azor, 20% (384/1940) were 65 years of age or older and 3% (62/1940) were 75 years or older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between subjects 65 years of age or older and younger subjects.

Elderly patients have decreased clearance of amlodipine. Starting amlodipine or adding amlodipine at 2.5 mg in patients ≥75 years old is recommended. The lowest dose of Azor is 5/20 mg; therefore, initial therapy with Azor is not recommended in patients ≥75 years old.

Amlodipine

Reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Elderly patients have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase of AUC of approximately 40% to 60%, and a lower initial dose may be required.

Olmesartan Medoxomil

Of the total number of hypertensive patients receiving olmesartan medoxomil in clinical studies, more than 20% were 65 years of age and over, while more than 5% were 75 years of age and older. No overall differences in effectiveness or safety were observed between elderly patients and younger patients. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Hepatic Impairment

There are no studies of Azor in patients with hepatic insufficiency, but both amlodipine and olmesartan medoxomil show moderate increases in exposure in patients with hepatic impairment. Use caution when administering Azor to patients with severe hepatic impairment.

Patients with hepatic impairment have decreased clearance of amlodipine. Starting amlodipine or adding amlodipine at 2.5 mg in patients with hepatic impairment is recommended. The lowest dose of Azor is 5/20 mg; therefore, initial therapy with Azor is not recommended in hepatically impaired patients.

Renal Impairment

There are no studies of Azor in patients with renal impairment.

Amlodipine

The pharmacokinetics of amlodipine are not significantly influenced by renal impairment. Patients with renal failure may therefore receive the usual initial dose.

Olmesartan Medoxomil

Patients with renal insufficiency have elevated serum concentrations of olmesartan compared with patients with normal renal function. After repeated dosing, AUC was approximately tripled in patients with severe renal impairment (creatinine clearance <20 mL/min). No initial dosage adjustment is recommended for patients with moderate to marked renal impairment (creatinine clearance <40 mL/min).

Black Patients

Of the total number of subjects in the double-blind clinical study of Azor, 25% (481/1940) were black patients. Azor was effective in treating black patients (usually a low-renin population), and the magnitude of blood pressure reduction in black patients approached that observed for non-black patients.

• Обзор
• Пользы
• Побочные эффекты
• Меры предосторожности
• Взаимодействие
• Противопоказания

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid ja kaltsiumikanali blokaatorid,
ATC-kood: C09DB02.

Toimemehhanism
Sanoral on angiotensiin II retseptori antagonisti olmesartaanmedoksomiili ja kaltsiumikanali blokaatorit
amlodipiinbesilaati sisaldav kombinatsioonravim. Nende toimeainete kombinatsioonil on aditiivne
hüpertensioonivastane toime, mis langetab vererõhku suuremal määral kui kumbki toimeaine üksi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Sanoral
1940 patsiendil (71% kaukaasia rassist ja 29% mittekaukaasia rassist patsiendid) läbiviidud 8-nädalases
topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga faktoriaalse ülesehitusega uuringus täheldati Sanorali
ükskõik milliste annuste kombinatsiooni kasutamisel oluliselt suuremat diastoolse ja süstoolse vererõhu
langust kui ravimi kummagi toimeaine monoteraapia korral. Süstoolse/diastoolse vererõhu keskmine
muutus oli annusest sõltuv: -24/-14 mm Hg (Sanoral 20 mg/5 mg), -25/-16 mm Hg (Sanoral
40 mg/5 mg) ja -30/-19 mm Hg (Sanoral 40 mg/10 mg).
Sanoral 40 mg /5 mg langetas istuvas asendis mõõdetud süstoolset/diastoolset vererõhku 2,5/1,7 mm Hg
võrra rohkem kui Sanoral 20 mg/5 mg. Samamoodi alandas ka Sanoral 40 mg/10 mg istuvas asendis
mõõdetud süstoolset/diastoolset vererõhku 4,7/3,5 mm Hg võrra rohkem kui Sanoral 40 mg/5 mg.
Patsientide osakaal, kellel saavutati vererõhu eesmärkväärtus (< 140/90 mm Hg mittediabeetikutel ja
< 130/80 mm Hg diabeetikutel), olid Sanoral 20 mg/5 mg, Sanoral 40 mg/5mg ja Sanoral 40 mg/10 mg
rühmades vastavalt 42,5%, 51% ja 49,1%.
Enamusel juhtudest saavutati Sanorali kasutamisel hüpertensioonivastane toime esimese kahe ravinädala
jooksul.

Teises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus hinnati amlodipiini lisamise tõhusust
kaukaasia rassist patsientide raviskeemi, kelle vererõhk ei olnud 8-nädalase 20 mg
olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga adekvaatselt kontrolli all.
Patsientidel, kes jätkasid ainult 20 mg olmesartaanmedoksomiili võtmist, alanes süstoolne/diastoolne
vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat -10,6/-7,8 mm Hg. 5 mg amlodipiini lisamisel 20 mg
olmesartaanmedoksomiilile langes süstoolne/diastoolne vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat
-16,2/-10,6 mm Hg (p = 0,0006).
Patsientide osakaal, kellel saavutati vererõhu eesmärkväärtus (< 140/90 mm Hg mittediabeetikutel ja
< 130/80 mm Hg diabeetikutel) oli 44,5% 20 mg /5 mg kombinatsiooni rühmas võrreldes 28,5% 20 mg
olmesartaanmedoksomiili rühmas.

Järgnevas uuringus hinnati erinevate olmesartaanmedoksomiili annuste lisamise tõhusust kaukaasia rassist
patsientide raviskeemi, kelle vererõhk ei olnud 8-nädalase 5 mg amlodipiini monoteraapiaga adekvaatselt
kontrolli all. Patsientidel, kes jätkasid ainult 5 mg amlodipiini võtmist, langes süstoolne/diastoolne
vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat -9,9/-5,7 mm Hg. 20 mg olmesartaanmedoksomiili lisamisel 5 mg
amlodipiinile alanes süstoolne/diastoolne vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat -15,3/-9,3 mm Hg ja
40 mg olmesartaanmedoksomiili lisamisel 5 mg amlodipiinile vähenes süstoolne/diastoolne vererõhk
-16,7/-9,5 mm Hg (p < 0,0001).
Patsientide osakaal, kellel saavutati vererõhu eesmärkväärtus (< 140/90 mm Hg mittediabeetikutel ja
< 130/80 mm Hg diabeetikutel), oli 29,9% patsientide rühmas, kes jätkasid 5 mg amlodipiini
monoteraapiat, 53,5% Sanoral 20 mg/5 mg rühmas ja 50,5% Sanoral 40 mg/5 mg rühmas.

Puuduvad randomiseeritud uuringute andmed kontrollimata hüpertensiooniga patsientide kohta, milles
oleks võrreldud Sanorali keskmist annust amlodipiini või olmesartaani maksimaalse annuseni suurendatud
monoteraapiaga.

Kolm uuringut kinnitasid, et üks kord ööpäevas manustatud Sanorali vererõhku langetav toime püsis kogu
24-tunnise annustamisintervalli vältel, kusjuures minimaalse ja maksimaalse vererõhku langetava toime
suhe (trough-to-peak ratio) oli süstoolse ja diastoolse vererõhu korral vastavalt 71% ja 82%. Lisaks sellele
kinnitas ravimi 24-tunnist tõhusust ambulatoorne vererõhu monitoorimine.

Sanorali antihüpertensiivne toime ei sõltunud vanusest ega soost ning oli sarnane nii diabeetikute kui ka
mittediabeetikute puhul.

Kahes avatud randomiseerimata jätku-uuringus täheldati 49…67% patsientidest, kes said ravi Sanoral
40 mg /5 mg kombinatsioonpreparaadiga, antihüpertensiivse toime püsimist ühe aasta vältel.

Olmesartaanmedoksomiil (Sanorali toimeaine)
Sanorali olmesartaanmedoksomiilkomponent on selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT )
1
antagonist. Organismis muudetakse olmesartaanmedoksomiil kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks
metaboliidiks olmesartaaniks. Angiotensiin II on reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi tähtsaim
vasoaktiivne hormoon ja see mängib olulist osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II toimed
hõlmavad vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimulatsiooni, südame stimulatsiooni
ja naatriumi tagasiimendumist neerutorukestes. Olmesartaan pärsib angiotensiin II vasokonstriktoorset ja
aldosterooni sekretsiooni stimuleerivat toimet, takistades selle seondumist AT1-retseptoriga kudedes,
sealhulgas silelihaskoes ja neerupealistes. Olmesartaani toime ei sõltu angiotensiin II sünteesiallikast või
-teest. Angiotensiin II (AT ) retseptorite selektiivne antagoniseerimine olmesartaani poolt põhjustab
1
reniinisisalduse ning angiotensiin I ja II kontsentratsiooni suurenemist plasmas ning vähendab mõningal
määral aldosterooni kontsentratsiooni plasmas.

Hüpertensiooni korral põhjustab olmesartaanmedoksomiil annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse
vererõhu languse. Ei ole andmeid esimese annuse manustamise järgselt tekkinud hüpotensiooni,
pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögi efektina tekkinud
vererõhu tõusu kohta.

Olmesartaanmedoksomiil manustatuna üks kord ööpäevas tagab vererõhu tõhusa ja püsiva alanemise kogu
24-tunniseks annustamisintervalliks. Manustamine üks kord ööpäevas kindlustab samasuguse vererõhu
languse kui samasuguse ööpäevase annuse manustamine kaks korda ööpäevas.

Pideva raviga saavutatakse suurim vererõhu langus 8 nädalaga pärast ravi algust, kuigi oluline vererõhku
langetav toime avaldub juba pärast kahenädalast ravi.

Olmesartaanmedoksomiili toime suremusele ja haigestumusele ei ole siiani teada.

ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) uuringus, mis viidi
läbi II tüüpi diabeedi, normoalbuminuuria ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskifaktoriga
4447-l patsiendil, uuriti, kas ravi olmesartaaniga lükkab edasi mikroalbuminuuria teket. Jälgimisperioodi
jooksul, mille mediaanväärtus oli 3,2 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele
ravimitele, välja arvatud angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid või angiotensiini
retseptori blokaatorid (ARB), ravi olmesartaani või platseeboga.
Uuringus täheldati esmase tulemusnäitaja — aeg mikroalbuminuuria tekkeni — riski vähenemist
olmesartaanirühmas. Pärast kohandamist vererõhu erinevuste suhtes ei olnud selle riski vähendamine
enam statistiliselt oluline, 8,2% patsientidest olmesartaanirühmas (178-l 2160-st) ja 9,8%-l patsientidest
platseeborühmas (210-l 2139-st) arenes mikroalbuminuuria.
Teiseste
tulemusnäitajatena
kardiovaskulaarseid
tüsistusi
täheldati
96
patsiendil
(4,3%)
olmesartaanirühmas ja 94 patsiendil (4,2%) platseeborühmas. Kardiovaskulaarse suremuse
esinemissagedus oli olmesartaanirühmas suurem kui platseeborühmas (15 patsienti (0,7%) vs 3 patsienti
(0,1%)), samas kui mittefataalse insuldi (14 patsienti (0,6%) vs 8 patsienti (0,4%)), mittefataalse
müokardiinfarkti (17 patsienti (0,8%) vs 26 patsienti (1,2%)) ja mittekardiovaskulaarse suremuse (11
patsienti (0,5%) vs 12 patsienti (0,5%)) esinemissagedus oli mõlemas uuringurühmas sarnane. Üldine
suremus oli olmesartaanirühmas numbriliselt suurem (26 patsienti (1,2%) vs 15 patsienti (0,7%)), mis oli
eelkõige seotud surmaga lõppenud kardiovaskulaarsete tüsistuste suurema arvuga.

ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial)
uuringus hinnati olmesartaani toimeid renaalsetele ja kardiovaskulaarsetele ravitulemitele 577-l
randomiseeritud Jaapani ja Hiina päritolu II tüüpi diabeedi ja diagnoositud nefropaatiaga patsiendil.
Jälgimisperioodi vältel, mille mediaanväärtus oli 3,1 aastat, said patsiendid lisaks teistele
antihüpertensiivsetele ravimitele, sealhulgas AKE inhibiitorid, kas olmesartaani või platseebot.
Esmast
liittulemusnäitajat
(esimene
järgmistest
ilmingutest:
seerumi
kreatiniinisisalduse
kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaiguse teke, mis tahes põhjusel surm) täheldati 116 patsiendil
olmesartaanirühmas (41,1%) ja 129 patsiendil platseeborühmas (45,4%) (riskisuhe: 0,97, 95%
usaldusvahemik 0,75…1,24; p = 0,791). Teisest kardiovaskulaarset liittulemusnäitajat täheldati 40-l
olmesartaaniga ravitud patsiendil (14,2%) ja 53-l platseeboga ravitud patsiendil (18,7%). See
kardiovaskulaarne liittulemusnäitaja hõlmas kardiovaskulaarset surma, mida täheldati 10 patsiendil (3,5%)
olmesartaanirühmas võrrelduna 3 patsiendiga (1,1%) platseeborühmas, üldist suremust (19 patsienti
(6,7%) vs 20 patsienti (7,0%)), mittefataalset insulti (8 patsienti (2,8%) vs 11 patsienti (3,9%)) ning
mittefataalset müokardiinfarkti (3 patsienti (1,1%) vs 7 patsienti (2,5%)).

Amlodipiin (Sanorali toimeaine)
Sanorali amlodipiinkomponent on kaltsiumikanali blokaator, mis inhibeerib kaltsiumiioonide
transmembraanset sisenemist südame- ja silelihasrakkudesse läbi voltaažisõltuvate L-tüüpi
kaltsiumikanalite. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui ka
mitte-dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Amlodipiin on suhteliselt veresoontespetsiifiline, mistõttu
tema toime veresoonte silelihasrakkudele on tugevam kui südamelihase rakkudele. Amlodipiini
hüpertensioonivastase toime mehhanism on seotud ravimi otsese arterite silelihaseid lõõgastava toimega,
mille tulemusena väheneb nii perifeersete veresoonte vastupanu kui ka langeb vererõhk.

Hüpertensiooni korral põhjustab amlodipiin annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Ei
ole andmeid pärast esimese annuse manustamist tekkinud hüpotensiooni, pikaajalisest ravist tingitud
tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögi efektina tekkinud vererõhu tõusu kohta.

Pärast ravimi terapeutiliste annuste manustamist hüpertensiooniga patsientidele kutsub amlodipiin esile
vasodilatatsiooni, mille tulemusena langeb nii lamavas, istuvas kui ka seisvas asendis mõõdetud vererõhk.
Amlodipiini pikaajalisel manustamisel ei kaasne vererõhu langusega südame löögisageduse või plasma
katehhoolamiinide sisalduse olulist muutust. Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel
vähenes amlodipiini terapeutiliste annuste manustamise tulemusena neeruveresoonte vastupanu ning
suurenes glomerulaarfiltratsiooni kiirus ja efektiivne plasmavool neerudes filtratsioonifraktsiooni muutuse
või proteinuuria tekketa.

Südamepuudulikkusega patsientide hemodünaamika uuringud ja kliinilised koormustaluvuse uuringud
II…IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel näitasid, et amlodipiin ei halvenda koormustaluvust, ei
vähenda vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ega süvenda kliinilisi sümptomeid.

Platseebokontrollitud uuring (PRAISE), mis kavandati NYHA III…IV klassi südamepuudulikkusega
patsientide uurimiseks, kellele manustati digoksiini, diureetikume ja AKE inhibiitoreid, näitas, et
amlodipiin ei suurendanud südamepuudulikkusega patsientide suremuse ega suremuse/haigestumise
kombineeritud riski.

Amlodipiini pikaajalises platseebokontrollitud jätku-uuringus (PRAISE-2) NYHA III ja NYHA IV klassi
südamepuudulikkuse patsientidel ilma kliiniliste sümptomiteta või objektiivse leiuta, mis viidanuks
võimalikule isheemilisele haigusele, stabiilses annuses AKE inhibiitorite, digitaalise preparaatide ja
diureetikumide korral ei näidanud amlodipiin toimet üldisele ega kardiovaskulaarsele suremusele,
Samas patsientide grupis seostati amlodipiini kopsuturse suurenenud juhtude arvuga ehkki
südamepuudulikkuse seisundi halvenemine ei erinenud oluliselt platseeboga ravituist.

Südameinfarkti vältiva ravi uuring (ALLHAT)
Randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks
tehtava hüpertensioonivastase ja lipiide vähendava ravi uuringuks (Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) viidi läbi, et võrrelda uuemaid medikamentoosse ravi
meetodeid: amlodipiini 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili 10…40 mg
ööpäevas (AKE inhibiitor) esimese rea ravina võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5…25 mg
ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral. Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiooniga
patsienti vanuses 55 aastat või vanemad ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Patsientidel oli
vähemalt üks südame isheemiatõve (CHD) lisariskifaktor, mille hulka kuuluvad: eelnev müokardiinfarkt
või insult (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või dokumenteeritult muu aterosklerootiline südame-
veresoonkonna haigus (CVD) (kokku 51,5% patsientidest), II tüüpi diabeet (36,1%), HDL-kolesterool
< 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese
hüpertroofia (20,9%), suitsetamine käesoleval hetkel (21,9%).
Esmase tulemusnäitaja komponentideks olid fataalne südame isheemiatõbi või mittefataalne
müokardiinfarkt. Võrreldes kloortalidooniga ei täheldatud amlodipiinravi korral esmase tulemusnäitaja
osas statistiliselt olulist erinevust: suhteline risk (RR) 0,98, 95% usaldusintervall (CI) (0,90…1,07), p =
0,65. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse (kombineeritud kardiovaskulaarse
tulemusnäitaja komponent) esinemissagedus oli amlodipiinravi rühmas märkimisväärselt suurem kui
kloortalidoonravi rühmas (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI (1,25…1,52), p < 0,001). Samas ei esinenud
amlodipiinravi rühma ja kloortalidoonravi rühma vahel olulist erinevust kõigil põhjustel suremuse osas
(RR 0,96, 95% CI (0,89…1,02), p = 0,20).

Muu teave
Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori
antagonistiga.
ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi
diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja
diabeetilise nefropaatiaga patsiente.
Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja
suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist
monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II
retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt
diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli
uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või
angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus,
südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu.
Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui
platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia,
hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Лекарственные средства, всасывание которых зависит от pH желудка

В связи с выраженным и длительным подавлением желудочной секреции пантопразол может снижать всасывание лекарств, биодоступность которых зависит от pH желудка, например, некоторых азольных противогрибковых средств, таких как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, а также других препаратов, таких как эрлотиниб.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Совместное применение пантопразола с ингибиторами протеазы ВИЧ, такими как атазанавир, нелфинавир, абсорбция которых зависит от pH желудка, противопоказано из-за значительного снижения их биодоступности (см. раздел «Противопоказания»).

Если сочетание приема ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибитором протонного насоса неизбежно, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом. Доза пантопразола не должна превышать 20 мг. Может потребоваться корректировка дозы ингибиторов протеазы ВИЧ.

Противопоказано совместное применение пантопразола с лекарственными средствами, содержащими рилпивирин.

Кумариновые антикоагулянты (фенпрокумон или варфарин)

Хотя никакого взаимодействия при совместном применении фенпрокумона или варфарина не было отмечено в клинических фармакокинетических исследованиях, сообщалось о нескольких отдельных случаях изменений международного нормализованного отношения (МНО) при сочетанной терапии в постмаркетинговый период. Поэтому у пациентов, леченных кумариновыми антикоагулянтами (например, фенпрокумоном или варфарином), рекомендуется мониторирование протромбинового времени / МНО после начала и окончания применения пантопразола или при его нерегулярном применении.

Другие исследования взаимодействия

Пантопразол в значительной степени метаболизируется в печени с участием системы ферментов цитохрома P450. Основным метаболическим путем является деметилирование с участием CYP2C19, другие метаболические пути включают окисление с участием CYP3A4.

Исследования взаимодействия с лекарствами, метаболизм которых протекает указанными путями, такими как карбамазепин, диазепам, глибенкламид, нифедипин, оральный контрацептив, содержащий левоноргестрел и этинилэстрадиол, не выявили клинически значимых взаимодействий. Результаты ряда исследований взаимодействия указывают, что пантопразол не влияет на метаболизм активных веществ, метаболизируемых CYP1A2 (таких как кофеин, теофиллин), CYP2C9 (таких как пироксикам, диклофенак, напроксен), CYP2D6 (таких как метопролол), CYP2E1 (таких как этанол) и не изменяет р-гликопротеин-зависимую абсорбцию дигоксина.

Взаимодействия с совместно назначаемыми антацидами и антибиотиками (кларитромицин, метронидазол, амоксициллин) отсутствуют.

При одновременном приеме высоких доз метотрексата (например 300 мг) с ингибиторами протонной помпы у некоторых пациентов отмечалось повышение уровня метотрексата. Поэтому в условиях, когда используются высокие дозы метотрексата, например, рак и псориаз, необходимо рассмотреть возможность прекращения приема пантопразола.

Лекарственные средства, которые ингибируют или индуцируют CYP2C19

Ингибиторы CYP2C19, такие как флувоксамин, могут повышать системное воздействие пантопразола. Может потребоваться снижение дозы у пациентов, которые длительное время получают высокие дозы пантопразола, или у тех, у кого имеется печеночная недостаточность. Индукторы ферментов, влияющие на CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и зверобой (Hypericum perforatum), могут снижать плазменные концентрации ингибиторов протонного насоса, подвергающихся метаболизму посредством этих ферментных систем.

Особые указания и меры предосторожности

Перед началом лечения необходимо исключить возможность наличия злокачественного процесса (особенно при язве желудка), т. к. лечение пантопразолом может замаскировать симптомы и отсрочить правильную диагностику.

Пациент должен обратиться к врачу в случае, если:

у него наблюдается потеря массы тела, анемия, желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, постоянная рвота или рвота с кровью (в этих случаях самостоятельное лечение пантопразолом может замаскировать симптомы злокачественного заболевания желудка и отсрочить правильную диагностику);

ранее пациент перенес операцию на желудке или у него имеется язва желудка;

пациент непрерывно получает симптоматическое лечение диспепсии или изжоги в течение 4-х и более недель;

у пациента имеется желтуха, печеночная недостаточность или заболевание печени;

у пациента имеется какое-либо другое серьезное заболевание, влияющее на общее состояние организма;

возраст пациента превышает 55 лет, причем недавно появились новые или изменились старые симптомы.

Пациенты с продолжительными рецидивирующими симптомами диспепсии или изжоги должны регулярно посещать лечащего врача. Пациентам старше 55 лет особенно важно сообщать врачу и фармацевту о факте ежедневного приема какого-либо безрецептурного препарата для устранения диспепсии или изжоги.

Пациенты не должны одновременно принимать какой-либо другой ингибитор протонной помпы или антагонист H2-рецепторов.

В случае необходимости проведения эндоскопии или уреазного дыхательного теста пациент должен предварительно проконсультироваться с лечащим врачом.

Пациент должен знать: прием таблеток не приведет к немедленному облегчению.

Купирование симптомов может начаться примерно через сутки после начала приема пантопразола. Может потребоваться до 7 дней для полного исчезновения изжоги. Пантопразол не должен назначаться в качестве профилактического средства.

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в период лечения пантопразолом следует проводить регулярный контроль ферментов печени, в особенности при длительном применении лекарственного средства. В случае увеличения их уровня лечение должно быть прекращено (см. раздел «Способ применения и режим дозирования»).

Комбинированная терапия

При проведении комбинированной терапии следует учитывать инструкции по применению соответствующих лекарственных средств.

Злокачественное новообразование желудка

При наличии любого настораживающего симптома (например, существенного непроизвольного снижения массы тела, повторной рвоты, дисфагии, рвоты кровью, анемии, мелены) и при наличии или подозрении на язву желудка следует исключить злокачественное новообразование, поскольку лечение пантопразолом может ослаблять симптомы и отсрочить постановку диагноза.

Следует рассмотреть необходимость дополнительного обследования при сохранении симптоматики, несмотря на проведение адекватной терапии.

Совместное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение пантопразола с ингибиторами протеазы ВИЧ, всасывание которых зависит от кислотности pH желудка, таких как атазанавир, в связи со значительным снижением их биодоступности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на всасывание витамина B12

У пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона и другими патологическими гиперсекреторными состояниями, требующими длительной терапии, пантопразол, как все антисекреторные средства, могут снижать всасывание витамина B12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать у пациентов со сниженными запасами данного витамина или при наличии факторов риска для снижения его всасывания при длительной терапии или при наличии соответствующих клинических симптомов.

Длительное лечение

При проведении длительной терапии, в особенности, когда она превышает период одного года, пациенты должны находиться под регулярным наблюдением.

Желудочно-кишечные инфекции бактериальной природы

Лечение пантопразолом может приводить к слегка повышенному риску желудочно-кишечных инфекций, вызываемых такими бактериями, как Salmonella и Campylobacter или C. Difficile.

Гипомагнемия

Сообщалось о случаях развития гипомагниемии тяжелой степени у пациентов, которые принимали ингибиторы протонного насоса, подобные пантопразолу, в течение как минимум трех месяцев, а в большинстве случаев – в течение года. Возможно развитие тяжелых проявлений гипомагниемии, таких как утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, однако, на начальном этапе, такие состояния могут маскироваться под другие заболевания и не могут быть оценены соответствующим образом. У большинства пациентов, страдающих гипомагниемией, состояние улучшалось после назначения заместительной терапии магнием и прекращения приема ингибиторов протонного насоса.

Для пациентов, у которых ожидается длительное лечение или принимающих ингибиторы протонного насоса вместе с дигоксином или препаратами, которые могут приводить к развитию гипомагниемии (например, диуретики), следует рассмотреть возможность определения уровня магния до начала терапии и периодически во время лечения.

Переломы костей

Ингибиторы протонного насоса, особенно при использовании в высоких дозах и в течение длительного периода (> 1 года), могут незначительно повышать риск переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых людей или при наличии других известных факторов риска. Наблюдательные исследования показывают, что ингибиторы протонного насоса могут повышать совокупный риск переломов на 10–40 %. В определенной степени данное увеличение может быть связано с воздействием других факторов риска. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать медицинскую помощь согласно современным клиническим рекомендациям, при этом потребление витамина D и кальция у таких пациентов должно быть адекватным.

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ)

Применение ингибиторов протонного насоса связано с очень редкими случаями ПККВ. В случае появления патологических изменений, особенно на участках кожи, подвергшихся солнечному воздействию, и в случае присоединения артралгии, пациент должен незамедлительно обратиться за медицинской помощью, а медицинский работник должен оценить целесообразность отмены лекарственного средства. ПККВ после предшествующего лечения ингибитором протонного насоса может повышать риск ПККВ при применении других ингибиторов протонного насоса.

Искажение лабораторных показателей

Повышенный уровень CgA может искажать результаты исследований на предмет выявления нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать взаимодействия, лечение лекарственным средством Санпраз 40 должно быть прекращено по крайней мере за 5 дней до определения уровня CgA (см. раздел «Фармакодинамика»). Если уровни CgA и гастрина не вернулись в диапазон нормальных значений после начального определения, измерение должно быть проведено повторно через 14 дней после прекращения терапии ингибиторами протонного насоса.

Имеются сообщения о ложноположительных результатах при исследовании мочи для определения тетрогидроканнабиола (ТКГ) у пациентов, получавших ИПП, включая пантопразол.

Клинический опыт применения пантопразола у детей отсутствует, поэтому применение препарата у детей в возрасте до 12 лет не рекомендуется.

Беременность и период грудного вскармливания

Беременность

Достаточные данные по использованию пантопразола у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Пантопразол не следует применять во время беременности.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли пантопразол с грудным молоком человека. Исследования на животных выявили экскрецию пантопразола с грудным молоком. Данное лекарственное средство не следует использовать во время кормления грудью.

Риск для плода/новорожденного не может быть исключен. Поэтому решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии пантопразолом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии с использованием лекарственного средства Санпраз 40 для женщины.

Фертильность

Исследования на животных не выявили доказательств нарушения фертильности после применения пантопразола.

Влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами

Пантопразол не оказывает или оказывает ничтожное влияние на способность к управлению транспортным средством или к работе с механизмами.

Нежелательные лекарственные реакции, такие как головокружение или нарушения зрения, могут иметь место (см. раздел «Побочное действие»). При их возникновении пациентам не следует управлять транспортом или механизмами.