Тафинлар инструкция по применению цена - Самые разные инструкции по применению

Действующее вещество: дабрафениба мезилат микронизированный (в пересчете на дабрафениб) -59,25/88,88 мг (50,00/75,00 мг);

вспомогательныевещества:целлюлоза микрокристаллическая — 118,50/177,70 мг, магния стеарат -1,80/2,70 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,45/0,68 мг. Состав капсулы из гипромеллозы размер №2, Swedish Orange (Шведский оранжевый)/размер №1, Opaque Pink (Непрозрачный розовый): краситель железа оксид красный — 1,29/0,56%, титана диоксид — 0,53/1,78%, гипрмеллоза q.s. до ЮО/q.s. до 100 %; чернила S-1-17822/S-1-17823: шеллак 44,5/44,5%, краситель железа оксид черный 23,4/23,4 мг, прониленгликоль 2,0/2,0%, аммиак водный 1,0/1,0%, бутанол 16,64/2,24%, изоиропанол 12,48/26,88%.

Противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор.

Код АТХ: не определен.

Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ; значения ICso для изоферментов BRAF^V⁶⁰⁰^E, BRAF^V⁶⁰⁰^K и BRAF^V⁶⁰⁰^D, составляют 0,65 нмоль, 0,5 нмоль и 1,84 нмоль соответственно.

Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (около 50% случаев). Наиболее распространенные мутации гена, V600E, а также V600K, составляют 95% от всех мутаций гена BRAF у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. В редких случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R. Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF «дикого» типа, со значением ICso 5,0 нмоль и 3,2 нмоль соответственно. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.

Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме которой встречаются также другие мутации BRAF V600, например V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7%). Кажущийся объем распределения составляет 70,3 л. Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л. Дабрафениб in
vitro является субстратом Р-гликопротеина человека (Pgp) и BCRP1. Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступность и элиминацию при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изофсрментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба.

Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21-22 часа). После повторного приема препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2,6 часа. Конечный период полувыведения дабрафениба после приема внутрь составляет 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс из плазмы крови после внутривенного введения составляет 12 л/ч. При приеме 2 раза в сутки клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели. Основным путем после перорального применения является выведение через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой), почками выводится лишь 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях у 65 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (согласно классификации Национального института рака, NCI) с помощью популяционного анализа. У данных пациентов клиренс дабрафениба после приема внутрь незначительно отличался от клиренса дабрафениба у лиц с нормальной функцией печени (различия 4%). Кроме того, нарушение функции печени легкой степени не оказывало значимого влияния на концентрацию метаболитов дабрафениба в плазме крови. Нет данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 233 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СКФ (скорость клубочковой фильтрации) 60-89 мл/минх 1,73 м²) и 30 пациентов с нарушением функции почек средней степени (СКФ 30-59 мл/мин* 1,73 м²). У данных пациентов нарушение функции почек оказывало слабое и клинически незначимое влияние на клиренс дабрафениба после приема внутрь (<6% у пациентов обеих категорий). Нарушение функции почек слабой или средней степени не оказывало влияния на концентрацию гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови. Данные о применении дабрафениба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Применение дабрафениба у пациентов младше 18 лет не изучено (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст старше 75 лет является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови с 40% увеличением экспозиции по сравнениюс аналогичными показателями у пациентов моложе 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при применении внутрь; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и клиренс распределения. Данные фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов азиатской и европеоидной расы не отмечено значимых различий фармакокинегики дабрафениба.

Комбинация с траметинибом

Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению С_тах и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано незначительное уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%.

Показания к применению

• Нерезектабельная или метастатическая меланома
Препарат Тафинлар® в монотерапии и в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастической меланомои с мутацией гена BRAF V600.

• Распространенный немелкоклеточныи рак легкого
Препарат Тафинлар* в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дабрафенибу или другим компонентам, входящих в состав препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет.
Противопоказано применение у пациентов с меланомои или немелкоклеточным раком легкого с «диким» типом гена BRAF в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Тафинлар® во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Резюме рисков

В исследованиях у животных дабрафсниб проявлял эмбриотоксические и тератогенные свойства. У животных при применении дабрафениба отмечено отставание развития скелета и снижение массы тела при рождении при концентрации, в 0,5 раз превышающей таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150 мг 2 раза в сутки. При применении дабрафениба у животных при концентрациях, трижды превышающих таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150 мг 2 раза в сутки, также отмечена эмбриолетальность, дефекты межжелудочковой перегородки и вариации формы вилочковой железы. Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Резюме рисков

Данных о влиянии дабрафениба на детей, получающихгрудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет. Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, получающих грудное молоко. Следует предупредить кормящую мать о потенциальном риске для ребенка. Следует исходить из пользы грудного вскармливания для ребенка и важности лечения для матери с учетом потенциальных побочных явлений у ребенка, получающего грудного молоко.

Контрацепция

В исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности дабрафениба. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1%) во время лечения и в течение 4 недель после прекращения лечения дабрафенибом, а также в течение минимум 4 месяцев после последнего приема траметиниба. Одновременное применение дабрафениба с
гормональными контрацептивами может снизить эффективность последних, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции, такие как барьерные методы (см. раздел «Взаимодействие лекарственными препаратами»). В случае применения дабрафениба во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Тафинлар должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Препарат принимают внутрь.

Перед началом применения препарата Тафинлар® необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® у пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком легкого с геном BRAF «дикого» типа не установлена. Препарат Тафинлар* противопоказан для лечения пациентов с меланомой с геном BRAF «дикого» типа. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом, последний следует применять в дозах, указанных в разделе «Способ применения и дозы» инструкции но применению траметиниба.

Взрослые

Рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг). Капсулы препарата Тафинлар® следует принимать внутрь не позднее, чем за 1 час до приема пищи или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приемом каждой дозы. В случае пропуска приема очередной дозы препарата Тафинлар® пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом однократную суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой препарата Тафинлар®.

Коррекция дозы

Применение в монотерапии и в комбинации с траметинибом

При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. таблицы 1 и 2). Не рекомендовано корректировать дозу или прерывать терапию препаратом при развитии таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или новый очаг первичной меланомы (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по коррекции дозы представлены в таблице 1 и таблице 2 соответственно. Уменьшение дозы препарата Тафинлар® менее 50 мг 2 раза в сутки не рекомендовано.

Таблица 1. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Тафинлар®

Изменение дозы	Доза/схема приема
Начальная доза	150 мг 2 раза в сутки
Первое уменьшение дозы	100 мг 2 раза в сутки
Второе уменьшение дозы	75 мг 2 раза в сутки
Третье уменьшение дозы	50 мг 2 раза в сутки

Таблица 2. Схема коррекции дозы препарата Тафинлар

Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале СТС-АЕ)*	Коррекция дозы
Степень 1 или степень 2 (переносимые)	Продолжение лечения и контроль в соответствии с клиническими показаниями.
Степень 2 (непереносимые) или степень 3	Перерыв в лечении пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0—1 степени, при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень.
Степень 4	Отмена терапии или перерыв в лечении пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0-1 степени, при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень.

* — степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (СТС-АЕ), версия 4.0

После эффективной коррекции нежелательного явления возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному в таблицах 1 и 2. Доза препарата Тафинлар® не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

При возникновении токсических реакций на фоне терапии препаратом Тафинлар® в комбинации с траметинибом следует либо снизить дозу обоих препаратов, либо прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случаев, описанных ниже.

Коррекция дозы только препарата Тафинлар® на фоне применения в комбинации с траметинибом необходима в случае развития следующих состояний:

— лихорадка, — увеит.

Лихорадка

Лечение препаратом Тафинлар®, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом следует прервать при повышении температуры тела >38,5 °С, лечение траметинибом следует продолжать в той же дозе. Следует начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол, и провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Особые указания»). Прием препарата Тафинлар® может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с соответствующей профилактикой жаропонижающими препаратами. Возобновление лечения препаратом Тафинлар® рекомендовано в той же дозе. Дозу препарата Тафинлар® следует снизить на один уровень в случае повторного развития лихорадки и/или в случае, если лихорадка сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность. В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов.

Увеит

В случае развития увеита коррекции дозы препарата Тафинлар® не требуется, если симптомы воспалительного процесса хорошо контролируется лечением препаратами для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать прием препарата Тафинлар® с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять прием препарата Тафинлар® следует в дозе, уменьшенной на один уровень. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом модификации дозы траметиниба не требуется. Примечание: перед применением траметиниба следует ознакомиться с разделом «Способ применения и дозы» инструкции но применению траметиниба.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена (см. раздел «Противопоказания »).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь (см. подраздел «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Тафинлар® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата Тафинлар® не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции печени легкой степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь (см. подраздел «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Тафинлар® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Поскольку главными путями выведения дабрафениба являются метаболизм в печени с последующим выведением с желчью, у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени повышен риск увеличения экспозиции дабрафениба. В связи с вышесказанным следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Побочное действие

Данные клинических исследований

Нерезектабельная или метастатическая меланома

Монотерапия дабрафенибом

Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом Тафинлар® получены в результате пяти клинических исследований с участием 578 пациентов с меланомой, около 30% из которых получали дабрафениб более 6 месяцев.

В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (>15%) нежелательными реакциями (HP) являлись гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, кожная сыпь и рвота. HP представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса HP распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их значимости.

Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100),редко (> 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Очень часто:	папиллома.
Часто:	акрохордон (мягкая бородавка), плоскоклеточный рак кожи, включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз.
Нечасто:	новый очаг первичной меланомы.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто:	гиперчувствительность.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто:	назофарингит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто:	снижение аппетита.
Часто:	гипофосфатемия, гипергликемия.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто:	головная боль.
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто:	увеит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто:	кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	тошнота, рвота, диарея.
Чacто:	запор.
Нечасто:	панкреатит.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей
Очень часто:	проявления со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Часто:	проявления со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто:	артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто:	почечная недостаточность, острая почечная недостаточность.
Редко:	тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто:	астения, озноб, утомляемость, лихорадка.
Часто:	гриппоподобный синдром.
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто:	повышение активности щелочной фосфатазы.
Часто:	гипонатриемия.

Комбинированная терапия

Оценку безопасности комбинированной терапии препаратом Тафинлар® с траметинибом проводили в двух клинических исследованиях с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые принимали внутрь дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Наиболее частыми HP (>20%) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, утомляемость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, сыпь, артралгия, артериальная гипертензия. рвота, периферические отеки и кашель. HP, зарегистрированные при проведении комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом в рамках клинических исследований приведены ниже.

25.g

Удлинение интервала QT

В объединенной популяции у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB >500 мсек, у 3% пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мсек.

Снижение ФВЛЖ (фракции выброса левого желудочка)

Уменьшение ФВЛЖ было зарегистрировано у 1% пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Нет данных о применении препарата Тафинлар у пациентов с показателем ФВЛЖ ниже нижней границы нормы.

Распространенный немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия препаратом Тафинлар®

Безопасность монотерапии препаратом Тафинлар оценивалась в ходе клинического исследования у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600E. При применении препарата в дозе 150 мг два раза в день наиболее частыми HP были: лихорадка, астения, повышенная утомляемость, гиперкератоз, кашель, папиллома кожи, сухость кожных покровов, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, тошнота и одышка.

Безопасность применения препарата Тафинлар в комбинации с траметииибом оценивалась в ходе клинического исследования у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600E. Наиболее частыми HP (>20%) при применении комбинированной терапии были: лихорадка, тошнота, рвота, диарея, ухудшение аппетита, астения, сухость кожных покровов и периферические отеки. В таблице ниже указаны HP, возникавшие с частотой >10% (все стеиени тяжести) с учетом HP 3 и 4 степени тяжести, возникавших с частотой >2%, зарегистрированные в клиническом исследовании при применении препарата Тафинлар в комбинации с траметинибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, или индукторов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 одновременно с дабрафенибом. Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем In vitro дабрафениб является ингибитором белков-переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, клиническую значимость данного явления нельзя исключить. По этой причине следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТВ1В1 или ОАТР1ВЗ, таких как статины.

Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов белков-переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТЗ, данные клинических исследований позволяют предположить, что риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами белка резистентности рака молочной железы человека, однако, учитывая клиническую экспозицию, риск возникновения лекарственного взаимодействия минимален.

Препараты, которые влияют на рН желудочного сока

Препараты, которые изменяют рН верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность, однако, клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих рН желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. Исходя из вышесказанного, при одновременном применении дабрафениба с ингибиторами протонной помпы,антагонистами Н2-рецепторов или антацидами, системная экспозиция дабрафениба может снижаться, влияние данного явления на эффективность дабрафениба не установлена.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные препараты
Дабрафениб усиливает CYP3A4- и СУР2С9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других
изоферментов системы цитохрома, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), а также может увеличить активность белков переносчиков (например, P-gp)- В клиническом исследовании у 12 пациентов, получивших однократную дозу мидозолама (субстрата изофермента CYP3A4) отмечено уменьшение его Сmах и AUC на 61% и 74% соответственно при повторном применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки. В отдельном исследовании у 14 пациентов отмечено уменьшение AUC S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрата изоферментов CYP3A4/CYP1A2) на 37% и 33% соответственно после одновременного повторного применения дабрафениба. Ни дабрафениб, ни три его метаболита не оказывают ингибирующего действия на Pgp in vitro. Одновременное применение дабрафениба с лекарственными препаратами, чувствительными к индукции изоферментов CYP3A4 или CYP2C9 (например, гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. В случае, когда применение таких препаратов с дабрафенибом необходимо, следует контролировать состояние пациента для выявления потери эффективности данных препаратов или рассмотреть возможность альтернативной лекарственной терапии.

Ожидается большое количество препаратов, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия при одновременном применении с дабрафенибом, однако интенсивность взаимодействия может быть различной. Группы вышеописанных лекарственных препаратов могут включать в т.ч.:

— анальгетики (например, фентанил, метадон);

— антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);

— противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);

— антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);

— противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);

— нейролептики (например, галоперидол);

— блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил);

— сердечные гликозиды (например, дигоксин);

глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон);

— противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампрснавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);

— гормональные контрацептивы;

— снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем);

— иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус);

статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Применение в комбинации с траметинибом

Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. Информация о взаимодействии траметиниба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению траметиниба. По данным популяционного фармакокинетнческого анализа при применении траметиниба с дабрафенибом отмечается небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC последнего на 12%. Указанные изменения Сшах и AUC дабрафениба и траметиниба не являются клинически значимыми.

Особые указания

Перед началом применения препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению указанного лекарственного препарата, в т.ч. с разделом «Особые указания».

Лихорадка

У пациентов, получавших препарат Тафинлар® как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки. Тяжесть и частота данного явления увеличивалась при применении препарата в составе комбинированной терапии с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы; при терапии препаратом Тафинлар® в комбинации с траметинибом по поводу немелкоклеточного рака легкого тяжесть и частота развития лихорадки увеличивалась в меньшей степени.

При применении препарата Тафинлар® в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки у пациентов с меланомой в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении препарата в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы препарата Тафинлар® и/или приостановлением лечения с применением поддерживающей терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для коррекции дозы траметиниба ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению вышеуказанного лекарственного препарата, в т.ч. с разделом «Способ применения и дозы».

Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)

У пациентов, получавших препарат Тафинлар®, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, сообщалось о случаях ПКРК (в т.ч. классифицированных как кератоакантома и смешанная кератоакантома). При монотерапии препаратом Тафинлар® возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 8 недель. При комбинированной терапии препаратом Тафинлар® с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 3% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 20 до 32 недель. Более чем у 90% пациентов с ПКРК, возникшем на фоне применения препарата Тафинлар®, лечение препаратом было продолжено без коррекции дозы.

В клиническом исследовании развитие ПКРК отмечено у 18% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших монотерапию препаратом Тафинлар®, при этом медиана времени до возникновения первого проявления составила 11 недель. У пациентов, получавших терапию препаратом в комбинации с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 2% пациентов.

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения препаратом Тафинлар* с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2— 3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию препаратом Тафинлар® следует продолжить без коррекции дозы. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже. Новые очаги первичной меланомы

Сообщалось о возникновении новых очагов первичной меланомы у пациентов, принимавших препарат Тафинлар® по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы. В клинических исследованиях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали коррекции лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожных покровов (по схеме, описанной для ПКРК).

Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования некожной локализации

In vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAF с RAS мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих препарат Тафинлар®. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Пациентам, получающим терапию препаратом, следует обеспечить соответствующее наблюдение. При выявлении злокачественного новообразования иной локализации, несущего RAS-мутацию, у пациента, получающего терапию препаратом Тафинлар®, лечение препаратом следует продолжить, исходя из соотношения польза/риск. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом коррекции дозы последнего не требуется. Следует продолжить контроль состояния пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS-положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии препаратом Тафинлар® или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии.

Панкреатит

Менее чем у 1 % пациентов, получавших препарат Тафинлар® в клинических исследованиях по поводу меланомы, отмечено развитие панкреатита, данное состояние также зарегистрировано в клинических исследованиях у 4% пациентов, получавших препарат Тафинлар* по поводу немелкоклеточного рака легкого.

В одном из случаев состояние возникло у пациента с меланомой при применении первой дозы препарата с повторным возникновением при повторном применении препарата Тафинлар® в уменьшенной дозе. Необходимо немедленно обследовать пациентов с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.

Препарат Тафинлар® в комбинации с траметинибом: см. полную инструкцию по применению траметиниба, раздел «Особые указания». Кровотечение

На фоне приема препарата Тафинлар® как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших препарат Тафинлар® в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатическоймеланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом; в клиническом исследовании при применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом по поводу распространенного немелкоклеточного рака легкого, внутричерепное кровоизлияние с легальным исходом зарегистрировано у 2 пациентов из 82 (2%). При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Удлинение интервала QT

Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc, превышающее 60 мсек, наблюдалось у 3% пациентов, получавших лечение дабрафенибом (отмечен один случай удлинения интервала QTc >500 мсек). Не рекомендовано применение препарата Тафинлар® у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса (в т.ч. содержания магния), не поддающегося коррекции, синдромом удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих препараты, способные удлинять интервал QT. Следует провести электрокардиографическое исследование (ЭКГ), а также определить содержание электролитов (в том числе, магния) перед началом терапии препаратом, а также через 1 месяц после ее начала и после любой коррекции дозы. В дальнейшем контроль рекомендован, в частности, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ежемесячно на протяжении первых 3 месяцев лечения, а затем каждые 3 месяца или чаще, в соответствии с клиническими показаниями. У пациентов с длиной интервала QTc >500 мсек не следует начинать терапию препаратом Тафинлар®. При увеличении интервала QTc >500 мсек на фоне терапии препаратом следует временно приостановить лечение, провести коррекцию водно-электролитного баланса (в т.ч. содержания магния) и скорректировать факторы риска удлинения интервала QT со стороны сердца (например, застойная сердечная недостаточность, брадикардия). Лечение следует возобновить в сниженной дозе (см. таблицу 2) после укорочения интервала QTc до значения <500 мсек. Следует полностью прекратить лечение препаратом при увеличении интервала QTc >500 мсек с увеличением более чем на 60 мсек от исходного значения.

Гипергликемия

При применении препарата Тафинлар® отмечалось развитие гипергликемии. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени по данным лабораторных исследований составила 6% (12/187) у пациентов, получавших дабрафениб, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин, у которых такие случаи не зарегистрированы. При лечении препаратом Тафинлар® у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить рутинный контроль концентрации глюкозы в сыворотке крови. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий. Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу,увеличивает риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ). Необходимо проводить тщательный медицинский контроль состояния пациентов с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии.

ФОРМА ВЫПУСКА

Капсулы, 50 мг, 75 мг.По 28, 120 капсул во флаконе непрозрачного белого полиэтилена высокой плотности с влагопоглотителем, закрытом полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия .ми, флакон снабжен защитной мембраной. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Срок годности

применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы

ГлаксоСмитКляйн Инк., 7333 Миссисога Роад, Миссисога,
Онтарио, Канада, L5N 6L4 /
GlaxoSmithKline Inc., 7333, Mississauga Rd.,
Mississauga, Ontario, Canada, L5N 6L4
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед,
Прайори стрит, Вэа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Великобритания /
Glaxo Operations UK Limited,
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SGI2 ODJ, United Kingdom

Фасовщик (первичная) упаковка

Глаксо Вэллком С.А., Авда. де Экстремадура 3, 09400-Аранда де Дуэро, Бургос, Испания /

Glaxo Wellcome S.A., Avda. de Extremadura 3, 09400-Aranda de Duero, Burgos, Spain

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка), выпускающий контроль качества

Глаксо Вэллком С.А., Авда. де Экстремадура 3, 09400-Аранда де Дуэро,Бургос, Испания /

Glaxo Wellcome S.A.,Avda. de Extremadura 3, 09400-Aranda de Duero, Burgos, Spain

Общество с ограниченной ответственностью

«СКОПИНСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД» (ООО «СКОПИНФАРМ»);

391800, Рязанская обл., Скопинский район, с. Успенское, Россия

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария /

Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России:

ООО «Новартис Фарма» 125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3

В случае упаковки в РФ направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно также по следующему адресу: ООО «СКОПИНФАРМ»

391800, Россия, Рязанская обл., Скопинский район, с. Успенское.

Источник

Тафинлар^® (Tafinlar)

💊 Состав препарата Тафинлар^®

✅ Применение препарата Тафинлар^®

Описание активных компонентов препарата

Тафинлар^®
(Tafinlar)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2022.06.02

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

L01EC02

(Дабрафениб)

Лекарственные формы

Тафинлар^®

Капс. 50 мг: фл. 28 или 120 шт.

рег. №: ЛП-002274
от 11.10.13
— Действующее

Дата перерегистрации: 30.03.22

Капс. 75 мг: фл. 28 или 120 шт.

рег. №: ЛП-002274
от 11.10.13
— Действующее

Дата перерегистрации: 30.03.22

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Тафинлар^®

Капсулы твердые, размер №2, непрозрачные, с корпусом и крышечкой темно-красного цвета; на крышечке капсулы черными чернилами нанесено «GS TEW», на корпусе капсулы — «50 mg»; содержимое капсул представляет собой порошок от белого до почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH102), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Состав капсулы из гипромеллозы, размер №2, Swedish Orange (Шведский оранжевый): краситель железа оксид красный, титана диоксид, гипромеллоза.

Состав чернил S-1-17822/S-1-17823: шеллак, краситель железа оксид черный, пропиленгликоль, аммиак водный, бутанол, изопропанол.

28 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
120 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.

Капсулы твердые, размер №1, непрозрачные, с корпусом и крышечкой темно-розового цвета; на крышечке капсулы черными чернилами нанесено «GS LHF», на корпусе капсулы — «75 mg»; содержимое капсул представляет собой порошок от белого до почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH102), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Состав капсулы из гипромеллозы, размер №1, Opaque Pink (Непрозрачный розовый): краситель железа оксид красный, титана диоксид, гипромеллоза.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, селективный ингибитор RAF-киназ, конкурирующий с АТФ; значения IC₅₀ для изоферментов BRAF^V600E, BRAF^V^600Kи BRAF^V⁶⁰⁰^Dсоставляют 0.65 нмоль, 0.5 нмоль и 1.84 нмоль соответственно. Онкогенные вариации аминокислоты в положении валина 600 (V600) BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (около 50% случаев) и немелкоклеточный рак легких (1-3%).

Наиболее распространенные мутации гена, V600E, а также V600K, составляют 95% от всех мутаций гена BRAF у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. В редких случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

В биохимических исследованиях дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF «дикого» типа со значением IC₅₀5 нмоль и 3.2 нмоль соответственно. Дабрафениб ингибирует рост линий клеток меланомы и немелкоклеточного рака легкого, несущих мутацию гена BRAF V600, in vitro и в ксенотрансплантатах моделей меланомы in vivo. Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме которой встречаются также другие мутации BRAF V600, например, V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF.

Фармакокинетика

C_max дабрафениба в плазме крови после приема внутрь достигается в среднем через 2 часа. Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приеме внутрь составляет 95%. Экспозиция дабрафениба (C_maxи AUC) увеличивается пропорционально дозе после однократного приема внутрь в диапазоне доз от 12 мг до 300 мг, однако при повторном приеме 2 раза в сутки увеличение экспозиции менее пропорционального дозе. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0.73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое C_max, AUC) и концентрация перед приемом дозы составили 1478 нг/мл, 4341 нг×час/мл и 26 нг/мл соответственно.

При приеме во время еды биодоступность дабрафениба снижается (C_max и AUC уменьшаются на 51% и 31% соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приемом дабрафениба в капсулах натощак.

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99.7%). Кажущийся V_dсоставляет 70.3 л. V_d в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный T_1/2гидроксидабрафениба соответствует T_1/2исходного соединения (10 ч), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным T_1/2(21-22 ч). После повторного приема лекарственного средства соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0.9, 11 и 0.7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет.

Конечный T_1/2дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2.6 часа. Конечный T_1/2дабрафениба после приема внутрь составляет 8 ч (в связи с удлинением терминальной фазы). Плазменный клиренс после в/в введения составляет 12 л/ч. При приеме 2 раза/сут клиренс дабрафениба составляет 17.0 л/ч после однократного применения и 34.4 л/ч через 2 недели. После перорального применения выводится главным образом через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой), почками выводится лишь 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.

Показания активных веществ препарата

Тафинлар^®

Нерезектабельная или метастатическая меланома; адъювантная терапия при меланоме; распространенный немелкоклеточный рак легкого.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Перед началом применения необходимо получить подтверждение мутации гена BRAFV600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента.

Внутрь. Не позднее, чем за 1 час до приема пищи или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приемом каждой дозы. Рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг 2 раза/сут, что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг. В случае пропуска приема очередной дозы пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов.

Терапия должна продолжаться до тех пор, пока имеется положительный эффект или до момента возникновения недопустимой токсической реакции.

Побочное действие

Доброкачественные, злокачественные или неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — папиллома; часто — плоскоклеточный рак кожи, себорейный кератоз, акрохордон, базально-клеточная карцинома; нечасто — новый очаг первичной меланомы.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — гипофосфатемия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто — увеит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель; часто — одышка; нечасто — пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — запор; нечасто — панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — гиперкератоз, алопеция, кожная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия; часто — сухость кожи, кожный зуд, актинический кератоз, поражение кожи, эритема, реакции фотосенсибилизации; нечасто — панникулит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящий путей: нечасто — почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, нефрит.

Системные расстройства: очень часто — лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, астения; часто — гриппоподобное заболевание.

При комбинированной терапии дабрафенибом с траметинибом

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит; часто — инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, нарушение зрения, увеит; нечасто — хориоретинопатия, отслойка сетчатки, периорбитальный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — артериальная гипертензия, кровотечение различной локализации, включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения с летальным исходом; часто — артериальная гипотензия, лимфатический отек, снижение фракции выброса; нечасто — брадикардия; частота неизвестна — миокардит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности АЛТ, АСТ; часто — повышение активности ЩФ в крови, ГГТ, КФК.

Противопоказания к применению

Беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; меланома или немелкоклеточный рак легкого с диким типом гена BRAF (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

Нарушение функции печени средней и тяжелой степени, нарушение функции почек тяжелой степени, одновременное применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, субстратами ОАТР1В1 или ОАТР1В3.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью при нарушении функции печени средней и тяжелой степени.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью при нарушении функции почек тяжелой степени.

Применение у детей

Применение противопоказано в детском возрасте до 18 лет.

Особые указания

У пациентов, получавших дабрафениб как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки. Тяжесть и частота данного явления несколько увеличивалась при применении в составе комбинированной терапии с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы; при терапии в комбинации с траметинибом по поводу немелкоклеточного рака легкого тяжесть и частота развития лихорадки увеличивалась в меньшей степени.

При применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки у пациентов с меланомой в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении лекарственного средства в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы и/или приостановлением лечения с применением поддерживающей терапии.

У пациентов, получавших дабрафениб, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом сообщалось о случаях ПКРК (в том числе классифицированных как кератоакантома и смешанная кератоакантома). При монотерапии возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 8 недель. При комбинированной терапии с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 3% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 20 до 32 недель.

В клиническом исследовании развитие ПКРК отмечено у 18% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших монотерапию лекарственным средством, при этом медиана времени до возникновения первого проявления составила 11 недель. Возникновение ПКРК на фоне терапии в комбинации с траметинибом отмечено у 2% пациентов.

При применении в комбинации с траметинибом в адъювантной терапии при меланоме развитие ПКРК отмечено у 1% пациентов, по сравнению с 1% пациентов, которые получали плацебо. Медиана времени до возникновения первого проявления при комбинированной терапии составила 18 недель.

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию лекарственным средством следует продолжить без коррекции дозы. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Сообщалось о возникновении новых очагов первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы.

In vitro наблюдалась парадоксальная активация MAP-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAFс RASмутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS.

Менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб в клинических исследованиях по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, отмечено развитие панкреатита, в клинических исследованиях у 1% пациентов, получавших лекарственное средство по поводу немелкоклеточного рака легкого зарегистрировано развитие острого панкреатита.

Наблюдалось развитие увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза), на фоне терапии лекарственным средством. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу.

На фоне приема дабрафенибом как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений. В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших лекарственное средство в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.

Наблюдалось развитие увеита, включая ирит, на фоне терапии. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу.

На фоне приема лекарственного средства как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений. В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом. При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

При применении дабрафениба отмечалось развитие гипергликемии. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности дабрафениба.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты. У пациентов, которые одновременно с дабрафенибом получают сильные ингибиторы изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (например, кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир), следует соблюдать осторожность. Следует избегать применения дабрафениба одновременно с мощными индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (в т.ч. с рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного).

В случае одновременного применения кетоконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) в дозе 400 мг 1 раз в сутки и дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 71 %, а C_max — на 33 % (по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки). При одновременном применении указанных препаратов AUC гидрокси- и десметилдабрафениба увеличивалась на 82% и 68% соответственно. AUC карбоксидабрафениба при этом снижалась на 16%.

В случае одновременного применения гемфиброзила (ингибитора изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в сутки и дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 47%, а C_max не менялась (по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки). На системную экспозицию метаболитов дабрафениба гемфиброзил клинически значимого влияния не оказывал (<13%).

В случае применения рифампицина (индуктора изоферментов CYP3A4/CYP2C8) в дозе 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, многократно получавших дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки, C_max последнего снижалась на 27%, a AUC— на 34%. Значимого изменения AUC гидроксидабрафениба отмечено не было. AUC карбоксидабрафениба увеличивалась на 73%, на AUC десметилдабрафениба уменьшалась на 30%.

В случае применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с рабепразолом (лекарственным средством, повышающим pH) в дозе 40 мг 1 раз в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 3%, а C_max уменьшалась на 12%. Подобные изменения AUC и C_max дабрафениба не считаются клинически значимыми. Снижение биодоступности дабрафениба в случае одновременного применения лекарственных средств, изменяющих pH в верхнем отделе ЖКТ (например, ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-рецепторов, антацидных средств) не ожидается.

In vitro дабрафениб вызывал дозозависимое увеличение продукции изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. По данным клинического исследования лекарственных взаимодействий C_max и AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) в случае его однократного приема пациентами, многократно получавшими дабрафениб, снижались соответственно на 47% и 65%.

В случае применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с варфарином AUCS- и R-варфарина снижалась соответственно на 37% и 33% по сравнению с применением варфарина в отдельности. C_max S- и R-варфарина увеличивалась соответственно на 18% и 19%.

Вероятно, вступление дабрафениба во взаимодействие со многими лекарственными средствами, которые выводятся за счет метаболизма или активного транспорта. Если терапевтический эффект таких лекарственных средств имеет для пациента существенное значение, а коррекцию дозы трудно осуществить по данным мониторинга оказываемого эффекта или концентрации в плазме, применения таких препаратов следует избегать или применять их с осторожностью. У пациентов, одновременно применяющих индукторы ферментов, увеличен риск поражения печени после приема парацетамола.

Вероятно, что за счет лекарственного взаимодействия дабрафениб будет влиять на многие лекарственные средства, хотя величина эффекта будет варьировать. К лекарственным средствам, на которые может влиять дабрафениб, относятся в числе прочих:

• анальгетики (например, фентанил, метадон);
• антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);
• противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);
• антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);
• противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);
• нейролептики (например, галоперидол);
• блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил);
• сердечные гликозиды (например, дигоксин);
• ГКС (например, дексаметазон, метилпреднизолон);
• противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир. саквинавир, типранавир);
• гормональные контрацептивы;
• снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем);
• иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус •статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Индукция возникает через 3 дня после начала применения дабрафениба. После отмены дабрафениба индукция ферментов постепенно снижается; при этом концентрации чувствительных субстратов изоферментов CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT) и белков-переносчиков (например, Pgp или MRP-2) могут увеличиваться. Пациенты должны находится под наблюдением для предотвращения развития токсического действия. Может потребоваться коррекция дозы указанных лекарственных средств.

In vitro дабрафениб необратимо ингибирует изофермент CYP3A4. Поэтому в первые несколько дней лечения может наблюдаться преходящее подавление активности изофермента CYP3A4.

In vitro дабрафениб является ингибитором белков-переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, а также BCRP. При применении однократной дозы розувастатина (субстрат ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP) на фоне многократного применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в день у 16 пациентов отмечено незначительное изменение AUC (увеличение на 7%) и увеличение C_max в 2.6 раза розувастатина. Клиническая значимость увеличения C_max розувастатина представляется маловероятной. Следует контролировать развитие возможных нежелательных реакций при одновременном применении лекарственного средства с субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ с узким терапевтическим индексом, принимая во внимание пиковую концентрацию одновременно применяемого препарата.

Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно.

Поскольку пища влияет на всасывание дабрафениба, пациенты должны принимать дабрафениб в отдельности или в комбинации с траметинибом по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после еды.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Источник

Немного фактов

Тафинлар противоопухолевое средство, предназначенное для лечения метастатической и неоперабельной меланобластомы. Содержит в себе низкомолекулярные биоактивные компоненты, являющиеся ингибиторами ферментов фосфотрансфераз. Принцип действия препарата основан на угнетении активности мутированных белковых соединений, потенцирующих деление и развитие раковых клеток.

Международная классификация болезней (МКБ-10)

Ингибитор серин/трионин киназы используется в терапии заболеваний класса XII группы C43-C44 меланома (меланобластома) и другие злокачественные новообразования кожи.

Лекарственная форма и биохимический состав

Тафинлар производится в виде темно-коричневых капсул, покрытых желатиновой оболочкой. В них содержится 50.0 мг (гравировка GS TEW) или 75.0 мг (гравировка GS LHF) активного вещества. В состав капсулы входят:

дабрафениб;
полисорб;
МКЦ;
н-бутиловый спирт;
изопропиловый спирт;
гипромеллоза;
краситель Е171 и Е172;
диоксипропан;
водный нитрид водорода;
магния стеарат.

Твердые непрозрачные капсулы фасуются в белые флаконы из ПВХ по 28 штук. В бело-зеленой или бело-голубой коробке содержится 1 пузырек с лекарством и подробной инструкцией по применению.

Фармакотерапевтические свойства

Тафинлар мощный ингибитор серинтриониновых киназ группы семейства RAF белков, который связывается с ними в области АТФ. Для изоферментов типа V600E и V600D уровень полумаксимального ингибирования колеблется в диапазоне от 0.65 нмоль/л до 1.83 нмоль/л.

Мутации типа V600K и V600E приблизительно равны 94% от всех патологических изменений в гене BRAF у больных, страдающих раком кожи. Крайне редко выявляются другие формы мутаций, в частности V600R, V600G и т.д. Активные компоненты Тафинлара угнетают активность изоэнзимов типа CRAF и BRAF. Дабрафениб предупреждает процесс синтеза клеток миелобластомы, которые несут в себе патологические изменения гена типа BRAF V600.

Несмотря на появление эффективного ингибитора BRAF и прорыв в терапии миелобластомы, примерно у 60% больных во время фармакотерапии развивается к ним резистентность. Согласно результатам исследований, это обусловлено реактивацией мультифункциональных сигнальных путей, в состав которых входит митоген-активируемая протеинкиназа.

Фармакокинетические свойства

Антибластомный препарат всасывается в кровоток из кишечника при пероральном применении. Предельная концентрация дабрафениба в сыворотке наступает через 120 минут после приема суточной дозы. Усредненная биодоступность колеблется в пределах от 93% до 95%. В случае многократного использования лекарства экспозиция действующих веществ уменьшается по причине стимуляции собственного процесса распада.

Степень связывания Тафинлара с белковыми компонентами крови составляет 97%. В первой фазе метаболизации дабрафениб преобразуется в гидроксидабрафениб под воздействием изоэнзима CYP2C8. В течение нескольких часов он окисляется до карбоксидабрафениба при участии изоэнзима CYP3A4.

Метаболиты дабрафениба экскретируются в урину и желчь, после чего реабсорбируется в кишечнике. Образующийся в результате биохимической реакции дезметилдабрафениб окисляется под воздействием CYP3A4. В среднем период полувыведения продуктов распада составляет 10-11 часов.

Показания к применению

Тафинлар принадлежит к группе противоопухолевых лекарств, ингибирующих фермент киназы. Используется в рамках молекулярно-прицельной терапии для устранения злокачественных опухолей в кожных покровах. Показаниями к применению ингибитора серинтрионин киназы являются:

лечение неоперабельной или метастатической меланобластомы в комбинации с траметинибом;
лечение немелкоклеточной бронхогенной карциномы в комбинации с траметинибом.

Согласно инструкции по применению, лекарство может применяться в качестве монопрепарата злокачественных опухолей из меланоцитов. Назначается при метастазировании рака в слизистые оболочки органов репродуктивной и пищеварительной систем, а также сетчатки глаза.

Режим дозирования

Фармакотерапию Тафинларом может проводить только врач, имеющий опыт лечения миелобластомы пероральными ингибиторами протеинкиназ. Перед началом курса пациентам всех категорий предлагают пройти валидированный тест для подтверждения патологических изменений в гене BRAF V600. Препарат не используется в терапии миелобластомы, вызванной мутациями в гене BRAF дикого типа.

Стандартная доза 150.0 мг 2 раза в сутки. Режим дозирования не зависит от параллельного использования траметиниба и других ингибиторов протеинкиназ. Капсулы нужно принимать за 1 час до или спустя 2 часа после употребления пищи. Желательно между приемами доз соблюдать временной интервал в 12 часов.

Особенности коррекции дозы

При возникновении патологической симптоматики нужно отменить Тафинлар до нормализации самочувствия. Нежелательно прерывать курс фармакотерапии при образовании новых очагов миелобластомы или развитии плоскоклеточного рака. В случае корректирования схемы лечения не следует уменьшать суточную дозу дабрафениба до 100 мг.

После стабилизации состояния больного возможно увеличение суточной дозировки в несколько этапов. Максимальная терапевтическая доза Тафинлар не должна превышать 300 мг сутки. Несоблюдение рекомендаций чревато появлением токсического синдрома, а также нарушением функций жизненно важных органов.

Весомым основанием для изменения схемы терапии является развитие нейтропении, увеита, печеночной недостаточности и нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. При развитии у больного гипертермии (более 38.5 градусов Цельсия) Тафинлар отменяют. Фармакотерапию возобновляют только после стабилизации температурного режима и исключения серьезных осложнений.

Особые группы больных

У больных с нарушением функций почек дозировку не уменьшают. Более 90% дабрафениба метаболизируется в печени, поэтому в процессе терапии почки не испытывают избыточной токсической нагрузки. Дисфункция почек не влияет на клиренс Тафинлара и скорость его метаболизации при пероральном приеме.

При печеночной недостаточности и других нарушениях в функционировании печени не исключено увеличение экспозиции активных компонентов. Основным путем выведения дабрафениба из организма является метаболизм в паренхиматозной ткани с последующим выделением вместе с желчью. Чтобы предотвратить осложнения, лечение пациентов этой категории проводят под наблюдением онколога и гепатолога.

Безвредность противоракового средства у детей дошкольного возраста и подростков не была установлена. По причине выраженной цитотоксической активности дабрафениба не рекомендуется использовать Тафинлар в педиатрической практике.

Лица старше 65 лет переносят антибластомный медпрепарат примерно так же, как и пациенты в возрасте до 40 лет. При лечении больных преклонного возраста коррекция дозы не требуется.

Беременность и кормление грудью

В медицинских испытаниях на животных Тафинлар проявляет тератогенную и эмбрионотоксическую активность. У детенышей млекопитающих отмечается существенно отставание в развитии, а также критическое снижение массы тела во время рождения. При применении дабрафениба в дозировке, превышающей терапевтическое значение в 2 раза, отмечается развитие дефектов в межжелудочковых перегородках.

По причине 78% вероятности развития нарушений во внутриутробном развитии плода Тафинлар не назначается в период гестации. При острой необходимости проведения противоопухолевой терапии врач обязан сообщить пациентке о наиболее вероятных рисках для плода.

Информация о воздействии дабрафениба на детей, находящихся на естественном вскармливании, отсутствует. В связи с этим при прохождении курса терапии в лактационном периоде нужно решить вопрос о переводе новорожденного на искусственное вскармливание.

Женщинам с высоким репродуктивным потенциалом необходимо применять надежные оральные противозачаточные средства. Желательно продолжать прием контрацептивов еще в течение 4 недель после завершения курса противоопухолевой терапии.

Совместимость с алкоголем

Нежелательно совмещать Тафинлар с употреблением алкоголя, т.к. это приводит к увеличению токсической нагрузки на печень.

Взаимодействие с медикаментами

Медикаменты, которые являются индукторами или ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8, повышают или понижают концентрацию дабрафениба в кровотоке. Поэтому не рекомендуется совмещать прием Тафинлара с:

Атазанавиром;
Фенобарбиталом;
Ритонавиром;
Нефазодоном;
Карбамазепином;
Телитромицином;
Вориконазолом;
Кетоконазолом и т.д.

В ходе экспериментов in vitro было установлено, что действующие компоненты лекарства являются субстратом белковых соединений резистентности карциномы молочной железы. Но эти переносчики практически не влияют на период полувыведения и биодоступность дабрафениба.

Медикаменты, которые воздействуют на pH ЖКТ, влияют на скорость метаболизации Тафинлара. При параллельном применении лекарств, влияющих на степень кислотности желудочного сока, экспозиция активных веществ может изменяться.

Существует несколько категорий лекарственных средств, с которыми может возникнуть перекрестное медикаментозное взаимодействие:

антибиотики;
антипсихотики;
антибластомные средства;
антикоагулянты;
сердечные гликозиды;
гормональные контрацептивы;
противоэпилептические лекарства.

Чтобы предотвратить тяжелые осложнения, перед использованием любых пероральных лекарств нужно проконсультироваться с врачом.

Передозировка

Сведения о передозировке Тафинларом крайне немногочисленны. Предельная доза, который была получена больными в рамках медицинских исследований, составляла не более 600.0 мг дабрафениба в сутки.

В случае обнаружения патологических симптомов нужно провести паллиативную терапию. Прием противоопухолевого средства прекращают до тех пор, пока состояние здоровья пациента не нормализуется.

Побочные реакции

Информация о безопасности противоракового средства была получена из пяти медицинских испытаний, в которых приняли участие почти 600 пациентов с меланобластомой. Около 30% из них проходили терапию в течение 6 месяцев, вследствие чего примерно у 15% из них возникли такие побочные реакции, как:

кожные папилломы;
гиперкератоз;
рвотные позывы;
облысение;
гипертермия;
быстрая утомляемость.

В качестве осложнений после использования Тафинлара могут возникать новые меланомы, кератоакантома, панникулит, гиперкалиемия, увеит, панкреатит, артралгия, гриппоподобный синдром и гипонатриемия.

Противопоказания

Тафинлар не используется в педиатрической практике, а также при гиперчувствительности к дабрафенибу. Также противопоказаниями к применению противоракового лекарства являются:

немелкоклеточная бронхогенная карцинома с диким типом гена BRA;
меланобластома с диким типом гена BRA;
печеночный цирроз в терминальной стадии;
беременность и грудное вскармливание.

С осторожностью назначают Тафинлар лицам, страдающим заболеваниями крови, а также нарушениями в работе сердечно-сосудистой системы.

Аналоги

Аналогами Тафинлара станут противоопухолевые средства, которые могут применяться в терапии нереспектабельной меланобластомы:

Дабрафениб;
Рафинлар;
Траметиниб;
Темсиролимус.

Условия продажи и хранения

Противораковое лекарство продается только при наличии рецепта. Предельный срок годности составляет 24 месяца с момента производства. Хранить следует при температуре до 30 градусов Цельсия в оригинальной упаковке.

Цены на Тафинлар в Москве

Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)

Цена: от 229 000 руб.

Сертификаты и лицензии

Источник

Тафинлар 50 мг 120шт. капсулы

Инструкция по применению Тафинлар 50 мг 120шт. капсулы

Состав
Дабрафениб — 50мг

Выпускается в форме непрозрачных капсул розового цвета длиной 1,8 см в количестве 50 мл и 75 мл. Каждая содержит активное вещество дабрафениб и вспомогательные ингредиенты – диоксид кремния, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза. Оболочка состоит из красного оксида железа, диоксида титана, гипромеллозы.

Хранить препарат следует при комнатной температуре в пределах 20-25 градусов.

Фармакологическое действие

Tafinlar – это ингибитор киназы, предназначенный для блокировки гена BRAF в патогенных клетках. Этот ген участвует в процессе деления клеток. Когда он находится в патологическом состоянии, клетки опухоли начинают бесконтрольно делиться, способствуя разрастанию меланомы в короткие сроки.

Дабрафениб блокирует ген BRAF, осуществляющий неправильную работу по делению клеток, тем самым останавливая развитие опухоли. Действие препарата сохраняется на 2,5 месяца дольше, чем химиотерапии, побочных эффектов возникает меньше.

Клинические испытания подтвердили эффективность лечения Тафинларом. В них участвовало 152 пациента, средний возраст которых составил 53 года. У всех имелся диагноз неоперабельной меланомы с нарушением гена BRAF. Участники получали дабрафениб два раза в день. Наблюдение осуществлялось в течение 14 месяцев. За это время большинству пациентов удалось добиться положительного результата в виде остановки роста меланомы и уменьшения ее размеров.

Было доказано, что эффективность препарата увеличивается при использовании его вместе с траметинибом.

Показания к применению

Тафинлар назначается пациентам с неоперабельной метастатической меланомой с мутацией в гене BRAF, выявленной с помощью специального теста. У 50% больных меланомой встречается такая патология, поэтому лекарство способно помочь большому количеству пациентов без применения химиотерапии и высокой дозы облучения.

Препарат назначается лечащим врачом после проведения обследования на наличие мутации гена BRAF. Он часто используется в комбинации с лекарственным средством Мекинист (Траметиниб).

Противопоказания

Дабрафениб имеет ряд противопоказаний, которые нужно учитывать перед назначением терапии. Препарат не применяется для лечения детей до 18 лет, так как его влияние на детский организм не изучено.

Перед приемом лекарства пациентка должна сообщить врачу о возможной беременности. Тогда от терапии Тафинларом лучше отказаться по причине токсичного действия на плод. Чтобы предотвратить беременность во время прохождения лечения, следует применять методы контрацепции. Избегать зачатия необходимо также в течение 4 месяцев после окончания курса.

При грудном вскармливании препарат не назначается – возможны тяжелые побочные реакции для детского организма. Лекарственные вещества выделяются в материнское молоко.

Людям с почечной и печеночной недостаточностью использовать Tafinlar можно, но следует соблюдать осторожность. Это же правило действует при наличии диагноза сахарный диабет.

Препарат не назначается вместе с другими сильными ингибиторами – нефазодоном, кларитромицином, кетоконазолом, гемфиброзилом. Противопоказания касаются сильных индукторов – фенитоина, рифампицина, фенобарбитала, карбамазепина. Совместное применение этих лекарств снижает эффективность дабрафениба.

Побочные эффекты

Тафинлар принимается по назначению врача. Нужно внимательно следить за своим самочувствием после приема предписанной дозы, так как возможны побочные реакции различной степени тяжести. Иногда у пациента наблюдается сильная аллергическая реакция. В таких случаях прием препарата немедленно прекращается, он не применяется вновь.

В большинстве случаев побочные эффекты не выражены сильно и не доставляют больших проблем пациентам. Если самочувствие после приема лекарства сильно ухудшается, можно снизить ежедневную дозу, пока состояние организма не придет в норму.

В данный момент известны следующие побочные эффекты при прохождении лечения Тафинларом:

Головокружение, головные боли, общая слабость.

Рвота и кашель с кровью.

Черный стул с кровью.

Боль в руках и ногах, отеки конечностей.

Боль в груди, затрудненное дыхание, одышка.

Образование тромбов в руках или ногах.

Покраснение глаз, ухудшение зрения.

Появление лихорадки, повышение давления, озноб.

Сильная сыпь на коже, не проходящая долгое время.

Анемия, повышение сахара в крови.

Выпадение волос.

Появление новых раковых опухолей на коже.

Кроме этого, может повлиять на репродуктивную функцию у мужчины и женщины, вызвать проблемы с зачатием в будущем. Препарат должен применяться, если положительный эффект от терапии превышает возможный риск.

Способ применения и дозировка

Тафинлар принимается внутрь по назначению врача в установленной дозе. Капсулы проглатываются целиком, запиваются небольшим количеством воды. Препарат используется два раза в день – утром и вечером по 150 мг. Рекомендуется осуществлять прием лекарства в одно и то же время за час до еды или через два часа после приема пищи.

Если пропущена очередная доза, лекарство можно принять не позднее шести часов до следующего приема или пропустить дозу и принять в обычное время. Рекомендуется соблюдать двенадцатичасовой интервал между дневными дозами препарата.

Если параллельно применяется Траметиниб, то его прием происходит один раз в день с утренней или вечерней дозой Тафинлара.

Продолжительность курса лечения определяет врач. Обычно терапия длится до появления положительных результатов в виде остановки роста меланомы, достижения стойкой ремиссии заболевания или сильно выраженных побочных эффектов.

Нежелательные реакции организма не являются поводом прекращать лечение, если они не опасны для жизни пациента. Существует возможность снижения дозы до 50-100 мг два раза в день и внимательное наблюдение за состоянием больного с диагнозом меланома с мутацией гена BRAF.

Корректировка дозы для людей с почечной и печеночной недостаточностью в легкой форме не требуется. Для пожилых людей после 65 лет назначается общеустановленная доза. Для лечения детей, беременных женщин препарат не используется, из-за недостатка информации о влиянии его веществ на детский организм. Влияние передозировки на организм не изучено. В таком случае нужно срочно связаться с лечащим врачом и пройти обследование.

Условия хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности – 2 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источник

REDApteka.ru

Первомайская ул, 42к3, Москва (Пятерочка)

09:00-21:00 Пн-Вс 305 Аптека

Сергиев Посад-6, 1А, Сергиево-Посадский р-н, МО (на въезде в Военный городок, на территории рынка)

09:30-19:00 Пн-Пт, 09:30-17:00 Сб-Вс 33 Аптека

г.Сергиев Посад, площадь Красногорская, д. 1

10:00-19:00 Пн-Вс 36,6

Никольская ул, 10, Москва

08:00-23:00 Пн-Вс 468 Аптека

г.Жуковский, Чкалова, д. 41

Круглосуточно Ipharm

Энтузиастов ш, 3 к 1, Москва

Круглосуточно REDApteka

Семеновская пл, 7 к 17А, Москва

09:00-21:00 Пн-Пт А+А

Юшуньская малая. ул, 3, Москва

09:00-21:00 Пн-Вс АBC

Нахимовский пр, 22, Москва

Круглосуточно Авилек

Авиаконструктора Миля ул, 4А, Москва

Круглосуточно Авиценна

Новоугличское ш, 46, Сергиево-Посадский р-н, Сергиев Посад, МО

Круглосуточно Авиценна Фарма

Вучетича ул, 22, Москва

Круглосуточно Авиценна-К

Петра Романова ул, 6, Москва

08:00-21:00 Пн-Пт, 09:00-21:00 Сб-Вс Азбука Здоровья

г.Москва, Михайлова, д. 8, корп. 1

09:00-22:00 Пн-Вс Алвита

г.Внииссок, Березовая, д. 1

09:00-22:00 Пн-Вс Алифарм

Лешково д, 107, Истра го, МО

09:00-21:00 Пн-Вс № 17

Рижское ш, 41А, Волоколамск, МО

09:00-18:00 Пн-Пт, 09:00-15:00 Сб-Вс № 458

Ласточкин пр-д, 16, Балашиха, МО

08:00-21:00 Пн-Вс №1

Маршала Жукова пр, 49, Москва

09:00-21:00 Пн-Вс №206 На Рязанском проспекте

Рязанский пр, 71к1, Москва

08:00-21:00 Пн-Пт, 09:00-19:00 Сб, 10:00-18:00 Вс

Источник

Показания к применению

Противопоказания

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Особые указания

ФОРМА ВЫПУСКА

Срок годности

Условия хранения

Условия отпуска

Производитель

Тафинлар® (Tafinlar)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Тафинлар®

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Тафинлар®

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Немного фактов

Международная классификация болезней (МКБ-10)

Лекарственная форма и биохимический состав

Фармакотерапевтические свойства

Фармакокинетические свойства

Показания к применению

Режим дозирования

Особенности коррекции дозы

Особые группы больных

Беременность и кормление грудью

Совместимость с алкоголем

Взаимодействие с медикаментами

Передозировка

Побочные реакции

Противопоказания

Аналоги

Условия продажи и хранения

Цены на Тафинлар в Москве

Сертификаты и лицензии

Тафинлар^® (Tafinlar)

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Тафинлар^®

Показания активных веществ препарата

Тафинлар^®