Софосбувир инструкция цена в москве

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

13.03.2023

Дата согласования: 13.03.2023

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Отзывы

Фармакологическое действие

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита C (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК- и РНК-полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный белок ВГС NS5A, необходимый и для репликации РНК и для формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира — это воздействие на NS5A.

Противовирусная активность

В исследованиях c использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (EC₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль/л соответственно, а значения EC₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, составили 0,014–0,015 мкмоль/л. Медиана EC₅₀ софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составила 0,062 мкмоль/л для генотипа 1a; 0,102 мкмоль/л для генотипа 1b; 0,029 мкмоль/л для генотипа 2a и 0,081 мкмоль/л для генотипа 3a. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении реже встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Значения ЕС₅₀ велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a и 6a составили от 0,002 до 0,021 мкмоль/л. Медиана EC₅₀ велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a и 6a, составила от 0,002 до 0,019 мкмоль/л.

Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снижало в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.

Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявляли антагонистического действия в снижении уровня РНК ВГС в клетках репликонов.

Резистентность

В культуре клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1–6 приводил к 2–18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, с экспрессированием замены S282T, была снижена по сравнению со способностью к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, что подтверждено 8,5–24-кратным повышением IC₅₀.

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью к ингибиторам NS5A. Варианты, ассоциированные с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Направленный мутагенез известных вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, показал, что заменами, указывающими на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются М28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2a, 4a или 5a, не указывали на >100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, ассоциированные с резистентностью.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом. В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель в ходе трех исследований фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не развилась вирусологическая неудача.

В обоих случаях вирусологической неудачи при генотипе 1 ВГС были выявлены варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: один с заменой Y93N, другой с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, не выявлялись. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи выявлены не были.

Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.

Пациенты с декомпенсированным циррозом. В ходе одного из исследований фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза^® + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении препаратом Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель не развилась вирусологическая неудача. Из 3 пациентов 2 пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H в NS5A, ассоциированный с резистентностью, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был вариант Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.

В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 или 24 недель без РБВ, наряду с L159F развился вариант NS5B S282T на низком уровне (<5%).

Влияние исходных уровней вариантов вируса гепатита С, ассоциированных с резистентностью, на результат лечения

Пациенты без цирроза и с компенсированным циррозом. Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью. У 380 из 1023 пациентов (37%) исходно имелись варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью. У пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2, 4 и 6, варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, встречались чаще (70, 63 и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.

Присутствующие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО12) у пациентов с генотипами 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 3, исходно с вариантом Y93H в NS5A, связанным с резистентностью NS5A, реже достигали УВО12 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза^® в течение 12 нед (84,0% в сравнении с 96,4%).

Дети. Наличие вариантов NS5A и NS5B, ассоциированных с резистентностью, не оказывало влияния на исход лечения. Все пациенты, имевшие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A или нуклеозидному ингибитору NS5B, достигли УВО через 12 недель лечения препаратом Эпклюза^®.

Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, которая указывает на устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен при замене S282T в NS5B, ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам препаратов прямого противовирусного действия с разными механизмами действия, например к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась у пациентов, с предшествующей неудачей лечения другими схемами, включающими ингибитор NS5A.

Дети

Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей от 12 и <18 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании фазы 2, включавшем 102 пациента с ВГС.

В общей сложности 80 пациентов (78%) ранее не получали противовирусную терапию, а 22 пациента (22%) имели опыт лечения. Средний возраст составлял 15 лет (от 12 до 17 лет); 51% пациентов были женского пола; 73% были европеоидной расы, 9% — афроамериканцы, 11% — азиатского происхождения; 14% были испаноговорящие/латиноамериканского происхождения; средний индекс массы тела составлял 22,7 кг/м² (в диапазоне от 12,9 до 48,9 кг/м²); 58% исходно имели уровень РНК ВГС, превышающий или равный 800000 МЕ/мл; соотношение пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 ВГС составляло 74, 6, 12, 2 и 6% соответственно; ни один пациент не имел установленный цирроз печени. Большинство пациентов (89%) были инфицированы путем вертикальной передачи.

Общая частота УВО составила 95% (97/102): 93% (71/76) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и 100% у пациентов с ВГС генотипа 2 (6/6), генотипа 3 (12/12), генотипа 4 (2/2) и генотипа 6 (6/6). У одного пациента, который раньше прекратил лечение, на 4-й неделе развился рецидив; другие четыре пациента, которые не достигли УВО12, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеря из-под наблюдения).

Всасывание. Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом C. После приема препарата Эпклюза^® внутрь софосбувир быстро всасывается, и средняя C_max в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема дозы. Средние C_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдаются через 3 ч после приема дозы. Средние C_max велпатасвира наблюдаются через 3 ч после приема дозы.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований, у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0–24 софосбувира (n=982), неактивного метаболита (GS-331007) (n=1428) и велпатасвира (n=1425) составили 1260, 1397 и 2970 нг·ч/мл соответственно. Значения C_max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC_0–24 и C_max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) были аналогичными у здоровых взрослых и пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC_0–24 и C_max велпатасвира были соответственно на 37 и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние приема пищи. Прием однократной дозы препарата Эпклюза^® с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к повышению AUC_0–inf велпатасвира на 34 и 21% соответственно и к повышению C_max на 31 и 5% соответственно, по сравнению с приемом препарата натощак. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC_0–inf софосбувира на 60 и 78% соответственно, однако не оказывала существенного влияния на C_max софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC_0–inf неактивного метаболита (GS–331007), но приводила к снижению значения C_max на 25 и 37% соответственно. Процент отклика в исследовании фазы 3 был одинаковым у пациентов, инфицированных ВГС, принимавших препарат Эпклюза^® вместе с приемом пищи или в другое время. Препарат Эпклюза^® может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение. Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61–65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг (¹⁴C)-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения (¹⁴C)-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.

Степень связывания велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99,5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг (¹⁴C)-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения (¹⁴C)-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация. Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой-1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После приема однократной дозы 400 мг (¹⁴C)-софосбувира внутрь доля неактивного метаболита (GS-331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При приеме однократной дозы в 100 мг (¹⁴C)-велпатасвира бóльшая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилась на исходную субстанцию препарата.

Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир — метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

Выведение. После однократного приема внутрь (¹⁴C)-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения радиоактивности (¹⁴C) составила более 92%, из которой приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Бóльшую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%), и лишь 3,5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения (T_1/2) софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза^® составил 0,5 и 25 ч соответственно.

После однократного приема внутрь (¹⁴C)-велпатасвира в дозе 100 мг средняя величина общего выведения радиоактивности (¹⁴C) составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0,4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета около 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3,0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью является основным путем выведения велпатасвира. Средний терминальный T_1/2 велпатасвира после приема препарата Эпклюза^® составляет около 15 ч.

Линейность/нелинейность. Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 до 1200 мг.

Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro. Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров препаратов Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) — нет. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортера P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами прежде всего ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не ингибирует печеночный белок-транспортер солей желчных кислот (BSEP), котранспортерный белок натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или переносчики органических катионов (OCT1) и почечных транспортеров OCT2, OAT1, OAT3, белок множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белок экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE1) или изоферменты системы цитохрома P450 или уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Особые группы пациентов

Пол и раса. Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пожилые пациенты. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, в диапазоне от 18 до 82 лет, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов препарата Эпклюза^® по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в таблице 1.

Таблица 1

Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, его метаболита GS-331007 и велпатасвира по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек

Фармакокинетика софосбувира изучалась после приема разовой дозы софосбувира 400 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек легкой (рСКФ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²). Неактивный метаболит GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших софосбувир в дозе 200 мг с рибавирином (n=10) или софосбувир в дозе 400 мг с рибавирином (n=10) в течение 24 недель или комбинацию ледипасвир/софосбувир в дозе 90 мг/400 мг в течение 12 недель (n=18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС.

Фармакокинетика велпатасвира изучалась после приема разовой дозы велпатасвира 100 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n=59), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавшими участие в клинических исследованиях велпатасвира/софосбувира 2/3-й фазы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).

Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. «Способ применения и дозы»).

Масса тела. На основании популяционных анализов фармакокинетики у взрослых, установлено, что масса тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

Дети. Экспозиция велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов детского возраста от 12 лет и старше, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100/400 мг внутрь один раз в день, была аналогична экспозиции у взрослых пациентов, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100/400 мг внутрь один раз в день.

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей в возрасте младше 12 лет с массой тела менее 30 кг не установлена.

гиперчувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;

беременность;

детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг;

пациентам, получающим сильные индукторы Р-гликопротеина или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный Hypericum perforatum).

С осторожностью

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»): дигоксин, дабигатрана этексилат, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»): лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-gp или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин); ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»): другие лекарственные препараты, содержащими софосбувир; амиодарон.

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза^® во время беременности.

Софосбувир. Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.

Тем не менее нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Велпатасвир. Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью. В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза^® в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза^® не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Эпклюза^® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза^®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Лечение препаратом Эпклюза^® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ХГС.

1 табл. препарата Эпклюза^® рекомендуется принимать 1 раз в сутки.

Таблица 2

Рекомендуемая продолжительность лечения у взрослых при всех генотипах ВГС

^a Включает пациентов, коинфицированных ВИЧ, и пациентов с рецидивом ВГС после трансплантации печени (см. «Особые указания»).

При использовании рибавирина в комбинации с препаратом Эпклюза^® см. инструкцию по медицинскому применению РБВ для дополнительной информации. Рекомендуется принимать РБВ с едой, разделяя дозу препарата на два приема в день.

Таблица 3

Рекомендации по изменению дозы РБВ для совместного приема с препаратом Эпклюза^® у взрослых пациентов с декомпенсированным циррозом печени

В том случае, если РБВ применяется для взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для взрослых пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для взрослых пациентов с массой тела ≥75 кг).

Для изменения дозы РБВ необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего РБВ.

Пациентам следует знать, что в случае рвоты в течение 3 ч с момента приема препарата следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза^®. Если рвота возникла более чем через 3 ч после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза^® принимать не нужно (см. «Фармакокинетика»).

Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило менее 18 ч, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило более 18 ч, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза^®.

Взрослые пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A. Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза^® + рибавирин в течение 24 нед (см. «Особые указания»).

Пожилые пациенты. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, данные по безопасности ограничены. Препарат Эпклюза^® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии недоступны (см. «Фармакокинетика», «Побочные действия» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени. Коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы A, B или C по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® оценивалась у пациентов с циррозом печени класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. «Фармакокинетика», «Побочные действия» и «Особые указания»).

Дети. Рекомендуемая доза препарата Эпклюза^® у подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг составляет одну таблетку (100 мг велпатасвира и 400 мг софосбувира) один раз в сутки внутрь, независимо от приема пищи, в течение 12 недель. Эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза^® у детей младше 12 лет или с массой тела менее 30 кг не установлена. Данные отсутствуют.

Обзор профиля безопасности

На основании объединенных данных клинических исследований фазы 3, проведенных с участием пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. В соответствии с данными клинических исследований, головная боль, усталость и тошнота являлись наиболее частыми нежелательными явлениями (частота возникновения ≥10%), связанными с лечением, и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза^®.

Табличное резюме нежелательных реакций

Оценка нежелательных реакций на фоне приема препарата Эпклюза^® основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в Таблице 4 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 4

Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении препарата Эпклюза^®

^аНежелательная реакция, определенная в рамках пострегистрационного применения препарата, содержащего велпатасвир/софосбувир.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Эпклюза^® оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n=90), Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель (n=87) или Эпклюза^® в течение 24 недель (n=90).

Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в сочетании с РБВ.

Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23 и 7% пациентов соответственно. РБВ был отменен у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений.

Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность препарата Эпклюза^® оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. 

Дети. Оценка безопасности применения препарата Эпклюза^® у подростков в возрасте от 12 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании фазы 2, в котором принимало участие 102 пациента, принимавших велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Эпклюза^® с участием взрослых.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма. Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АV) или синоатриальной блокады) при применении софосбувирсодержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи. Частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.

Поскольку препарат Эпклюза^® содержит софосбувир и велпатасвир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными действующими веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Эпклюза^® на другие ЛС

Велпатасвир является ингибитором переносчика P-gp и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата Эпклюза^® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. См. таблицу 5, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами P-gp (дигоксин), BCRP (розувастатин) и OATP (правастатин).

Возможное влияние других ЛС на препарат Эпклюза^®

Велпатасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ P-gp и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-gp или сильными индукторами изоферментов CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), способны снизить концентрацию велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^® противопоказано (см. «Противопоказания»). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp и/или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут вызывать снижение концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. С осторожностью, «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp или BCRP, может повысить концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^®, опосредованные ингибиторами P-gp, BCRP, OATР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза^® может применяться совместно с ингибиторами P-gp, BCRP, OATР и изоферментов CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза^® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.

Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени

Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.

Взаимодействие препарата Эпклюза^® и других ЛС

В таблице 5 представлен список установленных или потенциально клинически значимых взаимодействий ЛС (90% ДИ геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов, был без изменений — «↔», повысился — «↑», понизился — «↓» в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия ЛС основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации велпатасвир/софосбувир или велпатасвира и софосбувира как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для взаимодействия ЛС, обусловленных применением комбинации велпатасвир/софосбувир. В таблицу включены не все препараты.

Таблица 5

Взаимодействия между препаратом Эпклюза^® и другими лекарственными препаратами

^aСреднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно принимаемого препарата с исследуемым лекарственным препаратом отдельно или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.

^b Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.

^cПринимаемый в составе препарата Эпклюза^®.

^dОтсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70–143%.

^e.Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.

^fПределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80–125%.

^gОтсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50–200%.

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг соответственно. В исследованиях принимали участие взрослые здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных явлений были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Специфический антидот на случай передозировки препарата Эпклюза^® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации.

Лечение: проведение общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Препарат Эпклюза^® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада). Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции.

Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза^®, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.

В случае, если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 ч после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения.

Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза^®.

Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальной блокады) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В). Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации ВГВ, некоторые из которых приводили к летальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие коинфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Пациенты с неудачей лечения по схеме, включающей NS5A. Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее на основании вариантов, ассоциированных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях фазы 3 с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение режимом, содержащим ингибитор NS5A и исходно имевших варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A, лечение препаратом Эпклюза^® + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.

Почечная недостаточность. Данные по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, ограничены. Препарат Эпклюза^® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. «Фармакокинетика» и «Побочные действия»). При использовании препарата Эпклюза^® в комбинации с РБВ у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению РБВ (см. «Фармакокинетика»).

Применение совместно с умеренными индукторами P-gp и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450. Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома P450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими препаратами не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции. Препарат Эпклюза^® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Эпклюза^® и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо оценивать потенциальные риски и пользу, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза^® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза^® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по медицинскому применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение у пациентов с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита C. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости корректировать лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале лечения гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.

Цирроз класса С по классификации ЧПТ. Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза^® согласно рекомендуемому дозированию (см. «Способ применения и дозы») следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Эпклюза^® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 400 мг. По 28 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 75 мл из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства». По 28 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 75 мл из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона с контролем первого вскрытия.

Производство готовой лекарственной формы. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия./Gilead Sciences Ireland UC, Ireland. IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Патеон Инк., Канада/Patheon Inc., Canada, 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.

Первичная упаковка. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland, IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Патеон Инк., Канада/Patheon Inc., Canada. 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.

Выпускающий контроль качества. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland, IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Владелец регистрационного удостоверения. Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания/Gilead Sciences International Ltd, UK, Flowers Вuilding, Granta Park, Great Abington, Cambridge, CB21 6GT, UK.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по адресу. ООО «Гилеад Сайенсиз Раша». Российская Федерация, 125196, Москва, ул. Лесная, 9.

Тел.: (495) 139-95-00.

e-mail: drugsafety.russia@gilead.com

При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

Производство готовой лекарственной формы. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland. IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Патеон Инк., Канада/Patheon Inc., Canada. 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.

Первичная упаковка. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland. IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Патеон Инк., Канада/Patheon Inc., Canada 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.

Вторичная упаковка, выпускающий контроль качества. Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Лексредства» (ОАО «Фармстандарт-Лексредства»). 305022, Россия, Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д. 1а/18.

Организация, принимающая претензии потребителей. Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Лексредства» (ОАО «Фармстандарт-Лексредства»). 305022, Россия, Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д. 1а/18.

Тел./факс: (4712) 34-03-13.

www.pharmstd.ru

По рецепту.

RU-EPC-0344-02-2023

Т.к. софосбувир назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С, при прекращении приема других лекарственных препаратов софосбувир также отменяют.

С осторожностью следует назначать софосбувир пациентам с генотипом 1, 4, 5 и 6 вирусного гепатита С, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имеет место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B); пациентам, одновременно принимающим другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира.

Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным.

При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин следует смотреть инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: даклатаевира дигидрохлорид 33,00 мг или 66,00 мг соответственно (в пересчете на даклатасвир 30,00 мг и 60,00 мг).
вспомогательные вещества: лактоза 57,75/1 15,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 47,85/95,70 мг, кроскармеллоза натрия 7,50/15,00 мг, кремния диоксид 1,50/3,00 мг, магния стеарат 2,40/4,80 мг, оболочка Опадрай® зеленый (гипромеллоза 3,6/8,9625 мг, титана диоксид 1,698/4,2825 мг, макрогол-400 0,48/1,35 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue #2) 0,12/0,255 мг, оксид железа жёлтый 0,102/0,150 мг) 6,00/15,00 мг.

Таблетки 30 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой «BMS» на одной стороне и «213» на другой стороне.
Таблетки 60 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой «BMS» на одной стороне и «215» на другой стороне.

Противовирусное средство

Код АТХ

J05AX14

Фармакодинамика

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса — репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов la, 1b, 2а, За, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50 даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах la, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл. Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

Резистентность в культуре клеток

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе lb, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC50<1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа lb и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.

Резистентность в клинических исследованиях

Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию

В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.
Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир

В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа lb с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% пациентов с заменами NS5A L31 (F, I, М или V) и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВ012) по сравнению с 93% пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L31 и Y93H составляла 14%; 4% — для L31F/I/M/V отдельно, 10% — для Y93H отдельно и 0,5% — L31F/I/M/V + Y93H. Из всех случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 15 % была только L31F/I/M/V, у 38% -только Y93H и у 2% — L31F/I/M/V + Y93H.
Терапия комбинацией даклатасвир+софосбувир

В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина в течение 12 или 24 недель, исходный NS5A полиморфизм в аминокислотных позициях, связанный с устойчивостью к даклатасвиру наблюдался у 19% пациентов (11% генотип 1а, 20% генотип 1b, 90% генотип 2, 16% генотип 3, 67% генотип 4 и 100% генотип 6) с доступными исходными данными. Эти полиморфизмы NS5A включали замены M28T/V, Q30E/H/L/R, L31M или Y93C/H/L/N/S у пациентов с генотипом la; R30K/M/Q, L31M или Y93H у пациентов с генотипом lb; F28L или L31M у пациентов с генотипом 2; M28V, A30E/K/S/T/V, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 3; L28M или L30R у пациентов с генотипом 4; F28M/V и R30S у пациентов с генотипом 6.
Суммарный процент УВ012 у пациентов с или без исходного полиморфизма NS5A в положениях 28, 30, 31 или 93 составлял 88% и 96%, соответственно. У пациентов без цирроза печени с или без исходного NS5A полиморфизма наблюдался высокий устойчивый вирусологический ответ: 95% и 99%, соответственно. У пациентов с циррозом печени с или без исходного NS5A полиморфизма УВ012 составлял 53% и 85%, соответственно. У 10 пациентов с циррозом печени с неэффективностью терапии специфические исходные NS5A полиморфизмы наблюдались в следующих положениях: М28Т (n=1), L31M (n=2, класс В по Чайлд-Пью) и Y93N (n=1) у пациентов с генотипом la; А30К (n=1), Y93H (n=3) и АЗОТ (n=1) у пациентов с генотипом 3; и L31M (n = 1, класс С по Чайлд-Пью) у пациента с генотипом 2. Все описанные NS5A замены для генотипов 1а, 2 и 3 вызывали 100-кратное снижение активности даклатасвира in vitro, за исключением замены АЗОТ, которая была зафиксирована только исходно, но не в момент неудачи. Из 14 пациентов с циррозом печени у которых не было исходного полиморфизма NS5A, у 6 пациентов был цирроз класса С по Чайлд-Пью. В ходе клинических исследований у пациентов в исходной NS5B последовательности не было зафиксировано замены S282T, вызывающей устойчивость к софосбувиру.

Таблица. Влияние исходных NS5A полиморфизмов (в положениях 28, 30, 31 или 93) на УВ012 у пациентов с или без исходного цирроза, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина 12 — 24 недели

Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир+пэгинтерферон альфа+рибавирин

У пациентов, которым проводилось секвенирование до начала лечения, в исследовании данной комбинации, у 11% пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. 90% пациентов достигли УВ012, у 2,4% пациентов была невирусологическая неэффективность и у 7,2% пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 2,4% пациентов с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 2.4 % — NS5A-Y93F на исходном уровне; у 2.4% пациентов с генотипом lb имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).
Терапия комбинацией даклатасвир+пэгинтерферон альфа+рибавирин

Исходный NS5A полиморфизм, приводящий к потере чувствительности к даклатасвиру in vitro (генотип la: М28Т, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; генотип lb: L31M, Y93C/H; генотип 4: L28M, L30C/R, M31V), наблюдался у 7 % пациентов с ВГС генотипа 1а, 16% — у пациентов с ВГС генотипа 1b и 63% у пациентов с генотипом 4, не получавших ранее лечения. Большинство пациентов (56% с генотипом 1а, 75% с генотипом lb и 83% с генотипом 4) с исходными NS5A полиморфизмами достигли УВ012.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Сmах) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24ч) составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83) нг/мл.
Всасывание

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, Сmах и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.
В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает Стах препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15 %) не изменял концентрацию препарата в крови.
Распределение

Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счет активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР).
Метаболизм

В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.
Выведение
После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде).
После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [13С, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.
Пациенты с нарушением функции почек

Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC — 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной — на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и средней степени почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени

Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmах и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.
Пожилые пациенты

В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.
Пол

Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.

• Препарат не должен применяться в виде монотерапии;
• Гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 и транспортера Р-гликопротеина (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как (которые включают, но не ограничиваются нижеперечисленными лекарственными средствами):
  • противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
  • антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);
  • системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);
  • растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum))
• При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир) — см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• Беременность и период лактации;
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).
Совместное применение препарата Даклинза® с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. Исследования на животных при применении даклатасвира показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Даклинза® противопоказан во время беременности и женщинам, которые не применяют контрацепцию. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Даклинза® и в течение 5 недель после его завершения.
Применение комбинации препаратов, содержащей даклатасвир, при беременности противопоказано.
Для подробных рекомендаций, касающихся беременности и контрацепции для комбинированных схем терапии — см. инструкции по применению соответствующих препаратов.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклинза® кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозировка

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Даклинза® составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки нужно проглатывать целиком. Таблетки не следует жевать или измельчать. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. таблицу ниже). Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии.
Таблица. Рекомендуемые схемы терапии препаратом Даклинза® при

использовании в дозе 60 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии для пациентов, инфицированных ВГС или с сочетанной инфекцией ВГС и ВИЧ1

1 — Рекомендации по дозированию у пациентов с сочетанной инфекцией могут отличаться в зависимости от применяемой антиретровирусной терапии. Рекомендации по изменению дозы см в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».


2 — Неэффективность предыдущей терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа. Режим даклатасвир/софосбувир с или без рибавирина может быть рекомендован также для пациентов с предшествующей неудачей режима, содержащего ингибитор протеазы (ИП).


3 — Если как на 4-й, так и на 12-й неделе лечения у пациента не обнаруживается РНК ВГС, следует продолжать терапию всеми тремя препаратами комбинации в течение 24 недель. В случае если пациент достигает состояния, когда наблюдается отсутствие РНК ВГС, но только на одной из указанной недель (4 или 12), то по завершении терапии с даклатасвиром (24 недели), необходимо продолжать терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином до 48 недель.

Суточная доза рибавирина при применении его в комбинации с даклатасвиром зависит от массы тела пациента и составляет 1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг или 1200 мг для пациентов с массой тела > 75 кг (см. инструкцию на рибавирин).
Для пациентов с циррозом печени классов А, В или С по Чайлд-Пью, а также при рецидиве инфекции ВГС после трансплантации печени рекомендуемая начальная суточная доза рибавирина составляет 600 мг во время еды. В случае удовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина может быть постепенно увеличена до 1000-1200 мг/сутки (в зависимости от веса — более или менее 75 кг). В случае неудовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина должна быть уменьшена по клиническим показаниям на основании измерения уровня гемоглобина и клиренса креатинина (см. таблицу ниже).

Таблица. Рекомендуемые дозы рибавирина при применении совместно с препаратом Даклинза® для пациентов с циррозом или после трансплантации печени

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза® не рекомендовано. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Даклинза® в виде монотерапии или только с рибавирином не следует.
Маловероятно, что пациенты с недостаточным вирусологическим ответом на лечение достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО); для таких пациентов рекомендуется прекращение терапии. Рекомендации по прекращению терапии для режимов даклатасвир + софосбувир, даклатасвир + асунапревир, даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа и рибавирин отсутствуют. Значения уровня РНК ВГС, при которых инициируют прекращение терапии даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, представлены в таблице ниже.

Таблица. Принципы приостановки терапии для пациентов, получающих даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин с неадекватным вирусологическим ответом

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза® на срок до 20 часов пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с нарушением функции почек

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата.

Сопутствующая терaпия

Сильные ингибиторы изофермента ЗА4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4)

Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Умеренные индукторы изофермента CYP3A4

Дозу препарата Даклинза® следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Препарат Даклинза® применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением софосбувира, асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.
Безопасность применения даклатасвира оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза® 1 раз в день в комбинации с софосбувиром; асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.
Даклатасвир + асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир+асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство HЛP были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения HJ1P. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартагаминотрансферазы (ACT). В клиническом исследовании терапии даклатасвир+асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемой НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.
НЛР, возникавшие у >5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10).

a — побочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.

Даклатасвир+софосбувир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с софосбувиром оценивалась в клинических исследованиях с участием пациентом с ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, включая пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ, пациентов с выраженным циррозом, а также пациентов с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени. Продолжительность терапии составляла 8, 12 или 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 10% и выше) были повышенная утомляемость (19%), головная боль (15%) и тошнота (11%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 5% пациентов были зарегистрированы СНЯ. Четыре процента пациентов прекратили лечение по причине НЯ, только у одного из которых это расценено как имеющее отношение к исследуемой терапии.
НЛР, возникавшие у >5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + софосбувир (с или без применения рибавирина), представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10).

а — побочные реакции, связь которых с применением препарата, по крайней мере, возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.
б — 43% пациентов в рамках клинических исследований принимали рибавирин в дополнение к комбинации даклатасвир + софосбувир: случаев анемии зафиксировано не было.

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии

даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин

, были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У шести процентов пациентов были зарегистрированы СНЯ. Пять процентов пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.
В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа+рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР — астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 10-ти клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза® 1 раз в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше) были повышенная утомляемость (37%), головная боль (28%), зуд (23%), анемия (22%), гриппоподобное состояние (22%), тошнота (20%), бессонница (20%), нейтропения (20%), астения (20%), сыпь (19%), снижение аппетита (18%), сухость кожи (18%), алопеция (17%) и лихорадка (15%).
В клинических исследованиях не было выявлено НЛР с частотой минимум на 5% выше у пациентов, получавших терапию, включающую даклатасвир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пэгинтерферон альфа и рибавирин. У пациентов, получающих плацебо совместно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, НЛР 3-4 степени возникали чаще (24%), чем у пациентов, находившихся на лечении комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (20%).
Частота зафиксированных СНЯ, связанных с получаемой терапией, так же, как и приостановка терапии в связи с НЯ были сходными в обеих указанных выше группах пациентов.
Уровень НЯ в подгруппах пациентов с циррозом печени, получавших терапию комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, был схож с таковым у пациентов, получавших плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (92% против 96% соответственно).

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с ВГС, получавших комбинированное лечение препаратом Даклинза®, представлены ниже.

Патологические отклонения лабораторных показателен от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклинза® в комбинированной терапии

* — повышение уровня общего билирубина 3-4 степени было зарегистрировано только у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир ичи у пациентов с циррозом печени, получавших рибавирин.

а — Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для

классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.
б — верхняя граница нормы
*- повышение уровня общего билирубина было зарегистрировано у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир.

Данные постмаркетинговых исследований

В ходе постмаркетинговых исследований даклатасвира были зафиксированы следующие НЯ с неустановленной частотой.
Даклатасвир+асунапревир

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.
Даклатасвир+софосбувир при совместном применении с амиодароном
Нарушения со стороны сердца: сердечные аритмии, включая тяжелую брадикардию и блокаду сердца. (См. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами», а также инструкции по применению препаратов амиодарон и софосбувир).
Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции,

сообщите об этом врачу

.

Симптомов передозировки не описано.
В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции.
Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не эффективно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ввиду того, что препарат Даклинза® применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.
Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка-транспортера органических катионов (ОСТ) 1, но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp или ОСТ 1 (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме.
Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1ВЗ и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклинза® может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1В1/1ВЗ или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.
Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза® противопоказано, перечислены в таблице ниже (см. также раздел «Противопоказания»):

Таблица. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза® противопоказано

а — приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4

В таблице ниже представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклинза® с другими лекарственными препаратами. Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком «^» , клинически значимые уменьшения — значком «v» и отсутствие клинически значимых изменений — значком «-».

Таблица. Установленные потенциально значимые межлекарственные взаимодействия

Не ожидается клинически значимых эффектов на фармакокинетику при совместном применении даклатасвира со следующими препаратами: ингибиторы фосфодиэстеразы-5, ингибиторы АПФ (например, эналаприл), антагонисты ангиотензин II рецепторов (например, лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилетин, хинидин, антациды.

Препарат Даклинза® не должен использоваться в виде монотерапии.
В целом в клинических исследованиях значительных различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. В исследовании с использованием режима терапии даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель у пациентов с генотипом 3 и циррозом наблюдалась меньшая частота УВО чем у пациентов без цирроза. Также в исследовании с применением режима даклатасвир+софосбувир+рибавирин в течение 12 недель у пациентов с циррозом (А, В, С по Чайлд-Пью), у пациентов с декомпенсированным циррозом класса С по Чайлд-Пью наблюдалась меньшая частота УВО чем у пациентов с циррозом печени класса А и В по Чайлд-Пью. Не требуется изменения дозы препарата Даклинза® у пациентов со слабым (класс А по Чайлд-Пью), умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по Чайлд-Пью) нарушением функции печени.
В ходе клинического исследования установлена безопасность и эффективность терапии препаратом Даклинза® в комбинации с софосбувиром и рибавирином у пациентов с трансплантированной печенью. Безопасность и эффективность применения даклатасвира у пациентов с другими трансплантированными органами не установлена. Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-конгролируемом исследовании на здоровых добровольцах. Однократные дозы даклатасвира 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации препарата в плазме крови при клиническом применении.
Препарат Даклинза® содержит лактозу: в 1 таблетке 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.
Необходимо использовать адекватные методы контрацепции во время лечения и в течение 5 недель после завершения терапии препаратом Даклинза®.

Терапия комбинацией препаратов, содержащей рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Терапия комбинацией препаратов, содержащей пэгинтерферон альфа

Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, гак и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

Брадикардия при терапии комбинацией препаратов, содержащей софосбувир

У пациентов, принимающих амиодарон совместно с терапией комбинацией даклатасвир + софосбувир с или без сопутствующей терапии другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца. Появление брадикардии обычно наблюдалась от нескольких часов до нескольких дней после начала терапии гепатита С у пациентов, принимающих амиодарон. Обычно брадикардия прекращалась после приостановки терапии гепатита С. Механизм развития брадикардии не установлен.
Амиодарон может приниматься совместно с даклагасвиром и софосбувиром, только если альтернативная антиаритмическая терапия противопоказана или не переносится. Для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности. Пациенты должны находиться под постоянным контролем в условиях стационара в течение первых 48 часов совместного приема указанных препаратов, после чего проводится амбулаторный мониторинг или самоконтроль частоты сердечных сокращений на ежедневной основе по крайней мере в первые 2 недели лечения.
В связи с длительным периодом полу выведения амиодарона, пациенты, которые прекратили прием амиодарона непосредственно перед началом терапии комбинацией даклатасвир и софосбувир, также должны выполнять мониторинг, как описано выше. Все пациенты, получающие даклатасвир и софосбувир в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также о необходимости срочно обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов. (См. также разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами», а также инструкции по применению амиодарона и софосбувира).

Развитие гепатотоксичности при терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир

При терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир, в ряде случаев наблюдались тяжелые медикаментозные поражения печени. Рекомендации по мониторингу состояния печени даны в инструкции по применению препарата Сунвепра®. Во время применения даклатасвира в комбинациях, не содержащих асунапревир, частота клинически значимого повышения активности ЛЛТ или ACT была сопоставима по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Применение у пациентов с сопутствующими инфекциями

Не изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В.
Случаи повышения репликации вируса гепатита В (включая случаи со смертельным исходом) были зафиксированы во время и после терапии противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита С. Перед назначением препарата Даклинза® скриннинг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов. У пациентов с выявленными серологическими признаками наличия инфицирования вирусом гепатита В необходимо проводить мониторинг и лечение данного заболевания в соответствии с действующими рекомендациями для избежания репликации вируса гепатита В. В случае повышения репликации вируса гепатита В необходимо начать соответствующую терапию.

Повторный курс лечения даклатасвиром

Эффективность даклатасвира при повторном курсе лечения пациентов с предшествующей неэффективностью терапии ингибиторами NS5A протеазы не изучалась.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение (отмечалось при использовании схемы лечения с софосбувиром) и головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа и рибавирином), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 и 60 мг.
По 14 таблеток в перфорированном блистере из ПBX/Аклар® и фольги алюминиевой.
По 2 перфорированных блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.
Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту.

Производитель

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Бристол-Майерс Сквибб Компани, США
345, Парк-авеню, г. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США
Bristol-Myers Squibb Company, USA
345, Park Avenue, New York, New York, USA

Производитель

АстраЗенека Фармасьютикалз ЛП, США
4601 Хайвэй, 62 Ист, Маунт Верной, Индиана 47620, США
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA
4601 Highway, 62 East, Mount Vernon, Indiana 47620, USA

Фасовщик (Первичная упаковка), Упаковщик (Вторичная (потребительская) упаковка), Выпускающий контроль качества

Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия
Локалита Фонтана дель Черазо, 03012, Ананьи (ФР), Италия
Bristol-Myers Squibb S.r.L., Italy
Localita Fontana del Ceraso, 03012, Anagni (FR), Italy

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «Бристол-Майерс Сквибб», Россия
105064, Москва, ул. Земляной вал, д. 9,
Или (информация указывается только при упаковке па предприятии АО «ОРТАТ»):

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Бристол-Майерс Сквибб Компани, США
345, Парк-авеню, г. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США
Bristol-Myers Squibb Company, USA
345, Park Avenue, New York, New York, USA

Производитель

АстраЗенека Фармасьютикалз ЛП, США
4601 Хайвэй, 62 Ист, Маунт Верной, Индиана 47620, США
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA
4601 Highway, 62 East, Mount Vernon, Indiana 47620, USA

Фасовщик (Первичная упаковка)

Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия
Локалита Фонтана дель Черазо, 03012, Ананьи (ФР), Италия
Bristol-Myers Squibb S.r.L., Italy
Localita Fontana del Ceraso, 03012, Anagni (FR), Italy

Упаковщик (Вторичная (потребительская) упаковка), Выпускающий контроль качества

АО «ОРТАТ», Россия
57092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр-н Харитоново

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «Бристол-Майерс Сквибб», Россия
105064, Москва, ул. Земляной вал, д. 9,