Спектрила препарат инструкция по применению

В одном флаконе содержится:
активное вещество: r-L-аспарагиназа 10000 ME*
вспомогательные вещества: сахароза.
* получают с использованием клеток Escherichia coli с помощью технологии рекомбинантной ДНК.

Белый лиофилизированный порошок.

Противоопухолевые средства; прочие противоопухолевые средства.
Код АТС: L01XX02.

Фармакодинамика

Механизм действия

Аспарагиназа гидролизует аспарагин до аспарагиновой кислоты и аммиака. В отличие от нормальных клеток лимфобластные опухолевые клетки обладают весьма ограниченной способностью синтеза аспарагина из-за значительно сниженной экспрессии аспарагинсинтетазы. Таким образом, им требуется аспарагин, который поступает из внеклеточного пространства. Из-за вызванного аспарагиназой дефицита аспарагина в сыворотке крови белковый синтез в лимфобластных опухолевых клетках нарушается, в то же время в большинстве нормальных клеток он сохранен. Аспарагиназа может также быть токсичной для нормальных клеток, которые быстро делятся и в некоторой степени зависят от поступления экзогенного аспарагина.
Из-за градиента концентрации аспарагина между вне- и внутриклеточным пространством уровни аспарагина постепенно снижаются также во внеклеточном пространстве, например, в спинномозговой жидкости.

Фармакодинамические эффекты

В исследовании у детей с впервые выявленным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) обнаружили, что сразу по завершении инфузии аспарагиназы средние концентрации аспарагина в сыворотке крови снизились с 40 мкМ (перед введением) до значений ниже предела количественного определения с помощью биоаналитической методики (< 0,5 мкМ). Средние концентрации аспарагина в сыворотке крови оставались ниже 0,5 мкМ, начиная с момента окончания первой инфузии аспарагиназы и на протяжении не менее трех дней после последней инфузии. После этого уровни аспарагина в сыворотке крови снова выросли и вернулись к нормальным значениям в течение 1-3 недель.
Помимо аспарагина, аспарагиназа также способна расщеплять аминокислоту глутамин до глутаминовой кислоты и аммиака, однако с намного меньшей эффективностью. Клинические исследования аспарагиназы обнаружили лишь умеренное воздействие на уровни глутамина с очень высокой межиндивидуальной вариабельностью. Сразу по окончании инфузии аспарагиназы уровни глутамина в сыворотке крови снижались не более чем на 50% от уровня глутамина перед введением, составляющего 400 мкМ, но быстро, в течение нескольких часов, возвращались к нормальным значениям.
Фармакокинетика
Взрослые пациенты
Определены фармакокинетические параметры лекарственного препарата Спектрила на семи взрослых пациентах после внутривенной инфузии в дозе 5000 МЕ/м² поверхности тела.

Абсорбция

Всасывание аспарагиназы в желудочно-кишечном тракте не происходит, поэтому лекарственный препарат Спектрила должен вводиться внутривенно.

Распределение

Аспарагиназа распределяется, главным образом, по внутрисосудистому руслу. Средний объем распределения (стандартное отклонение, SD) в равновесном состоянии (V_dss) составил 2,47 л (0,45 л).
Аспарагиназа, по-видимому, не преодолевает гематоэнцефалический барьер в пределах определения.
Средние концентрации (диапазон) аспарагиназы в сыворотке крови составил 2,324 МЕ/л (1,625-4,819 МЕ/л). Максимальной (С_max) концентрации в сыворотке крови аспарагиназа достигает приблизительно через 2 часа после окончания инфузии.
После повторных введений аспарагиназы в дозе 5000 МЕ/м² в режиме каждый третий день минимальная активность аспарагиназы в сыворотке крови колебалась от 108 до 510 ME /л.

Биотрансформация

Метаболизм аспарагиназы не выяснен, однако считается, что он происходит за счет деградации в ретикулогистиоцитарной системе, а также под воздействием сывороточных протеаз.

Выведение

Период полувыведения аспарагиназы из сыворотки крови составил 25,8±9,9 ч с диапазоном от 14,2 до 44,2 ч.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие

В клинических исследованиях с применением аспарагиназы ее минимальная активность в сыворотке крови у большинства пациентов достигала значений выше 100 МЕ/л, что почти всегда коррелировало с полной элиминацией аспарагина из сыворотки крови и спинномозговой жидкости (СМЖ). Полная элиминация аспарагина из сыворотки крови и СМЖ обычно происходила даже у тех нескольких пациентов, минимальная активность аспарагиназы в сыворотке крови которых составляла 10-100 ME/л.
Пациенты детского возраста
Фармакокинетические параметры после введения лекарственного средства Спектрила в дозе 5000 МЕ/м² поверхности тела у детей/подростков (в возрасте 2-14 лет) с впервые выявленным ОЛЛ представлены в таблице.
Фармакокинетические параметры лекарственного препарата Спектрила у 14 детей/подростков

Параметр	Медиана (диапазон)
Площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC0-72h)	60,165 (38,627-80,764) ME*ч/л
Максимальная концентрация в сыворотке крови (Сmax)	3,527 (2,231-4,526) МЕ/л
Время до достижения Сmax	0 (0-2) ч
Период полувыведения	17,33 (12,54-22,91) ч
Общий клиренс	0,053 (0,043-0,178) л/ч
Объем распределения	0,948 (0,691-2,770) л

Средние значения минимальной активности аспарагиназы в сыворотке крови были определены у 81 ребенка/подростка с впервые выявленным ОЛЛ через три дня после инфузии аспарагиназы (непосредственно перед запланированным введением следующей дозы) в рамках индукционной терапии: они колебались от 168 до 184 ME/л.
Определены значения минимальной активности в сыворотке крови у 12 детей (в возрасте от рождения до 1 года) с впервые выявленным ОЛЛ. Средние значения (диапазон) минимальной активности аспарагиназы в сыворотке крови на 18,25 и 33 день составили 209 (42-330) МЕ/л, 130 (6-424) МЕ/л и 32 (1-129) МЕ/л, соответственно. Более низкая средняя активность на 33 день, в сравнении с результатами двух предыдущих измерений, частично объяснялась тем, что этот последний образец сыворотки крови был получен через 4 дня после последней инфузии аспарагиназы, в то время как в других случаях – через 3 дня.

Лекарственный препарат Спектрила применяют в составе противоопухолевой комбинированной терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у пациентов детского возраста от рождения до 18 лет и у взрослых пациентов.

Назначать и вводить лекарственный препарат Спектрила должны врачи и работники здравоохранения, которые имеют опыт в применении противоопухолевых препаратов. Препарат следует использовать только в условиях стационара при наличии необходимого реанимационного оборудования.

Дозировка

Аспарагиназа обычно является частью протоколов комбинированной химиотерапии с другими противоопухолевыми средствами.
Взрослые пациенты и дети старше 1 года
Аспарагиназу рекомендуется вводить внутривенно в дозе 5000 МЕ/м² поверхности тела в режиме каждый третий день.
Лечение может контролироваться по минимальной активности аспарагиназы в сыворотке крови, которую измеряют через три дня после введения лекарственного препарата Спектрила. В том случае, если значения активности не достигают требуемых уровней, может быть рассмотрен переход на лечение другим препаратом аспарагиназы.
Данные по эффективности и безопасности лекарственного препарата Спектрила у взрослых пациентов ограничены.
Данные по эффективности и безопасности препарата в фазах постиндукционной терапии очень ограничены.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью лекарственный препарат Спектрила назначать не рекомендуется.
Пациенты пожилого возраста
Данные по лечению пациентов старше 65 лет ограничены.
Дети в возрасте 0-12 месяцев
На основании ограниченных данных рекомендованы следующие дозы у детей:
— в возрасте до 6 месяцев: 6700 МЕ/м² поверхности тела;
— в возрасте 6-12 месяцев: 7500 МЕ/м² поверхности тела.

Способ применения

Лекарственный препарат Спектрила вводится внутривенно.
Допускается разведение необходимой пациенту суточной дозы лекарственного препарата Спектрила раствором натрия хлорида для инъекций с концентрацией 9 мг/мл (0,9%) до конечного объема 50-250 мл.
Разведенный раствор аспарагиназы может вводиться инфузионно в течение 0,5-2 часов.
Аспарагиназа не должна вводиться болюсно.
Для растворения лиофилизата во флакон при помощи шприца аккуратно медленной струей вливают по внутренней стенке 3,7 мл воды для инъекций (не следует направлять струю непосредственно на лиофилизат). Растворение содержимого достигается медленным вращением (нельзя допускать образование пены из-за встряхивания). Восстановленный раствор может слегка опалесцировать.
Рассчитанное количество аспарагиназы растворяют затем в 50-250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций.

Краткое описание профиля безопасности

Первичная токсичность аспарагиназы обусловлена иммунологическими реакциями, развивающимися в ответ на воздействие бактериального белка. Реакции гиперчувствительности охватывают спектр явлений от транзиторной гиперемии или сыпи и крапивницы до бронхоспазма, ангионевротического отека и анафилаксии.
Помимо этого, при лечении аспарагиназой возможны нарушения в тех системах органов, для которых характерен высокий уровень белкового синтеза. Снижение белкового синтеза может привести в первую очередь к печеночной недостаточности, острому панкреатиту, снижению выработки инсулина с гипергликемией, снижению выработки факторов коагуляции (в частности, фибриногена и антитромбина III), что ведет к нарушениям свертываемости крови (тромбоз, кровотечение), и снижению продукции липопротеинов, что ведет к гипертриглицеридемии.
Самые серьезные побочные эффекты лекарственного препарата Спектрила представляют собой тяжелые реакции гиперчувствительности, например, анафилактический шок (редко), тромбоэмболические события (часто), острый панкреатит (часто) и тяжелые гепатотоксические проявления, например, желтуха, некроз печени, печеночная недостаточность (редко).
К побочным эффектам лекарственного препарата Спектрила, которые наблюдаются чаще всего (очень часто), относятся реакции гиперчувствительности, гипергликемия, гипоальбуминемия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отек, утомляемость и отклонения в лабораторных показателях (уровнях трансаминаз, билирубина, липидов крови, показателях свертываемости крови).
Поскольку лекарственный препарат Спектрила обычно используют в комбинированной терапии с другими противоопухолевыми средствами, дифференцировать его нежелательные эффекты от нежелательных эффектов других лекарственных препаратов нередко бывает затруднительно.
Нежелательные реакции, перечисленные в приведенной ниже таблице, собраны по результатам клинических исследований применения лекарственного препарата Спектрила у 125 детей с впервые выявленным острым лимфобластным лейкозом, а также по данным пострегистрационного применения других препаратов аспарагиназы, полученной от Е. coli, у пациентов детского и взрослого возраста. Нежелательные реакции распределены в группы по мере уменьшения частоты.
В каждой группе с конкретной частотой нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.
Для обозначения частоты возникновения приводимых далее побочных эффектов используются следующие градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); с неизвестной частотой (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Класс систем органов	Частота и симптом
Инфекции и инвазии	Частота не может быть оценена: инфекции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы	Очень часто: аллергические реакции, гиперемия, сыпь, гипотензия, отек/ангионевротический отек, крапивница, одышка. Часто: гиперчувствительность, включая бронхоспазм. Редко: анафилактический шок.
Нарушения со стороны эндокринной системы	Очень редко: вторичный гипотиреоз, гипопаратиреоз.
Нарушения со стороны питания и обмена веществ	Очень часто: гипергликемия, гипоальбуминемия. Часто: гипокальциемия, снижение аппетита, потеря массы тела. Нечасто: гиперурикемия. гипераммониемия. Редко: диабетический кетоацидоз.
Нарушения психики	Часто: депрессия, галлюцинации, спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы	Часто: неврологические жалобы и симптомы, включая возбуждение, головокружение и бессонницу. Нечасто: головная боль. Редко: ишемический инсульт, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ), судороги, нарушения сознания, в том числе кома. Очень редко: тремор.
Нарушения со стороны сосудов	Часто: тромбоз, в частности, тромбоз кавернозного синуса, тромбоз глубоких вен, кровоизлияние.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе. Часто: острый панкреатит. Редко: геморрагический панкреатит, некротический панкреатит, паротит. Очень редко: панкреатит с летальным исходом, псевдокиста поджелудочной железы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Редко: печеночная недостаточность с возможным смертельным исходом, некроз печени, холестаз, желтуха. Частота не может быть оценена: стеатоз печени.
Системные нарушения и осложнения в месте введения	Очень часто: отек, утомляемость. Часто: болевой синдром (боль в спине, суставах).
Влияние на результаты лабораторных исследований	Очень часто: Повышение уровней трансаминаз, сывороточного билирубина, щелочной фосфатазы, холестерина, триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в сыворотке крови, активности липопротеинлипазы, уровней мочевины, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. Снижение уровней антитромбина III, фибриногена, холестерина в сыворотке крови, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), общего белка. Часто: Повышение содержания амилазы, липазы, отклонения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) (снижение активности в диапазоне альфа-волн, повышение активности в диапазоне тета- и дельта-волн).

Дети

Данные по безопасности лекарственного препарата Спектрила у детей в возрасте младше одного года ограничены.

Взрослые и другие особые группы пациентов

У взрослых пациентов и пациентов детского возраста спектр нежелательных лекарственных реакции, вызванных аспарагиназой, одинаков. Однако установлено, что некоторые из таких нежелательных реакций (в частности, тромбоэмболические события) у взрослых пациентов развиваются с большей частотой в сравнении с пациентами детского возраста.
В связи с большей частотой сопутствующих заболеваний, таких как печеночная или почечная недостаточность, пациенты старше 55 лет обычно хуже переносят лечение аспарагиназой, чем пациенты детского возраста.

■ Гиперчувствительность к активному веществу, любому препарату нативной (непегилированной) аспарагиназы, полученной из штаммов E.coli, или к любому из вспомогательных веществ.
■ Панкреатит.
■ Тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза, уровень трансаминаз выше более чем в 10 раз).
■ Известная коагулопатия (например, гемофилия) в анамнезе.
■ Панкреатит, серьезное кровотечение или тяжелый тромбоз во время предшествующего лечения аспарагиназой.

Не сообщалось о случаях передозировки аспарагиназы, сопровождающихся клиническими симптомами. Специфический антидот отсутствует. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Во время лечения аспарагиназой у пациентов всех возрастных групп могут развиться следующие угрожающие жизни ситуации: острый панкреатит, токсическое поражение печени, анафилаксия, нарушение свертываемости крови, в том числе симптоматический тромбоз, связанный с использованием центральных венозных катетеров, гипергликемические состояния.
До начала лечения следует определить уровни билирубина, печеночных трансаминаз и показатели свертываемости крови (например, частичное тромбопластиновое время (ЧТВ), протромбиновое время (ПВ), уровень антитромбина III и фибриногена).
После введения аспарагиназы рекомендуется тщательно контролировать уровни билирубина, печеночных трансаминаз, глюкозы в крови/моче, показатели свертываемости крови (например, ЧТВ, ПВ, уровни антитромбина III, фибриногена и D-димера), уровни амилазы, липазы, триглицеридов и холестерина.

Острый панкреатит

При развитии у пациентов острого панкреатита лечение аспарагиназой следует прекратить. Острый панкреатит развивается у менее 10% пациентов. В редких случаях отмечался геморрагический или некротический панкреатит. Сообщалось об отдельных случаях смертельных исходов. Клинические симптомы включают в себя боль в животе, тошноту, рвоту и анорексию. Содержание сывороточной амилазы и липазы обычно увеличивается, хотя у отдельных пациентов их уровень может оставаться в норме из-за нарушения белкового синтеза. Пациенты с тяжелой гипертриглицеридемией находятся в группе повышенного риска развития острого панкреатита.
У таких пациентов любые препараты аспарагиназы больше применяться не должны.

Гепатотоксичность

В редких случаях описывалась тяжелая печеночная недостаточность, в том числе холестаз, желтуха, некроз печени и печеночная недостаточность со смертельным исходом. До лечения аспарагиназой и в ходе лечения следует тщательно контролировать показатели функции печени.
Лечение аспарагиназой должно быть приостановлено в случае развития у пациентов тяжелой печеночной недостаточности (уровень билирубина выше верхней границы нормы (ВГН) более чем в 3 раза, уровень трансаминаз выше ВГН более чем в 10 раз), тяжелой гипертриглицеридемии, гипергликемии или нарушения свертываемости крови (например, тромбоз венозного синуса, тяжелое кровотечение).

Аллергия и анафилаксия

В связи с риском развития тяжелых анафилактических реакций аспарагиназу не следует вводить в виде болюсной внутривенной инъекции.
Может быть проведен предварительный внутрикожный тест либо выполнено предварительное внутривенное введение небольшой тест-дозы. Обе процедуры, тем не менее, не позволяют точно спрогнозировать, у каких пациентов разовьется аллергическая реакция.
В случае появления симптомов аллергии требуется немедленно прекратить введение аспарагиназы и провести необходимое лечение, которое может включать в себя применение антигистаминных и кортикостероидных препаратов.

Нарушения свертываемости крови

Из-за угнетения белкового синтеза (снижение синтеза факторов II, V, VII, VIII и IX, белков С и S, антитромбина III (AT III)), вызванного аспарагиназой, возможно развитие нарушений свертываемости крови, которые способны проявиться тромбозом, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдромом) или кровотечением. Риск тромбоза, по-видимому, выше, чем риск кровотечения. Был описан также симптоматический тромбоз, связанный с использованием центральных венозных катетеров. Приблизительно половина тромботических событий локализованы в сосудах головного мозга. Может развиться тромбоз венозного синуса. Ишемические инсульты редки.
Приобретенное или генетически обусловленное снижение уровней физиологических ингибиторов коагуляции (белка С, белка S, антитромбина) также описаны в связи с сосудистыми осложнениями.
Важно проводить частую оценку показателей свертываемости крови до и во время лечения аспарагиназой. В случае снижения уровня AT III требуется получить консультацию специалиста.

Гипергликемические состояния

Аспарагиназа может индуцировать гипергликемию, которая является результатом снижения выработки инсулина. Кроме того, она способна снизить секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и нарушить функцию рецепторов к инсулину.
Синдром обычно разрешается самостоятельно. Тем не менее, в редких случаях он может привести к диабетическому кетоацидозу. Сопутствующая терапия кортикостероидными препаратами усиливает данный эффект. Уровни глюкозы в сыворотке крови и в моче следует регулярно контролировать и корректировать при наличии клинических показаний.

Противоопухолевые средства

При распаде клеток опухоли, который индуцируется аспарагиназой, возможно высвобождение больших количеств мочевой кислоты, что приводит к гиперурикемии. Совместное применение других противоопухолевых лекарственных препаратов усиливает этот эффект. Активное применение препаратов, вызывающих выраженный сдвиг pH мочи в щелочную сторону, и применение аллопуринола помогает предотвратить уратную нефропатию.

Глюкокортикоидные препараты

Отмечался высокий риск развития тромбоза во время индукционной терапии аспарагиназой и преднизоном у детей с наследственным протромботическим фактором риска (мутации G1691A фактора V, вариация G20210A гена протромбина, генотип Т677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы, повышенный уровень липопротеина А, гипергомоцистеинемия).

Контрацептивы

Во время лечения и не менее трех месяцев после прекращения терапии аспарагиназой должны использоваться надежные методы контрацепции. Поскольку непрямое взаимодействие аспарагиназы и компонентов пероральных контрацептивов исключить невозможно, последние не считаются достаточно безопасными в такой клинической ситуации.

Пациенты с положительным статусом по филадельфийской хромосоме

Эффективность и безопасность лекарственного препарата Спектрила у пациентов с положительным статусом по филадельфийской хромосоме не исследовали.
Контрольные исследования, рекомендованные для пациентов всех возрастных групп
Активность аспарагиназы
Определение уровня активности аспарагиназы в сыворотке или плазме крови может проводиться с целью исключения ускоренного снижения ее активности. Определение активности предпочтительно выполнять через три дня после последнего введения аспарагиназы, т.е. обычно непосредственно перед введением следующей дозы аспарагиназы. Низкая активность аспарагиназы обычно сопровождается появлением антител к аспарагиназе. В таких случаях следует рассмотреть переход на другой препарат аспарагиназы. Требуется получить консультацию специалиста.
Гипоальбуминемия
Вследствие нарушения белкового синтеза у пациентов, получающих лечение аспарагиназой, очень часто снижается уровень сывороточного белка (особенно альбумина). Поскольку сывороточный белок важен для построения и транспорта ряда активных веществ, необходимо регулярно контролировать его уровень.
Гипераммониемия
Уровни аммиака в плазме крови следует определять у всех пациентов с необъяснимыми неврологическими симптомами или тяжелой и продолжительной рвотой.
В случае гипераммониемии с тяжелыми клиническими симптомами необходимо принять терапевтические и фармакологические меры, которые ведут к быстрому снижению уровней аммиака в плазме крови (например, ограничение белка и гемодиализ), обратному развитию катаболического состояния и усилению выведения остаточного азота, и получить консультацию специалиста.
Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии
Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ) в редких случаях может развиться во время лечения любым препаратом аспарагиназы. Этот синдром характеризуется обратимыми (от нескольких дней до месяцев) поражениями/отеками, преимущественно в задней области головного мозга, на снимках, полученных посредством магнитно-резонансной томографии. К симптомам СЗОЛ относятся, главным образом, повышение артериального давления, судороги, головная боль, изменения психического состояния и острое нарушение зрения (преимущественно корковая слепота или гомонимная гемианопсия). Остается неясным, что вызывает СЗОЛ: аспарагиназа, сопутствующее лечение или сопутствующее заболевание.
Лечение СЗОЛ симптоматическое, включая мероприятия, к которым прибегают при лечении любых судорог. Может потребоваться отмена или снижение дозы совместно применяемых иммуносупрессивных лекарственных препаратов. Следует проконсультироваться у специалиста.

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции и не допускать наступления беременности в ходе проведения химиотерапии, в которую включена аспарагиназа. Поскольку невозможно исключить непрямое взаимодействие аспарагиназы и компонентов пероральных контрацептивов, применение последних считается недостаточно безопасным в такой клинической ситуации. Женщины детородного возраста должны использовать методы контрацепции, отличные от применения пероральных контрацептивов. Мужчинам следует использовать надежные методы контрацепции. Они должны быть проинформированы о том, что зачатие ребенка во время лечения аспарагиназой не рекомендуется. Продолжительность периода от завершения лечения аспарагиназой до безопасной беременности или безопасного зачатия ребенка неизвестна. Как мера предосторожности рекомендуется ожидание в течение трех месяцев по завершении лечения. При этом необходимо учитывать лечение другими химиотерапевтическими средствами.

Беременность

Данные о применении аспарагиназы у беременных женщин отсутствуют. Исследования токсического действия аспарагиназы на репродуктивную систему животных не проводились. Однако в исследованиях других препаратов аспарагиназы на лабораторных животных был обнаружен эмбриотоксический и тератогенный эффект.
Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, лекарственный препарат Спектрила не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения аспарагиназой.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли аспарагиназа с грудным молоком человека. В связи с риском развития серьезных нежелательных реакций у детей на грудном вскармливании применение лекарственного препарата Спектрила во время кормления грудью должно быть прекращено.

Репродуктивная функция

Данные о воздействии аспарагиназы на репродуктивную функцию человека отсутствуют.

Лекарственный препарат Спектрила оказывает умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами, в частности, за счет своего возможного действия на нервную систему и желудочно-кишечный тракт.

Общие сведения

Аспарагиназа способна усиливать токсичность других лекарственных препаратов за счет своего действия на функцию печени, т.е. усиливать гепатотоксичность лекарственных средств, потенциально обладающих гепатотоксичностью, усиливать токсичность лекарственных препаратов, которые метаболизируются в печени или связываются белками плазмы крови, и изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, которые связываются белками плазмы крови.
Таким образом, у пациентов, получающих другие лекарственные средства, которые метаболизируются в печени, следует соблюдать осторожность.
При совместном применении с аспарагиназой лекарственных препаратов, потенциально обладающих гепатотоксичностью, необходимо контролировать показатели функции печени.

Миелосупрессивные средства

При использовании в лечении режимов, включающих аспарагиназу, возможно развитие миелосупрессии с потенциальным поражением всех трех клеточных линий, а также развитие инфекций. Главными способствующими факторами выступают сопутствующая терапия миелосупрессивными лекарственными препаратами, а также факторы, которые, как установлено, ведут к развитию инфекций. За пациентами должно вестись тщательное наблюдение с целью выявления жалоб и симптомов миелосупрессии и инфекции.

Винкристин

Токсичность винкристина может дополнить токсичность аспарагиназы, если оба препарата применяются совместно. Поэтому, с целью сведения токсичности до минимального уровня, винкристин следует применять за 3-24 часа до введения аспарагиназы.

Глюкокортикоидные препараты и/или антикоагулянты

При совместном применении с аспарагиназой глюкокортикоидных препаратов и/или антикоагулянтов возможно повышение риска отклонений в показателях свертываемости крови.
Это может усилить склонность к кровотечениям (антикоагулянты) или тромбозу (глюкокортикоидные средства). Таким образом, в случае совместного применения антикоагулянтов (например, кумарина, гепарина, дипиридамола, ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов) или глюкокортикоидных препаратов требуется соблюдать осторожность.

Метотрексат

Подтверждено, что угнетение белкового синтеза вследствие вызванного аспарагиназой дефицита аспарагина ведет к ослаблению цитотоксического эффекта метотрекста, для проявления противоопухолевой активности которого клетки должны размножаться. Такой антагонизм отмечался в том случае, если аспарагиназу вводили до метотрексата или совместно с ним. Наоборот, противоопухолевое действие метотрексата усиливается в случае введения аспарагиназы через 24 часа после лечения метотрексатом. Было доказано, что указанный режим приводит к ослаблению желудочно-кишечных и гематологических эффектов метотрексата.

Цитарабин

Лабораторные данные, полученные в исследованиях in vitro и in vivo, указывают на то, что эффективность цитарабина в высоких дозах снижается в случае предварительного введения аспарагиназы. При этом в случае применения аспарагиназы после цитарабина наблюдался синергичный эффект. Данный эффект был наиболее выраженным, когда интервал между применением препаратов составлял приблизительно 120 часов.

Вакцинация

Совместная иммунизация живыми вакцинами повышает риск развития серьезной инфекции. Иммунизацию живыми вакцинами, таким образом, следует проводить не ранее чем через 3 месяца после завершения курса противолейкозной терапии.

В защищенном от света месте при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Восстановленный и разведенный раствор

Раствор должен быть использован немедленно после приготовления во избежание микробиологической контаминации.
Если препарат не использован немедленно, ответственность за продолжительность и соблюдение условий хранения лежат на потребителе.
Срок хранения раствора не должен превышать 24 часа при 2-8°С, принимая во внимание, что восстановление/разведение выполнено в асептических условиях.
Не использованный лекарственный препарат или отходы от него должны утилизироваться в соответствии с локальными требованиями.

Бесцветный стеклянный флакон вместимостью 20 мл (стекло типа I Е.Ф.), укупоренный бутилкаучуковой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с полимерной защитной крышкой, содержащий 10000 ME r-L-аспарагиназы.
В одну упаковку помещают один или пять флаконов.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ
Театерштрассе 6, 22880 Ведель, Германия
medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH
Theaterstrabe 6, 22880 Wedel, Germany
Производитель готовой лекарственной формы
Рентшлер Биотехнолоджи ГмбХ
Эрвин-Рентшлерштрассе 21, 88471 Лаупхайм, Германия
Rentschler Biotechnologie GmbH
Erwin-Rentschler-Strabe 21, 88471 Laupheim, Germany
Производитель, осуществляющий упаковку и выпускающий контроль качества
медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ
Театерштрассе 6, 22880 Ведель, Германия
medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH
Theaterstrabe 6,22880 Wedel, Germany
Претензии от потребителей и рекламации по качеству препарата направлять по адресу:
Представитель производителя в РФ
ООО КОРФАРМА,
121087 Москва, ул. Барклая, д.6 стр. 5 офис 417
Тел/факс +7 (495) 258-68-94

Код ATX:
Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Противоопухолевые препараты (L01) > Другие противоопухолевые препараты (L01X) > Прочие противоопухолевые препараты (L01XX) > Asparaginase (L01XX02)

Реклама

---

Другие препараты этого производителя

ТРЕКОНДИ (MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE, mbH, Германия)

Спектрила инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Спектрила порошок 10 000 ОД. Описание и применение Spektrila, аналоги и отзывы. Инструкция Спектрила порошок утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: asparaginase;

1 флакон содержит 10 000 ЕД аспарагиназы *;

вспомогательные вещества: сахароза .

Одна единица (ОД) определяется как количество фермента, необходимое для высвобождения 1 мкмоль аммиака в минуту при рН 7,3 и температуре 37 ° C.

После восстановления 1 мл содержит 2500 ЕД аспарагиназы.

* Производится клетками Escherichia coli методом рекомбинантных ДНК.

Лекарственная форма

Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый порошок.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства.

Код ATХ L01X X02.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Аспарагиназа катализирует гидролиз аспарагина в аспарагиновой кислоты и аммиака. В отличие от здоровых клеток, лимфобластные клетки опухоли имеют очень ограниченные возможности для синтезирования аспарагина в результате значительно пониженного биосинтеза аспарагинсинтетазы. Таким образом, они нуждаются аспарагина, который диффундирует из внеклеточного пространства. В результате разрушения аспарагина, вызванного аспарагиназой, синтез белка в лимфобластных клетках опухоли нарушается, при этом сохраняется большинство здоровых клеток.

Аспарагиназа может также быть токсичным для здоровых клеток, которые быстро делятся и зависит в некоторой степени от экзогенного поступления аспарагина.

Вследствие перепада концентрации аспарагина в вне- и внутрисосудистым пространстве уровне аспарагина в внесосудистом пространстве уменьшаются, в частности в спинномозговой жидкости.

В клинических испытаниях с участием детей с впервые выявленным острым лимфобластным лейкозом (исследование MC-ASP./ALL) было показано, что сразу после окончания инфузии аспарагиназы средняя концентрация аспарагина в сыворотке крови уменьшалось (от премедикацийнои концентрации, составляла около 40 мкм, до уровня , ниже нижнего предела количественного определения Биоаналитическая метода (<0,5 мкм)). Средняя концентрация аспарагина в сыворотке крови оставалась ниже 0,5 мкм непосредственно с момента окончания первой инфузии аспарагиназы и по крайней мере три дня после последней инфузии. После этого уровне аспарагина в сыворотке крови вновь увеличивались и возвращались к нормальным значениям в течение 1-3 недель.

Кроме аспарагина, аспарагиназа также способна расщеплять аминокислоту глютамин на глутаминовая кислота и аммиак, однако с гораздо меньшей эффективностью. Клинические исследования аспарагиназы показали, что на уровне глютамина незначительно влияет очень высокая межиндивидуальная вариабельность. Сразу после завершения инфузии аспарагиназы сывороточные уровни глютамина снижаются не более чем на 50% от уровня премедикации, который составил около 400 мкм, но быстро возвращаются к нормальным значениям в течение нескольких часов.

Фармакокинетика.

абсорбция

Аспарагиназа не всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому Спектрилу нужно вводить.

распределение

Аспарагиназа распределяется в основном в пределах внутрисосудистого пространства. Средний объем распределения в равновесном состоянии составляет 2,47 л.

Аспарагиназа не проникает через гематоэнцефалический барьер в измеримых количествах.

Максимальная концентрация аспарагиназы в сыворотке крови составляет 2,324 МЕ / л (1,625-4,819 ЕД / л). Максимальная концентрация аспарагиназы (Cmax) в плазме крови достигается почти через 2:00 после окончания инфузии.

После повторного введения аспарагиназы в дозе 5000 МЕ / м2 каждый третий день уровень аспарагиназы в сыворотке крови составляет от 108 до 510 ЕД / л.

Метаболизм

Метаболизм аспарагиназы неизвестен, но считается, что он происходит путем распада внутри ретикулогистоцитарнои системы под влиянием сывороточных протеаз.

Выведение

Конечный период полувыведения аспарагиназы составляет в среднем 25,8 ± 9,9 ч, диапазон от 14,2 до 44,2 ч.

Данные доклинических исследований по безопасности

В доклинических исследованиях токсичности повторных доз и фармакологической безопасности препарата, которые проводились на крысах, не было обнаружено особой опасности для человека, за исключением незначительной, но существенной салуретических действия при применении доз, ниже рекомендуемые дозы для пациентов с острым лимфобластным лейкозом. Кроме того, значение рН мочи и относительная масса почек были увеличены при экспозициях, которые существенно превышали максимальные экспозиции для человека, указывает на малую значимость для клинического применения.

Опубликованные данные исследований аспарагиназы свидетельствуют о незначительном мутагенный, канцерогенный и кластогенных потенциал аспарагиназы.

У некоторых видов животных, включая мышей, крыс и / или кроликов, применение аспарагиназы вызывало увеличение количества случаев пороков развития (в том числе центральной нервной системы, сердца и мышечной системы) и гибели плода при применении доз, подобные или превышали дозы, рекомендованы для клинического применения (ОД / м2).

Спектрила Показания

В комбинированной антинеопластическую терапии для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей от рождения до 18 лет и у взрослых.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу, к любому природного (непегильованого) препарата аспарагиназы E. coli или к вспомогательному веществу.
• Панкреатит.
• Тяжелые нарушения функции печени (уровень билирубина> 3 раз выше верхней границы нормы, уровень трансаминаз> 10 раз выше верхней границы нормы).
• Коагулопатия (например гемофилия) в анамнезе.
• Панкреатит, тяжелые кровотечения или тяжелый тромбоз после лечения аспарагиназой в анамнезе.

Особые меры безопасности.

Для растворения порошка: с помощью шприца 3,7 мл воды для инъекций осторожно вводят во флакон по внутренней стенке (не впрыскивают непосредственно на или в порошок). Растворения содержимого флакона достигается за счет медленного вращения (во избежание образования пены через встряхивания). Восстановленный раствор может проявлять незначительную опалесценцию.

Далее рассчитанное количество аспарагиназы растворяют в 50-250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций.

Любой неиспользованный препарат или отходы утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Общая информация.

Аспарагиназа может повышать токсичность других лекарственных средств вследствие ее влияния на функцию печени, например повышать гепатотоксичность потенциально гепатотоксических лекарственных средств, повышать токсичность лекарственных средств, которые метаболизируются в печени или связываются с белками плазмы, изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, которые связываются с белками плазмы крови. Поэтому следует соблюдать осторожность пациентам, которые получают другие лекарственные средства, которые метаболизируются в печени.

Так что при совместном применении аспарагиназы с потенциально гепатотоксическими лекарственными средствами следует контролировать печеночные параметры.

Миелосупрессивного лекарственные средства

Во время терапии, которая включает аспарагиназы, может развиться миелосупрессия, которая потенциально влияет на все три клеточные линии, а также может возникнуть инфекция. Сопутствующее лечение миелосупрессивными лекарственными средствами и препаратами, которые, как известно, вызывают инфекции, являются основными способствующими факторами, поэтому пациенты должны тщательно проверяться на наличие симптомов миелосупрессии и инфекции.

Винкристин
Токсичность винкристина может дополняться токсичностью аспарагиназы, если оба препарата применяют одновременно. Поэтому винкристин следует назначать по 3-24 часов до введения аспарагиназы для минимизации токсичности.

Глюкокортикоиды и / или антикоагулянты

Одновременное применение глюкокортикоидов и / или антикоагулянтов с аспарагиназой может увеличить риск изменения коагуляционных свойств крови. Это может способствовать развитию кровотечения (антикоагулянты) или тромбоза (глюкокортикоиды). Поэтому необходимо соблюдать осторожность при совместном применении антикоагулянтов (например кумарина, гепарина, дипиридамола, ацетилсалициловой кислоты или НПВП) или глюкокортикоидов с аспарагиназой.

Метотрексат

Подавление синтеза белка на фоне исчерпания аспарагина, индуцированного аспарагиназой, свидетельствует об уменьшении цитотоксического действия метотрексата, который нуждается в клеточной репликации для своей противоопухолевой активности. Этот антагонизм наблюдается, когда аспарагиназы вводят до или одновременно с метотрексатом. И наоборот, противоопухолевые эффекты метотрексата усиливаются, когда аспарагиназы вводят через 24 часа после применения метотрексата. Эта схема лечения способствует уменьшению желудочно-кишечных и гематологических эффектов метотрексата.

Цитарабин
Данные лабораторных исследований in vitro и in vivo показывают, что эффективность высоких доз цитарабина снижается при предыдущем введении аспарагиназы. Однако, в случае введения аспарагиназы после цитарабина наблюдался синергический эффект. Этот эффект был наиболее заметным при интервале около 120 часов.

Прививки
Сопутствующая вакцинация живыми вакцинами увеличивает риск развития серьезной инфекции. Поэтому иммунизацию живыми вакцинами нужно проводить не ранее чем через 3 месяца после завершения курса противоопухолевой терапии.

Особенности применения

Во время лечения аспарагиназой у пациентов всех возрастных групп могут возникнуть такие угрожающие жизни состояния:

• острый панкреатит
• гепатотоксичность;
• анафилаксия;
• нарушение свертываемости крови, включая симптоматический тромбоз, связанный с использованием центрального венозного катетера;
• гипергликемические состояния.

До начала терапии следует определять уровень билирубина, печеночных трансаминаз и параметры свертывания крови (в частности частичное тромбопластиновое время [ЧTЧ], протромбиновое время [ПЧ], антитромбин III и фибриноген).

После введения любого препарата аспарагиназы рекомендуется тщательный контроль уровня билирубина, печеночных трансаминаз, глюкозы в моче / крови, параметров свертывания крови (в частности ЧTЧ, ПЧ, антитромбина III, фибриногена и D-димера), амилазы, липазы, триглицеридов и холестерина.

острый панкреатит

В случае развития острого панкреатита лечение аспарагиназой следует прекратить. Острый панкреатит наблюдался менее чем у 10% пациентов. Отмечались единичные случаи развития геморрагического или некротического панкреатита. Были отдельные сообщения о летальный исход. Клинические симптомы включали боль в животе, тошноту, рвоту и анорексию. Сывороточные уровни амилазы и липазы, как правило, повышаются, хотя у некоторых пациентов они могут быть нормальными в связи с нарушением синтеза белка. У больных с тяжелой гипертриглицеридемией риск развития острого панкреатита увеличивается. Такие пациенты не должны продолжать лечение аспарагиназой.

гепатотоксичность

Редко сообщалось о тяжелые нарушения функции печени, включая холестаз, желтуха, некроз печени и печеночной недостаточности с летальным исходом. До и во время лечения аспарагиназой следует внимательно следить за показателями функции печени.

Лечение аспарагиназой следует прекратить в случае развития тяжелой печеночной недостаточности (уровень билирубина> 3 раз выше верхней границы нормы, уровень трансаминаз> 10 раз выше верхней границы нормы), тяжелой гипертриглицеридемии, гипергликемии или нарушения свертываемости крови (например тромбоза венозного синуса, тяжелого кровотечения ).

Аллергические и анафилактические реакции

Из-за риска развития тяжелых анафилактических реакций аспарагиназы не следует вводить болюсно. Предварительно можно сделать внутрикожную пробу или небольшую тест-дозу в. Однако обе процедуры не позволяют точно прогнозировать, в которых пациентов разовьются аллергические реакции.

В случае развития аллергических реакций введение аспарагиназы следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение, которое может включать антигистаминные препараты и кортикостероиды.

Нарушение свертываемости крови

Вследствие угнетения синтеза белка (уменьшение синтеза факторов II, V, VII, VIII и IX, белков С и S, антитромбина III [AT III]), вызванного аспарагиназой, возможны нарушения свертывания крови в виде тромбоза, ДВС или кровотечения.

Риск тромбоза считается выше, чем риск кровотечения. Было описано также случаи симптоматического тромбоза, связанного с использованием центрального венозного катетера.
Примерно половина тромбоутворень локализуется в сосудах головного мозга. Возможен тромбоз венозного синуса. Ишемические инсульты встречаются редко.

Описаны также случаи приобретенного или генетического снижение уровня физиологических ингибиторов коагуляции (протеина С, протеина S, антитромбина), связанного с сосудистыми осложнениями.

Частая оценка параметров коагуляции имеет важное значение до и во время лечения аспарагиназой. В случае снижения уровня AT III следует обратиться за советом к специалисту.

гипергликемические состояния

Аспарагиназа может привести к гипергликемии вследствие уменьшения выработки инсулина. Кроме того, она может уменьшать секрецию инсулина с бета-клеток поджелудочной железы и ухудшать функцию инсулиновых рецепторов. Так называемый синдром самоограничения. Однако, в отдельных случаях это может привести к диабетического кетоацидоза. Сопутствующее лечение кортикостероидами способствует этому эффекту. Следует регулярно контролировать уровень глюкозы в сыворотке крови и в моче и корректировать их по клиническим показаниям.

противоопухолевые средства

В результате разрушения опухолевых клеток, индуцированного аспарагиназой, может выделяться большое количество мочевой кислоты, что приводит к развитию гиперурикемии. Совместное применение других противоопухолевых средств способствует этому эффекту. Уратной нефропатии можно предотвратить путем интенсивной алкалинизация мочи и применение аллопуринола.

Глюкокортикоиды

Более высокий риск тромбоза при индукционной терапии аспарагиназой и преднизолоном наблюдался у детей с генетическими факторами риска тромбообразования (мутация G1691A фактора V, мутация G20210A гена протромбина, T677T-генотип метилентетра-гидрофолатредуктазы (MTГФР), увеличение уровня липопротеина А, гипергомоцистеинемия).

контрацептивы

Во время лечения аспарагиназой и в течение не менее 3 месяцев после прекращения приема препарата следует пользоваться эффективными средствами контрацепции. Поскольку не может быть исключена косвенная взаимодействие между компонентами пероральных контрацептивов и аспарагиназой, пероральные контрацептивы считаются достаточно эффективными в таких клинических ситуациях.

Пациенты с филадельфийской хромосомой

Эффективность и безопасность применения Спектрилы не установлены для пациентов с филадельфийской хромосомой.

Рекомендуемые контрольные обследования для пациентов всех возрастных групп.

активность аспарагиназы

Чтобы избежать ускоренного снижения активности аспарагиназы следует контролировать уровень активности аспарагиназы в сыворотке или плазме крови. Желательно измерять уровни активности аспарагиназы через три дня после последнего введения аспарагиназы, то есть, как правило, непосредственно перед введением следующей дозы аспарагиназы. Низкие уровни активности аспарагиназы часто сопровождаются появлением антител к аспарагиназы. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о переходе на другой препарат аспарагиназы. Прежде всего нужна консультация специалиста.

гипоальбуминемия

Вследствие нарушения синтеза белка уровень сывороточного белка (особенно альбумина) у пациентов, получавших аспарагиназы, обычно уменьшается. Поскольку сывороточный белок является важным для связывания и переноса некоторых активных веществ, уровень белка в сыворотке крови необходимо регулярно контролировать.

гипераммониемия

У всех пациентов с невыясненными неврологическими симптомами или тяжелым и длительным рвотой следует определять уровни аммиака в плазме. В случае развития гипераммониемии с тяжелыми клиническими симптомами следует начать терапевтические и фармакологические мероприятия, которые быстро снижают уровень аммиака в плазме (например ограничение поступления белка и гемодиализ), индуцировать обратный катаболизм и увеличить выведение остатков азота и следует проконсультироваться у специалиста.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии

Редко при лечении аспарагиназой может наблюдаться синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии. На магнитно-резонансной томограмме (МРТ) этот синдром характеризуется обратимым (от нескольких дней до нескольких месяцев) поражением / отеком, преимущественно в задней части мозга. Симптомы синдрома оборотной задней лейкоэнцефалопатии включают существенное повышение артериального давления, судороги, головная боль, изменения психического состояния и острое нарушение зрения (в первую очередь корковая слепота или гомонимных гемианопсия). До сих пор не выяснено, вызванный синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии применением аспарагиназы, сопутствующей терапией или основным заболеванием. Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии лечится симптоматически, включая принятие мер для лечения любых судом. Может потребоваться прекращение приема или снижение дозы иммуносупрессивных лекарственных средств, которые применяются одновременно. Следует проконсультироваться у специалиста.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства и избегать беременности во время лечения аспарагиназой. Поскольку косвенная взаимодействие между компонентами пероральных контрацептивов и аспарагиназой не может быть исключена, пероральные контрацептивы считаются достаточно эффективными в таких клинических ситуациях.

Другие методы, кроме оральных контрацептивов, могут быть использованным у женщин репродуктивного возраста.

Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения аспарагиназой. Период времени после лечения аспарагиназой, который является безопасным для беременности или отцовства, неизвестно. В качестве меры пресечения рекомендуется подождать в течение трех месяцев после завершения лечения. Однако следует также принимать во внимание и лечения другими химиотерапевтическими средствами.

Беременность.

Данные по применению аспарагиназы беременным женщинам отсутствуют. Исследование репродуктивной функции у животных при применении аспарагиназы не проводились, но исследования с применением других препаратов аспарагиназы, проведенные на животных эмбриотоксическое и тератогенное действие. Учитывая результаты исследований, проведенных на животных, и на механизм действия препарат не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины требует лечения аспарагиназой.

Кормления грудью.

Неизвестно, выделяется аспарагиназа в грудное молоко. Из-за возможности развития тяжелых побочных реакций у младенцев грудное вскармливание во время лечения аспарагиназой следует прекратить.

фертильность

Данные о влиянии аспарагиназы на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, в частности вследствие потенциального воздействия на нервную систему и желудочно-кишечный тракт.

Способ применения Спектрила и дозы

Спектрилу должны назначать только врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых средств. Лекарственное средство следует применять только в условиях стационара, где есть соответствующее реанимационное оборудование.

Спектрила обычно применяется в протоколах комбинированной химиотерапии с другими противоопухолевыми средствами.

Взрослые и дети в возрасте от 1 года

Рекомендуемая доза аспарагиназы для внутривенного введения составляет 5000 ЕД / м2 площади поверхности тела (ППТ) каждого третьего дня лечения.

Лечение проводят под контролем активности аспарагиназы в сыворотке крови, которую измеряют через три дня после введения. Если значение активности аспарагиназы не достигают желаемых уровней, можно перейти на другой препарат аспарагиназы.

Данные об эффективности и безопасности применения Спектрилы у взрослых ограничены. Данные об эффективности и безопасности применения Спектрилы в постиндуктивний фазе лечения очень ограничены.

особые популяции

почечная недостаточность

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

печеночная недостаточность

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Однако лекарственное средство не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Данные по лечению пациентов старше 65 лет ограничены.

Дети от рождения до 12 месяцев

Учитывая ограниченные данные рекомендуемая доза для детей раннего возраста составляет:

— дети в возрасте до 6 месяцев: 6700 ЕД / м² площади поверхности тела

— дети в возрасте от 6 до 12 месяцев 7500 ЕД / м² площади поверхности тела.

способ применения

Спектрилу вводят только путем внутривенных инфузий.

Суточную дозу Спектрилы для одного пациента растворяют до конечного объема в 50-250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Разведенный раствор аспарагиназы вводят капельно в течение 0,5-2 часов.

Аспарагиназы не следует вводить болюсно.

Дети

Данные о безопасности применения аспарагиназы младенцам в возрасте до 1 года ограничены.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое и поддерживающее.

Побочные эффекты

Краткое описание профиля безопасности

Основная токсичность аспарагиназы является результатом иммунологических реакций, вызванных воздействием на бактериальный белок. Реакции гиперчувствительности включают транзиторное покраснение кожи или сыпь, крапивницу, бронхоспазм, ангионевротический отек и анафилаксии.

Кроме того, лечение аспарагиназой может привести к нарушениям в системах органов, которые проявляются высоким уровнем синтеза белка. Снижение синтеза белка может привести в первую очередь к нарушениям функции печени, острого панкреатита, снижение секреции инсулина и гипергликемии, к снижению секреции факторов свертывания крови (в частности фибриногена и антитромбина III), что приводит к нарушениям коагуляции (тромбоза, кровотечений), а также к снижение выработки липопротеинов, что в свою очередь приводит к гипертриглицеридемии.

К наиболее серьезных побочных реакций при применении Спектрилы принадлежат тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как анафилактический шок (редко), тромбоэмболии (часто), острый панкреатит (часто) и тяжелая гепатотоксичность, например желтуха, некроз печени, печеночная недостаточность (редко).

Чаще всего (очень часто) наблюдаются такие побочные реакции, как реакции гиперчувствительности, гипергликемия, гипоальбуминемия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отеки, усталость, изменения лабораторных показателей (например трансаминаз, билирубина, липидов крови, параметров свертывания крови).

Поскольку Спектрилу обычно применяют в сочетании с другими противоопухолевыми средствами, отделить нежелательные эффекты других лекарственных средств часто бывает трудно.

Сводная таблица побочных реакций

Информацию о побочных реакциях, перечисленные в таблице 1, было накоплено в результате клинических испытаний Спектрилы с участием 125 детей с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом, а также в результате постмаркетинговых исследований применения других препаратов аспарагиназы E. coli в детям и взрослым.

При оценке побочных эффектов их частоту определяют следующим образом:

очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, <1/1000), единичные (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Таблица 1

Органы и системы	Частота
Инфекции и инвазии	Частота неизвестна: инфекции.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы	Часто: ДВС, анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы	Очень распространены: реакции гиперчувствительности, включая покраснение кожи, сыпь, артериальная гипотензия, отек / ангионевротический отек, крапивница, затрудненное дыхание. Часто: реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм. Редко: анафилактический шок.
Со стороны эндокринной системы	Редкие: вторичный гипотиреоз, гипопаратиреоидизм.
метаболические нарушения	Очень часто гипергликемия, гипоальбуминемия. Часто: гипогликемия, снижение аппетита, потеря массы тела. Редко: гиперурикемия, гипераммониемия. Редко: диабетический кетоацидоз.
психические нарушения	Часто: депрессия, галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы	Часто: неврологические симптомы, включая возбуждение, головокружение и сонливость. Редко: головная боль. Редко: ишемический инсульт, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии, судороги, нарушение сознания, включая кому. Редкие: тремор.
сосудистые нарушения	Часто: тромбоз, в частности тромбоз кавернозного синуса или тромбоз глубоких вен, кровотечение.
Со стороны пищеварительного тракта	Очень часто диарея, тошнота, рвота, боль в животе. Распространены: острый панкреатит. Редко: геморрагический панкреатит, некротизирующий панкреатит, паротит. Редкие: псевдокисты поджелудочной железы, панкреатит с возможным летальным исходом.
Со стороны пищеварительной системы	Редко печеночная недостаточность с возможным летальным исходом, некроз клеток печени, случаи холестаза, желтуха. Частота неизвестна: жировая дистрофия печени.
общие расстройства	Очень распространены: отек, усталость. Часто: боль (в спине, в суставах).
Влияние на результаты анализов	Очень распространены: повышение уровня трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы, холестерина, триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинлипазы, мочевины, аммиака, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови. Снижение уровней антитромбина III, фибриногена, холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), общего белка в крови. : Повышение уровней амилазы, липазы, отклонения от нормы показателей електроенцефало-граммы (ЭЭГ) (снижение активности альфа-волн, повышение активности Зета и дельта-волн).

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны иммунной системы

Спектрила может индуцировать антитела разных классов иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgE). Эти антитела могут вызывать клинические аллергические реакции, инактивировать ферментативную активность или ускорять вывод аспарагиназы.

Аллергические реакции могут проявляться в виде гиперемии, высыпаний, боли (боль в суставах, в спине, боль в животе), артериальной гипотензии, отека / ангионевротического отека, крапивницы, одышка, бронхоспазм, анафилактического шока.

Вероятность возникновения аллергических реакций возрастает с увеличением количества введенных доз однако в очень редких случаях реакции могут появляться при вводе первой дозы аспарагиназы. Больше реакций гиперчувствительности к аспарагиназы наблюдается при дальнейших фаз лечения (реиндукцийна терапия, замедленная интенсификация).

В клинических испытаниях с участием детей с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом (исследование MC-ASP.5 / ALL) наблюдалась следующая частота аллергических реакций (таблица 2).

Таблица 2.

Группа лечения	Спектрила	Референтный препарат — аспарагиназа
количество пациентов	97	101
Аллергические реакции, возникшие в течение 12 ч после инфузии аспарагиназы при индукционной терапии	2 (2.1%)	5 (5.0%)
Любая аллергическая реакция *, возникшей в течение 24 ч после инфузии аспарагиназы при индукционной терапии	16 (16%)	24 (24%)
Включая все аллергические реакции, которые возникли в течение 12 ч после инфузии аспарагиназы и все побочные реакции, которые возникли в течение 24 часов после инфузии, согласно Критериям оценки степени тяжести частых побочных реакций, а именно: обморок (потеря сознания), гипотензия, сыпь, покраснение, зуд, одышка, реакции в месте инъекции или обструкция дыхательных путей.

Во время лечения Спектрилою у одного из 12 младенцев в возрасте до 1 года не наблюдалось никаких аллергических реакций (исследование MC-ASP.6 / INF).

В случае возникновения аллергических симптомов введение Спектрилы следует немедленно прекратить.

иммуногенность

В исследовании иммуногенности с участием детей / подростков в возрасте 1-18 лет с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом (исследование MC-ASP.5 / ALL) на 33-й день индукционной терапии у 10 пациентов из группы применения Спектрилы (10,3%) и 9 из контрольной группы (8,9%) определялись антитела к аспарагиназы практически одновременно.

В одинаковой доли пациентов в обеих группах выработались антитела к аспарагиназы к началу постиндукцийнои терапии (Спектрила-54,6% по сравнению с референтным препаратом E. Coli аспарагиназы-52,5%). Большинство антител к аспарагиназы производились во временной промежуток между последней инфузии аспарагиназы на 33-й день и началом постиндукцийнои терапии на 79-й день.

Ни у одного из 12 младенцев в возрасте до 1 года не было выявлено антител к аспарагиназы при лечении Спектрилою (исследование MC-ASP.6 / INF).

гипотиреоз

Были сообщения о преходящий вторичный гипотиреоз, вероятно вызван уменьшением в сыворотке крови тироксинзвьязуючуго глобулина вследствие угнетения синтеза белка, вызванного аспарагиназой.

гипоальбуминемия

У пациентов, которые лечатся аспарагиназой, уровень сывороточного белка (особенно альбумина) обычно уменьшается вследствие нарушения синтеза белка. Через гипоальбуминемию может развиться отек.

дислипидемия

Очень часто у пациентов, которые лечатся аспарагиназой, наблюдается изменение уровня липидов в крови легкой и средней степени тяжести (например повышение или снижение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП ), увеличение активности липопротеинлипазы), что в большинстве случаев не проявляется клиническими симптомами. Этим изменениям может способствовать одновременное применение глюкокортикоидов. Однако в отдельных случаях тяжелая гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов> 1000 мг / дл) повышала риск развития острого панкреатита. Гиперлипидемией, вызванной аспарагиназой, следует лечить в зависимости от ее тяжести и клинических симптомов.

гипераммониемия

Нечасто поступали сообщения о развитии гипераммониемии у пациентов, получавших аспарагиназы, особенно если пациенты страдали печеночную недостаточность. В очень редких случаях, тяжелая гипераммониемия может вызвать неврологические расстройства, такие как судороги и кома.

Гипергликемия и гипогликемия

Очень часто при лечении аспарагиназой наблюдаются изменения функции поджелудочной железы, проявляющиеся преимущественно в виде гипергликемии. Эти реакции, как правило, преходящи. В редких случаях сообщалось о диабетический кетоацидоз.

Гипогликемия обычно развивалась без клинических симптомов у пациентов, получавших аспарагиназы. Механизм, приводящий к этой реакции, неизвестно.

Со стороны нервной системы

Побочные реакции со стороны центральной нервной системы, которые наблюдались у пациентов, лечившихся аспарагиназой, включали изменения показателей ЭЭГ, судороги, головокружение, сонливость, кому и головная боль.

Причины этих нарушений со стороны нервной системы остаются невыясненными. Гипераммониемия и тромбоз венозного синуса могут быть исключены.

В отдельных случаях при терапии аспарагиназой наблюдался синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто у пациентов, лечившихся аспарагиназой, наблюдались тошнота / рвота, но обычно легкой степени тяжести. Также сообщалось о случаях анорексии, потерю аппетита, боль в животе, диарею и потерю массы тела.

Острый панкреатит развивался в менее чем 10% пациентов. В редких случаях наблюдался геморрагический или некротический панкреатит. Были единичные сообщения о летальный исход. Упоминалось о нескольких случаях паротита, спровоцированного аспарагиназой.

дети

Данные о безопасности применения Спектрилы младенцам в возрасте <1 года ограничены.

Взрослые и другие особые популяции

В количественном соотношении у взрослых и детей наблюдаются одни и те же побочные реакции, вызванные аспарагиназой; однако некоторые из этих побочных реакций (например тромбоэмболии) наблюдаются с более высокой частотой у взрослых пациентов по сравнению с детьми. Из-за более высокую частоту сопутствующих заболеваний, таких как печеночная и / или почечная недостаточность, пациенты> 55 лет, как правило, переносят лечение аспарагиназой хуже, чем дети.

Отчеты о подозреваемых побочные реакции.

Отчеты о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеют очень важное значение. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует сообщить работников здравоохранения.

Срок годности Спектрила

Восстановленный и разбавленный раствор

Химические и физические свойства раствора сохраняются в течение 2 дней при температуре

2 ° С — 8 ° C. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать сразу. Если раствор не используется сразу, то потребитель отвечает за продолжительность и условия хранения к применению не более 24 часов при 2 — 8 ° С, если только разведения выполняли в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Условия хранения Спектрила

Хранить в холодильнике (2 ° С — 8 ° С).

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 10000 ЕД аспарагиназы во флаконах из бесцветного стекла, закрытых бутилкаучуковыми пробками и алюминиево-пластиковыми колпачками флип-офф; по 1 или 5 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Medak Gezelschaft für cliché Specialpreparate mbH.

Местонахождение производителя

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.

Тип данных	Сведения из реестра
Торговое наименование:	Спектрила
Производитель:	Медак гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ
Форма выпуска:	порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий, по 10 000 ЕД 1 или 5 флаконов с порошком в картонной коробке
Регистрационное удостоверение:	UA/17474/01/01
Дата начала:	30.05.2019
Дата окончания:	30.05.2024
МНН:	Asparaginase
Условия отпуска:	по рецепту
Состав:	1 флакон содержит 10 000 ЕД аспарагиназы * / * производится клетками Escherichia coli методом рекомбинантных ДНК
Фармакологическая группа:	Антинеопластичес средства. Другие антинеопластичес средства.
Код АТХ:	L01XX02
Заявитель:	Медак гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ
Страна заявителя:	Германия
Адрес заявителя:	Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия
Тип ЛС:	Обычный
ЛС биологического происхождения:	Да
ЛС растительного происхождения:	Нет
Гомеопатическое ЛС:	Нет
Тип МНН:	Моно
Досрочное прекращение	Нет

Код ATХ	Название группы
L	Антинеопластические и иммуномодулирующие средства
L01	Противоопухолевые препараты
L01X	Другие антинеопластичес средства
L01XX	Другие антинеопластичес препараты
L01XX02	Аспарагиназа Онконазе-Пег , Онконазе