Такролимус капли глазные для собак инструкция по применению

Дата последнего изменения: 28.02.2017

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Лекарственная форма
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Фармако-терапевтическая группа
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Состав на 1 капсулу

Дозировка 0,5 мг

Активное вещество:

Такролимуса моногидрат 0,511 мг в пересчете на такролимус 0,5 мг.

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат 79,114 мг, тальк 4,375 мг, гипромеллоза 0,5 мг, кроскармеллоза натрия 0,5 мг.

Состав оболочки капсулы: желатин 23,2112 мг, вода очищенная 4,06 мг, натрия лаурилсульфат 0,0224 мг, метилпарагидроксибензоат 0,224 мг, пропилпарагидроксибензоат 0,056 мг, титана диоксид 0,42 мг, краситель бриллиантовый голубой (Е133) 0,0064 мг.

Дозировка 1 мг

Активное вещество:

Такролимуса моногидрат 1,022 мг в пересчете на такролимус 1 мг.

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат 77,228 мг, тальк 4,75 мг, гипромеллоза 1 мг, кроскармеллоза натрия 1 мг.

Состав оболочки капсулы: желатин 23,3296 мг, вода очищенная 4,06 мг, натрия лаурилсульфат 0,0224 мг, метилпарагидроксибензоат 0,224 мг, пропилпарагидроксибензоат 0,056 мг, титана диоксид 0,3078 мг, краситель бриллиантовый голубой (Е133) 0,0002 мг.

Дозировка 5 мг

Активное вещество:

Такролимуса моногидрат 5,11 мг в пересчете на такролимус 5 мг.

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат 66,14 мг, тальк 3,75 мг, гипромеллоза 5 мг, кроскармеллоза натрия 5 мг.

Состав оболочки капсулы: желатин 23,328 мг, вода очищенная 4,06 мг, натрия лаурилсульфат 0,0224 мг, метилпарагидроксибензоат 0,224 мг, пропилпарагидроксибензоат 0,056 мг, титана диоксид 0,3078 мг, краситель желтый «солнечный закат» (Е110) 0,0018 мг.

Дозировка 0,5 мг: твердые, непрозрачные желатиновые капсулы № 5 светло-голубого цвета. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Дозировка 1 мг: твердые, непрозрачные желатиновые капсулы № 5 светло-зелено-голубого цвета. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Дозировка 5 мг: твердые, непрозрачные желатиновые капсулы № 5 светло-оранжевого цвета. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.

При пероральном приеме препарата среднее время достижения максимальной концентрации (ТС _max ) такролимуса в крови составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Биодоступность при приеме препарата внутрь составляет в среднем 20-25%. После перорального применения (0,3 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров.

Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность снижалась при одновременном приеме капсул с пищей с умеренным содержанием жиров. Также отмечалось понижение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) (27%), максимальной концентрации (С _max ) (50%) и увеличение ТС _max (173%) в цельной крови.

У стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме препарата сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и С _max (на 15-38%) и увеличение ТС _max (на 38-80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии препаратом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрации такролимуса в цельной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почки и сердца значения этого параметра составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса.

Период полувыведения (Т_1/2) такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение Т_1/2 из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с трансплантатом печени Т_1/2 в среднем составляет 11,7 часов и 12,4 часов, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После приема такролимуса, меченного ¹⁴С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2% выводится почками, при этом около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно взаимодействуя с кальциневрином, ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, и 3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Иммунодепрессивное средство – кальциневрина ингибитор

Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в том числе резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Результаты доклинических и клинических исследований показывают, что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных больных свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек).

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим такролимус, следует воздержаться от кормления грудью.

Препарат применяется перорально.

Терапия препаратом требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать препарат или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

При пропуске приема капсул препарата Такролимус необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде препарат Такролимус обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии.

Дозу препарата необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга концентраций препарата в крови пациента.

Рекомендуется разделить суточную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить целиком, запивая жидкостью (предпочтительно водой). Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. Детям до 3-х лет препарат следует принимать, предварительно вскрыв капсулу и смешав ее содержимое с водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Рекомендации по дозированию

Трансплантация печени

Профилактика отторжения

Взрослые

Пероральную терапию препаратом необходимо начинать с дозы 0,1-0,2 мг/кг/сутки, разделив эту дозу (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать внутривенную терапию в форме раствора для инфузий в дозе 0,01-0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Дети

Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию в форме раствора для инфузий в дозе 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии доза препарата обычно понижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что, в свою очередь, может потребовать коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения – взрослые и дети

Для лечения реакции отторжения необходимо применение более высоких доз препарата в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами (ГКС) и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться понижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами препарата Такролимус рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на такролимус приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация почки

Профилактика отторжения

Взрослые

Пероральную терапию капсулами необходимо начинать с дозы 0,2-0,3 мг/кг/сутки, разделив ее на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,05-0,1 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Дети

Начальную дозу 0,3 мг/кг/сутки препарата Такролимус следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,075-0,1 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив препарат Такролимус в качестве базового компонента двойной терапии. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса, может потребоваться коррекция дозы.

Лечение реакции отторжения – взрослые и дети

Для лечения реакции отторжения необходимо повышение доз такролимуса, назначение дополнительной терапии ГКС и коротких курсов введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться снижение дозы такролимуса. При переводе пациентов на терапию капсулами препарата Такролимус рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на такролимус приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация сердца

Первичная иммуносупрессия

Взрослые

Такролимус может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию капсулами необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером), в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01-0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами, или сиролимусом и глюкокортикостероидами.

Дети

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Такролимус может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и такролимус вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Начальная пероральная доза должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии.

Вслед за индукцией антителами пероральный прием капсул следует начинать с дозы 0,10-0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия

Взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения

Взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Такролимус в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе пациентов на терапию капсулами препарата Такролимус исходную суточную дозу для взрослых – 0,15 мг/кг/сут, для детей – 0,2-0,3 мг/кг/сут следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на такролимус приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью: может потребоваться снижение дозы для того, чтобы поддерживать минимальную концентрацию препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью: не требуется коррекции дозы препарата, т.к. фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и диурез).

Дети

Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином

Одновременное применение циклоспорина и такролимуса может увеличить период выведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови пациента и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови пациента. На практике лечение такролимусом начинают через 12-24 часа после прекращения применения циклоспорина.

После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови пациента в связи с возможностью нарушений в клиренсе циклоспорина.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор дозы препарата Такролимус основывается на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.

В послеоперационном периоде следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения минимальных концентраций препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема препарата, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга концентраций препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентраций препарата в крови станут очевидными. Минимальные концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение капсулами такролимуса является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальная концентрация такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальная концентрация такролимуса в цельной крови обычно варьируют в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных средств, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Пероральный прием ассоциируется с меньшим риском нежелательных реакций по сравнению с внутривенным введением препарата.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Нарушения со стороны сердца:

Часто: тахикардия, ишемические коронарные расстройства;

Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели электрокардиографии (ЭКГ), нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса;

Редко: перикардиальный выпот;

Очень редко: патологические изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).

Нарушения со стороны сосудов:

Очень часто: артериальная гипертензия;

Часто: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушения периферического кровообращения, артериальная гипотензия;

Нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита, отклонения в анализе эритроцитов;

Нечасто: коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения;

Редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия;

Частота неизвестна: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто: тремор, головная боль;

Часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы;

Нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия;

Редко: повышение мышечного тонуса;

Очень редко: миастения.

Нарушения со стороны органов зрения:

Часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, нарушения зрения;

Нечасто: катаракта;

Редко: слепота.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Часто: шум (звон) в ушах;

Нечасто: снижение слуха;

Редко: нейросенсорная глухота;

Очень редко: нарушение слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит;

Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма;

Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: диарея, тошнота;

Часто: воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и расширения в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ;

Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка;

Редко: субилеус, панкреатические псевдокисты.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Очень часто: нарушение почечной функции;

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры;

Нечасто: анурия, гемолитико-уремический синдром;

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;

Нечасто: дерматит, фотосенсибилизация;

Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине;

Нечасто: суставные расстройства.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Редко: гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто: гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет;

Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения;

Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Аллергические реакции: у пациентов, принимающих такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

На фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию такролимусом.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейн-Барр (EBV) – ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела;

Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела;

Редко: жажда, потеря равновесия (падения), ощущения скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва;

Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, патологические изменения функциональных печеночных тестов, холестаз, желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит;

Редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен;

Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз печеночных протоков.

Нарушения со стороны репродуктивной системы:

Нечасто: дисменорея и маточные кровотечения.

Нарушения психики:

Очень часто: бессонница;

Часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства;

Нечасто: психотические расстройства.

Метаболические взаимодействия

Такролимус, находящийся в системном кровотоке, метаболизируется изоферментом CYP3A4. При пероральном приеме такролимус также подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием лекарственных средств, в т.ч. лекарственных растений, известных своим ингибирующим или индуцирующим действием на изофермент CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и таким образом, повысить или снизить концентрацию такролимуса в крови. Для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса при одновременном назначении с препаратами, способными менять активность CYP3A4 или оказывать другое влияние на фармакокинетику такролимуса, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, скорректировать дозу или отменить препарат. Также следует контролировать интервал QT (с помощью электрокардиографии), почечную функцию и возможные побочные эффекты.

Ингибиторы метаболизма

Клинически доказано, что следующие вещества увеличивают концентрацию такролимуса в крови:

Выраженное взаимодействие наблюдалось с противогрибковыми препаратами (кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (в т.ч. ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторами протеазы вируса гепатита С (телапревир, боцепревир). Одновременный прием такролимуса с данными препаратами может потребовать снижения дозы такролимуса.

Менее выраженное взаимодействие наблюдалось с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

In vitro следующие препараты показали себя как потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Сообщалось о повышении концентрации такролимуса в крови при употреблении грейпфрутового сока, рекомендуется избегать их совместного приема.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP 3 A 4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Индукторы метаболизма

Клинически доказано, что следующие вещества снижают концентрацию такролимуса в крови:

Выраженное взаимодействие наблюдалось с рифампицином, фенитоином, зверобоем продырявленным. Одновременный прием такролимуса с данными препаратами требует увеличения дозы такролимуса. Клинически существенные взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы глюкокортикостероидов уменьшают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона и метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения трансплантата, способствуют снижению или повышению концентрации такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол натрия и изониазид снижают концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других препаратов

Такролимус является ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому одновременный прием такролимуса с препаратами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4, может повлиять на метаболизм этих препаратов.

Увеличивает период полувыведения циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина в крови).

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Так как такролимус может снизить клиренс гормональных контрацептивов, приводя таким образом к увеличению воздействия данных лекарственных средств, это следует учитывать при подборе методов контрацепции.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Доклинические данные показывают, что такролимус может потенциально снизить клиренс и повысить период полувыведения пентобарбитала и феназона.

Метоклопрамид, цизаприд, циметидин, магния гидроксид и алюминия гидроксид увеличивают концентрацию такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, которые приводят к побочным эффектам

Одновременный прием такролимуса с нейро- и нефротоксическими препаратами (в т.ч. аминогликозидами, ингибиторами гиразы, ванкомицином, сульфаметоксазол + триметопримом, нестероидными противовоспалительными препаратами, ганцикловиром, ацикловиром) повышает риск развития нейро- и нефротоксичности.

Амфотерицин В, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (в т.ч. амилоридом, триамтереном, спиронолактоном).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Ввиду высокой степени связывания такролимуса с белками плазмы возможно конкурентное взаимодействие с другими препаратами с высоким сродством к белкам плазмы (в т.ч. нестероидные противовоспалительные препараты, антикоагулянты для перорального применения, гипогликемические средства для перорального применения).

Несовместимость

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата, не должны содержать ПВХ.

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечено несколько случаев передозировки, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, повышение активности аланинтрансферазы (АЛТ).

Специфический антидот к такролимусу отсутствует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимусом диализ не будет эффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации препарата. В случаях развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры будут предприняты вскоре после приема препарата.

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы крови натощак, концентрация электролитов (в особенности калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, концентрация белка в плазме крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезном нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным явлениям, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования: изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.

В случае одновременного применения с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин) – концентрация в крови такролимуса должна мониторироваться с целью своевременной коррекции дозы.

При применении лекарственных препаратов такролимуса следует избегать назначения растительных средств, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект препарата.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно измениться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии межжелудочковой перегородки, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима, наблюдалась в первую очередь у детей при концентрациях (С₀) такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственных препаратов, содержащих такролимус, или замены их на другой иммуносуппресант.

Такролимус может вызывать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных с предполагаемым или диагностированным врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, а также больных, получающих препараты, удлиняющие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрацию (экспозицию) такролимуса крови. Следует также уделять внимание больным с факторами риска удлинения интервала QT, включая больных с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями.

Прободение желудочно-кишечного тракта отмечалось у больных, получавших терапию такролимусом. Так как прободение желудочно-кишечного тракта представляет собой значимое с медицинской точки зрения событие, которое может привести к серьезному или жизнеугрожающему состоянию, после возникновения признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск ПТЛЗ повышается. Дети до 2 лет, а также дети с отрицательным тестом на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр относятся к группе высокого риска развития ПТЛЗ. Поэтому перед назначением препарата Такролимус у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не являться свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

У пациентов, получавших такролимус, отмечалось развитие синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ). Если у пациентов, принимающих такролимус, выявляются симптомы, указывающие на синдром ЗОЭ, такие как головная боль, изменение психического состояния, судороги и нарушение зрения, должны быть проведены радиологические исследования (например, МРТ). Если синдром ЗОЭ подтвержден, рекомендуется проведение контроля артериального давления и немедленное прекращение применения такролимуса. Большинство пациентов полностью восстанавливаются после соответствующих мер.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или летальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов, получавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска для ПККА, такие как наличие парвовирус В19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ПККА.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований кожи. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Риск развития вторичного рака неизвестен.

Такролимус не совместим с поливинилхлоридом. Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.

Влияние на способность управлять транспортным средством/механизмами

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в том числе вождение автомобиля).

Капсулы, 0,5 мг; 1 мг или 5 мг.

По 10 капсул в блистер из алюминиевой фольги и фольги алюминиевой ламинированной.

По 1, 2 или 3 блистера с инструкцией по применению в пачку картонную.

По 100 или 500 таблеток в полиэтиленовый пакет. По 1 пакету в банку из ПЭВП с силикагелем, запаянную алюминиевой фольгой с полиэтиленовым покрытием, с навинчиваемой крышкой. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеющуюся. По 1, 6, 12 или 24 банки вместе с соответствующим количеством инструкций по применению помещают в групповую упаковку – коробку из гофрированного картона (для стационаров).

В защищенном от света месте при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Купить Такролимус — Озон в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Терапия препаратом Такролимус требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать препарат Такролимус или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу лекарственного средства для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.
При пропуске приема капсул препарата Такролимус необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.
Общие положения.
Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде препарат Такролимус обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Такролимус должен основываться прежде всего на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови.
При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
В большинстве случаев препарат Такролимус в форме капсул назначаются перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд. Детям младше 3 лет сложно проглотить капсулу, поэтому после вскрытия капсулы ее содержимое смешивают с небольшим количеством воды и дают выпить ребенку.
Суточную дозу разделяют на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера.
Капсулы запивают жидкостью, предпочтительно водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать натощак, за 1 час до или через 2-3 часа после приема пищи.
Продолжительность приема препарата.
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Трансплантация печени.
Профилактика отторжения – взрослые.
0,1-0,2 мг/кг/сут, дозу следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать через 12 часов после завершения операции.
Профилактика отторжения – дети.
0,3 мг/кг/сут, дозу следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
Поддерживающая терапия у взрослых и детей.
Дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных лекарственных средств). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Лечение реакции отторжения у взрослых и детей.
Необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с глюкокортикостероидами (ГКС) и короткими курсами моно-/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Трансплантация почки.
Профилактика отторжения – взрослые.
Пероральную терапию такролимусом необходимо начинать с дозы 0,2-0,3 мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать примерно через 24 часа после завершения операции.
Профилактика отторжения – дети.
Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сут следует разделить на 2 приема (например, утром и вечером).
Поддерживающая терапия у взрослых и детей.
Дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных лекарственных средств). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Дозу подбирают индивидуально в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.
Лечение реакции отторжения у взрослых и детей.
Необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно-/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Трансплантация сердца.
Профилактика отторжения – взрослые.
Такролимус может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата такролимус) или без назначения антител у клинически стабильных пациентов. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию капсулами такролимуса необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером), в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние пациента. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную инфузию с дозы 0,01-0,02 мг/кг/сут в течение 24 часов. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с препаратом микофенолата мофетил и ГКС или сиролимусом и ГКС.
Профилактика отторжения – дети.
После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом такролимус может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и такролимус вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл, при первой же возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза должна составлять 0,3 мг/кг/сут и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии.
Вслед за индукцией антителами пероральный прием капсул такролимуса следует начинать с дозы 0,1-0,3 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером).
Поддерживающая терапия – взрослые и дети.
В ходе поддерживающей терапии доза такролимуса обычно снижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения – взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с дополнительной терапией ГКС и короткими курсами
моно-/поликлональных антител.
При переводе пациентов на терапию капсулами такролимуса исходную суточную дозу (для взрослых – 0,15 мг/кг/сут; для детей – 0,2-0,3 мг/кг/сут) следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо осуществлять регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, концентрация глюкозы в крови натощак, концентрации электролитов (особенно калия), показатели функции печени и почек, параметры клинического анализа крови, коагулограмма и концентрация белков в плазме крови. При выявлении клинически значимых отклонений необходимо проведение коррекции иммуносупрессивной терапии.
В случае одновременного применения с препаратами, являющимися ингибиторами CYP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин), концентрация в крови такролимуса должна мониторироваться с целью своевременной коррекции дозы.
Следует избегать применения препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой (Зверобой продырявленный) или других растительных препаратов при лечении такролимусом из-за риска их возможного взаимодействия, которое приводит к снижению в крови концентрации такролимуса и снижению его клинического эффекта.
Поскольку концентрация такролимуса в крови может существенно меняться при возникновении диареи, в этом случае необходим дополнительный мониторинг концентрации такролимуса.
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин (см. раздел «Перевод с терапии циклоспорином»).
В редких случаях наблюдалась гипертрофия желудочка или гипертрофия перегородки сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии. Большинство случаев были обратимы и наблюдались в первую очередь у детей со значительным превышением максимально рекомендуемого уровня концентрации такролимуса в крови. Были выявлены другие факторы возрастания риска этих клинических состояний, включая ранее существующее заболевание сердца, использование ГКС, гипертонию, почечную или печеночную дисфункцию, инфекции, гиперволемию и отек. Таким образом, пациентам высокого риска, особенно детям раннего возраста и тем, кому проводится интенсивная иммуносупрессия, должны быть проведены обследования, такие как эхокардиография и ЭКГ до и после трансплантации (например, за 3 месяца до, а затем через 9-12 месяцев после). При выявлении отклонений должен быть рассмотрен вопрос о снижении дозы такролимуса или его замене на другую иммуносупрессивную терапию. Применение такролимуса может приводить к удлинению интервала QT, но в то же время нет данных за развитие тахикардии типа «пируэт». Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагностированным или предполагаемым врожденным синдром удлиненного QT.
У пациентов, получавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным носительством капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. Вирус — Эпштейна-Барр — негативные дети, дети младшего возраста (<2 лет) имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, в этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на носительство наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр; антигенный статус должен быть установлен ​​до начала лечения такролимусом. Во время лечения рекомендуется тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр. Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение нескольких месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.
У пациентов, получавших такролимус, отмечалось развитие синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ). Если у пациентов, принимающих такролимус, выявляются симптомы, указывающие на синдром ЗОЭ, такие как головная боль, изменение психического состояния, судороги и нарушение зрения, должны быть проведены радиологические исследования (например, МРТ). Если синдром ЗОЭ подтвержден, рекомендуется проведение контроля артериального давления и немедленное прекращение применения такролимуса. Большинство пациентов полностью восстанавливаются после соответствующих мер.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе такролимусом, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с BK-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения функции почек или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.
Случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) отмечались у пациентов, принимавших такролимус. Во всех случаях сообщалось о наличии таких факторов риска ПККА как инфекция, вызванная парвовирусом В19, способствующее ПККА заболевание или одновременный прием препаратов, ассоциирующихся с ПККА.
Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.
Как и для других иммуносупрессивных препаратов, вероятность риска развития вторичного рака неизвестна.
Такролимус не совместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы, назогастральные зонды и другое оборудование, используемое при приготовлении и введении суспензии из содержимого капсул, не должны содержать ПВХ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с механизмами. Это воздействие может усиливаться при одновременном приеме такролимуса с алкоголем.
В период лечения пациент должен воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (в том числе, вождение автомобиля).

Действующее вещество:  1 капсула содержит такролимуса — 0,5 мг, 1 мг или 5 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат.

Селективные иммуносупрессивные средства. 

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца. Лечение отторжения аллотрансплантата, в том числе резистентного к другим иммуносупрессивных препаратов. 

Повышенная чувствительность к такролимуса (или других макролидов) и другим компонентам препарата. Возраст до 5 лет (для данной лекарственной формы).

Терапия такролимусом проводится под внимательным наблюдением компетентного и адекватно оснащенного персонала. Лечение должно назначаться и в дальнейшем корректироваться врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов после трансплантации.

Рекомендуемые начальные дозы препарата должны действовать исключительно как директива. Дозировка препарата должна базироваться на клинических симптомах отторжения, на индивидуальной переносимости пациента, учитывать результаты мониторинга уровней препарата в крови. Если клинические симптомы отторжения очевидны, нужно рассматривать изменение иммуносупрессивной терапии.

Такролимус капсулы применяют перорально. Если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу препарата на два приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (лучше — водой).

Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 ч до или через 2-3 ч после еды.

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата — взрослые.

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,1-0,2 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать через 12 ч после окончания операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,01-0,05 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Профилактика отторжения трансплантата — дети старше 5 лет.

Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,05 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Корректировка дозы посттрансплантационном период — взрослые и дети старше 5 лет.

Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса, как правило, снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такролимус в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения — взрослые и дети.

Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы такролимуса.

При переводе пациентов на терапию такролимуса рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус смотри информацию в разделе «Корректировка дозы в особых пациентов. Переход с терапии циклоспорином ».

трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата — взрослые.

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,2-0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Терапию следует начинать в течение 24 ч после окончания операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,05-0,1 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Профилактика отторжения трансплантата — дети старше 5 лет.

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,075-0,1 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Корректировка дозы посттрансплантационном период — взрослые и дети старше 5 лет.

Во время поддерживающей терапии дозы такролимуса уменьшаются. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такролимус в качестве базового препарата двухкомпонентной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения — взрослые и дети.

Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы такролимуса.

При переводе пациентов на терапию такролимуса рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус смотри информацию в разделе «Корректировка дозы в особых пациентов. Переход с терапии циклоспорином ».

трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата — взрослые.

Такролимус может применяться вместе с индукцией антителами (с учетом отложенного начала терапии такролимус) или без назначения антител у клинически стабильных больных.

После индукции антителами пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,075 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,01-0,02 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Существует опубликован альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почки). В этом случае Такролимус в начальной дозе 2-4 мг / сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата — дети старше 5 лет.

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия такролимуса может проводиться как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, назначают Такролимус в инъекционной форме. Препарат вводится внутривенно инфузионно в течение 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15-25 нг / мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг / кг / сут, назначаемой через 8-12 ч после окончания инфузии.

После индукции антителами пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,1-0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером).

Корректировка дозы посттрансплантационном период — взрослые и дети старше 5 лет.

Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса снижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения — взрослые и дети старше 5 лет.

Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на терапию такролимуса начальную дозу 0,15 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

При переводе детей на терапию такролимуса начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус изложена в разделе «Корректировка дозы в особых пациентов. Переход с терапии циклоспорином ».

Рекомендуемые дозировки после аллотрансплантации других органов

Рекомендации по дозированию такролимуса для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Такролимус применяется в начальной дозе 0,10-0,15 мг / кг / сут, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг / кг / сут. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза составляет 0,3 мг / кг / сут.

Корректировка дозы в особых пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы, чтобы поддержать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций.

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек корректировки дозы не требуется. Однако, из-за наличия у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети. Для достижения подобных уровней препарата в крови, детям, как правило, требуются дозировки в 1,5-2 раза выше, чем взрослым.

Пациенты пожилого возраста. Сейчас отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Переход с терапии циклоспорином. Одновременное применение циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимуса. Лечение такролимуса следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Прием препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. На практике лечения такролимуса начиналось через 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного из-за возможности нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови

Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально. С целью оптимизации дозирования используется для определения концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных по концентрации такролимуса в крови, опубликованные в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят с осторожностью и на основании знаний и понимания метода оценки, применялся.

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно перед применением следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, а затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозировки препарата, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в неразведенной крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг / мл. Интерпретируя данные по концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.

В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг / мл после трансплантации печени и 10-20 нг / мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, при поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг / мл.

Большинство из следующих побочных эффектов обратно и / или уменьшаются при снижении дозы. При пероральном приеме частота развития побочных эффектов ниже, чем при внутривенном введении. Ниже приведены реакции в порядке в зависимости от частоты развития:

Очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); иногда (> 1/1000, <1/100) редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, в том числе единичные случаи).

Сердечно-сосудистая система

Очень часто гипертензия.

Часто ишемическая болезнь сердца, тахикардия, геморрагии, тромбоэмболические и ишемические проявления, кардиомиопатия, заболевания периферических сосудов, нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу.

Иногда: желудочковые аритмии и нарушения проводимости, отклонение в параметрах ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда (желудочка или межжелудочковой перегородки), остановка сердца.

Редко перикардиальный выпот.

Очень редко отклонения в параметрах Эхокардиограммы.

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени

Очень часто диарея, тошнота и / или рвота.

Часто дисфункция ЖКТ (например, диспепсия) стоматиты и образования язв в ротовой полости; отклонения в уровнях ферментов печени боль в животе, запор, изменение веса и потеря аппетита воспаление, язвы и перфорации язв, кровотечения в ЖКТ; желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря.

Иногда: асцит, кишечная непроходимость (илеус), гастроэзофагеальный рефлюкс, повышение амилазы крови, поражение ткани печени, острый и хронический панкреатит.

Редко печеночная недостаточность, тромбоз артерий печени, окклюзия венозных сосудов печени, стеноз желчевыводящих путей.

Кровь и лимфатическая система

Часто анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагии, лейкоцитоз, нарушение коагуляции.

Иногда: недостаточность гематопоэтической системы, в том числе панцитопения, тромботическая микроангиопатия, нейтропения.

Редко тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

эндокринная система

Редко гирсутизм.

Почки и мочевыводящая система

Очень часто: нарушение функции почек (повышение уровня креатинина в сыворотке крови).

Часто почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, некроз почечных канальцев, токсическая нефропатия, симптомы поражения мочевого пузыря и уретры.

Иногда: анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко нефропатия, геморрагический цистит.

Репродуктивная система и молочная железа

Иногда: дисменорея и маточные кровотечения.

Метаболизм и расстройство обмена веществ

Очень часто гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет.

Часто гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гипонатриемия, гиперволемия, нарушение аппетита, анорексия, гиперхолестеринемия, другие нарушения электролитного баланса,

Иногда: дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Костно-мышечной системы

Часто боли в конечностях, суставах, спине судороги.

Иногда: миастения, заболевания суставов.

психиатрические расстройства

Очень часто: бессонница

Часто спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленность, тревожность, нервозность, нарушения сна, кошмары, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации.

Иногда: психоз.

нервная система

Очень часто тремор, головную боль.

Часто нарушения чувствительности (например, парестезии и дизестезия), головокружение, возбуждение, периферическая нейропатия, судороги, дискоординация.

Иногда: кома, цереброваскулярные расстройства, кровоизлияния в мозг, парезы и параличи, энцефалопатия, амнезия, нарушение речи.

Редко: повышение мышечного тонуса.

Очень редко миастения

органы зрения

Часто нарушения зрения, фотофобия, заболевания глаз.

Иногда: катаракта

Редко слепота.

органы слуха

Часто звон в ушах.

Иногда: тугоухость.

Редко нейросенсорная глухота.

Очень редко: ухудшение слуха.

система дыхания

Часто одышка, нарушение респираторной функции, плевральный выпот, фарингит, кашель, воспаление слизистой оболочки носа.

Иногда: дыхательная недостаточность, астма, бронхоспазм, ателектазия.

Редко: острая дыхательная недостаточность.

кожа

Часто зуд, облысение, сыпь, повышенная потливость, воспаление сальных желез.

Иногда: дерматиты, фотосенсибилизация.

Редко синдром Лайелла (токсический эпидермальный некроз).

Очень редко синдром Стивенса-Джонсона.

Новообразования доброкачественные и злокачественные

Пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе вируса Эпштейн-Барр — ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

реакции гиперчувствительности

У пациентов, получающих Такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Инфекции и инвазии

У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) повышается. Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

общие расстройства

Часто астенические состояния, лихорадка, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, рост веса, чувство жара.

Иногда: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, ощущение жара, ощущение сжатия в груди, пугливость, рост уровня лактата дегидрогеназы в крови, уменьшение веса.

Редко жажда, слабость, снижение подвижности, язва.

Очень редко: увеличение жировой клетчатки.

Повреждения, интоксикация и процедурные осложнения

Часто первичная дисфункция трансплантата.

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина и рост уровней аланин аминотрансферазы.

Специфический антидот к такролимуса отсутствует. Если развилось передозировки, необходимо принять стандартнихи средств поддержки и провести симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимости в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективным. У некоторых больных с очень высокими уровнями в плазме крови, гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата. При развитии интоксикации после перорального применения препарата может помочь промывание желудка и / или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Препарат может проникать через плаценту. Поскольку безопасность применения такролимуса у беременных женщин достаточно не установлена, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить негативное влияние на младенцев, женщины, принимающие препарат, должны прекратить кормление грудью.

Препарат в данной лекарственной форме применяют у детей старше 5 лет (у детей до 5 лет Такролимус применяют в другой лекарственной форме).

В начальный период после трансплантации необходимо осуществлять постоянный мониторинг таких параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и визуальный статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), показатели функции печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белков в плазме крови.

Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже, следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Травяных препаратов, содержащих зверобой продырявленный, или других травяных препаратов нужно избегать, назначая Такролимус за риска взаимодействий, которые приводят к уменьшению концентрации препарата в крови и уменьшение его клинического эффекта.

Рекомендуется контролировать уровень такролимуса в крови в течение эпизодов поноса.

Необходимо избегать одновременного назначения такролимуса и препаратов циклоспоринового ряда.

Больные, которые перед Такролисусом принимали циклоспорин, должны находиться под тщательным наблюдением врача.

В отдельных случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь в основном у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови намного превышали рекомендованные максимальные уровни. Другими факторами, которые повышают риск развития вышеприведенных клинических состояний, были: ранее существующие заболевания сердца, прием кортикостероидов, гипертензия, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки. Соответственно, такие пациенты, как дети и те, которые получают значительную иммуносупрессивную терапию, должны находиться под постоянным контролем такими методами, как эхокардиография или кардиография перед трансплантацией и после (сначала через 3 месяца, а затем через 9-12 месяцев). В случаях дальнейшего развития приведенных эффектов следует рассматривать вопрос об уменьшении дозы такролимуса или об изменении иммунодепрессанты.

Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получавших Такролимус, отмечено развитие EBV лимфопролиферативных нарушений. У больных, которых перевели на терапию такролимус, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию такролимус, было запрещено сопутствующее приема антилимфоцитарной терапии. В очень маленьких (возраст до 2 лет) EBV-серо-отрицательных детей отмечено повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (для этой группы пациентов до начала применения такролимуса необходимо серологическое определение вируса EBV).

Поскольку Такролимус содержит лактозу, под особым наблюдением должны быть пациенты, которые имеют наследственную неприемлемости галактозы или нарушение глюкозо-галактозы метаболизма.

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять автомобилем или работать с механизмами. Это влияние может усиливаться при одновременном приеме такролимуса с алкоголем.

Фармакокинетические взаимодействия. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохрома Р 450 ЗА4 изоэнзимом (CYP3A4). Сопутствующий прием лекарственных или растительных препаратов, ингибирующих или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и, таким образом, снизить или повысить уровень такролимуса в крови.

Такролимус также оказывает широкий и мощное воздействие на CYP3A4-зависимый метаболизм; таким образом, совместное применение такролимуса с препаратами, метаболизирующихся CYP3A4- зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих препаратов (например, кортизон, тестостерон).

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими препаратами, которые являются высокоафинными к белкам крови (например нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Фармакодинамические взаимодействия. Сопутствующий прием такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксические или нейротоксические эффекты, может повысить уровень токсичности (аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомеразы II рода), ванкомицин, тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Поскольку лечение такролимуса может сопровождаться развитием гиперкалиемии или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать: избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Другие взаимодействия.

При применении такролимуса эффективность вакцин уменьшается, и следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Клинически значимые взаимодействия.

Следующие взаимодействия такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдались при клинических исследованиях. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, отмеченные звездочкой, требуют изменений дозировки такролимуса практически у всех пациентов. Другие препараты, которые приведены ниже, могут требовать коррекции дозы в отдельных случаях.

Препараты, ингибирующие CYP3A4 и повышают уровни такролимуса в крови:

• кетоконазол *, флуконазол *, итраконазол *, клотримазол, вориконазол *;
• нифедипин, никардипин;
• эритромицин *, кларитромицин, джозамицин;
• ингибиторы ВИЧ протеаз;
• даназол, этинилэстрадиол;
• омепразол;
• антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем;
• нефазодон.

Препараты, индуцируют CYP3A4 и снижают уровни такролимуса в крови:

• рифампицин * (рифампицин)
• фенитоин *;
• фенобарбитал;
• зверобой продырявленный.

Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови. Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов вместе с такролимусом:

• амфотерицин В;
• ибупрофен.

Показано, что период полувыведения циклоспорина рос при одновременном применении с такролимуса. Кроме того, могут развиваться синергетические / аддитивные эффекты. Учитывая эти причины, не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса.

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

Взаимодействие с пищей. Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.

Потенциальные взаимодействия.

Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р 450 ЗА. На основе результатов исследований in vitroтакие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, поретидрон, хинидин, тамоксифен (триацетил), олеандомицином и верапамил.

Вещества, которые индуцируют систему цитохрома Р 450 ЗА. Карбамазепин, метамизол и изониазид индуцируют цитохром 450 ЗА.

Ингибирования такролимуса метаболизма, который опосредованный системой цитохрома 450 ЗА, других веществ. Поскольку Такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить решению о мерах защиты от беременности.

В щелочной среде Такролимус не является стабильным.

Фармакологические. На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрина и ингибирует его, что приводит к кальций ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус представляет собой высокоактивный иммуносупрессивным препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта основному месту абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.

Концентрации (С mах ) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется длительный период, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Среднее значение параметров абсорбции приведены ниже: 

После приема внутрь (0,30 мг / кг / сут) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при пероральном применении препарата после еды с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации С mах (50%) и увеличение T mах (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса. Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, из-за чего мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата.

распределение

В системном кровотоке Такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь / плазменная концентрация составляет около 20: 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном, с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1 300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем 47,6 л.

Такролимус — препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л / час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра составили 4,1 л / ч и 6,7 л / ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса является продолжительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови составляет приблизительно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

метаболизм

При использовании in vitro моделей выявлены восемь метаболитов, среди которых только один метаболит имеет существенное иммуносупрессивную активность.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохрома Р 450ЗА4 изоэнзимом (CYP3A4).

Выведение

После перорального введения такролимуса, меченного 14 С изотопом, большинство радиоактивномиченого препарата выводилось с калом. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что Такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Фармацевтические характеристики.

• капсулы 0,5 мг капсулы размера «5» твердые желатиновые красного цвета, на которых напечатано «ETHEX» на крышечке и «516» — на корпусе, содержимое — порошок от белого до почти белого цвета

• капсулы 1 мг капсулы размера «5» твердые желатиновые зеленого цвета, на которых напечатано «ETHEX» на крышечке и «517» — на корпусе, содержимое — порошок от белого до почти белого цвета

• капсулы 5 мг капсулы размера «4» твердые желатиновые зеленовато-голубого цвета, на которых напечатано «ETHEX» на крышечке и «518» — на корпусе, содержимое — порошок от белого до почти белого цвета.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 ° С.

По 100 капсул в пластиковом контейнере.