Сертикан инструкция по применению цена

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

таблетки 0.25 мг блистер, 1 мг блистер, 0.75 мг блистер, 0.5 мг блистер —
При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.

таблетки диспергируемые 0.1 мг блистер —
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Сертикан — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛС-002282

Торговое наименование препарата

Сертикан

Международное непатентованное наименование

Эверолимус

Лекарственная форма

таблетки

Состав

1 таблетка содержит:
активное вещество — эверолимус 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг или 1 мг; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол — (соответственно дозировке активного вещества) 0,025 мг, 0,050 мг, 0,0725 мг, 0,1 мг; лактозы моногидрат — 2,225 мг, 4,450 мг, б,675 мг, 8,90 мг; гипромеллоза — 10,00 мг, 20,00 мг, 30,00 мг, 40,00 мг; магния стеарат — 0,40 мг, 0,625 мг, 0,938 мг, 1,250 мг; кросповидон — 16,00 мг, 25,00 мг, 37,50 мг, 50,00 мг; лактоза безводная — 51,10 мг, 74,375 мг, 111,562 мг, 148,75 мг.

Описание

Таблетки 0,25 мг: круглые плоско цилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка «С», на другой — «NVR».
Таблетки 0,5 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка «СН», на другой-«NVR»
Таблетки 0,75 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка «СL», на другой — «NVR».

Фармакотерапевтическая группа

иммунодепрессивное средство

Код АТХ

L04AA18

Фармакодинамика:

Активное вещество препарата Сертикан® — эверолимус — является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном применении каждого из них. Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, клеток гладкой мускулатуры сосудов).
Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

Фармакокинетика:

Всасывание
После приема внутрь максимальная концентрация (С_mах ) достигается через 1-2 часа. У пациентов после трансплантации концентрация эверолимуса в крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с обычной таблеткой составляет 0.90 (90% CI 0,76-1,07).
Влияние пищи: С_mах и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16%, соответственно, при приеме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей. Чтобы свести к минимуму вариабельность, препарат Сертикан® следует принимать или только с пищей или только без нее.
Распределение
Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74%.
Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л.
Метаболизм
Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.
После приема внутрь в системном кровотоке определяются эверолимус и его шесть основных метаболитов, в т. ч. три моногидроксилированных метаболита, два продукта гидролиза с разорванным кольцом и фосфодиэтилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также определялись при изучении токсичности в исследованиях у животных, где их активность была приблизительно в сто раз ниже исходного вещества, что позволяет предположить, что именно эверолимус обладает фармакологической активностью.
Выведение
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии
Фармакокинетика у пациентов с трансплантатами почек и сердца, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4 день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата T_max составляет 1-2 часа. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения С_mах составляют 11,1 ± 4,6 и 20,3 ± 8,0 нг/мл, средние значения AUC — 75 ± 31 и 131 ± 59 нг*ч/мл, соответственно. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки C₀ эверолимуса в крови составляют в среднем 4,1 ± 2,1 и 7,1 ± 4,6 нг/мл, соответственно (C₀ — базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. C₀ в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс (CL/F) составляет 8,8 л/ч (разброс составляет 27%), центральный объем распределения (Vc/F) составляет 110 л (разброс составляет 36 %). Период полувыведения составляет 28 ±7 ч.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Нарушения функции печени
По сравнению с фармакокинетикой эверолимуса у здоровых добровольцев, при применении препарата пациентами с легкими нарушениями функции печени (класс А Чайлд-Пыо) AUC эверолимуса увеличивается примерно в 1,6 раз, пациентами с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В
Чайлд-Пью) — в 2,1 — 3,3 раз, пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С Чайлд-Пью) — в 3,6 раз. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести период полувыведения эверолимуса составлял соответственно 52, 59 и 78 часов.
Увеличение периода полувыведения эверолимуса способствует отсроченному достижению равновесного состояния.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (Чайлд-Пью класс А) дозу препарата Сертикан® следует уменьшить приблизительно до 2/3 по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью класс В) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно в 2 раза по сравнению с обычной. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (Чайлд-Пью класс С) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно до 1/3 от обычной.
Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга.
Нарушения функции почек
Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.
Педиатрия
Клиренс эверолимуса (CL/F) повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м²) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 ± 3,0 л/ч/м² , период полувыведения — 30 ± 11 ч.
Девятнадцать de novo пациентов после трансплантации почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали препарат Сертикан® в форме таблеток, диспергируемых в дозе 0,8 мг/м² (максимально -1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87 ± 27 нг*ч/мл, что соответствовало таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза в сутки. В равновесном состоянии базальная концентрация (C₀) эверолимуса составляла 4,4 ±1,7 нг/мл.
Взрослые пациенты
У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0,33 % в год.
Корректировки дозы не требуется.
Пациенты негроидной расы
На основании анализа фармакокинетики эверолимуса в популяции, общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы в среднем на 20 %.
Влияние экспозиции на эффективность
У реципиентов почки и сердца в течение 6 месяцев после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса (C₀) и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.
У реципиентов печени связь между концентрацией эверолимуса в крови и клиническими проявлениями менее определенная, однако, более высокая концентрация эверолимуса не коррелирует с повышением частоты нежелательных явлений.

Таблица 1. Влияние экспозиции на эффективность препарата Сертикан® у пациентов после трансплантации

Показания:

-Трансплантация почки и сердца
Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.
-Трансплантация печени
Профилактика отторжения трансплантата у реципиентов печени с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию такролимусом и глюкокортикостероидами.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.
— Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
— Дети и подростки до 18 лет.

С осторожностью:

— Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени.
Рекомендуется тщательно титровать и мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.
— Применение препарата Сертикан® с полной дозой циклоспорина у пациентов после трансплантации сердца и почек повышает риск развития дисфункции почек.
Чтобы избежать развития такой дисфункции, необходимо применять препарат со сниженными дозами циклоспорина. Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина.
— Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.
Данные о применении препарата Сертикан® без ингибиторов кальциневрина (ИКН) ограничены. У пациентов, которым было отменено лечение ИКН, отмечалось увеличение риска острого отторжения по сравнению с теми, кто продолжил лечение данными препаратами.
В клинических испытаниях препарат Сертикан® применялся в сочетании с микроэмульсией циклоспорина или с такролимусом, базиликсимабом и глюкокортикостероидами. Отсутствуют адекватные исследования комбинации препарата Сертикан® с другими, чем указано выше, препаратами.
— Следует соблюдать осторожность при применении индукционной терапии тимоглобулином (кроличий анти-тимоцитарный глобулин) и схемы иммуносупрессии, включающей препарат Сертикан® /циклоспорин/глюкокортикостероиды. По данным клинических исследований у реципиентов сердца, одновременное применение индукционной терапии тимоглобулином и схемы препарат Сертикан® /циклоспорин/глюкокортикостероиды (при концентрациях, рекомендуемых при трансплантации сердца), приводило к повышению числа случаев серьезных инфекционных заболеваний в течение первых трех месяцев после трансплантации. Данные эпизоды ассоциировались с более высокой смертностью среди пациентов, требующих госпитализации и относящихся к группе риска развития гипериммуносупрессии.
— Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сертикан® с субстратами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производные алколоидов спорыньи).
Одновременное применение препарата Сертикан® с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир и/или рифампицин, рифабутин).

Беременность и лактация:

Данные по применению препарата Сертикан® у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертикан® и в течение 8 недель после окончания терапии.
Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим препарат Сертикан®, не следует кормить грудью.

Способ применения и дозы:

Препарат принимает внутрь. Таблетки следует принимать целиком, не дробить перед использованием; запивать стаканом воды.
Взрослые
Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с трансплантатами почек и сердца составляет 0,75 мг 2 раза в сутки; следует начать применение препарата как можно скорее после трансплантации. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с трансплантатом печени составляет 1,0 мг 2 раза в сутки, терапию начинают примерно через 4 недели после трансплантации.
Суточную дозу препарата Сертикан® всегда разделяют на 2 приема; препарат принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее. Препарат Сертикан® принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии или такролимусом. Может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Сертикан® с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.
Представители негроидной расы
Частота случаев развития острого отторжения трансплантата почки, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата Сертикан® для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.
Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по применении эверолимуса у представителей негроидной расы.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Клинический опыт применения препарата Сертикан® у пациентов в возрасте ≥ 65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте ≥65-70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную (С₀ ) концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (Чайлд-Пью класс А) дозу препарата Сертикан® следует уменьшить приблизительно до 2/3 по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью класс В) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно в 2 раза по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (Чайлд-Пью класс С) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно до 1/3 по сравнению с обычной дозой. Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга.
В таблице 2 представлены сниженные дозы, округленные до наиболее близкой по эффективности дозировки таблеток:

Таблица 2. Уменьшение дозы препарата Сертикан® у пациентов с нарушениями функции печени

Терапевтический мониторинг

Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция- эффективность и экспозиция-безопасность было установлено, что у пациентов с С₀ ≥ 3,0 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения трансплантатов почек, сердца и печени была ниже, чем у пациентов с С₀ < 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии.

Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения мощных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена. Концентрации эверолимуса в крови при применении таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток. Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования препарата Сертикан®, основываясь на значениях С₀ эверолимуса, определяемых более чем через 4-5 дней после предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (С₀<50 нг/мл). Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан® у пациентов после трансплантации почки.
Препарат Сертикан® не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Сертикан®, приводило к улучшению функции почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать сразу после трансплантации. При этом рекомендуемые значения остаточной концентрации циклоспорина в плазме крови через 12 часов после приемапрепарата ( С₀ мониторинг) составляют: в период до 1 месяца — 100-200 нг/мл; 2-3 месяцев — 75-150 нг/мл; 4-5 месяцев -50-100 нг/мл; 6-12 месяцев — 25-50 нг/мл. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что равновесная концентрация эверолимуса в крови (С₀) равна или выше 3 нг/мл.
Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан® у пациентов после трансплантации сердца.
Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина спустя месяц после трансплантации с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение клиренса креатинина составляет <60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии.
На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при применении эверолимуса у данной категории пациентов целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным С₀мониторинга должны быть следующими: 200-350 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев.
Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что равновесная концентрация эверолимуса в крови (С₀) равна или выше 3 нг/мл.
Рекомендации по режиму дозирования такролимуса при комбинированной терапии с препаратом Сертикан® у пациентов после трансплантации печени.

У пациентов после трансплантации печени следует снижать дозу такролимуса с целью минимизировать токсическое влияние ингибиторов кальциневрина на почки. Снижение дозы такролимуса следует начинать примерно через 3 недели после начала комбинированной терапии с препаратом Сертикан®. Дозу такролимуса следует снижать до достижения в крови концентрации такролимуса — 3-5 нг/мл. При применении препарата Сертикан® у пациентов после трансплантации печени в комбинации со сниженной дозой такролимуса не было выявлено ухудшения функции почек по сравнению со стандартной дозой такролимуса. В клинических исследованиях не проводилось изучение одновременного применения препарата Сертикан® с полной дозой такролимуса. Пациентам, получающим препарат Сертикан® одновременно с такролимусом, рекомендуется регулярный контроль функции почек.

В клиническом испытании у реципиентов печени отмена терапии такролимусом ассоциировалась с повышением риска острого отторжения трансплантата.

Побочные эффекты:

Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе пяти клинических испытаний препарата Сертикан® в сочетании с циклоспорином у 2497 реципиентов почки и трех клинических испытаниях у 1538 реципиентов сердца. У 719 реципиентов печени в одном клиническом испытании препарат Сертикан® применяли в сочетании с такролимусом.

Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна⁸.

Ниже перечислены нежелательные реакции, возможно или вероятно имеющие связь с применением препарата Сертикан®, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях фазы III. Тип выявляемых нежелательных реакций был примерно одинаков у пациентов с пересадкой почки, сердца и печени.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, инфекции верхних дыхательных путей и нижних дыхательных путей (в т. ч. пневмония)¹, инфекции мочевыводящих путей²; часто — сепсис, раневая инфекция.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы:очень часто — анемия/эритроцитопения, лейкопения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто — гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови).

Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто — гиперлипидемия (холестерин, триглицериды), впервые выявленный сахарный диабет, гипокалиемия.

Нарушения со стороны сердца: — выпот в полость перикарда³, часто -тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — повышение артериального давления, венозный тромбоз; часто -лимфоцеле⁴, носовые кровотечения, тромбоз сосудов трансплантированной почки; частота неизвестна -лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — плевральный выпот¹, кашель¹, одышка¹; нечасто — интерстициальная болезнь легких⁵, частота неизвестна — легочный альвеолярный протеиноз.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — боли в животе, диарея, тошнота, рвота; часто панкреатит, стоматит/изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в области ротоглотки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит неинфекционной этиологии, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто ангионевротический отек⁶, акне, сыпь, частота неизвестна — эритродермия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия², некроз почечных канальцев⁷.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто — эректильная дисфункция.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Нарушения психики: очень часто -бессонница, тревожность. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные заболевания: часто — злокачественные и неуточненные новообразования, злокачественные н неуточненные неоплазии кожи; нечасто: лимфомы/посттрансплантацнонный лимфопролиферативный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — боль, лихорадка, периферические отеки, замедление репаративных процессов, часто — послеоперационные грыжи.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности ферментов печени (аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартатаминотрасферазы (ACT), гамма-глутамилтранферазы (ГГТ)).

Ссылки:

1-встречается часто при трансплантации почек и печени

2-встречается часто при трансплантации сердца и печени

3-встречается часто при трансплантации сердца

4-встречается часто при трансплантации почек и сердца

5-от 0,4 до 2,5% по данным клинических исследований в зависимости от показания и режима дозирования (по результатам поиска в базе данных безопасности по стандартному MedDRA запросу по термину «интерстициальная болезнь легких»)

6-в основном у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ

7-встречается часто при трансплантации почек

8-исходя из доступных данных, выявленных в ходе постмаркетингово наблюдения и при применении препарата в клинической практике, оценка частоты невозможна

В контролируемых клинических исследованиях с участием 3256 пациентов, получающих препарат Сертикан® в комбинации с другими иммунодепрессантами и находящихся под наблюдением не менее одного года, случаи малигнизации отмечались у 3,1%, у 1,0% — злокачественные новообразования кожи, лимфома или лимфопролиферативные заболевания развивались у 0,60% пациентов.

Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у пациентов, получающих препарат Сертикан® в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы.

За исключением повышения креатинина в сыворотке крови, профиль безопасности препарата в исследованиях применения препарата Сертикан® со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3-ех основных исследованиях, где применялась стандартная доза циклоспорина, однако при этом общая частота возникновения нежелательных явлений была ниже.

При применении m-TOR -ингибиторов, включая эверолимус, редко отмечалось поражение паренхимы легких, например воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев после отмены терапии препаратом Сертикан® и/или применения глюкокортикостероидов отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После однократных доз 2000 мг/кг перорально не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений). Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах вплоть до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий.

Взаимодействие:

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина.
Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с изоферментом CYP3A4 и/или Р-гликопротеином.
В случае если пациент принимает препарат Сертикан® одновременно с пероральными субстратами изофермента CYP3A4, необходимо отслеживать нежелательные явления, которые описаны в информации о лекарственном препарате соответствующего субстрата изофермента CYP3A4 для перорального применения. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.
Одновременное применение с ингибиторами АПФ увеличивает риск развития ангионевротического отека.
Выявленные нежелательные взаимодействия (одновременное применение не рекомендуется)
Рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4)
У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина, при последующем применении препарата в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение С_mах на 58% и AUC — на 63%. Комбинированное применение препарата Сертикан® с рифампицином не рекомендуется.
Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4)
Предварительное лечение здоровых добровольцев многократными дозами кетоконазола с последующей однократной дозой препарата Сертикан® приводило к увеличению С_mах эверолимуса почти в 4 раза, a AUC — в 15 раз.
Ожидаемые нежелательные взаимодействия (одновременное применение не рекомендуется)
Одновременное применение препарата Сертикан® с мощными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (например, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир, рифабутин).
Лекарственные взаимодействия, которые следует учитывать при одновременном применении
Препараты, влияющие на активность препарата Сертикан®
Циклоспорин (ингибитор изофермента CYP3A4/ Р-гликопротеина)
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина. В исследовании однократной дозы у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46% до 365%) и С_mах — на 82% (от 25% до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.
Эритромицин (ингибитор изофермента CYP3A4)
Предварительное лечение здоровых добровольцев многократными дозами эритромицина с последующей однократной дозой препарата Сертикан® приводило к увеличению Cmax эверолимуса в 2 раза, a AUC — в 4,5 раз.
Верапамил (ингибитор изофермента CYP3A4)
При предварительном лечении здоровых добровольцев многократными дозами верапамила с последующей однократной дозой препарата Сертикан®, С_mах эверолимуса возрастала в 2,3 раза, a AUC -в 3,5 раз.
Влияние препарата Сертикан® на активность одновременно применяемых препаратов
Клиническая значимость влияния препарата Сертикан® на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с трансплантатом почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.
Октреотид
При одновременном применении эверолимуса и октреотида C_min последнего увеличивалась со средним геометрическим отношением (эверолимус к плацебо) в 1,47 раз.
Аторвастатин (субстрат изофермента CYP3A4) и правастатын (субстрат Р-гликопротеина)
Прием однократной дозы препарата с аторвастатином или правастатином здоровыми добровольцами клинически значимо не влиял на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, так же как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако, эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств.
Мидазолам (субстрат изофермента CYP3A4A)
В исследованиях эверолимус показывает слабую ингибиторную активность в отношении изофермента CYP3A4A. У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами эверолимуса, при последующем применении мидазолама в однократной дозе наблюдалось повышение С_mах мидазолама в 1,25 раз и повышение АиС(терминальной) мидазолама в 1,3 раза. Период полувыведения мидазолама не изменился.
Ожидаемые лекарственные взаимодействия, которые следует учитывать при одновременном применении
Препараты, влияющие на активность препарата Сертикан®
Умеренные индукторы изофермента CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный; противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; противовирусные средства, в том числе для лечения ВИЧ-инфекции: эфавиренц, невирапин).
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства — флуконазол; блокаторы «медленных» кальциевых каналов никардипин, дилтиазем; противовирусные средства, в том числе для лечения ВИЧ-инфекции: нелфинавир, индинавир, ампренавир).
Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке.
In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сертикан® с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производные алколоидов спорыньи).
Такролимус (ингибитор изофермента CYP3A4)
Такролимус ингибирует только CYP3A4, не влияя на активность Р-гликопротеина, и, таким образом, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эверолимуса.
Другое возможное взаимодействие
Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения препарата Сертикан®.
Вакцинация
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Особые указания:

Применение у детей
Данных по применению препарата Сертикан® у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов. Однако, имеются ограниченные исследования применения препарата Сертикан® в педиатрии при трансплантации почки.
Лечение препаратом Сертикан® должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов. Необходимо регулярно определять концентрацию эверолимуса в цельной крови. Применение препарата Сертикан® у пациентов с высоким иммунологическим риском недостаточно изучено.
Не рекомендуется одновременное применение препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4 и после их отмены.
У пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан®, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Абсолютный риск связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением конкретного препарата. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований. Пациентам следует рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использование соответствующих солнцезащитных средств.
Применение препарата Сертикан® ассоциировалось с развитием ангионевротического отека. В подавляющем большинстве таких случаев пациенты одновременно получали ингибиторы АПФ в качестве сопутствующей терапии.
При применении препарата Сертикан® одновременно с ИКН у пациентов после трансплантации возможно развитие протеинурии. Риск развития протеинурии пропорционален концентрации эверолимуса в сыворотке крови. У реципиентов почки, уже имеющих умеренную протеинурию и получающих поддерживающую иммуносупрессию на основе ИКН, отмечалось увеличение протеинурии при полной замене ИКН на препарат Сертикан®. Это ухудшение носило обратимый характер при условии прекращения терапии препаратом Сертикан® и возвращения к терапии, основанной на ИКН. Безопасность и эффективность перехода с ИКН на Сертикан® у данного контингента пациентов не установлена. У пациентов, получающих препарат Сертикан®, должен проводиться мониторинг протеинурии.
Одновременное применение препарата Сертикан® и препаратов ИКН может повышать риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитического уремического синдрома, тромбоцитопенической пурпуры, тромботической микроангиопатии.
На фоне применения препарата в течение первых 30 дней после трансплантации отмечено увеличение риска развития тромбоза почечной артерии или вены, приводящего к отторжению трансплантата.
Препарат Сертикан®, как и другие ингибиторы m-TOR, может ухудшать процесс заживления ран, приводить к возникновению пост-трансплантационных осложнений, требующих хирургического вмешательства: расхождение краев раны, скопление экссудата, инфицирование раны. К развитию лимфоцеле склонны реципиенты почки с избыточной массой тела. У пациентов после трансплантации сердца возможно развитие перикардиального и плеврального выпота. У пациентов после трансплантации печени повышена частота развития послеоперационных грыж.
На фоне применения препарата Сертикан® повышается риск возникновения впервые диагностированного сахарного диабета, поэтому необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке крови. Имеются сообщения о возникновении обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получающих лечение m-TOR ингибиторами. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может снижать сперматогенез. Риск развития мужского бесплодия может являться потенциальным нежелательным явлением длительной терапии препаратом Сертикан®.
Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, в том числе препарат Сертикан®, являются группой риска развития инфекций, в особенности вызываемых оппортунистическими патогенами (бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса при применении препарата. Из оппортунистических инфекций, встречающихся у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, возможно развитие ВК вирус-ассоциированной нефропатии, приводящей к отторжению трансплантата почки, и потенциально фатальной JC вирус-ассоциированной прогрессирующей множественной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Эти инфекции обусловлены общим комплексом иммуносупрессии и должны рассматриваться при дифференциальной диагностике в случае снижения функции пересаженной почки и при развитии неврологической симптоматики. В клинических исследованиях препарата проводили профилактику развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carini) и цитомегаловирусной инфекции после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития этой инфекции.
Существуют данные о развитии интерстициальной болезни лёгких (интрапаренхиматозного воспаления (пневмонита), а также фиброза неинфекционной этиологии, сопровождавшегося в некоторых случаях летальным исходом) среди пациентов, получающих лечение препаратами рапамицина и его производных, в т. ч. препаратом Сертикан®.
У пациентов с постоянно сохраняющейся клинической картиной пневмонии при неэффективности терапии антибиотиками и исключении инфекционных, неопластических и других, не связанных с применением лекарственных средств процессов, следует заподозрить интерстициальное поражение легких. Как правило, состояние разрешается самостоятельно после прекращения приема препарата Сертикан® и/или добавление к терапии глюкокортикостероидов.
Одновременное применение препарата Сертикан® с циклоспорином в форме микроэмульсии или такролимусом у пациентов после трансплантации может быть связано с повышением содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов, получающих препарат Сертикан®, следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии; при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и назначать соответствующую корригирующую диету. Необходимо оценить соотношение риск/польза для пациентов, у которых выявлена гиперлипидемия до начала терапии иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан®. Также следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии препаратом Сертикан® у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией.
Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными лекарственными средствами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования влияния препарата Сертикан® на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки 0,25 мг.
Таблетки 0,5 мг.
Таблетки 0,75 мг.
Таблетки 1,0 мг.

Упаковка:

Таблетки 0,25 мг: 10 таблеток в блистер ПА/Алюм./ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Таблетки 0,5 мг: 10 таблеток в блистер ПА/Алюм./ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Таблетки 0,75 мг: 10 таблеток в блистер ПА/Алюм./ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Таблетки 1,0 мг: 10 таблеток в блистер ПА/Алюм./ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.
Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Новартис Фарма АГ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Данные по применению Сертикана без ингибиторов кальциневрина (ИКН) (циклоспорина или такролимуса) ограничены. У пациентов, прекративших прием ИКН, отмечался повышенный риск острого отторжения по сравнению с пациентами, продолжавшими прием ИКН.

В клинических испытаниях Сертикан применялся одновременно с микроэмульсией циклоспорина или такролимусом, базиликсимабом и кортикостероидами. Адекватных исследований применения Сертикана в комбинации с другими иммуносупрессантами, кроме указанных, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тимоглобулиновой индукции (кроличий антитимоцитарный глобулин) и Сертикана/циклоспорина/стероидных препаратов. В клинических испытаниях у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, в течение трех месяцев после трансплантации повышалась частота возникновения серьезных инфекций в подгруппе пациентов, которые получали индукцию кроличьим антитимоцитарным глобулином одновременно с приемом Сертикана, стероидов и циклоспорина в концентрациях, рекомендованных при пересадке сердца (выше, чем при пересадке почки). Это было связано с более высокой смертностью среди пациентов, которые были госпитализированы и, которым требовался желудочковый аппарат вспомогательного кровообращения перед трансплантацией, поскольку они могли быть особенно уязвимы к увеличению иммуносупрессии.

Рекомендуется тщательный мониторинг уровней эверолимуса в цельной крови (С0) и корректировка дозы эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени.

Совместное применение Сертикана с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином, рифабутином) не рекомендуется, если польза не превышает риск. Мониторинг минимальных концентраций эверолимуса в цельной крови (С0) рекомендуется во время одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после отмены их приема.

У пациентов, применяющих иммуносупрессанты, включая Сертикан, может быть повышен риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи; рекомендуется ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения; следует использовать соответствующие солнцезащитные средства.

Чрезмерное подавление функции иммунной системы повергает пациентов к развитию инфекций, особенно вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. Сообщалось также о летальных инфекциях и сепсисе. К оппортунистическим инфекциям, по отношению к которым могут быть уязвимы пациенты на иммуносупрессивной терапии, относятся: полиомавирусные инфекции, включая нефропатию, вызванную ВК вирусом, которая может приводить к потере почечного трансплантата, и потенциально фатальная прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, вызываемая JC вирусом. Данные инфекции, часто связанные с общей иммуносупрессивной нагрузкой, должны приниматься во внимание при дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ослабленной функцией почечного трансплантата или неврологическими симптомами.

В клинических испытаниях Сертикана была рекомендована противомикробная профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii), и профилактика цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития оппортунистических инфекций.

Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым назначен Сертикан, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, которые снижают уровень липидов, и назначить соответствующую диету. В отношении пациентов с имеющейся гиперлипидемией, перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Также необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой устойчивой гиперлипидемией.

У пациентов, применяющих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и/или фибратами, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств.

Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина в комбинации с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек. Следует иметь в виду, что у пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии.

У пациентов после трансплантации печени применение Сертикана со снижением дозы такролимуса не приводило к ухудшению функции почек по сравнению со стандартной дозировкой такролимуса.

Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, оказывающими повреждающее действие на функцию почек.

Применение Сертикана с ингибиторами кальциневрина у пациентов после трансплантации может сопровождаться усилением протеинурии. Риск увеличивается при повышении концентрации эверолимуса в крови.

У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии при проведении поддерживающей терапии иммунодепрессантами, включая ингибитор кальциневрина (ИКН), были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении применения Сертикана и возвращении к применению ИКН отмечалась обратная реакция. Безопасность и эффективность перехода от ИКН на Сертикан у таких пациентов не была установлена. У пациентов, которые получают Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.

Имели место сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата. Это явление чаще наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации.

Сертикан может ослаблять процесс заживления ран и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как расхождение краев раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может понадобиться дополнительное хирургическое вмешательство. Лимфоцеле является наиболее часто встречаемым побочным эффектом у пациентов, перенесших трансплантацию почек, и более часто встречается у пациентов с более высоким индексом массы тела. Частота перикардиального и плеврального выпота увеличивается у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, и частота возникновения инцизионной грыжи больше у пациентов, перенесших трансплантацию печени.

При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат.

В литературе имеются сообщения об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получавших лечение ингибиторами mTOR. Поскольку в доклинических токсикологических исследованиях продемонстрировано, что эверолимус может снижать сперматогенез, мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом.

При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома, тромботической тромбоцитопенической пурпуры и тромботической микроангиопатии.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Совместное применение Сертикана и ингибиторов АПФ часто приводило к возникновению ангиоэдемы.

У пациентов, получавших рапамицины и их производные, включая Сертикан, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая интрапаренхимальное воспаление легких (пневмонит) и/или фиброз неинфекционной этиологии, иногда фатальные. Диагноз ИБЛ необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, не поддающейся лечению антибиотиками, когда инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при соответствующем обследовании. Обычно состояние разрешается после отмены Сертикана и/или назначения глюкокортикоидов. Однако наблюдались также летальные исходы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эверолимус метаболизируется, главным образом, в печени и, в некоторой степени, в стенке кишечника при участии СYР3А4-изофермента. Он также является субстратом для системы выведения многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (PgP). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и/или PgP, могут влиять на всасывание эверолимуса и его последующее выведение.

Установленные взаимодействия, из-за которых одновременное применение не рекомендуется

Рифампицин (индуктор CYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предварительно многократные дозы рифампицина, при последующем применении однократной дозы Сертикана наблюдалось увеличение клиренса эверолимуса почти в 3 раза, снижение Сmах на 58% и AUC на 63%. Комбинация с рифампицином не рекомендуется (см. раздел Меры предосторожности).

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предварительно многократные дозы кетоконазола, при последующем применении однократной дозы Сертикана Сmах и AUC эверолимуса увеличивались в 3,9 и 15,0 раз, соответственно (см. раздел Меры предосторожности).

Предполагаемые взаимодействия, из-за которых одновременное применение не рекомендуется

Сильные ингибиторы и индукторы CYP3A4. Не рекомендуется сопутствующая терапия сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 (например, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир и/или рифампицин, рифабутин) (см. раздел Меры предосторожности).

Установленные взаимодействия, которые следует учитывать

Взаимодействия, влияющие на применение Сертикана

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/PgP). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при одновременном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата у здоровых добровольцев циклоспорин в форме микроэмульсии увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46-365%) и Сmах на 82% (диапазон 25-158%) по сравнению с таковыми при применении только эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса (см. раздел Способ применения и дозы).

Эритромицин (ингибитор CYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предварительно многократные дозы эритромицина, при последующем применении однократной дозы Сертикана Сmах и AUC эверолимуса увеличивались в 2,0 и 4,4 раза, соответственно.

Верапамил (ингибитор CYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предварительно многократные дозы верапамила, при последующем применении однократной дозы Сертикана Сmах и AUC эверолимуса увеличивались в 2,3 и 3,5 раза, соответственно.

Взаимодействия, влияющие на другие препараты

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/PgP). У пациентов после трансплантации почки или сердца, получавших циклоспорин в форме микроэмульсии, клиническая значимость влияния Сертикана на фармакокинетику циклоспорина была минимальной.

Октреотид. Сопутствующее применение эверолимуса с депо-октреотидом вызывало повышение Cmin октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) в 1,47 раз.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат PgP). Однократное применение Сертикана у здоровых добровольцев одновременно с аторвастатином или правастатином не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, а также на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Пациентов необходимо контролировать на возможное развитие рабдомиолиза и других нежелательных явлений, как описано в соответствующих инструкциях по медицинскому применению ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Мидазолам (субстрат CYP3A4A). В клиническом исследовании по изучению взаимодействия препаратов 25 здоровых добровольцев получали на первом этапе однократную дозу 4 мг мидозалама. На втором этапе они получали 10 мг эверолимуса один раз в день в течение 5 дней и однократно 4 мг мидозалама с последней дозой эверолимуса. Смакс мидозалама увеличилась в 1,25 раз (90% ДИ, 1,14-1,37) и AUCinf увеличилась в 1,30 раз (1,22-1,39). Период полувыведения мидозалама не изменился. Данное исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Предполагаемые взаимодействия, которые следует учитывать

Взаимодействия, влияющие на применение Сертикана

Умеренные индукторы CYP3A4. Индукторы CYP3A4 могут усиливать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, зверобой (Hypericum perforatum), противосудорожные средства (например, карбамазепин), фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ препараты (эфавиренц, невирапин)).

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Умеренные ингибиторы CYP3A4 и PgP могут повышать уровни эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства: флуконазол; блокаторы кальциевых каналов: никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы: нелфинавир, индинавир, ампренавир).

Ингибиторы PgP. Ингибиторы PgP могут снижать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови.

Ингибиторы АПФ. Одновременное применение Сертикана и ингибиторов АПФ может привести к развитию отека Квинке.

Вакцинация

Иммуносупрессанты могут влиять на ответ при вакцинации, поэтому вакцинация во время лечения Сертиканом может оказаться менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин.

Лекарственные взаимодействия с продуктами питания/напитками

Грейпфрут и грейпфрутовый сок снижают активность цитохрома Р450 и PgP, поэтому его употребления следует избегать.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эверолимус, ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях аллотрансплантации у грызунов и обезьян-приматов. Он оказывает иммуносупрессивное действие путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, что обычно приводит к пролиферации клеток, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с их рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение деления клеток на стадии G1-клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирование р70 S6-киназы, стимулируемое фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (так называемого mTOR), эти данные предполагают, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP и, таким образом, подавляет функцию последнего. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом, нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.

Таким образом, эверолимус отличается от циклоспорина по механизму действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем каждого соединения в отдельности.

Действие эверолимуса не ограничивается Т-клетками. В целом, эверолимус подавляет стимулируемую фактором роста пролиферацию кроветворных клеток и некроветворных клеток, таких как гладкомышечные клетки сосудов. Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, вызываемая повреждением эндотелиальных клеток и приводящая к образованию неоинтимы, играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали подавление образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.

Фармакокинетика

Всасывание. Пиковые концентрации эверолимуса достигались через 1 -2 часа после приема внутрь. Концентрации эверолимуса в крови пациентов после трансплантации дозопропорциональны в диапазоне доз 0,25 мг-15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемой таблетки по сравнению с обычной таблеткой составляет 0,90 (90%, CI 0,76-1,07).

Влияние пиши. Сmах и AUC эверолимуса снижались на 60% и 16%, соответственно, при приеме препарата с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или только во время еды, или только между приемами пищи.

Распределение. Соотношение концентраций эверолимуса в крови и в плазме составляет от 17% до 73% и зависит от концентрации в диапазоне 5 нг/мл до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых добровольцев и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм.

Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и Р-гликопротеина. После приема внутрь эверолимус является основным компонентом, циркулирующим в крови у человека. Шесть основных метаболитов эверолимуса обнаружены в крови у человека, в том числе три моногидроксилированных метаболита, два метаболита с гидролитически открытыми кольцами и конъюгат эверолимуса с фосфатидилхолином. Эти метаболиты также определялись у животных в исследованиях токсичности, они показали примерно в 100 раз меньшую активность, чем сам эверолимус. Таким образом, исходное вещество считается ответственным за большую часть общей фармакологической активности эверолимуса. Выведение. После однократной дозы меченого радиоизотопом эверолимуса у пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) была обнаружена в кале, и лишь незначительная часть (5%) выводилась с мочой. Неизмененное лекарственное средство не было обнаружено ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии. Фармакокинетические параметры были сравнимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, получавших эверолимус 2 раза в день и циклоспорин в виде микроэмульсии. Равновесное состояние было достигнуто на 4-й день, с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после первой дозы. Значение Тmах достигалось через 1-2 часа после применения дозы. При приеме дозы 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в день Сmах составлял в среднем 11,1 ± 4,6 нг/мл и 20,3 ± 8,0 нг/мл, соответственно, a AUC составлял в среднем 75 ± 31 нг час/мл и 131 ± 59 нг час/мл, соответственно. При дозе 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в день минимальные уровни в крови (Cmin) составляли в среднем 4,1 ± 2,1 нг/мл и 7,1 ± 4,6 нг/мл, соответственно (утром до применения очередной дозы). Действие эверолимуса оставалось стабильным в течение 1-го года после трансплантации. Значение Cmin существенно коррелировало с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после перорального применения, клиренс (CL/F) составлял — 8,8 л/ч (разброс между пациентами — 27%), а центральный объем распределения (Vc/F) составлял 110 л (разброс между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. Период полувыведения — 28 ± 7 часов.

Нарушение функции печени. Среднее значение AUC эверолимуса у 7 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) было в 1,6 раз выше, чем у пациентов без нарушения функции печени. В двух независимых группах из 8 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC эверолимуса было в 2,1 и 3,3 раза выше. У 6 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC эверолимуса было в 3,6 раза выше. Средний период полувыведения при легкой, умеренной и тяжелой степени нарушения функции печени составлял, соответственно, 52, 59 и 78 ч. Удлиненный период полувыведения замедляет достижение равновесного состояния уровня эверолимуса в крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетические параметры эверолимуса.

Применение в педиатрии. Клиренс эверолимуса линейно повышался в зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 ± 3,0 л/час/м2, а период полувыведения — 30 ± 11 часов. 19 пациентов детского возраста (от 1 до 16 лет) с почечным трансплантатом de novo применяли диспергируемые таблетки Сертикана в дозе 0,8 мг/м2 (максимум 1,5 мг) 2 раза в день, одновременно с циклоспорином в виде микроэмульсии. У этой категории пациентов значение AUC эверолимуса составляло 87 ± 27 нг час/мл и было таким же у взрослых, которые применяли 0,75 мг препарата 2 раза в день. В равновесном состоянии минимальная концентрация (С0) составляла 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пожилые пациенты. Предельное снижение CL перорально применяемого эверолимуса до 0,33% на один год было оценено у взрослых (исследуемый возрастной диапазон составлял 16-70 лет). Коррекция дозы не требуется.

Этническая принадлежность. Согласно анализу фармакокинетических параметров популяции, клиренс препарата после перорального применения (CL/F) был, в среднем, на 20% выше у чернокожих пациентов, перенесших трансплантацию.

Зависимость ответа на препарат от экспозиции. В течение первых 6 месяцев после трансплантации почки и сердца наблюдается связь между средней минимальной концентрацией эверолимуса (С0) и частотой случаев подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении. У пациентов после трансплантации печени взаимосвязь между минимальной концентрацией эверолимуса и клиническими явлениями менее очевидна, однако более высокая экспозиция не коррелирует с увеличением частоты побочных явлений (см. Таблицу 1).

Таблица 1

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства

Таблетки от белого до желтоватого цвета с вкраплениями, круглые, плоские, со скошенными краями; гравировка «JO» с одной стороны и «NVR» — с другой.