Фармакологическое действие
Средство, регулирующее моторную функцию ЖКТ, частичный агонист серотониновых 5-НТ4-рецепторов.
Оказывает избирательное действие на ЖКТ. Стимулирует серотониновые 5-НТ4-рецепторы в окончаниях чувствительных (афферентных) нейронов ЖКТ и вызывает высвобождение целого ряда медиаторов (в частности, пептида, связанного с геном кальцитонина). Способствует усилению перистальтики, повышает базальную двигательную активность и нормализует нарушенную пропульсивную активность на протяжении всего ЖКТ. Благодаря повышению образования циклического АМФ под действием тегасерода происходит повышение секреции ионов хлора и воды криптами кишечника. Под влиянием тегасерода уменьшается число импульсов, генерируемых афферентными нейронами в ответ на растяжение прямой кишки.
Тегасерод обладает высоким сродством к серотониновым 5-НТ4-рецепторам человека, при этом не имеет сколько-нибудь существенного сродства к 5-НТ3 и допаминовым рецепторам.
У больных с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запора тегасерод ускоряет прохождение кишечного содержимого по тонкой и толстой кишке. Способствует нормализации консистенции стула и увеличивает число опорожнений кишечника; уменьшает выраженность совокупности симптомов (дискомфорт/боли в животе, запор), характерных для синдрома раздраженного кишечника.
Фармакокинетика
После приема внутрь тегасерод быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения Cmax составляет около 1 ч. При приеме натощак биодоступность составляет около 10%. Пища снижает биодоступность тегасерода на 40-65% и Cmax — примерно на 20-40%.
Связывание с белками плазмы составляет 98%. Проникает через ГЭБ в незначительной степени.
Метаболизируется преимущественно путем пресистемного гидролиза в желудке с участием кислой каталазы и путем прямой глюкуронизации.
В исследованиях in vitro было показано, что тегасерод не ингибирует изоферменты CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP3A4. В то же время нельзя исключить ингибирования изоферментов CYP1А2 и CYP2D6. При изучении метаболизма у человека показано, что тегасерод не подавляет активность ни одного из вышеперечисленных изоферментов системы цитохрома Р450.
Около 2/3 принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде с калом; оставшаяся часть дозы выводится с мочой, преимущественно в виде основного метаболита.
Существенной кумуляции тегасерода в плазме не наблюдается.
У лиц со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени было отмечено увеличение, по сравнению со здоровыми лицами, среднего значения AUC ни 43% и Cmax на 18%.
Показания активного вещества
ТЕГАСЕРОД
Синдром раздраженного кишечника.
Режим дозирования
Принимают внутрь перед едой. Рекомендуемая доза — по 6 мг 2 раза/сут.
Побочное действие
Возможно: диарея, боли в животе, тошнота, метеоризм, головная боль, головокружение, боли в спине, гриппоподобные симптомы.
В плацебо-контролируемых исследованиях по безопасности установлено, что у пациентов, получающих тегасерод, повышается риск развития приступа стенокардии, инсульта, усиления боли в грудной клетке, которое может привести к развитию ангинального приступа. В связи с этим препарат не применяется на рынке в настоящее время.
Противопоказания к применению
Тяжелая печеночная недостаточность, детский возраст, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к тегасероду.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан при беременности, в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. С осторожностью применять у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.
Применение у детей
Противопоказан в детском возрасте.
Особые указания
С осторожностью применять у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.
В связи с риском развития серьезных побочных эффектов тегасерод снят с продажи в США.!!!!
Тегасерод
Tegaserod
Фармакологическое действие
Стимулирует 5-HT4-серотониновые рецепторы в окончаниях афферентных нейронов желудочно-кишечного тракта, вызывает высвобождение целого ряда медиаторов (в том числе пептида, связанного с геном кальцитонина, повышает перистальтический рефлекс и базальную двигательную активность кишечника, тем самым нормализуя нарушенную пропульсивную активность на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Благодаря повышению образования цАМФ происходит повышение секреции Cl- и воды криптами кишечника. Под влиянием тегасерода уменьшается число импульсов, генерируемых афферентными нейронами в ответ на растяжение прямой кишки, что может свидетельствовать о способности препарата уменьшать выраженность висцеральной гиперальгезии. Тегасерод обладает высоким сродством к 5-HT4-серотониновым рецепторам, при этом не имеет сколько-нибудь существенного сродства к 5-HT3-серотониновым и дофаминовым рецепторам. Снижает время нахождения пищи в желудке, ускоряет освобождение желудка и уменьшает время продвижения пищи по тонкому кишечнику и ободочной кишке. При назначении тегасерода больным рефлюкс-эзофагитом отмечена выраженная тенденция к уменьшению числа случаев постпрандиальных эпизодов рефлюкса и заброса содержимого желудка в пищевод. У больных с синдромом раздражённого кишечника с преобладанием запора тегасерод ускоряет прохождение кишечного содержимого по тонкой и толстой кишке. Тегасерод вызывает послабление стула, увеличивает число опорожнений кишечника; уменьшает выраженность совокупности симптомов (дискомфорт/боль в животе, запор), характерных для синдрома раздражённого кишечника. Эти эффекты отмечаются в первый день лечения и сохраняются на протяжении 12 недель лечения. Практически не оказывает неблагоприятного воздействия на сердечно-сосудистую систему, центральную нервную систему, мочевыделительную, дыхательную и эндокринную системы.
Фармакокинетика
После приёма внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TCmax) — около 1 час. При приёме натощак биодоступность — около 10 %. Пища снижает биодоступность на 40–65 % и Cmax (максимальная плазменная концентрация) примерно на 20–40 %. Связь с белками плазмы — 98 %, преимущественно с кислым α-гликопротеином. Проникает в грудное молоко.
Метаболизируется по двум основным путям: в желудке происходит пресистемный гидролиз с участием кислой каталазы, за которым следуют реакции окисления и конъюгации, с образованием основного метаболита тегасерода — глюкуронида 5-метокси-индол-3-карбоновой кислоты, обладающим низким сродством к 5-HT4-рецепторам. При нейтральных значениях pH желудочного сока системные эффекты тегасерода существенно не изменяются. Второй путь метаболизма — реакции прямой глюкуронизации, в результате которых образуются 3 изомера N-глюкуронида. Тегасерод не ингибирует такие изоферменты цитохрома P450, как CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP3A4. В то же время нельзя исключить ингибирования изоферментов CYP1A2 и CYP2D6. Основной метаболит тегасерода не подавляет активность ни одного из вышеперечисленных изоферментов цитохрома P450.
Плазменный клиренс — 62–92 л/ч, а период полувыведения (T½) конечной фазы — 6–16 часов. Примерно ⅔ принятой внутрь дозы, выводятся в неизменённом виде с калом, остальное — с мочой, преимущественно в виде основного метаболита. В диапазоне доз от 2 до 12 мг, назначаемых 2 раза в день в течение 5 суток, фармакокинетическая кривая тегасерода имеет дозозависимый характер. Существенной кумуляции в плазме не наблюдается. При слабо или умеренно выраженной печёночной недостаточности (цирроз печени) увеличивается средние значения AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») на 43 % и Cmax на 18 %. У пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) не отмечено каких-либо изменений фармакокинетических параметров тегасерода. Не выводится с помощью гемодиализа.
Показания
Синдром раздражённого кишечника.
Противопоказания
Гиперчувствительность, тяжёлая печёночная недостаточность, детский возраст (эффективность и безопасность не установлены), беременность, период лактации.
С осторожностью
Печёночная недостаточность.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — B.
Исследования влияния тегасерода на репродуктивную функцию выполнялись на крысах в пероральной дозе до 100 мг/кг/сут (примерно в 15 раз превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки при расчёте по суточной AUC) и кроликах в пероральной дозе до 120 мг/кг/сут (примерно в 51 раз превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки при расчёте по суточной AUC). Не отмечалось явного снижения фертильности или вредного воздействия на плод. Поскольку исследование репродуктивной функции на животных не всегда точно прогнозирует соответствующую реакцию у человека, тегасерод может быть использован при беременности только при наличии безусловных показаний.
Применение в период грудного вскармливания
Тегасерод и его метаболиты экскретируются с молоком кормящих крыс с высоким соотношением концентрация в молоке/концентрация в плазме. Нет данных об экскреции тегасерода с женским молоком. Многие лекарственные вещества, экскретируемые с женским молоком, могут привести к тяжёлым побочным реакциям у грудных детей. На основании возможного туморогенного эффекта, выявленного в исследовании канцерогенности тегасерода на мышах, решение о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата принимается с учётом важности применения лекарственного вещества для матери.
Побочные действия
Диарея, боль в животе, тошнота, метеоризм, головная боль, головокружение, боли в спине и гриппоподобные симптомы.
Передозировка
Симптомы
Диарея, головная боль, боль в животе и ортостатическая гипотензия.
Лечение
Симптоматическая и поддерживающая терапия. Гемодиализ малоэффективен.
Взаимодействие
Данные исследований лекарственного взаимодействия in vitro показали отсутствие у тегасерода ингибирующего влияния на изоферменты CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP3A4 системы цитохрома P450, тогда как не исключается ингибирующий эффект на CYP1A2 и CYP2D6. Тем не менее, in vivo не наблюдалось клинически значимого лекарственного взаимодействия тегасерода с декстрометорфаном (модельный субстрат CYP2D6) и теофиллином (модельный субстрат CYP1A2). Не отмечалось воздействия на фармакокинетику дигоксина, пероральных контрацептивов и варфарина. Основной метаболит тегасерода малеата в организме — глюкуронид 5-метоксииндол-3-карбоновой кислоты — не ингибирует активность каких-либо изоферментов системы цитохрома P450 в исследованиях in vitro.
Одновременное назначение тегасерода и декстрометорфана не изменяет фармакокинетику ни одного из этих веществ в клинически значимой степени. При назначении тегасерода одновременно с декстрометорфаном не требуется изменять дозу какого-либо из этих веществ. Следовательно, ожидается, что тегасерод не будет изменять фармакокинетику лекарственных веществ, метаболизирующихся при помощи CYP2D6 (например флуоксетин, омепразол, каптоприл).
Одновременное назначение тегасерода и теофиллина не оказывает воздействия на фармакокинетику теофиллина, поэтому не требуется изменять дозу теофиллина. Таким образом, не ожидается, что тегасерод изменяет фармакокинетику лекарственных веществ, метаболизируемых при помощи CYP1A2 (например эстрадиол, омепразол).
Сопутствующее назначение тегасерода снижало Cmax и экспозицию дигоксина примерно на 15 %. Это снижение биодоступности не рассматривается как клинически значимое. Маловероятно, что при одновременном назначении тегасерода и дигоксина потребуется изменение дозы последнего.
Исследования фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия с варфарином показали отсутствие влияния тегасерода на эти параметры при одновременном назначении. Не требуется изменение дозы варфарина при одновременном назначении тегасерода.
Одновременное назначение тегасерода не оказывает влияния на фармакокинетику этинилэстрадиола при его равновесной концентрации и снижает пик концентрации и экспозицию левоноргестрела на 8 %. Ожидается, что тегасерод не повысит риск овуляции у принимающих пероральные контрацептивы. При одновременном назначении тегасерода не требуется изменения в схеме приёма пероральных контрацептивов.
Меры предосторожности
Тегасерода малеат не назначается пациентам с имеющейся или часто возникающей диареей (см. раздел «Побочные действия»). У пациентов с возникшей или усилившейся болью в животе тегасерод необходимо срочно отменить. Также пациенты должны быть проинформированы о возможности возникновения диареи во время лечения. У большинства пациентов, получавших тегасерод, эпизоды диареи были единичными. В большинстве случаев диарея отмечалась в первую неделю лечения и обычно прекращалась при продолжении терапии. Если у пациента в настоящий момент имеется диарея или если пациент склонен к возникновению диареи, то не следует начинать лечение тегасеродом. Пациент должен проконсультироваться с лечащим врачом в случае возникновения или усиления болей в животе, тяжёлой диареи или диареи, сопровождающейся сильными спазмами, болью в животе, головокружением.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В случае возникновения неблагоприятных эффектов со стороны центральной нервной системы (головокружения) следует соблюдать осторожность при выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в том числе при вождении автомобиля).
Классификация
-
АТХ
A03AE02, A06AX06
-
Фармакологическая группа
-
Коды МКБ 10
-
Категория при беременности по FDA
B
(нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)
Информация о действующем веществе Тегасерод предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Тегасерод, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
Выступление профессора Аркадия Александровича Шептулина, который представил новые разработки и возможности лекарственной терапии хронических запоров.
00:00
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
— Теперь я передаю возможность выступить профессору Аркадию Александровичу Шептулину, который продолжит эту линию рассуждений и расскажет о новых возможностях лекарственной терапии хронических запоров.
Аркадий Александрович Шептулин, доктор медицинских наук, профессор:
— Добрый день, дорогие коллеги.
Я начну с актуальности обсуждаемой сегодня проблемы. Обратите внимание на высокую распространенность запоров, которая достигает 20% среди взрослого населения и 30-40% среди лиц старше 60-ти лет. До 3% всех консультаций, которые бывают у детей раннего возраста и пожилых лиц, осуществляются по поводу запоров.
В США это составляет около 6 миллионов консультаций в год. Прямые затраты на лечение и обследование больных с запорами в США достигает 10-ти миллиардов долларов.
Важно, что приводимые в литературе данные о распространенности запоров занижены. По меньшей мере, 2/3 пациентов не обращаются за медицинской помощью и самостоятельно прибегают к приему слабительных препаратов из группы безрецептурных лекарственных средств.
Запоры часто сопровождаются другими клиническими симптомами (вздутие живота, напряжение при акте дефекации, болезнь при дефекации, ложные позывы). В результате этого качество жизни больных с хроническими запорами снижается. Оказывается таким же, как у пациентов с ревматоидным артритом и сахарным диабетом.
Нельзя не сказать о недостаточной эффективности существующих способов лечения. Более 70% больных в европейских странах не удовлетворены результатами лечения. Более 80% пациентов с хроническими запорами хотели бы больше знать о новых препаратах для их лечения.
Для нас, особенно для сотрудников кафедры пропедевтики и внутренних болезней, принципиально, что хронические запоры не являются самостоятельным заболеванием. На начальном этапе их можно разделить на две большие группы. Это больные с первичными (идеопатическим и функциональным запором) и пациенты с вторичными запорами.
Большая и многообразная группа больных с вторичными запорами. Это пациенты с органическими поражениями кишечника, колоректальным раком, стриктурами на фоне хронических воспалительных заболеваний кишечника, с давлением кишечника извне. Эндокринные и метаболические заболевания (сахарный диабет – синдром диабетической кишечной псевдообструкции, гипотиреоз).
Неврологические причины (болезнь Гиршспрунга, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз). Это поражения стенки кишечника – миогенные запоры при склеродермии, дерматомиозите. Это аноректальные запоры при анальных трещинах и проктите.
03:21
Если говорит о первичных запорах, то их критерии рассматриваются в свете Римских критериев функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Синонимом первичных запоров является более привычный нам термин «функциональный запор».
О них можно говорить, когда у больных твердая консистенция кала в виде орешков, когда больные испытывают напряжение при акте дефекации, ощущение препятствия в аноректальной области. Когда они прибегают к ручным манипуляциям, облегчающим акт дефекации.
Очень важно, что о запорах говорят, когда частота дефекации становится меньше трех в неделю. При наличии двух из перечисленных признаков можно ставить диагноз функционального запора.
Согласно Римским критериям (III) основополагающим признаком хронических запоров считается изменение консистенции кала в соответствии с Бристольской шкалой. Отмечено, что эта шкала легко понимается пациентом и помогает идентифицировать запоры в тех случаях, когда частота стула остается нормальной.
Если говорить о первичных или функциональных запорах, то к ним можно отнести пациентов с синдромом раздраженного кишечника (это вариант с преобладанием запоров). Это функциональные запоры, как самостоятельная рубрика функциональных расстройств. Это запоры, связанные с диссинергией мышц тазового дна (спазм анальной мускулатуры, нарушение ее релаксации, снижение чувствительности рецепторов стенки прямой кишки к растяжению).
05:00
На этапе постановки диагноза главным является исключение вторичного происхождения запоров. Больным, которые к нам обращаются, в обязательном порядке проводятся лабораторные исследования, анализ кала на скрытую кровь, пальцевые исследования прямой кишки, ректороманоскопия, колоноскопия. По показаниям – обзорная рентгенография органов брюшной полости, ирригоскопия, компьютерная томография с контрастированием кишечника.
Если исключены органические заболевания и обструктивные поражения кишечника, то наиболее вероятным объяснением причин возникновения запоров служат функциональные расстройства.
Для гастроэнтерологов бывает принципиально различить между собой синдром раздраженного кишечника (вариант с преобладанием запоров) или функциональный запор. На самом деле различий между этими понятиями очень мало.
Не случайно я сейчас процитировал Европейские рекомендации по лечению запоров. Очень сложно бывает различить между собой хронический функциональный запор и синдром раздраженного кишечника с преобладанием запоров, поскольку часто имеется перекрест клинических симптомов.
Американский Колледж гастроэнтерологов рекомендует говорить не о функциональных запорах, а о СРК с запорами, когда у больных параллельно с запорами имеется дискомфорт. Спросим любого больного с запорами: «Вы испытываете дискомфорт?» Конечно, пациент ответит: «Еще какой дискомфорт я испытываю».
Различий между функциональными запорами и СРК запорами очень мало. Занимаясь этой проблемой, могу сказать, что принцип лечения и СРК с запорами и функциональных запоров один и тот же. Препараты, которые применяются при их лечении, и ступенчатость их назначения одна и та же.
Рассмотрим лечение хронических запоров с позиции доказательной медицины.
(Демонстрация слайда).
Заглавными буквами алфавита определяется доказательная база. Хорошая – уровень А. Умеренная – уровень В. Слабая доказательная база – уровень С.
Параллельно с уровнем доказательности оценивается качество проведенных исследований. Первым уровнем считается качество исследований, которые были рандомизированными многоцентровыми. Второй уровень – когортные и исследования по принципу «случай-контроль».
Самый низкий третий уровень исследований – это мнения экспертов, ученых, основанные на их личном наблюдении.
07:57
Лечение запоров начинается с диетических рекомендаций. К ним относятся обогащение пищевого рациона пшеничными отрубями. Считается, что эффект будет при назначении их не менее 20 г в сутки.
Опубликовано 12 исследований. Большинство из них 15-летней давности. Это указывает на то, что интерес ученых к пищевым волокнам достаточно низкий, потому что низкая приверженность больных к лечению.
Около 50% пациентов, которым назначаются пшеничные отруби, самостоятельно прекращают их прием из-за усиления метеоризма. Качество исследований эффективности пищевых волокон не очень высокое. Единственное исключение здесь составляет «Псиллиум» («Psyllium»). Это препарат, который содержит пустые клеточные оболочки Plantago ovata.
«Псиллиум» подтвердил эффективность контролируемых исследований. Он рекомендован Американским Колледжем гастроэнтерологов для лечения функциональных запоров и СРК запоров.
Перечень слабительных препаратов. Это следующий этап в лечении запоров. В настоящее время две большие группы слабительных препаратов остались:
- — раздражающего действия (антрахиноны, бисакодил, пикоскльфат натрия);
- — осмотические слабительные (полиэтиленгликоль или макроголь и лактулоза).
Характеризуя слабительные препараты, нужно отметить, что большинство исследований по их эффективности основано на небольшом числе наблюдений. Отсутствуют исследования сравнительной эффективности отдельных групп слабительных препаратов между собой. Так называемые исследования «head-to-head».
Отсутствуют исследования по влиянию слабительных на качество жизни. Тем не менее, чаще всего рекомендуется начинать лечение с осмотических слабительных. Они действительно увеличивают у больных частоту стула с двух до пяти в неделю.
Эффективность осмотических исследований доказана в плацебо-контролируемых исследованиях, включая длительные применения до 12-ти месяцев и применение в педиатрической практике.
10:28
При оценке эффективности я воспользовался двумя источниками. Это Американский Колледж гастроэнтерологов, который проводил оценку эффективности с позиции доказательной медицины. Второй – Американский Колледж хирургов-колопроктологов. Высоко оценена доказательность эффективности полиэтиленгликоля и лактулозы.
Что касается раздражающих слабительных (антрахинона, бисакодила, пикоскльфата натрия), то доказательность их эффективности ниже. Она подтверждена лишь единичными плацебо-контролируемыми исследованиями. Общая оценка их эффективности – это уровень В и С.
Значительная часть больных с хроническими запорами не удовлетворены результатами применения слабительных. Четверть пациентов отмечают отсутствие предсказуемости их действия. На одной и той же дозе препарата сегодня можно получить отсутствие эффекта, а завтра будет диарея.
Действительно диарея со схваткообразными болями и метеоризмом – очень частый побочный эффект слабительных препаратов.
Возможны электролитные нарушения (гипокалиемия), в результате которых снижается перистальтическая активность кишечника и возникает замкнутый круг. Мы назначаем слабительные препараты, возникает гипокалиемия. Она еще усугубляет наличие запоров.
На фоне приема слабительных возможны дегенеративные изменения клеток Мейсснеровского и Ауэрбаховского сплетений. Это бывает на фоне терапии антрахинонами, которые тоже потом усугубляют нарушение моторики. Стимулирующие слабительные не рекомендуется применять более двух недель.
Антрахиноны вызывают прокрашивание слизистой оболочки кишечника (меланоз). Все мы хорошо знаем, что, начав принимать слабительные, больные вынуждены дальше очень часто повышать их дозу, поскольку развивается эффект привыкания (синдром «ленивого кишечника»).
12:48
На одном из симпозиумов по лечению диареи в ходе последней Европейской недели председательствующий начал с того, что для многих больных хронические запоры представляют собой важную проблему с учетом снижения качества жизни, а также резистентности к общим мероприятиям и приему слабительных препаратов.
Какие новые препараты предложены для лечения хронических запоров. Это «Любипростон» («Lubipriostone»). Это препарат, который относится к бициклическим жирным кислотам и способствует дозозависимому увеличению секреции хлоридов в энтероцитах и колонацитах.
«Любипростон» одобрен в США для лечения хронических функциональных запоров. Позже для лечения СРК с запорами у взрослых. Общая оценка эффективности «Любипростона» очень высокая. Но препарат не прошел до сих пор регистрацию на европейских фармацевтических рынках. В европейских странах и нашей стране не применяется.
Второй препарат, который предложен – это «Линаклотид» («Linaclotide»). Это агонист гуанилат-циклазы С, стимулирующий секрецию воды в кишечнике. Ускоряет транзит содержимого по кишечнику.
Сейчас уже опубликованы результаты третьей фазы рандомизированных контролируемых исследований. Они показали увеличение частоты стула, улучшение качества жизни, отсутствие феномена «рикошета». Но достаточно высокую частоту побочного эффекта – диареи.
В европейских странах «Линаклотид» также не лицензирован.
Отдельную группу препаратов составляют агонисты 5-НТ4-рецепторов. Их стимуляция в межмышечных нервных ганглиях кишечника ведет к освобождению ацетилхолина и к усилению пропульсивной моторики.
Различные представители этого класса соединений. «Мозаприд» («Mosapride») и «Рензаприд» («Renzapride») можно сразу исключить. Они не оправдали возлагавшихся на них надежд. Остались три препарата: «Цизаприд» («Cisapride»), «Тегасерод» («Tegaserod») и «Прукалоприд» («Prukaloprid»).
Тот из вас, кто работает в гастроэнтерологии более 15-ти лет, наверное, помнит, как в конце 1990-х годов появился запрет на нашем отечественном рынке. Это был «Координакс» («Coordinax»), который показал высокую эффективность при лечении больных с СРК с запорами. Но из-за побочных эффектов (удлинение интервала Q – T и высокий риск развития желудочковых аритмий, внезапная остановка сердца) в 2000-м году этот препарат был снят с производства и изъят из обращения.
15:44
Его нишу занял «Тегасерод». Этот препарат получил очень хорошую прессу. Был проведен мета-анализ результатов его применения более чем у 9-ти тысяч больных СРК с запорами. Он показал очень высокую эффективность, особенно у женщин.
Однако в 2007- м году были рассмотрены результаты применения «Тегасерода» у очень большой группы больных. Они сопоставлены с многочисленной контрольной группой. Было обнаружено, что частота сердечно-сосудистых осложнений (в основном это были женщины среднего возраста) в основной группе (при том, что в абсолютном исчислении таких случаев было немного) в относительных показателях в процентах была в 11 раз выше, чем в контрольной группе. Речь идет о частоте инфарктов миокарда, инсультов.
В том же году препарат был выведен из обращения.
Интерес к себе вызвал новый представитель агониста 5-НТ4-рецепторов «Прукалоприд». В исследованиях «Инвитро» он оказался в 150 раз более селективен, чем «Цизаприд». Было показано, что «Прукалоприд» влияет положительно не только на частоту стула, но и способен устранять другие симптомы, связанные с запорами (вздутие и боль).
Оценка клинической эффективности «Прукалоприда». В нашей стране он зарегистрирован под названием «Резолор». В клинических исследованиях основную часть составили женщины. Но это не связано с тем, что препарат эффективен только у женщин. Скорее, это отражает популяционные различия заболеваемости мужчин и женщин.
Получены хорошие результаты применения «Прукалоприда» и у мужчин. Считается, что в этом году применение «Прукалоприда» будет разрешено не только у женщин, но и мужчин и даже у детей.
Какие были параметры оценки эффективности «Прукалоприда». Эта эффективность оценивалась по трем параметрам:
- — определялась относительное число больных, у которых на фоне лечения достигалась нормализация частоты стула;
- — оценивалось относительное число больных, у которых на фоне лечения увеличивалась частота актов дефекации больше чем на один акт в неделю;
- — оценивалось относительное число больных, у которых улучшалось качество жизни больше чем на один балл.
18:38
После курса лечения (его продолжительность была от 4-х до 12-ти недель) нормализация частоты стула у больных, получавших «Прукалоприд» в дозе 2 мг/сутки и 4 мг/сутки, оказалась в 2 раза выше, чем у больных, получавших плацебо. Эти различия были статистически достоверны.
Это же касается и числа больных, у которых было достигнуто увеличение частоты актов дефекации более чем на один в неделю. У пациентов, получавших «Прукалоприд» эта частота была почти в 2 раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо.
Более чем у 40% больных, получавших «Прукалоприд», было отмечено улучшение качества жизни.
Отдельно были проанализированы результаты одиннадцати двойных-слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности «Прукалоприда» у больных старше 65-ти лет. Через 4 недели лечения в дозах 2 и 4 мг/сутки нормальная частота стула была достигнута у 30% больных. Увеличение частоты стула почти на один в неделю – более чем у 40% больных. У такого же числа больных было отмечено улучшение качества жизни.
Наибольшая эффективность «Прукалоприда» была отмечена при его применении в суточных дозах 2 мг. У пожилых больных, у больных с заболеваниями печени и почек рекомендована стартовая доза 1 мг. При хорошей переносимости до 2 мг.
Важно, что применение «Прукалоприда» не сопровождается феноменом рикошета. Повторные курсы «Прукалоприда» эффективны, как и первоначальные.
Если говорить о побочных эффектах, то наиболее частыми является тошнота, рвота и диарея (2% случаев), которые обычно возникают в первый день приема и, как правило, не требуют отмены препарата. В другие дни лечения частота побочных эффектов не отличается от таковых при применении плацебо.
21:06
Ни в одном из исследований, в том числе у пожилых больных, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не было обнаружено влияние «Прукалоприда» на ЭКГ. В частности, на продолжительность интервала Q – T.
Общая оценка эффективности «Прукалоприда» была сделана на основании оценки результатов 16-ти двойных-слепых и 7-ми открытых исследований. Это более 5-ти тысяч больных, которые свидетельствовали об эффективности и безопасности применения «Прукалоприда» в дозах от одного до 4-х мг в сутки. В том числе и длительного – до 30-ти месяцев.
В сентябре 2009-го года препарат был одобрен в европейских странах для лечения хронических запоров у женщин, резистентных к терапии слабительными. Включен в отдельный класс лекарственных препаратов, который получил название «средства для лечения функциональных заболеваний кишечника, действующие через серотониновые рецепторы».
Сейчас я остановлюсь очень кратко на алгоритме действия врача при ведении больных с хроническими запорами. В настоящее время наша Ассоциация разрабатывает российские рекомендации по ведению больных с хроническими запорами. Я надеюсь, что к маю они уже будут готовы.
Но здесь я представляю алгоритм согласно европейским рекомендациям и рекомендациям Национального Института здоровья Великобритании. Алгоритм действия предполагает, прежде всего, исключение вторичных запоров. Это оценка анамнеза, наличие симптомов тревоги и результатов инструментальных исследований. После этого методом исключения можно делать вывод о том, что у пациентов хронический функциональный запор.
Рекомендуются общие мероприятия (диета, изменение образа жизни). При отсутствии их эффекта назначаются слабительные препараты. При отсутствии эффекта слабительных переходят к «Прукалоприду».
Если «Прукалоприд» не оказывает положительного эффекта, то эти больные расцениваются как пациенты, страдающие рефрактерными запорами. Им назначаются более углубленные обследования с проведением аноректальной монометрии, баллонного теста, определением времени транзита, дефекографии.
23:49
Алгоритм Национального Института здоровья Великобритании несколько более развернут. Хотя на первом этапе точно также больному проводится полное клиническое обследование. Исключаются органические причины запоров. Так диагностируются хронические функциональные запоры.
Дальше назначаются общие рекомендации в диете и образе жизни. Слабительные назначаются в два этапа. О неэффективности слабительных можно говорить только тогда, когда была проведена смена слабительных. Сначала назначался один класс слабительных – он не дал эффекта. Назначен второй класс слабительных в общей сложности в течение 6-ти месяцев.
Когда два класса слабительных оказались неэффективны, тогда женщине старше 18-ти лет назначается «Прукалоприд». Если это пожилой больной, можно назначить со стартовой дозы 1 мг с последующим повышением.
Национальный Институт здоровья Великобритании считает, что желательно, чтобы «Прукалоприд» назначал врач, который имеет собственный опыт лечения больных с хроническими запорами и может правильно оценить неэффективность слабительного.
Через 4 недели проводится оценка эффективности лечения. Если эффективность хорошая, то лечение продолжается с последующим контролем каждые три месяца. Если эффекта нет, то можно попытаться скомбинировать прокинетики («Прукалоприд») и слабительные.
Если и эта комбинация не даст улучшения, то, как и в первом случае, больные подлежат более углубленному обследованию.
Таким образом, я могу сделать краткий вывод по своему докладу. Обследование больных с хроническими запорами предполагает, прежде всего, установление их причин и исключение органической природы запоров. При запорах функционального происхождения препаратами первой линии остаются слабительные средства.
При недостаточной эффективности слабительных препаратов может применяться агонист 5-НТ4- рецепторов («Прукалоприд»), который сочетает в себе высокую эффективность и безопасность.
Благодарю за внимание.
26:21
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки округлой формы, плоские, со скошенными краями, цвет беловатый до слегка желтоватого, с мраморностью, с отметкой «ЕН» на одной стороне и «NVR» — на другой.
1 таб. | |
тегасерод (в форме гидрогена малеата) | 6 мг |
Вспомогательные вещества: кросповидон, глицерил моностеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль 4000, полоксамер 188.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.10 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.10 шт. — упаковки ячейковые контурные (30) — пачки картонные.
Фармакокинетика
После приема внутрь тегасерод быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения Cmax составляет около 1 ч. При приеме натощак биодоступность составляет около 10%. Пища снижает биодоступность тегасерода на 40-65% и Cmax — примерно на 20-40%.
Связывание с белками плазмы составляет 98%. Проникает через ГЭБ в незначительной степени.
Метаболизируется преимущественно путем пресистемного гидролиза в желудке с участием кислой каталазы и путем прямой глюкуронизации.
В исследованиях in vitro было показано, что тегасерод не ингибирует изоферменты CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP3A4. В то же время нельзя исключить ингибирования изоферментов CYP1А2 и CYP2D6. При изучении метаболизма у человека показано, что тегасерод не подавляет активность ни одного из вышеперечисленных изоферментов системы цитохрома Р450.
Около 2/3 принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде с калом; оставшаяся часть дозы выводится с мочой, преимущественно в виде основного метаболита.
Существенной кумуляции тегасерода в плазме не наблюдается.
У лиц со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени было отмечено увеличение, по сравнению со здоровыми лицами, среднего значения AUC ни 43% и Cmax на 18%.
Побочное действие
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших в течение 12 недель тегасерод или плацебо, частота нежелательных явлений в обеих группах была одинаковой, за исключением только одного нежелательного явления – диареи.
В группе больных, получавших тегасерод, частота диареи составила 11.7%, в то время как в группе больных, получавших плацебо, этот показатель составил 5.4%. В большинстве случаев диарея возникала в начале лечения, имела преходящий характер, чаще всего имела место как разовый эпизод за весь 12-недельный период лечения и исчезала по мере продолжения лечения. Частота случаев прекращения участия в исследовании по причине диареи была низкой (1.6% в группе больных, получавших тегасерод, и 0.5% в группе больных, получавших плацебо).
Большинство других нежелательных явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, встречались в обеих группах больных (получавших тегасерод и плацебо) с одинаковой частотой. Они включали жалобы со стороны ЖКТ (например, боли в животе, тошнота, метеоризм), головная боль, головокружение, боли в спине и гриппоподобные симптомы.
Инструкция по применению
Латинское название вещества
TEGASEROD
Фармакология
Средство, регулирующее моторную функцию ЖКТ, частичный агонист серотониновых 5-НТ4-рецепторов.
Оказывает избирательное действие на ЖКТ. Стимулирует серотониновые 5-НТ4-рецепторы в окончаниях чувствительных (афферентных) нейронов ЖКТ и вызывает высвобождение целого ряда медиаторов (в частности, пептида, связанного с геном кальцитонина). Способствует усилению перистальтики, повышает базальную двигательную активность и нормализует нарушенную пропульсивную активность на протяжении всего ЖКТ. Благодаря повышению образования циклического АМФ под действием тегасерода происходит повышение секреции ионов хлора и воды криптами кишечника. Под влиянием тегасерода уменьшается число импульсов, генерируемых афферентными нейронами в ответ на растяжение прямой кишки.
Тегасерод обладает высоким сродством к серотониновым 5-НТ4-рецепторам человека, при этом не имеет сколько-нибудь существенного сродства к 5-НТ3 и допаминовым рецепторам.
У больных с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запора тегасерод ускоряет прохождение кишечного содержимого по тонкой и толстой кишке. Способствует нормализации консистенции стула и увеличивает число опорожнений кишечника; уменьшает выраженность совокупности симптомов (дискомфорт/боли в животе, запор), характерных для синдрома раздраженного кишечника.
После приема внутрь тегасерод быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения Cmax составляет около 1 ч. При приеме натощак биодоступность составляет около 10%. Пища снижает биодоступность тегасерода на 40-65% и Cmax — примерно на 20-40%.
Связывание с белками плазмы составляет 98%. Проникает через ГЭБ в незначительной степени.
Метаболизируется преимущественно путем пресистемного гидролиза в желудке с участием кислой каталазы и путем прямой глюкуронизации.
В исследованиях in vitro было показано, что тегасерод не ингибирует изоферменты CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP3A4. В то же время нельзя исключить ингибирования изоферментов CYP1А2 и CYP2D6. При изучении метаболизма у человека показано, что тегасерод не подавляет активность ни одного из вышеперечисленных изоферментов системы цитохрома Р450.
Около 2/3 принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде с калом; оставшаяся часть дозы выводится с мочой, преимущественно в виде основного метаболита.
Существенной кумуляции тегасерода в плазме не наблюдается.
У лиц со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени было отмечено увеличение, по сравнению со здоровыми лицами, среднего значения AUC ни 43% и Cmax на 18%.
Противопоказания ТЕГАСЕРОД
Тяжелая печеночная недостаточность, детский возраст, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к тегасероду.
Ограничения к применению
С осторожностью применять у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. В связи с риском развития серьезных побочных эффектов тегасерод снят с продажи в США.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
В связи с риском развития серьезных побочных эффектов тегасерод снят с продажи в США.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Побочные действия
Возможно: диарея, боли в животе, тошнота, метеоризм, головная боль, головокружение, боли в спине, гриппоподобные симптомы.
В плацебо-контролируемых исследованиях по безопасности установлено, что у пациентов, получающих тегасерод, повышается риск развития приступа стенокардии, инсульта, усиления боли в грудной клетке, которое может привести к развитию ангинального приступа. В связи с этим препарат не применяется на рынке в настоящее время.
Особые указания
Следует соблюдать особую осторожность при применении Зелмака у больных с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку данные по его применению у данного контингента больных пока отсутствуют. У детей безопасность и эффективность Зелмака еще не установлена, поэтому применение препарата у этого контингента больных не рекомендуется
У детей безопасность и эффективность Зелмака еще не установлена, поэтому применение препарата у этого контингента больных не рекомендуется.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не было отмечено какого-либо влияния тегасерода на способность водить автомашину и работать с механизмами.
Рекомендации по применению
Тегасерод принимают перорально в виде круглых плоских таблеток непосредственно перед основным приемом пищи
Дозировку и длительность лечения устанавливает доктор, обращая внимание на этиологию заболевания и сопутствующие факторы. Как правило, суточная доза препарата варьируется от 2 до 12 мг
Курс лечения длится 2-6 недель. Пациентам, благополучно завершившим первый этап лечения, рекомендован дополнительный поддерживающий курс терапии.
Большая часть лекарственного вещества выводится вместе с каловыми массами в неизменном виде, остальное уходит с мочой. Тегасерод практически не кумулируется в плазме крови.
Побочные явления
Терапия с применением Тегасерода может сопровождаться развитием ряда неблагоприятных побочных проявлений:
- боли и спазмы в животе;
- вздутие;
- расстройство стула (диарея);
- тошнота;
- рвотные позывы;
- головокружение и головные боли;
- гриппоподобная симптоматика.
При обнаружении одного или нескольких симптомов следует немедленно обратиться за консультацией к лечащему врачу. Прием Тегасерода необходимо временно прекратить.
Дозировка и способ применения
Способ применения и дозы: Внутрь, перед едой в рекомендуемой дозе 6 мг 2 раза в сутки в течение 4-6 нед. Для пациентов, ответивших на лечение в течение 4-6 нед, можно рекомендовать дополнительный 4-6-недельный курс
Меры предосторожности: Тегасерода малеат не назначается пациентам с имеющейся или часто возникающей диареей (см. «Побочные действия»)
У пациентов с возникшей или усилившейся болью в животе тегасерод необходимо срочно отменить. Также пациенты должны быть проинформированы о возможности возникновения диареи во время лечения. У большинства пациентов, получавших тегасерод, эпизоды диареи были единичными. В большинстве случаев диарея отмечалась в первую неделю лечения и обычно прекращалась при продолжении терапии. Если у пациента в настоящий момент имеется диарея или если пациент склонен к возникновению диареи, то не следует начинать лечение тегасеродом. Пациент должен проконсультироваться с лечащим врачом в случае возникновения или усиления болей в животе, тяжелой диареи или диареи, сопровождающейся сильными спазмами, болью в животе, головокружением.