Таблетки цилостазол 100 инструкция и цена

Лекарственная форма

Таблетки, 60 штук в упаковке.

Состав

Активное вещество препарата Плетал — Цилостазол, 100 мг в одной таблетке.

Дополнительные вещества: кальций, карбоксиметилцеллюлоза, кукурузный крахмал, гидроксипропилметил-целлюлоза  2910,  стеарат  магния, микрокристаллическая целлюлоза.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Плетал (цилостазол) является производным хинолинона.  Механизм  действия цилостазола  до конца не изучен. Клиническое использование Pletal основано на  способности  цилостазола  специфически блокировать  клеточные  фосфодиэстеразы.

Эмпирический механизм действия Плетал выглядит следующим образом: Pletal и некоторые  его метаболиты,  воздействуя на цАМФ, блокируют клеточные   фосфодиэстеразы, преимущественно 3-го типа  (PDE III ингибиторы). В результате ингибирования  фосфодиэстеразной  активности  подавляется деградация  цАМФ с дальнейшим  увеличением  его (цАМФ) уровня преимущественно в тромбоцитах и стенках кровеносных сосудов, что в свою очередь приводит к блокаде  агрегации  тромбоцитов и расширению кровеносных сосудов.

Плетал обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную различными стимулами, в том числе тромбином, АДФ, коллагеном,  арахидоновой кислотой, адреналином  и напряжением  сдвига.

Препарат  снижает уровень циркулирующих липидов плазмы, что было изучено у пациентов, принимающих Плетал. Через 12 недель у пациентов, принимающих Плетал, по сравнению с пациентами принимающими плацебо, Плетал, в дозе 200 мг в сутки, в два раза снижал уровень  триглицеридов  и  на 10% увеличивался  уровень HDL-холестерина.

Плетал (Сilostazol)  влияет как на сами сосуды так и на сердечно-сосудистую систему в целом. В частности, прием Pletal приводит к значимому расширению бедренной, позвоночной,  сонной и брыжеечных артерий. В то же время установлено, что расширение этих артерий происходит неодинаково. Бедренная артерия расширяется больше чем позвоночная, а сонная больше чем брыжеечные артерии. Почечные  артерии вообще не реагируют на воздействие  цилостазола.

У собак и обезьян вида Сynomolgous, цилостазол вызывал учащение пульса, изменял  сократительную способность миокарда, коронарный кровоток, желудочковый автоматизм, АВ проводимость, что собственно  и следовало ожидать от ингибитора ФДЭ III.  Данный эффект является дозозависимым.  

После приема внутрь Плетал  хорошо всасывается.  Одновременный прием жирной пищи увеличивает поглощение примерно с 90%-ным увеличением Cмакс и 25%-ным увеличением  AUC.  Абсолютная биодоступность  не известна. Цилостазол интенсивно  метаболизируется  в печени с помощью ферментной системы цитохрома Р-450, главным образом 3A4  и, в меньшей степени, 2С19. Образовавшиеся метаболиты в значительной степени выводятся с мочой. 

В результате распада образуются два активных метаболита, при этом уровень одного из них составляет, по меньшей мере, 50% от общей фармакологической активности Плетал. Его фармакокинетика дозозависима.  Период полувыведения цилостазола и его активных  метаболитов  составляет  11-13 часов. Максимальная  концентрация  в крови цилостазола  и его активных метаболитов  достигается в течении 2-х ч с момента приема препарата. Постоянной концентрации цилостазол и его метаболиты  достигают  в течении нескольких дней. Фармакокинетика цилостазола и его двух основных активных метаболитов были похожи как у  здоровых лиц, так  и у больных, с  заболеваниями  периферических артерий (PAD).

Распределение

Связывание с белками  плазмы и эритроцитами

Цилостазол  на  95-98% связывается с белками, преимущественно с альбумином. Средний процент связывания 3,4-дегидро-цилостазола  —  97,4%, а для 4′-транс-гидрокси-цилостазола составляет 66%.  Печеночные трансаминазы  не влияют на связывание цилостазола  с белками. Свободная  фракция цилостазола  была  на 27%  выше  у пациентов с нарушением функции почек, чем у здоровых добровольцев. Смещение клиренса связывания цилостазола с  белками  плазмы при введении эритромицина, хинидина,  варфарина  и омепразола  не было клинически значимым.

Обмен веществ и выделение

Цилостазол  распадается  преимущественно путем печеночного метаболизма с последующей экскрецией  метаболитов  с мочой. На основе лабораторных  исследований, первичных изоферментов, участвующих  в обмене  цилостазола выяснено, что данные изоферменты   относятся  к  CYP3A4  и, в меньшей степени, CYP2C19 типам. Фермент, ответственный за метаболизм 3,4-дегидро-цилостазола, как наиболее активного  метаболита, неизвестен.
После перорального введения 100 мг радиоактивного цилостазола, 56% от общего количества метаболитов в плазме составлял нерасщепленный  цилостазол,  15%  —  3,4-дегидро-цилостазол (4-7 раз активнее цилостазола)  и  4% — 4-транс-гидрокси-цилостазол (активность данного метаболита сопоставима с  цилостазолом). До 74% препарата выводится с мочой. Примерно 20%  Pletal® выводится с калом. Около 30% дозы выводится с мочой в виде 4′-транс-гидрокси-цилостазола, менее 2% дозы выводится в виде 3,4-дегидропролин цилостазола.  Остальная часть выводится в виде других метаболитов, ни один из которых не превышает 5%. Нами  не было получено никаких доказательств индукции печеночных трансаминаз.

Влияние на возраст и пол

Не замечено существенного различия влияния цилостазола на пациентов разного возраста (от 50 до 80 лет) и пола.

Влияние курения на эффективность применения цилостазола

Фармакокинетический  анализ показывает, что курение снижает экспозицию  цилостазола примерно на 20%.

Печеночная  недостаточность

Фармакокинетика цилостазола  и его метаболитов практически идентична между здоровыми людьми и людьми страдающими печеночной недостаточностью легкой степени тяжести.  Влияние цилостазола на пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучалось.

Почечная  недостаточность

Динамика активности цилостазола и его метаболитов сходна у здоровых людей и пациентов с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности. 

Тяжелая почечная недостаточность увеличивает клиренс как самого цилостазола в крови, так и уровень его активных  метаболитов.  Изменяется также и степень связывания плазменных белков с цилостазолом и его метаболитами, что ведет к изменению степени ингибирования ФДЭ 3-го типа. Именно поэтому при назначении препарата  Плетал больным с тяжелой почечной недостаточностью необходимо корректировать дозы препарата.   Применение препарата у пациентов  находящихся  на диализе не изучено, но, маловероятно, что цилостазол может быть эффективно элиминирован  путем  диализа  из-за его высокой связывающей способности с белками плазмы (95-98%).

Показания к применению

Плетал применяется для лечения кровеносных сосудов окклюзии в руках и ногах, которые приводят к функциональным ограничениям. Препарат помогает ходить безболезненно пациентам с так называемой перемежающейся хромотой.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая дозировка Плетал составляет 100 мг  два раза в день,  которую  следует  принимать как минимум за полчаса до или через два часа после завтрака и ужина. Дозу в  50 мг следует рассматривать только при совместном приеме Плетал с ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол,  итраконазол, эритромицин и дилтиазем, а также  при совместном приеме Плетал  с ингибитором CYP2C19 — омепразолом.

Принимая Плетал, пациенты могут отмечать положительную динамику уже через 2 до 4 недели  после начала приема препарата, но лечение должно продолжаться не менее чем 12 недель для достижения положительного эффекта. 

Противопоказания

Противопоказаниями к применению препарата Плетал являются: сердечная недостаточность, препарат противопоказан беременным, новорожденным и людям с аллергическими реакциями.

Меры предосторожности

Гематологические побочные реакции

В редких случаях при применении цилостазола  регистрировалась  тромбоцитопения или лейкопения,  имеющая тенденцию к  агранулоцитозу.  Это происходило,  когда цилостазол не был отменен вовремя.  Однако, агранулоцитоз  был обратимым  после прекращения приема цилостазола.

Использование клопидогреля

Существует достаточно ограниченная информация относительно эффективности и безопасности одновременного использования цилостазола и клопидогреля. Учитывая,  что оба препарата обладают способностью подавлять агрегацию тромбоцитов рекомендуется проявлять осторожность при их совместном применении.

Печеночная недостаточность

Применение препарата у пациентов с умеренной или тяжелой формой печеночной недостаточности не было изучено в клинических испытаниях.
В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении Pletal® у больных этой категории.

Почечная недостаточность

Применение Плетал у пациентов находящихся на программном  диализе не изучено, но, маловероятно, что цилостазол может быть  эффективно удален из крови путем диализа  из-за его высокой связывающей способности с  белками  (95-98%).
В то же время требуется осторожность при использовании Pletal® у больных с тяжелой почечной недостаточностью: клиренс  креатинина менее <25 мл / мин.

Лекарственное взаимодействие

Как известно Плетал  метаболизируется с помощью ферментной системы цитохрома Р-450. Поэтому, следует проявлять осторожность при совместном  применении Pletal® с препаратами блокирующими изоферменты цитохрома P-450, особенно изоферменты CYP3A4 (кетоконазол и эритромицин) и CYP2C19 (омепразол). Фармакокинетические исследования показали, что омепразол и эритромицин способны значительно увеличить системный уровень цилостазола  и  его основных метаболитов.

Фармакокинетические исследования показали более высокую концентрацию цилостазола  у пациентов, одновременно получавших цилостазол и  дилтиазем.

Взаимодействие с другими антиагрегантами

Плетал обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Поэтому следует с осторожностью применять препарат у пациентов с риском кровотечения или после операции. Агрегация тромбоцитов возвращается к норме в течение 96 часов после отмены Плетал. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, получающих Pletal®  совместно с другими антиагрегантами, а также у пациентов с тромбоцитопенией. 

Сердечно-сосудистая недостаточность

Повторное пероральное введение цилостазола  экспериментальным собакам  (в дозе более 30 мг/кг/ массы тела в сутки  в течение 52 недель  и более 150мг /кг/ в сутки в течение 13 недель и 450 мг/кг/ сутки в течение 2 недель) не выявило у них каких-либо изменений со стороны сердечно-сосудистой системы. Это относится к таким исследованным нами патологиям как:
— эндокардиальное кровотечение; 
— отложение гемосидерина на стенках левого желудочка с последующим его фиброзом; 
— кровоизлияние в стенки правого предсердия; 
— кровоизлияние и некроз гладкой мускулатуры и стенок коронарных артерий; 
— утолщение интимы коронарных артерий;
— коронарный артериит и периартериит.

Прием цилостазола в минимальной дозе (менее 100мг/сутки) в течение 52-недель не выявил каких-либо существенных сердечно-сосудистых  нарушений, в связи с незначительным  системным воздействием цилостазола.  

Сходные данные были получены и у собак после применения  других лекарственных веществ, обладающих положительными инотропными свойствами (включая ингибиторы ФДЭ III), а также  сосудорасширяющих средств. Сердечно-сосудистые изменения отсутствовали также у  экспериментальных крыс после 5 и 13 недельного приема цилостазола в дозах до 1500 мг/кг/сутки. 

Было проведено исследование, в ходе которого  цилостазол применялся в дозе 150мг/кг/сутки в течение  52 недель. Это исследование также проводилось нами  на лабораторных крысах. Выявлено отсутствие сердечно-сосудистых осложнений у  испытуемых животных, что по нашему мнению связано с низким уровнем несвязанного  цилостазола.  Результаты, полученные у самок, были сходными с результатами, полученными у самцов. 

В экспериментах на обезьянах установлено, что сердечнососудистые осложнения отсутствовали  у обезьян после перорального приема  цилостазола  в течение 13 недель в дозе до 1800 мг/кг/сутки. Это связано с тем, что у обезьян плазменные уровни цилостазола и его активных метаболитов были  ниже, чем у человека, принимающим  MRHD.

Канцерогенез, мутагенез, влияние на оплодотворение

Установлено, что применение цилостазола  у  самцов и самок лабораторных крыс и мышей в течение 104 недель  в дозах до 500 мг/кг/сутки и 1000 мг/кг/сутки не обнаруживает достоверных доказательств индукции канцерогенеза.  При этом указанные дозы были больше, чем MRHD у человека. Присутствие цилостазола не влияло на мутации бактериальных генов,  репарации бактериальной ДНК и  мутации генов млекопитающих (мышей).  В то же время было зарегистрировано значительное увеличение хромосомных аберраций в пробирке с клетками яичников  китайского хомяка.

Цилостазол  не влияет на фертильность (спариваемость) животных в дозах до 1000 мг/кг/сутки. Хотя, указанная доза  была больше, чем доза, воздействующая на человека. 

Беременность и кормление грудью

В исследовании влияния перорального введения цилостазола в дозе 1000мг/кг/сутки на развитие плода лабораторных крыс  зарегистрировано наличие токсического воздействия на организм плода.  Данное воздействие вызывало  снижение  веса плода,  увеличение случаев  сердечнососудистых, почечных, скелетных и других аномалий (межжелудочковой перегородки, дуги аорты и подключичной артерии, расширение почечной лоханки, 14-го ребра, запоздалое окостенение).  При этой дозе  системное  воздействие  несвязанного цилостазола у небеременных крыс  была приблизительно в 5 раз выше MRHD  человека.  Учащение случаев незаращения межжелудочковой перегородки и запоздалого окостенения были также отмечены и в группе животных,  в которой цилостазол вводился в дозе 150 мг/кг/сутки.

В экспериментах на беременных  кроликах, по исследованию развития токсичности,  установлено, увеличение случаев замедления окостенения грудины  при применении цилостазола в дозе 150 мг /кг/сутки.  У небеременных кроликов получавших цилостазол в дозе 150 мг/кг/сутки  воздействие несвязанного цилостазола было значительно ниже, а воздействие 3,4-дегидропролин цилостазола было вообще незначительным.

Применение  цилостазола лабораторным крысам на поздних сроках беременности и в период лактации  вызывало увеличение случаев мертворожденности  и снижение веса плода при рождении. Данный эффект отмечался при суммарной дозе  цилостазола равной  150 мг/кг/сутки.

В настоящее время нет никаких данных о применении цилостазола у беременных женщин.

Кормящие матери

Цилостазол способен проникать в грудное молоко лабораторных крыс. В связи с этим,  из-за  потенциального риска развития осложнений  у  грудных детей, лечение препаратом Плетал во время кормления  должно быть прекращено.

Дети

Безопасность и эффективность использования Pletal®  в педиатрической практике не  установлено.

Побочные реакции

Организм в целом: озноб, отек лица, лихорадка, общий отек, недомогание, тугоподвижность шеи, боль в области таза, забрюшинное кровотечение.

Сердечно-сосудистая система: фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, инсульт, транзиторная церебральная ишемия, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца, кровоизлияние, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, транзиторная ишемия миокарда, узловая аритмия, ортостатическая гипотензия, суправентрикулярная тахикардия, обморок, варикозное расширение вен, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия.

Пищеварительная система: анорексия, желчно-каменная болезнь, колит, язва двенадцатиперстной кишки, дуоденит, кровотечение из вен пищевода, эзофагит, повышение ГГТ, гастрит, гастроэнтерит, кровавая рвота, мелена, язвенная болезнь, пародонтальный абсцесс, ректальное кровотечение, язва желудка, отек языка.

Эндокринная система: сахарный диабет.

Система кроветворения: анемия, экхимоз, железодефицитная анемия, полицитемия, пурпура.

Обмен веществ: повышение уровня креатинина, подагра, гиперлипидемия, гиперурикемия.

Опорно-двигательный аппарат: артралгия, боль в костях, бурсит.

Нервная система: беспокойство, бессонница, невралгии.

Дыхательная система: астма, носовые кровотечения, кровохарканье, пневмония, синусит.

Кожа и ее придатки: сухость кожи, фурункулез, гипертрофия кожи, крапивница.

Органы чувств: амблиопия, слепота, конъюнктивит, диплопия, боль в ухе, глазные кровотечения, кровоизлияние в сетчатку, шум в ушах.

Мочеполовая система: альбуминурия, цистит, частое мочеиспускание, вагинальные кровотечения, вагинит.

Опыт постмаркетингового применения:

Перечисленные эффекты были зарегистрированы после начала клинического применения  Плетал  в США.

Система кроветворения:

Агранулоцитоз, апластическая анемия, гранулоцитопения, панцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям.

Сердечно-сосудистая система:

Трепетание/мерцание предсердий, удлинение интервала QT, полная атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, брадиаритмия. В перечисленных случаях цилостазол назначался в связи с наличием у него положительного хронотропного эффекта.

Желудочно-кишечные расстройства:

Желудочно-кишечные кровотечения.

Общие заболевания:

Боль, боль в груди, приливы.

Гепатобилиарная система:

Дисфункции печени, транзиторное повышение печеночных трансаминаз, желтуха

Травмы, отравления и процедурные осложнения:

Экстрадуральная гематома и субдуральная гематома

Лабораторные исследования:

Гипергликемия, увеличение содержания в крови мочевой кислоты, тромбоцитопения, лейкоцитопения, повышение азота мочевины в крови (мочевина крови увеличивается), повышение кровяного давления.

Расстройства нервной системы:

Внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в мозг, нарушение мозгового кровообращения

Система органов дыхания:

Легочное кровотечение, интерстициальная пневмония

Кожа и ее придатки:

Подкожные кровотечения, зуд, кожные высыпания, включая синдром Стивена-Джонсона, медикаментозный дерматит.

Сосудистые нарушения:

Подострый тромбоз (случай подострого тромбоза произошел у пациента, получавших аспирин и  цилостазол для профилактики тромботических осложнений после коронарного стентирования).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Цилостазол может взаимодействовать с другими ингибиторами тромбоцитов и изменять как собственную фармакокинетику, так и фармакокинетику тех препаратов, с которыми взаимодействует. Это, прежде всего, касается  изменения  фармакокинетики  взаимодействия цилостазола и его активных метаболитов с изоферментами CYP3A4 или CYP2C19. Именно поэтому следует уменьшить дозу  Pletal® при одновременном приеме с препаратами также метаболизирующимися с участием  ферментов цитохрома Р-450. 

Аспирин

Краткосрочное (меннее 4-х дней) совместное применения аспирина  и Pletal® увеличивает ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 22% -37% по сравнению с применением аспирина и Pletal® в одиночку. Краткосрочное (≤ 4 дня) совместное применение аспирина с Плетал при воспалительном процессе увеличивает ингибирование  агрегации тромбоцитов более чем на 20% по сравнению с Pletal®,  применяемым  в одиночку, и на 48% по сравнению с аспирином, применяемым в составе монотерапии. Тем не менее, краткосрочные совместное введение аспирина с Pletal® не оказывает клинически значимого влияния на PT, АПТВ, или время кровотечения по сравнению с монотерапией аспирином. Эффекты долгосрочного совместного применения в общей популяции неизвестны. Исследование взаимодействия Pletal® и аспирина проводилось нами в восьми рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых клинических исследованиях у 201 пациента. Наиболее часто применяемые дозы и  длительность терапии аспирином были 75-81 мг ежедневно в течение 137 дней (107 пациентов) и 325 мг ежедневно в течение 54 дней (85 больных). Нами не было зарегистрировано какого-либо явного увеличения частоты геморрагических осложнений  у пациентов, прини-мавших совместно аспирин и цилостазол, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо или же эквивалентные дозы одного аспирина.

Варфарин

Система изоферментов цитохрома Р-450 участвует в метаболизме R-варфарина (CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19) и в метаболизме S-варфарина (CYP2C9). Цилостазол не ингибирует этот метаболизм и фармакологическое воздействие (PT, АЧТВ, время кровотечения или агрегацию тромбоцитов)  R-и S-варфарина после принятия варфарина в однократной дозе 25мг.

Эффекты,  возникающие при  использовании повторных доз  варфарина и Pletal®,  не исследовались.

Клопидогрель

Применение  клопидогреля совместно с цилостазолом способно незначительно увеличить плазменную концентрацию цилостазола и его активных метаболитов.

Сильные ингибиторы CYP3A4

В качестве сильного ингибитора CYP3A4 совместно со 100мг  цилостазола  был применен  кетоконазол в дозе 400 мг. В результате плазменный клиренс цилостазола увеличился на 94% (С max) и AUC на 117%.   Другие сильные ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол,  флуконазол,  миконазол,  флувоксамин,  флуоксетин,  нефазодон и сертралин, имели сходные эффекты, что вполне можно было бы ожидать.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Эритромицин и другие макролиды:

Эритромицин  является  умеренным  ингибитором  CYP3A4.  Использование  эритромицина  в дозе 500 мг каждые 8 ч и однократной дозы  цилостазола, равной 100мг, приводило к  увеличению плазменного клиренса  цилостазола (C макс) на 47% и AUC на 73%.  

Ингибирование цилостазолом  метаболизма  эритромицина, приводило к образованию 4′-транс-гидрокси-цилостазола и увеличивало плазменный клиренс этого соединения до AUC до 141%. 

Другие макролиды (кларитромицин) проявляли сходные эффекты. Несколько отличались плазменные эффекты, проявляемые при взаимодействии азитромицина и цилостазола.  

Дилтиазем

Дилтиазем в дозе 180 мг изменял плазменный клиренс цилостазола на 30%. При этом AUC цилостазола увеличивалась не более чем на 40%.

Грейпфрутовый сок

Грейпфрутовый сок  увеличил C макс цилостазола на  50%, но при этом не оказывал никакого влияния на AUC.

Ингибиторы CYP2C19

Омепразол

Омепразол не оказывает существенного влияния на метаболизм цилостазола, однако,  системный клиренс  3,4-дегидропролин цилостазола увеличивался  на 69%, вероятно, в результате  ингибирования омепразолом  CYP2C19.

Хинидин

При одновременном применении хинидина и цилостазола в дозе 100 мг не выявлено  изменений  фармакокинетики цилостазола.

Ловастатин (Lovastatin)

Одновременное применение ловастатина и цилостазола уменьшает  C макс и AUC цилостазола на 15%.  Также, хотя и незначительно, уменьшается концентрация активных метаболитов цилостазола. 
Сочетанное применение  цилостазола  и ловастатина  повышает  уровень ловастатина  и его основного метаболита β-гидрокси ловастатина  примерно на 70% (AUC 70%).  Однако, нами не выявлено какого либо влияния этого повышения на клиническое состояние пациентов.

Передозировка

Информация о передозировке Плетал крайне ограничена. Возможно, признаки  острой передозировки Плетал можно ожидать  при бесконтрольном  использовании препарата.  К ним относятся:  сильная головная боль, диарея, гипотензия, тахикардия и, возможно, аритмия. Пациент, принимающий Плетал, должен тщательно наблюдаться лечащим врачом. Поскольку цилостазол связывается с  белком, то маловероятно, что он может быть эффективно удален при помощи  гемо- или перитонеального диализа.

Условия хранения

При комнатной температуре, в месте не доступном для детей.

Категория отпуска

По рецепту.

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Адуцил

Международное непатентованное название

Цилостазол

Лекарственная форма

Таблетки, 50 мг и 100 мг

Состав

1 таблетка 50 мг содержит

активное вещество – 50.00 мг цилостазола,

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гипромеллоза Е5, кальция кармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая 12, магния стеарат.

1 таблетка 100 мг содержит

активное вещество – 100.00 мг цилостазола,

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гипромеллоза Е5, кальция кармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая 12, магния стеарат.

Описание

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские, с гравировкой «50» на одной стороне таблетки (для дозировки 50 мг).

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские, с гравировкой «100» на одной стороне таблетки (для дозировки 100 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов (исключая гепарин). Цилостазол.

Код АТХ B01AC23

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

У пациентов с окклюзионными заболеваниями периферических артерий при регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация препарата в крови достигается через 4 дня.

Максимальная концентрация (Cmax) цилостазола и его основных метаболитов возрастает менее, чем пропорционально увеличению дозы. При этом величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC) цилостазола и его основных метаболитов возрастает примерно пропорционально увеличению дозы.

Наблюдаемый период полувыведения цилостазола составляет 10.5 часов. Два основных метаболита, дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол, имеют похожие наблюдаемые периоды полувыведения.

Концентрации в плазме дегидроцилостазола и 4’-транс-гидроксицилостазола (оцененная на основании AUC) составляют, соответственно, ~41% и ~12% от концентрации неизмененного цилостазола. Цилостазол на 95-98% связывается с белками крови, в основном с альбумином. Дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол связываются с белками, соответственно, на 97.4% и

66%.

Цилостазол элиминируется из организма преимущественно посредством метаболизма в печени, с последующим выведением метаболитов с мочой. Цилостазол метаболизируется, в основном, под действием изофермента CYP3А4, в меньшей степени — изоферментом CYP2С19, и в еще меньшей степени — изоферментом CYP1A2. Цилостазол не является индуктором печеночных микросомальных ферментов перекисного окисления.

Цилостазол выводится из организма преимущественно с мочой (74%), оставшийся препарат выводится с калом. В моче неизмененный цилостазол практически не определяется. Менее 2% принятой дозы препарата выводится с мочой в форме дегидроцилостазола. Примерно 30% принятой дозы выводится с мочой в форме 4’-транс-гидроксицилостазола. Оставшийся препарат выводится в форме разнообразных метаболитов, каждый из которых составляет не более 5% от принятой дозы.

В исследованиях in vivo установлено, что возраст и пол не оказывают существенного влияния на фармакокинетику цилостазола.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Установлено, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола на 27% выше, а показатели Cmax и AUC неизмененного цилостазола — соответственно, на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной почечной функцией. Показатели Cmax и AUC дегидроцилостазола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, соответственно, на 41% и 47% ниже, чем пациентов с нормальной функцией почек. При этом показатели Cmax и AUC 4’-транс-гидроксицилостазола (основной экскретируемый с мочой метаболит) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью увеличиваются, соответственно, на 173% и 209%, по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. Применение цилостазола противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

≤ 25 мл/мин).

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, пик концентрации в плазме и AUC увеличивались на 25% и 10%, соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью, пик концентрации в плазме и AUC увеличивались на 50% и 16%, соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. Данные о применении цилостазола у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поскольку цилостазол в значительной степени метаболизируется печеночными ферментами микросомального окисления, применение противопоказано у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакодинамика

Основным механизмом фармакологического действия цилостазола является ингибирование фосфодиэстеразы 3 типа и, следовательно, повышение внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в различных органах и тканях.

В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что цилостазол обладает вазодилатирующим действием.

В экспериментальных и клинических исследованиях в условиях in vivo и ex vivo установлено, что цилостазол увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах и вызывает обратимое антиагрегантное действие. Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4 (PF-4).

Дополнительными, потенциально полезными эффектами цилостазола, обнаруженными при исследовании, были снижение сывороточного уровня триглицеридов и повышение концентрации холестерина в составе липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Цилостазол обладает положительным инотропным действием. Эффективность цилостазола у пациентов с перемежающей хромотой была подтверждена в клинических исследованиях. Установлено, что терапия цилостазолом в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель примерно вдвое увеличивает максимальное проходимое расстояние. Эффективность препарата у пациентов с сахарным диабетом оказалась ниже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена. В клиническом исследовании было установлено, что цилостазол не увеличивает смертность пациентов с перемежающей хромотой.

Показания к применению

— для увеличения максимального проходимого расстояния и расстояния,

проходимого без болей, у пациентов с перемежающейся хромотой, у

которых отсутствуют боли в состоянии покоя и нет признаков некроза

периферических тканей (заболевания периферических артерий II стадии

по классификации Фонтейна)

— в качестве терапии второго ряда у пациентов с перемежающейся

хромотой, у которых изменения образа жизни (включающие прекращение

курения и, проводимые под контролем программы физической

реабилитации) и другие вмешательства оказались недостаточными для

облегчения симптомов перемежающей хромоты

Способ применения и дозы

Рекомендуемая дозировка цилостазола составляет 100 мг два раза в сутки.

Следует принимать цилостазол за 30 минут до приема пищи. При приеме цилостазола во время еды отмечается увеличение максимальной концентрации препарата (Cmax) в плазме крови, что может ассоциироваться с повышением количества нежелательных явлений.

Терапию цилостазолом следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения перемежающей хромоты.

Врач должен повторно оценить состояние пациента через 3 месяца лечения. Если терапия цилостазолом не оказывает адекватного действия, или не наблюдается уменьшения выраженности симптомов перемежающей хромоты, следует отменить цилостазол и рассмотреть другие способы лечения.

Пациенты, получающие лечение цилостазолом, должны продолжать выполнять рекомендации по изменению образа жизни (отказ от курения, физические упражнения) и медикаментозную терапию (прием гиполипидемических и антиагрегантных лекарственных средств), направленные на уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. Цилостазол не является заменой указанного лечения.

Применение цилостазола в особых группах пациентов

Пожилой возраст

Отсутствуют специальные требования к изменению дозировки цилостазола у пожилых пациентов.

Почечная недостаточность

У пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин изменение дозировки не требуется. Цилостазол противопоказан к применению у пациентов с клиренсом креатинина < 25 мл/мин.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью изменение дозировки не требуется. Отсутствуют данные по применению цилостазола у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Так как цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами микросомального окисления печени, применение препарата противопоказано у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19

У пациентов, получающих препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP3A4 (например, некоторые макролиды), или препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP2C19 (например, омепразол) следует уменьшить дозу цилостазола до 50 мг два раза в сутки.

Побочные действия

В клинических исследованиях наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были головная боль (30%), диарея (15%), и нарушение стула (15%). Эти побочные эффекты обычно отличались незначительной или умеренной интенсивностью, и иногда их выраженность уменьшалась при снижении дозы препарата.

Другие побочные эффекты, зарегистрированные в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препаратов цилостазола, приведены ниже.

Нежелательные реакции по частоте возникновения были классифицированы следующим образом:

Очень часто: (≥1/10)

Часто: (от ≥1/100 до <1/10)

Нечасто: (от ≥1/1,000 до <1/100)

Редко: (от ≥1/10,000 до <1/1,000)

Очень редко: (<1/10,000)

Частота неизвестна: (невозможно определить на основании имеющихся данных)

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при постмаркетинговом применении препаратов цилостазола, классифицируются, как побочные эффекты с неизвестной частотой (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

Очень часто

— головная боль

— диарея, нарушения стула

Часто

— экхимоз

— отеки (периферические отеки, отек лица), анорексия

— головокружение

— сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые

экстрасистолы

— глазные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения,

— ринит, фарингит

— сыпь, зуд

— боль в груди, астения

— тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе

Нечасто

— анемия

— аллергические реакции

— гипергликемия, сахарный диабет

— беспокойство, бессонница, нарушение сна (необычные сновидения)

— инфаркт миокарда, фибрилляция предсердия, хроническая сердечная

недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая

тахикардия, синкопальное состояние

— приливы жара, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия,

внутричерепное кровоизлияние, легочное кровотечение,

внутримышечные гематомы, кровотечение из дыхательных путей,

подкожное кровоизлияние

— одышка (диспноэ), пневмония, кашель

— гастрит

— экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический

эпидермальный некролиз, крапивница

— миалгия

— озноб, недомогание

Редко

— увеличения времени кровотечения, тромбоцитоз

— почечная недостаточность, нарушение функции почек

С неизвестной частотой

— склонность к кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопения,

агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия

— парез, гипестезия

— конъюнктивит

— звон в ушах

— интерстициальная пневмония

— гепатит, отклонение показателей функции печени от нормальных

значений, желтуха

— гематурия, поллакиурия

— гипертермия, боль

— повышение содержания мочевой кислоты в крови, повышение

содержания мочевины в крови, повышение содержания креатинина

в крови

Противопоказания

— повышенная чувствительность к цилостазолу или любому другому

компоненту препарата

— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 25 мл/мин)

— умеренная или тяжелая печеночная недостаточность

— предрасположенность к кровотечениям (например, язвенная болезнь

желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно

(в течение последних 6 месяцев) перенесенный геморрагический инсульт,

пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая

артериальная гипертензия)

— хроническая сердечная недостаточность

— наличие в анамнезе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков

или политопной желудочковой экстрасистолии (вне зависимости от

наличия или отсутствия адекватной антиаритмической терапии)

— удлиненный интервал QT

— наличие в анамнезе тяжелой тахиаритмии

— нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда (в течение последних

6 месяцев), инвазивное вмешательство на коронарных артериях (в

течение последних 6 месяцев)

— одновременный прием двух или более дополнительных антиагрегантных

или антикоагулянтных лекарственных средств (например,

ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, гепарина, варфарина,

аценокумарола, дабигатрана, ривароксабана или апиксабана)

— беременность и период лактации

— детский и подростковый возраст до 18 лет

С осторожностью

— пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (см. раздел.

«Фармакокинетика»)

— пациентам с хронической ишемической болезнью сердца (в частности,

при стабильной стенокардии напряжения) (см. раздел «Особые

указания»)

— пациентам с предсердной или желудочковой экстрасистолией,

фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий

— пациентам с сахарным диабетом (повышенный риск внутриглазных

кровоизлияний)

— пациентам, принимающим мощные блокаторы CYP3A4 или CYP2C19

(см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В таких случаях необходимо уменьшить дозу цилостазола до 50 мг

дважды в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»)

— пациентам, получающим лекарственные препараты, снижающие

артериальное давление

— пациентам, получающим лекарственные препараты, снижающие

свертываемость крови

Лекарственные взаимодействия

Ацетилсалициловая кислота

Краткосрочное (в течение ≤ 4 дней) одновременное применение цилостазола и ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению блокирования на 23-25% АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой.

Клопидогрел и другие антиагрегантные лекарственные средства

В исследовании у здоровых одновременное применение цилостазола с клопидогрелом не оказывало никакого влияния на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При применении клопидогрела, как в виде монотерапии, так и в сочетании с цилостазолом, у здоровых увеличивалось время кровотечения. Прием цилостазола не приводил к дополнительному значимому удлинению времени кровотечения. Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Рекомендуется регулярно контролировать время кровотечения. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

Пероральные антикоагулянты

В клиническом исследовании однократный прием цилостазола не ингибировал метаболизм варфарина и не оказывал влияния на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым антикоагулянтным препаратом. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

Ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450

В печени цилостазол, в основном, метаболизируется под воздействием ферментов цитохрома Р-450, преимущественно CYP3А4 и CYP2С19 и, в меньшей степени, CYP1A2. Считается, что дегидроцилостазол, в 4-7 раз превосходящий цилостазол по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном при участии CYP3А4. 4`-транс-гидроксицилостазол, обладающий в пять раз менее выраженной способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном под действием CYP2С19. Соответственно, препараты, ингибирующие CYP3А4 (например, некоторые макролиды [эритромицин, кларитромицин], азольные противогрибковые препараты [кетоконазол, итраконазол], ингибиторы протеаз) и CYP2С19 (например, ингибиторы протонной помпы [омепразол, эзомепразол]) увеличивают общую фармакологическую активность цилостазола и могут способствовать усилению его нежелательных эффектов. Соответственно, пациентам, получающим мощные ингибиторы CYP3А4 или CYP2С19, рекомендуется назначать цилостазол в дозе 50 мг 2 раза в сутки.

При одновременном приеме цилостазола с эритромицином (мощный ингибитор CYP3А4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4`-транс-гидроксицилостазола увеличиваются, соответственно, на 72%, 6% и 119%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с эритромицином увеличивается на 34%.

При одновременном приеме цилостазола с кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3А4) показатель AUC цилостазола увеличивается на 117%, показатель AUC дегидроцилостазола уменьшается на 15%, показатель AUC 4`-транс-гидроксицилостазола увеличивается на 87%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с кетоконазолом увеличивается на 34%.

При одновременном приеме цилостазола с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3А4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4`-транс-гидроксицилостазола увеличиваются, соответственно, на 44%, 4% и 43%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом увеличивается на 19%. Коррекция дозы цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом не требуется.

При однократном приеме 100 мг цилостазола одновременно с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3А4) существенного изменения фармакокинетических показателей цилостазола не отмечалось. Коррекция дозы цилостазола не требуется. Тем не менее, прием грейпфрутового сока в большем количестве может оказывать влияние на фармакокинетику цилостазола.

При одновременном приеме цилостазола с омепразолом (мощный ингибитор CYP2С19) показатели AUC цилостазола и дегидроцилостазола увеличиваются, соответственно, на 22% и 68%, при этом показатель AUC 4`-транс-гидроксицилостазола уменьшается на 36%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с омепразолом увеличивается на 47%. Рекомендуется уменьшение дозы цилостазола до

50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с омепразолом.

Субстраты изоферментов цитохрома Р-450

Цилостазол увеличивает показатели AUC ловастатина (субстрат CYP3A4) и его бета-гидроксильного метаболита на 70%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон (такими, как цизаприд, галофантрин, пимозид, алкалоиды спорыньи).

Также рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), метаболизирующими при участии CYP3A4 (симвастатин, аторвастатин и ловастатин).

Индукторы изоферментов цитохрома Р-450

Воздействие препаратов, увеличивающих активность CYP3A4 и CYP2C19 (таких, как карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного), на фармакокинетику циластазола не изучалось. При одновременном приеме теоретически возможно снижение антиагрегантного эффекта цилостазола, поэтому необходимо регулярно контролировать время кровотечения. В клинических исследованиях установлено, что курение (фактор, усиливающий активность CYP1A2) уменьшает концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Прочие лекарственные средства

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любыми препаратами, снижающими артериальное давление, поскольку возможен аддитивный гипотензивный эффект с развитием рефлекторной тахикардии.

Особые указания

Перед началом терапии цилостазолом следует оценить возможность назначения других способов лечения, таких как хирургическая реваскуляризация или консервативная терапия.

За счет механизма фармакологического действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. При приеме цилостазола частота сердечных сокращений может увеличиваться на 5-7 ударов в минуту. У пациентов из группы риска (например, у пациентов со стабильной стенокардией) учащение частоты сердечных сокращений может спровоцировать приступ стенокардии. Необходимо тщательно следить за состоянием таких пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с предсердной или желудочковой экстрасистолией, а также пациентам с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий.

Необходимо предупреждать пациентов о необходимости сообщать о любом случае кровотечения или появления «синяка» (подкожной гематомы) при небольшом ушибе. В случае развития кровоизлияния в сетчатке глаза прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов, повышается риск кровотечения при хирургических вмешательствах (включая малые инвазивные процедуры, такие, как удаление зуба).

При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) цилостазол следует отменить за 5 дней до операции.

Сообщалось о редких или очень редких случаях гематологических нарушений, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению или апластическую анемию. В большинстве случаев эти нарушения проходили после прекращения приема цилостазола. Однако в нескольких случаях панцитопения и апластическая анемия привели к летальному исходу.

Пациента следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, которые могут быть ранними проявлениями гематологических осложнений, таких, как высокая лихорадка (пирексия) и ангина. Следует сделать развернутый анализ крови при подозрении на инфекцию или при появлении клинических симптомов гематологических осложнений. Следует немедленно прекратить прием цилостазола в случае появления клинических симптомов или лабораторных признаков гематологических осложнений.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с лекарственными препаратами, снижающими артериальное давление (возможность аддитивного гипотензивного действия с развитием рефлекторной тахикардии), а также уменьшающими свертываемость крови или ингибирующими агрегацию тромбоцитов.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность данного препарата для пациентов детского возраста не установлены.

Беременность

Данные о применении цилостазола у беременных отсутствуют.

В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что цилостазол обладает репродуктивной токсичностью. Применение цилостазола во время беременности противопоказано.

Лактация

В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что цилостазол проникает в молоко. Неизвестно, проникает ли цилостазол

в грудное молоко у человека. В связи с возможным неблагоприятным воздействием на новорожденного, применение цилостазола в период грудного вскармливания противопоказано.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Цилостазол может вызывать головокружение. Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в период лечения.

Передозировка

Симптомы: сильная головная боль, диарея, тахикардия и, возможно, нарушения сердечного ритма.

Лечение: симптоматическая терапия

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности!

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Упаковщик

Пабяницкий Фармацевтический Завод Польфа АО

Маршал Ю. Пилсудского 5, 95-200, Пабянице, Польша

Владелец регистрационного удостоверения

СЭМ Фармасьютикалс Лимитед

Кеннеди Авеню 89/201, 1077 Никосия, Кипр

Адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО «Jetcross» (Джеткросс)

Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон 15/1,

офис 1

Телефон: + 7 (727) 269-72-13

Адрес электронной почты: elmira_tavieva@mail.ru