Темсиролимус инструкция по применению цена - Самые разные инструкции по применению

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Лекарственное взаимодействие

Входит в состав препаратов:
список

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы. Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR (mammalian Target of Rapamycin)-киназы. Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком (FKBP-12), образуя комплекс белок-темсиролимус, который, связываясь с mТОR-киназой, подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток. Ингибирование активности фермента mTOR приводит к прекращению роста в G1 фазе опухолевых клеток, в результате этого происходит селективное нарушение трансляции белков, регулирующих клеточный цикл, таких как циклины D-типа, с-мик и орнитин декарбоксилаза. Темсиролимус проявляет свое действие в комплексе с белком FKBP-12 и mTOR-киназой. При связывании mTOR-киназы блокируется ее способность к фосфорилированию и контролю над активностью протеиновых факторов трансляции (4Е-ВР1 и S6K, оба «подчиняются» mTOR в Р13-киназном/АКТ пути), контролирующих деление клетки.

Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF): HIF-1 и HIF-2 альфа. Эти факторы транскрипции определяют способность опухолей адаптироваться к гипоксическим микросредам и продуцировать ангиогенный фактор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Таким образом, противоопухолевый эффект темсиролимуса можно также объяснить его способностью снижать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к торможению развития кровеносных сосудов.

Фармакокинетика

После однократного введения темсиролимуса в/в в дозе 25 мг больным почечно-клеточной карциномой, среднее значение C_max в цельной крови составляло 585 нг/мл, среднее значение AUC в крови — 1627 нг × ч/мл.

Распределение темсиролимуса зависит от дозы со средним максимальным специфическим связыванием в клетках крови 1.4 мг (от 0.47 до 2.5 мг) темсиролимуса. После однократного, в/в введения темсиролимуса в дозе 25 мг среднее значение V_d в равновесном состоянии в цельной крови у больных почечно-клеточной карциномой составило 172 л.

Сиролимус, равно эффективный метаболит темсиролимуса, является основным метаболитом у человека после в/в введения препарата. Исследования метаболизма темсиролимуса in vitro показали наличие и других метаболитов: секо-темсиролимуса и секо-сиролимуса; дополнительными путями метаболизма были гидроксилирование, восстановление и деметилирование. После однократного в/в введения темсиролимуса в дозе 25 мг пациентам с почечно-клеточной карциномой AUC сиролимуса была в 2.7 раза больше AUC темсиролимуса, главным образом, за счет более длительного T_1/2сиролимуса.

Темсиролимус и сиролимус являются субстратами Р-гликопротеина in vitro. Влияние ингибирования P-гликопротеина на элиминацию темсиролимуса и сиролимуса in vivo не исследовали.

После однократного в/в введения темсиролимуса в дозе 25 мг среднее значение системного клиренса темсиролимуса составило 11.4 ± 2.4 л/ч. Средние значения T_1/2 темсиролимуса и сиролимуса составляли 17.7 и 73.3 ч соответственно. Выводится в основном с калом (78%). Выведение почками активного вещества и метаболитов составило 4.6% от введенной дозы.

Показания активного вещества
ТЕМСИРОЛИМУС

Распространенный почечно-клеточный рак в качестве терапии 1-й линии.

Режим дозирования

Вводят в/в капельно в дозе 25 мг в течение 30-60 мин 1 раз/нед.

Примерно за 30 мин до введения каждой дозы темсиролимуса пациентам следует назначить дифенгидрамин (в/в в дозе 25-50 мг) или другой антигистаминный препарат.

Лечение темсиролимусом следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность, или пока не регистрируется недопустимая токсичность.

Лечение возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии и/или снижения дозы темсиролимуса. Если перерыв в лечении не приводит к купированию нежелательной реакции, то дозу темсиролимуса следует уменьшить на 5 мг/неделю.

Побочное действие

Наиболее серьезные реакции: аллергические/инфузионные реакции (включая представляющие угрозу для жизни и в редких случаях с летальным исходом), гипергликемия/непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника, осложненное заживление ран.

Наиболее часто (≥30%): анемия, тошнота, сыпь (в т.ч. зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в т.ч. отек лица, периферический отек), астения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Со стороны нервной системы: редко — внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны органов чувств: очень часто — извращение вкусовых ощущений; часто — отсутствие вкусовых ощущений, конъюнктивит, нарушения слезоотделения; редко — внутричерепное кровоизлияние. При комбинации темсиролимуса и интерферона альфа у некоторых больных отмечено развитие катаракты.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии), повышение АД, тромбофлебит; редко — перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие оперативного вмешательства.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка, носовое кровотечение, кашель; часто — пневмонит, плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — боли в животе, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, диарея, анорексия; часто — вздутие живота, боль во рту, гингивит; редко — перфорация кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — почечная недостаточность.

Дерматологические реакции: очень часто — сыпь (в т.ч. макуло-папулезная, пустулезная сыпь), кожный зуд, акне, нарушения состояния ногтевых пластинок, сухость кожи; часто — эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в спине, артралгия.

Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: очень часто — гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипофосфатемия.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — повышение уровня сывороточного креатинина, повышение активности АСТ и АЛТ.

Прочие: очень часто — боль в грудной клетке, периферические отеки, отек лица, повышение температуры тела, астения, присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций; часто — замедленное заживление ран.

Противопоказания к применению

Детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность; период лактации (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к темсиролимусу и его метаболитам (в т.ч. к сиролимусу).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Особые указания

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, с почечной недостаточностью тяжелой степени.

У пациентов пожилого возраста повышена вероятность развития ряда нежелательных реакций, в т.ч. отека лица и пневмонии.

Т.к. темсиролимус практически не выводится почками, исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью разной степени и находящихся на гемодиализе не проводились.

У пациентов с опухолями ЦНС (первичные опухоли или метастазы в ЦНС) и/или получающих терапию антикоагулянтами возможно повышение риска развития внутричерепного кровоизлияния (в т.ч. с летальным исходом) при применении темсиролимуса.

Почечная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом) наблюдалась у пациентов, получающих темсиролимус для лечения распространенного почечно-клеточного рака и/или с ранее существовавшей почечной недостаточностью.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинированную терапию темсиролимусом и интерфероном альфа.

Лечение темсиролимусом может осложняться развитием реакций повышенной чувствительности или инфузионных реакций, включая жизнеугрожающие, в редких случаях со смертельным исходом. Эти реакции могут развиваться в самом начале инфузии, но могут и проявляться в ходе последующих в/в инфузий. Во время в/в инфузии пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением. Введение необходимо приостановить у всех пациентов, у которых развиваются тяжелые инфузионные реакции. Решение вопроса о продолжении лечения должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска.

Темсиролимус следует применять с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к антигистаминным препаратам в анамнезе, или у пациентов, которым противопоказано введение антигистаминных препараты по другим причинам.

На фоне терапии темсиролимусом возможности повышения концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом это может потребовать увеличения дозы или назначения инсулина и/или гипогликемической терапии.

Пациентам требуется клинический контроль для своевременного выявления симптомов респираторных заболеваний, в связи с тем, что на фоне терапии темсиролимусом были отмечены случаи развития неспецифического интерстициального пневмонита, в редких случаях приводящего к летальному исходу.

Применение темсиролимуса у больных почечно-клеточным раком сопровождалось увеличением концентрации триглицеридов и холестерина в сыворотке крови. Это может потребовать назначения или увеличения дозы гиполипидемических препаратов. До и во время применения темсиролимуса следует измерять концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Применение темсиролимуса сопровождалось ухудшением заживления ран; необходима осторожность при применении в периоперационном периоде.

У некоторых больных, получающих одновременно темсиролимус и ингибиторы АПФ отмечались реакции, сходные с ангионевротическим отеком, в т.ч. отсроченные реакции (возникающие спустя 2 месяца после начала лечения).

Темсиролимус, как и другие иммунодепрессанты, может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. На фоне лечения следует избегать применения живых вакцин.

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение темсиролимуса с рифампицином, потенциальным индуктором изоферментов цитохрома CYP3А4/5, существенно не влияло на C_maxтемсиролимуса и AUC после в/в введения, но уменьшало C_max сиролимуса на 65% и AUC на 56%, по сравнению с монотерапией темсиролимусом. Таким образом, следует избегать сопутствующего применения препаратов, которые потенциально индуцируют метаболизм изоферментов цитохрома CYP3А4/5, например, таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин и препараты зверобоя продырявленного.

Совместное применение темсиролимуса в дозе 5 мг с кетоконазолом, мощным ингибитором изоферментов цитохрома CYP3A4, существенно не влияет на C_maxтемсиролимуса или AUC; однако AUC сиролимуса увеличивается примерно в 3 раза, а суммарная AUC (темсиролимус + сиролимус) повышается, примерно, в 2 раза по сравнению с монотерапией темсиролимусом. Не определено влияние на концентрации несвязанного сиролимуса, но предполагается, что оно больше, чем воздействие на концентрацию в цельной крови в связи с насыщенной связью с эритроцитами. Эффект может быть более заметным при введении темсиролимуса в дозе 25 мг. Лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами активности CYP3A4, например, ингибиторы протеаз (в т.ч. индинавир, нелфинавир, ритонавир), противогрибковые препараты (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (в т.ч. кларитромицин, эритромицин), блокаторы медленных кальциевых каналов (в т.ч. дилтиазем, верапамил), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (апрепитант), циметидин, флувоксамин, нефазодон и грейпфрутовый сок увеличивают концентрации сиролимуса в крови. Следует избегать сопутствующего применения темсиролимуса с препаратами, способными значительно ингибировать CYP3A4. С осторожностью следует применять темсиролимус в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Источник

Описание препарата Торизел (концентрат для приготовления раствора для инфузий, 30 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2010 году

Дата согласования: 05.08.2010

Особые отметки:

Содержание

Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Состав и форма выпускa
Описание лекарственной формы
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Способ применения и дозы
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Особые указания
Условия хранения
Срок годности
Отзывы

Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Состав и форма выпускa
Описание лекарственной формы
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Способ применения и дозы
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Особые указания
Условия хранения
Срок годности
Отзывы

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав и форма выпускa

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 фл.
темсиролимус	25 мг
вспомогательные вещества: альфа-токоферол; этанол; кислота лимонная; пропиленгликоль
растворитель: полисорбат-80; макрогол 400; этанол

во флаконах объемом 4 мл по 30 мг/1,2 мл в комплекте с растворителем во флаконах объемом 3 мл по 1,8 мл; в пачке картонной 1 флакон концентрата и 1 флакон растворителя.

Описание лекарственной формы

Концентрат: прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.

Растворитель: прозрачный или практически прозрачный раствор от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакологическое действие

—

противоопухолевое, ингибирующее протеинтирозинкиназу.

Фармакодинамика

Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR-киназы (мишени рапамицина млекопитающих). Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком (FKBP-12), образуя комплекс белок-темсиролимус, который связываясь с mТОR-киназой подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток. Ингибирование активности фермента mTOR-киназы приводит к прекращению роста в GI фазе опухолевых клеток, в результате чего происходит селективное нарушение трансляции белков, регулирующих клеточный цикл, таких как циклины D-типа, с-мик и орнитин декарбоксилаза. Темсиролимус проявляет свое действие в комплексе с белком FKBP-12 и mTOR-киназой. При связывании mTOR-киназы блокируется ее способность к фосфорилированию и контролю активности протеиновых факторов трансляции (4Е-ВР1 и S6K, оба «подчиняются» mTOR-киназе в Р13-киназном/АКТ пути), контролирующих деление клетки.

Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF): HIF-1 и HIF-2-альфа. Эти факторы транскрипции определяют способность опухолей адаптироваться к гипоксическим микросредам и продуцировать ангиогенный фактор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Таким образом, противоопухолевый эффект темсиролимуса, можно также объяснить его способностью снижать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к торможению развития кровеносных сосудов.

Данные об эффективности и безопасности препарата Торизел получены в ходе рандомизированных исследований у больных распространенной почечно-клеточной карциномой. Еженедельная монотерапия темсиролимусом в дозе 25 мг существенно повышала показатель общей выживаемости у больных распространенной почечно-клеточной карциномой по сравнению с монотерапией интерфероном альфа и комбинацией темсиролимуса с интерфероном альфа.

Фармакокинетика

Абсорбция. После однократного введения темсиролимуса в/в в дозе 25 мг больным почечно-клеточной карциномой среднее значение С_mах в цельной крови составляло 585 нг/мл, и среднее значение AUC в крови равнялось 1627 нг/мл·час.

Распределение. Темсиролимус демонстрирует полиэкспоненциальное распределение, которое можно объяснить предпочтительным связыванием с белком FKBP-12 в клетках крови. Среднее значение (стандартное отклонение, SD) константы диссоциации (К_d) связывания равнялось 5,1 (3,0) нг/мл, что отражает концентрацию, при которой происходит захват 50% участков связывания в клетках крови. Распределение темсиролимуса зависит от дозы, со средним максимальным специфическим связыванием в клетках крови 1,4 мг (от 0,47 до 2,5 мг) препарата. После однократного в/в введения 25 мг темсиролимуса среднее значение объема распределения в равновесном состоянии в цельной крови больных почечно-клеточной карциномой составило 172 л.

Метаболизм. Сиролимус, равно эффективный метаболит темсиролимуса, являлся основным его метаболитом у людей после в/в введения. Исследования метаболизма темсиролимуса in vitro показали наличие и других его метаболитов — секо-темсиролимуса и секо-сиролимуса. Дополнительными путями метаболизма были гидроксилирование, восстановление и деметилирование. После однократного, в/в введения 25 мг темсиролимуса пациентам с почечно-клеточной карциномой AUC сиролимуса была в 2,7 раза больше AUC темсиролимуса, главным образом за счет более длительного Т_1/2 сиролимуса.

Выведение. После однократного в/в введения 25 мг темсиролимуса среднее значение системного клиренса темсиролимуса составило (11,4±2) л/час. Средние значения Т _1/2 темсиролимуса и сиролимуса были равны 17,7 и 73,3 ч соответственно. Выведение, в основном, происходило с фекалиями (78%). Выведение почками активного вещества и метаболитов составило 4,6% от введенной дозы. Темсиролимус и сиролимус являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Влияние ингибирования P-gp на элиминацию темсиролимуса и сиролимуса in vivo не исследовали.

Раса, пол и масса тела больного существенно не влияют на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса.

Возраст существенно не влияет на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса (фармакокинетика темсиролимуса и сиролимуса изучалась у пациентов в возрасте до 79 лет).

Фармакокинетика темсиролимуса и сиролимуса у детей не исследовалась.

Показания

Распространенный почечно-клеточный рак в качестве терапии первой линии.

Противопоказания

гиперчувствительность к темсиролимусу, его метаболитам (в т.ч. сиролимусу), полисорбату 80 или любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучена недостаточно);

беременность;

период лактации.

С осторожностью:

тяжелая печеночная недостаточность;

тяжелая почечная недостаточность.

Способ применения и дозы

В/в, капельно 25 мг в течение 30–60 мин 1 раз в неделю.

Примерно за 30 мин до введения каждой дозы препарата Торизел пациентам следует назначить дифенгидрамин (в/в в дозе 25–50 мг) или другой антигистаминный препарат.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность или пока не регистрируется недопустимая токсичность.

Не требуется изменения дозы препарата в зависимости от пола или возраста.

Лечение возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии и/или снижения дозы препарата Торизел. Если перерыв в лечении не приводит к купированию нежелательной реакции, доза темсиролимуса должна быть уменьшена на 5 мг/нед.

Дети. Опыт применения препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Пациенты пожилого возраста. Не требуется изменять дозу препарата.

Почечная недостаточность. Нет необходимости корректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Нет необходимости корректировать дозу у пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью и исходным количеством тромбоцитов ≥100·10⁹/л доза препарата Торизел не должна превышать 10 мг 1 раз в неделю. Для определения оптимальной дозы у пациентов после трансплантации печени было недостаточно данных.

Инструкции по приготовлению раствора для в/в введения

Приготовление всех растворов препарата Торизел следует производить в помещении, защищенном от попадания прямых солнечных лучей и чрезмерного света.

Приготовление исходного раствора. Все содержимое флакона с растворителем (1,8 мл) следует добавить во флакон с концентратом (30 мг/1,2 мл). Флакон следует осторожно перевернуть (не встряхивать!), до получения гомогенного раствора без пузырьков воздуха. Раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым, бесцветным, светло-желтым или желтым, свободным от видимых механических включений. Концентрация темсиролимуса в полученном растворе составляет 10 мг/1 мл. Полученный исходный раствор должен использоваться для приготовления раствора для инфузии. Приготовленный исходный раствор сохраняет стабильность в течение 24 ч при температуре не выше 25 °C, в защищенном от света месте.

Приготовление раствора для инфузии. Необходимый объем исходного раствора препарата Торизел, а именно 2,5 мл (25 мг темсиролимуса), следует добавить к 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Полученный инфузионный раствор следует перемешать, переворачивая пластиковый контейнер для инфузий или флакон, избегая чрезмерного встряхивания, т.к. это может вызвать образование пузырьков. Полученный раствор следует использовать в течение 6 ч (включая время инфузии 30–60 мин). Предпочтительнее использовать инфузионный насос для обеспечения точного поступления ЛС.

Раствор для инфузии перед введением необходимо осмотреть, при наличии посторонних включений раствор следует уничтожить.

При приготовлении, хранении и введении препарата Торизел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ (стекло, полиолефин, полиэтилен). Полисорбат 80, содержащийся в разведенном растворе, может вызывать выделение ДЭГФ из ПВХ-контейнеров. Препарат Торизел рекомендуется вводить через систему со встроенным мембранным фильтром из полиэфирсульфона (размер пор не более 5 микрон) для предотвращения попадания частиц большего размера.

Побочные действия

Из серьезных нежелательных реакций при лечении препаратом Торизел наблюдаются следующие: реакции гиперчувствительности/инфузионные реакции (включая представляющие угрозу для жизни и в редких случаях со смертельным исходом), гипергликемия/непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника и осложненное заживление ран.

Наиболее частыми (≥30%) нежелательными реакциями (всех степеней), наблюдаемыми при применении препарата Торизел, являются: анемия, тошнота, сыпь (в т.ч. зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в т.ч. отек лица, периферический отек) и астения.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию препарата Торизел и интерферона альфа.

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований, связь которых с в/в терапией препаратом Торизел нельзя исключить, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 до <1/10; редко — ≥1/1000 до <1/100).

Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Со стороны нервной системы: очень часто — извращение вкусовых ощущений; часто — отсутствие вкусовых ощущений; редко — внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, нарушения слезоотделения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии), повышение АД, тромбофлебит; редко — перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие оперативного вмешательства.

Со стороны органов дыхания: очень часто — одышка, носовое кровотечение, кашель; часто — пневмонит, плевральный выпот.

Со стороны органов ЖКТ: очень часто — боль в животе, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, диарея, анорексия; часто — вздутие живота, боль во рту, гингивит; редко — перфорация кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — почечная недостаточность.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная, пустулезная сыпь), кожный зуд, акне, нарушения ногтевых пластинок, сухость кожи; часто — эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в спине, артралгия.

Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны метаболизма: очень часто — гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипофосфатемия.

Изменения со стороны лабораторных показателей: очень часто — повышение концентрации креатинина в крови; повышение активности АСТ и АЛТ.

Прочие: очень часто — боль в грудной клетке, периферические отеки, отек лица, повышение температуры тела, астения, присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций; часто — замедленное заживление ран.

Взаимодействие

Несовместимость

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими ЛС, исключая 0,9% раствор натрия хлорида.

В связи с опасностью выпадения осадка концентрат Торизела не следует добавлять непосредственно к водным растворам для инфузии, а следует предварительно разбавить прилагаемым растворителем!

Препарат Торизел содержит полисорбат 80, который в растворе повышает скорость вымывания диэтилгексафталата (ДЭГФ) из поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров. Рекомендуется учитывать это при подготовке и введении препарата Торизел после восстановления и разведения препарата.

Препараты, индуцирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A

Совместное применение с рифампицином, потенциальным индуктором изоферментов цитохрома 3А4/5, существенно не влияло на С_mах темсиролимуса и AUC после в/в введения, но уменьшало С_mах сиролимуса на 65% и AUC на 56%, по сравнению с монотерапией препаратом Торизел. Таким образом, следует избегать сопутствующего применения препаратов, которые потенциально индуцируют метаболизм изоферментов цитохрома 3А4/5, например таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин и препараты зверобоя продырявленного.

Препараты, ингибирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A

Совместное применение препарата Торизел в дозе 5 мг с кетоконазолом, мощным ингибитором изоферментов цитохрома 3А4 (CYP3A4), существенно не влияет на С_mах темсиролимуса или AUC; однако AUC сиролимуса увеличивается примерно в 3 раза, а суммарная AUC (темсиролимус + сиролимус) повышается примерно в 2 раза по сравнению с монотерапией препаратом Торизел. Не определено влияние на концентрацию несвязанного сиролимуса, но предполагается, что оно больше, чем воздействие на концентрацию в цельной крови, в связи с насыщенной связью с эритроцитами. Эффект может быть более заметным при введении препарата Торизел в дозе 25 мг. ЛС, которые являются мощными ингибиторами активности CYP3A4, например ингибиторы протеаз (в т.ч. индинавир, нелфинавир, ритонавир), противогрибковые препараты (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (в т.ч. кларитромицин, эритромицин), БКК (в т.ч. дилтиазем, верапамил), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (апрепитант), циметидин, флувоксамин, нефазодон и грейпфрутовый сок увеличивают концентрации сиролимуса в крови. Следует избегать сопутствующего применения препарата Торизел с препаратами, способными значительно ингибировать CYP3A4. С осторожностью следует применять препарат Торизел в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4.

При одновременном применении не влияет на концентрацию дезипрамина, субстрата CYP2D6. При совместном применении с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2D6, не ожидается значимого клинического воздействия.

Возможно, что совместное применение темсиролимуса с амфифильными препаратами, такими как амиодарон или статины, может повысить риск развития амфифильной токсичности в отношении легких.

Передозировка

Специфические рекомендации при передозировке в/в введенного препарата Торизел отсутствуют. Применение препарата у пациентов с почечно-клеточной карциномой после повторного в/в введения темсиролимуса в дозе 220 мг/м² не сопровождалось нежелательными явлениями.

Особые указания

Лечение препаратом Торизел необходимо проводить под наблюдением врача-онколога.

У пациентов с опухолями ЦНС (первичные опухоли или метастазы в ЦНС) и/или получающих терапию антикоагулянтами может повыситься риск развития внутричерепного кровоизлияния (в т.ч. с летальным исходом) при применении темсиролимуса.

Почечная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом) наблюдалась у пациентов, получающих препарат Торизел для лечения распространенного почечно-клеточного рака и/или с ранее существовавшей почечной недостаточностью.

Лечение препаратом Торизел может осложняться развитием реакций гиперчувствительности или инфузионных реакций, включая жизнеугрожающие, в редких случаях со смертельным исходом. Эти реакции могут развиваться в самом начале инфузии препарата, но могут и проявляться в ходе последующих в/в введений. Во время в/в инфузии больные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением. Введение препарата должно быть приостановлено у всех больных, у которых развиваются тяжелые инфузионные реакции. Решение вопроса о продолжении лечения должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска. Если у пациента развилась реакция гиперчувствительности во время введения препарата Торизел, необходимо прекратить инфузию и осуществлять наблюдение за больным, как минимум, в течение 30–60 мин (в зависимости от выраженности реакции). По усмотрению врача лечение может быть возобновлено: в этом случае за 30 мин до начала инфузии следует ввести блокатор H₁-гистаминовых рецепторов (например дифенгидрамин), если этот препарат не вводился ранее, и/или блокатор Н₂-гистаминовых рецепторов (фамотидин в дозе 20 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в). Эффективность глюкокортикоидов в этих ситуациях не была показана. Затем можно возобновить инфузию с меньшей скоростью (до 60 мин). В связи с рекомендацией использования антигистаминных препаратов до начала в/в введения препарата Торизел, применять его необходимо с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к антигистаминным препаратам в анамнезе или у больных, которым противопоказано вводить антигистаминные препараты по другим причинам.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата Торизел пациентам, ранее проявившим гиперчувствительность к сиролимусу — основному метаболиту темсиролимуса.

Пациентов, особенно страдающих сахарным диабетом, следует проинформировать о возможности повышения концентрации глюкозы в крови на фоне терапии препаратом Торизел. Это может потребовать увеличения дозы или назначения инсулина и/или гипогликемической терапии. Больным следует сообщать лечащему врачу о случаях чрезмерной жажды или увеличения объема мочи или частоты мочеиспускания.

Больных следует наблюдать с целью своевременного выявления симптомов респираторных заболеваний, в связи с тем что на фоне терапии были отмечены случаи развития неспецифического интерстициального пневмонита, в редких случаях приводящего к летальному исходу.

Применение препарата Торизел у больных почечно-клеточным раком сопровождалось увеличением концентрации триглицеридов и холестерина в сыворотке крови. Это может потребовать назначения или увеличения дозы гиполипидемических препаратов. До и во время применения препарата следует измерять концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Применение препарата Торизел сопровождалось ухудшением заживления ран, поэтому его следует использовать с осторожностью в периоперационном периоде.

У некоторых больных, получающих одновременно темсиролимус и ингибиторы АПФ, отмечались реакции, сходные с ангионевротическим отеком, в т.ч. отсроченные реакции (возникающие спустя 2 мес после начала лечения).

Препарат Торизел, как и другие иммунодепрессанты, может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. На фоне лечения препаратом следует избегать применения живых вакцин.

Препарат Торизел (смесь «концентрат–растворитель») содержит 35 об.% этанола, т.е. до 693,5 мг на дозу, что эквивалентно 17,6 мл пива или 7,3 мл вина на дозу. Это может представлять угрозу для людей, страдающих алкоголизмом. Этот факт также следует учитывать при лечении больных из групп высокого риска, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией.

Влияние препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Не проводилось исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
3 года – растворитель.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источник

Торизел — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛСР-001305/10

Торговое название:

Торизел (Torisel)

Международное непатентованное название:

Темсиролимус (temsirolimus)

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

Концентрат
1 мл концентрата содержит:
активное вещество: темсиролимус 25 мг
вспомогательные вещества: альфа-токоферол, этанол, лимонная кислота, пропиленгликоль.

Растворитель: полисорбат-80, макрогол 400, этанол.

Описание

Концентрат: прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.
Растворитель: прозрачный или практически прозрачный раствор от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ:

L01XE09

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR-киназы (мишени рапамицина млекопитающих). Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком (FKBP-12), образуя комплекс белок-темсиролимус, который связываясь с mTOP-киназой подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток. Ингибирование активности фермента mTOR приводит к прекращению роста в G1 фазе опухолевых клеток, в результате чего происходит селективное нарушение трансляции белков, регулирующих клеточный цикл, таких как циклины D-типа, c-мик и орнитин декарбоксилаза. Темсиролимус проявляет свое действие в комплексе с белком FKBP-12 и mTOR-киназой. При связывании mTOR-киназы блокируется ее способность к фосфорилированию и контролю над активностью протеиновых факторов трансляции (4E-BP1 и S6K, оба «подчиняются» mTOR в P13-киназном/AKT пути), контролирующих деление клетки.

Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF): HIF-1 и HIF-2 альфа. Эти факторы транскрипции определяют способность опухолей адаптироваться к гипоксическим микросредам и продуцировать ангиогенный фактор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Таким образом, противоопухолевый эффект темсиролимуса, можно также объяснить его способностью снижать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к торможению развития кровеносных сосудов.

Данные об эффективности и безопасности Торизела получены в ходе рандомизированных исследований у больных распространенной почечно-клеточной карциномой.

Еженедельная монотерапия темсиролимусом в дозе 25 мг существенно повышала показатель общей выживаемости у больных распространенной почечно-клеточной карциномой по сравнению с монотерапией интерфероном альфа и комбинацией темсиролимуса с интерфероном альфа.

Фармакокинетика
Абсорбция
После однократного введения темсиролимуса внутривенно в дозе 25 мг больным почечно-клеточной карциномой, среднее значение Cmax в цельной крови составляло 585 нг/мл, и среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в крови равнялось 1627 нг·час/мл.

Распределение
Темсиролимус демонстрирует полиэкспоненциальное распределение, которое можно объяснить предпочтительным связыванием с белком FKBP-12 в клетках крови. Среднее значение (стандартное отклонение, SD) константы диссоциации (Kd) связывания равнялось 5,1 (3,0) нг/мл, что отражает концентрацию, при которой происходит захват 50% участков связывания в клетках крови. Распределение темсиролимуса зависит от дозы, со средним максимальным специфическим связыванием в клетках крови 1,4 мг (от 0,47 до 2,5 мг) препарата. После однократного, внутривенного введения 25 мг темсиролимуса среднее значение объема распределения в равновесном состоянии в цельной крови больных почечно-клеточной карциномой составило 172 л.

Метаболизм
Сиролимус, равно эффективный метаболит темсиролимуса, являлся основным его метаболитом у людей после внутривенного введения. Исследования метаболизма темсиролимуса in vitro показали наличие и других его метаболитов: секо-темсиролимуса и секо-сиролимуса; дополнительными путями метаболизма были гидроксилирование, восстановление и деметилирование. После однократного, внутривенного введения 25 мг темсиролимуса пациентам с почечно-клеточной карциномой, AUC сиролимуса была в 2,7 раза больше AUC темсиролимуса, главным образом, за счет более длительного периода полувыведения сиролимуса.

Выведение
После однократного, внутривенного введения 25 мг темсиролимуса, среднее значение системного клиренса темсиролимуса составило 11,4 ± 2,4 л/час. Средние значения периода полувыведения темсиролимуса и сиролимуса были равны 17,7 и 73,3 ч, соответственно. Выведение, в основном, происходило с фекалиями (78 %). Выведение почками активного вещества и метаболитов составило 4,6 % от введенной дозы.

Темсиролимус и сиролимус являются субстратами P-гликопротеина (P-gp) in vitro. Влияние ингибирования P-gp на элиминацию темсиролимуса и сиролимуса in vivо не исследовали.

Раса, пол и масса тела больного существенно не влияют на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса.

Фармакокинетика темсиролимуса и сиролимуса у детей не исследовалась.

Показания к применению

Распространенный почечно-клеточный рак в качестве терапии первой линии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к темсиролимусу, его метаболитам (в том числе сиролимусу), полисорбату 80 или любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата Торизел.
Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучена недостаточно).
Беременность и период лактации

С осторожностью

Тяжелая печеночная недостаточность
Тяжелая почечная недостаточность

Способ применения и дозы

Внутривенно, капельно 25 мг в течение 30-60 мин 1 раз в неделю.

Примерно за 30 мин до введения каждой дозы Торизела пациентам следует назначить дифенгидрамин (внутривенно в дозе 25-50 мг) или другой антигистаминный препарат.

Лечение Торизелом следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность, или пока не регистрируется недопустимая токсичность.

Не требуется изменения дозы препарата в зависимости от пола или возраста.

Лечение возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии и/или снижения дозы Торизела. Если перерыв в лечении не приводит к купированию нежелательной реакции, доза темсиролимуса должна быть уменьшена на 5 мг/неделю.

Дети
Опыт применения препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Пациенты пожилого возраста
Не требуется изменять дозу препарата.

Почечная недостаточность
Нет необходимости корректировать дозу Торизела у пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность
Нет необходимости корректировать дозу Торизела у пациентов с легкой или средне-тяжелой печеночной недостаточностью.

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью и исходным количеством тромбоцитов ≥ 100 х 109/л доза Торизела не должна превышать 10 мг 1 раз в неделю. Для определения оптимальной дозы у пациентов после трансплантации печени было недостаточно данных.

Инструкции по приготовлению раствора для внутривенного введения.
Приготовление всех растворов Торизела следует производить в помещении, защищенном от попадания прямых солнечных лучей и чрезмерного света.

а) Приготовление исходного раствора
Все содержимое флакона с растворителем (1,8 мл) добавляют во флакон с концентратом (30 мг/1,2 мл). Флакон осторожно переворачивают, (не встряхивать!) до получения гомогенного раствора без пузырьков воздуха. Раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым, бесцветным, светло-желтым или желтым, свободным от видимых механических включений. Концентрация темсиролимуса в полученном растворе составляет 10 мг/1 мл. Полученный исходный раствор должен использоваться для приготовления раствора для инфузии.

Приготовленный исходный раствор сохраняет стабильность в течение 24 часов при температуре не выше 25°C в защищенном от света месте.

б) Приготовление раствора для инфузии
Необходимый объем исходного раствора Торизела, а именно 2,5 мл (25 мг темсиролимуса) добавляют к 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Полученный инфузионный раствор следует перемешать, переворачивая пластиковый контейнер для инфузий или флакон, избегая чрезмерного встряхивания, так как это может вызвать образование пузырьков.

Полученный раствор следует использовать в течение 6 часов (включая время инфузии 30-60 мин). Предпочтительнее использовать инфузионный насос для обеспечения точного поступления лекарственного средства.

Раствор для инфузии перед введением необходимо осмотреть, при наличии посторонних включений, раствор следует уничтожить.

При приготовлении, хранении и введении препарата Торизел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ (стекло, полиолефин, полиэтилен). Полисорбат 80, содержащийся в разведенном препарате Торизел, может вызывать выделение диэтилгексафталата (ДЭГП) из поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров.

Торизел рекомендуется вводить через систему со встроенным мембранным фильтром из полиэфирсульфона (размер пор не более 5 микрон) для предотвращения попадания частиц большего размера.

Побочное действие

Из серьёзных нежелательных реакций при лечении Торизелом наблюдаются следующие: реакции гиперчувствительности/инфузионные реакции (включая представляющие угрозу для жизни и в редких случаях со смертельным исходом), гипергликемия/непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника и осложненное заживление ран.

Наиболее частыми (≥ 30%) нежелательными реакциями (всех степеней), наблюдаемыми при применении Торизела, являются: анемия, тошнота, сыпь (в том числе, зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в том числе, отек лица, периферический отек) и астения.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию Торизела и интерферона альфа.

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований, связь которых с внутривенной терапией Торизелом, нельзя исключить, перечислены в соответствии со следующей градацией:

Очень часто: ³ 1/10
Часто: ³ 1/100 до < 1/10
Редко: ³ 1/1000 до < 1/100

Со стороны системы кроветворения: очень часто – тромбоцитопения, анемия; часто – лейкопения, нейтропения, лимфопения

Со стороны нервной системы: очень часто – извращение вкусовых ощущений; часто — отсутствие вкусовых ощущений; редко – внутричерепное кровоизлияние

Со стороны органа зрения: часто – конъюктивит, нарушения слезоотделения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии), повышение артериального давления, тромбофлебит редко — перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие оперативного вмешательства

Со стороны органов дыхания: очень часто – одышка, носовое кровотечение, кашель; часто – пневмонит, плевральный выпот.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: очень часто – боль в животе, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, диарея, анорексия; часто – вздутие живота, боль во рту, гингивит; редко — перфорация кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – почечная недостаточность

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто – сыпь (в том числе пятнисто-папулезная, пустулезная сыпь), кожный зуд, акне, нарушения ногтевых пластинок, сухость кожи; часто – эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине, артралгия.

Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны метаболизма: очень часто – гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, часто – гипофосфатемия

Изменения со стороны лабораторных показателей: очень часто – повышение концентрации креатинина в крови; повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы.

Прочие: очень часто – боль в грудной клетке, периферические отеки, отек лица, повышение температуры тела, астения, присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций; часто – замедленное заживление ран.

Передозировка

Специфические рекомендации при передозировке внутривенно введенного Торизела отсутствуют. Применение Торизела у пациентов с почечно-клеточной карциномой после повторного внутривенного введения темсиролимуса в дозе 220 мг/м2 не сопровождалось нежелательными явлениями.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Несовместимость
Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, исключая 0.9% раствор натрия хлорида.

В связи с опасностью выпадения осадка концентрат Торизела не следует добавлять непосредственно к водным растворам для инфузий, а нужно предварительно разбавлять прилагаемым растворителем!

Торизел содержит полисорбат 80, который в растворе повышает скорость вымывания ДЭГФ из ПВХ. Рекомендуется учитывать это при подготовке и введении Торизела после восстановления и разведения препарата.

Препараты, индуцирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A
Совместное применение Торизела с рифампицином, потенциальным индуктором изоферментов цитохрома 3A4/5, существенно не влияло на Сmax темсиролимуса и AUC после внутривенного введения, но уменьшало Сmax сиролимуса на 65% и AUC на 56%, по сравнению с монотерапией Торизелом. Таким образом, следует избегать сопутствующего применения препаратов, которые потенциально индуцируют метаболизм изоферментов цитохрома 3A4/5, например таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин и препараты зверобоя продырявленного.

Препараты, ингибирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A
Совместное применение Торизела в дозе 5 мг с кетоконазолом, мощным ингибитором изоферментов цитохрома 3A4 (CYP3A4), существенно не влиет на Сmax темсиролимуса или AUC; однако AUC сиролимуса увеличивается примерно в 3 раза, а суммарная AUC (темсиролимус + сиролимус) повышается, примерно, в 2 раза по сравнению с монотерапией Торизелом. Не определено влияние на концентрации несвязанного сиролимуса, но предполагается, что оно больше, чем воздействие на концентрацию в цельной крови в связи с насыщенной связью с эритроцитами. Эффект может быть более заметным при введении Торизела в дозе 25 мг. Лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами активности CYP3A4, например, ингибиторы протеаз (в т.ч. индинавир, нелфинавир, ритонавир), противогрибковые препараты (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (в т.ч. кларитромицин, эритромицин), блокаторы «медленных» кальциевых каналов (в т.ч. дилтиазем, верапамил), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (апрепитант), циметидин, флувоксамин, нефазодон и грейпфрутовый сок увеличивают концентрации сиролимуса в крови. Следует избегать сопутствующего применения Торизела с препаратами, способными значительно ингибировать CYP3A4. С осторожностью следует применять Торизел в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4.

При одновременном применении Торизел не влияет на концентрацию дезипрамина, субстрата CYP2D6. При совместном применении Торизела с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2D6, не ожидается значимого клинического воздействия.

Особые указания

Лечение Торизелом необходимо проводить под наблюдением врача-онколога.

У пациентов пожилого возраста повышена вероятность развития ряда нежелательных реакций, в том числе отека лица и пневмонии.

Так как темсиролимус практически не выводится почками, исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью разной степени и находящихся на гемодиализе не проводились.

У пациентов с опухолями центральной нервной системы (ЦНС) (первичные опухоли или метастазы в ЦНС) и/или получающих терапию антикоагулянтами может повыситься риск развития внутричерепного кровоизлияния (в том числе с летальным исходом) при применении темсиролимуса.

Почечная недостаточность (в том числе с летальным исходом) наблюдалась у пациентов, получающих Торизел для лечения распространенного почечно-клеточного рака и/или с ранее существовавшей почечной недостаточностью.

Лечение Торизелом может осложняться развитием реакций гиперчувствительности или инфузионных реакций, включая жизнеугрожающие, в редких случаях со смертельным исходом. Эти реакции могут развиваться в самом начале инфузии препарата, но могут и проявляться в ходе последующих внутривенных введений. Во время внутривенной инфузии Торизела больные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением. Введение Торизела должно быть приостановлено у всех больных, у которых развиваются тяжелые инфузионные реакции. Решение вопроса о продолжении лечение должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска.

Если у пациента развилась реакция гиперчувствительности во время введения Торизела, необходимо прекратить инфузию препарата, и осуществлять наблюдение за больным, как минимум, в течение 30-60 минут (в зависимости от выраженности реакции). По усмотрению врача лечение может быть возобновлено: в этом случае за 30 минут до начала инфузии Торизела следует ввести блокатор Н1-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин), если этот препарат не вводился ранее, и/или блокатор Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидин в дозе 20 мг внутривенно или ранитидин в дозе 50 мг внутривенно). Эффективность глюкокортикоидов в этих ситуациях не была показана. Затем можно возобновить инфузию с меньшей скоростью (до 60 минут).

В связи с рекомендацией использования антигистаминных препаратов до начала внутривенного введения Торизела, применять Торизел необходимо с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к антигистаминным препаратам в анамнезе, или у больных, которым противопоказано вводить антигистаминные препараты по другим причинам.

Следует проявлять осторожность при назначении Торизела пациентам, ранее проявившим гиперчувствительность к сиролимусу — основному метаболиту темсиролимуса.

Пациентов, особенно страдающих сахарным диабетом, следует проинформировать о возможности повышения концентрации глюкозы в крови на фоне терапии Торизелом. Это может потребовать увеличения дозы или назначения инсулина и/или гипогликемической терапии. Больным следует сообщать лечащему врачу о случаях чрезмерной жажды или увеличения объема мочи или частоты мочеиспускания.

Больных следует наблюдать с целью своевременного выявления симптомов респираторных заболеваний, в связи с тем, что на фоне терапии Торизелом были отмечены случаи развития неспецифического интерстициального пневмонита, в редких случаях приводящего к летальному исходу.

Применение Торизела у больных почечно-клеточным раком сопровождалось увеличением концентрации триглицеридов и холестерина в сыворотке крови. Это может потребовать назначения или увеличения дозы гиполипидемических препаратов. До и во время применения Торизела следует измерять концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Применение Торизела сопровождалось ухудшением заживления ран; поэтому Торизел следует использовать с осторожностью в периоперационном периоде.

У некоторых больных, получающих одновременно темсиролимус и ингибиторы АПФ отмечались реакции, сходные с ангионевротическим отеком, в том числе отсроченные реакции (возникающие спустя 2 месяца после начала лечения),

Торизел, как и другие иммунодепресанты, может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. На фоне лечения Торизелом следует избегать применения живых вакцин.

Торизел (смесь «концентрат-растворитель») содержит 35 об.% этанола, т.e. до 693,5 мг на дозу, что эквивалентно 17,6 мл пива или 7,3 мл вина на дозу. Это может представлять угрозу для людей, страдающих алкоголизмом. Этот факт также следует учитывать при лечении больных из групп высокого риска, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией.

Влияние препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводилось исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл.

По 30 мг/1,2 мл во флаконах из прозрачного стекла номинальной вместимостью 4 мл, укупоренных резиновой бутилкаучуковой пробкой с покрытием из фторполимера и закатанных алюминиевым колпачком, снабженным пластиковым отрывным колпачком.

По 1,8 мл растворителя во флаконах из прозрачного стекла номинальной вместимостью 3 мл, укупоренных резиновой бутилкаучуковой пробкой с покрытием из фторполимера и закатанных алюминиевым колпачком, снабженным пластиковым отрывным колпачком.

По 1 флакону с концентратом в комплекте с растворителем (1 флакон) вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Концентрат во флаконах –2 года.
Растворитель во флаконах – 3 года.
Срок годности комплекта – 2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Выпускающий контроль качества

Вайет Ледерле С.п.А.
Виа Ф. Горгоне
Зона Индустриале
IT-95030 Катания – Италия

Владелец РУ

Вайет Вайтхолл Экспорт ГмбХ
А-1150 Вена, Шторхенгассе 1 – Австрия

Адрес Представительства в России

109004, Москва, Станиславского ул., дом 21, строение 2

Немного фактов

Торизел ингибитор тирозин-специфичной протеинкиназы, обладающий выраженным противоопухолевым действием. Содержит в себе темсиролимус противораковый препарат, который был разработан фармкомпанией Wyeth Pharmaceuticals и одобрен управлением по саннадзору в 2007 году. Применяется в терапии почечно-клеточной карциномы, образующейся из собирательных трубочек и эпителиальной ткани структурно-функциональных единиц почек.

Нозологическая классификация болезней (МКБ-10)

Антибластомное средство используется в терапии онкопатологий II класса подгруппы C64 злокачественные карциномы почек.

Лекарственная форма и биохимический состав

Выпускается Торизел в виде концентрата и растворителя в стеклянных пузырьках емкостью по 3 мл и 4 мл. В лекарственном растворе содержатся:

темсиролимус;
метилкарбинол;
пропиленгликоль;
витамин Е;
3-гидрокси-3-карбоксипентандиовая кислота.

В состав растворителя входит метилкарбинол, полиэтиленгликоль и оксиэтилированные сорбитаны.

В картонной упаковке содержится прозрачный концентрат в пузырьке емкостью 4 мл, растворитель с желтоватым оттенком в пузырьке емкостью 3 мл и детальная инструкция по применению противоракового медпрепарата.

Фармакотерапевтические свойства

Темсиролимус является ингибитором фосфоинозитид-3-киназы подтипа фосфотрансфераз серин-триониновой специфичности. Внедряется в структуру внутриклеточных белковых соединений FKBP-12. За счет этого образуется устойчивый протеин-темсиролимус биокомплекс, который привязывается к мишеням рапамицина. Впоследствии это приводит к подавлению активности фермента и нарушению митоза атипичных (раковых) клеток.

Ингибирование фосфотрансфераз серин-триониновой специфичности сопровождается замедлением роста опухолевых тканей в GI фазе. При отсутствии трансляции белковых структур наблюдаются нарушения клеточного цикла. Действующие компоненты Торизела проявляют свою активность в комплексе с фосфотрансферазой и белком FKBP-12.

Соединяясь с ферментами внутриклеточных сигнальных путей, темсиролимус угнетает способность mTOR-киназы к активации протеиновых факторов трансляции. Таким образом угнетается процесс деления атипичных клеток и как, следствие, дальнейшее разрастание карциномы в почечной ткани.

Антибластомный эффект Торизела объясняется способностью его компонентов уменьшать уровень фактора роста эндотелия капилляров (VEGF) и транскрипционных факторов (HIF), реагирующих на гипоксию. Снижение уровня этих веществ в микросреде карциномы приводит к нарушению дальнейшего развития в ней кровеносных сосудов.

Показания к применению

Торизел относится к медпрепаратам первой линии в терапии злокачественных опухолей в почках, образующихся из собирательных трубочек и эпителиальных клеток проксимальных канальцев. На долю печеночно-клеточного рака приходится более 90% всех известных онкологических патологий печеночной ткани.

Темсиролимус чаще всего используется в качестве монопрепарата при лечении распространенной формы карциномы почки. Курсовое применение антибластомного концентрата снижает вероятность рецидивов онкологического заболевания на 65%.

Особенности дозирования

Медпрепарат Торизел предназначен для капельного введения. Оптимальная доза противоопухолевого концентрата 25.0 мг внутривенно в течение 30-50 минут не чаще 1 раза в неделю. Химиотерапию продолжают до тех пор, пока у больных не возникают признаки токсичности.

При ухудшении самочувствия на фоне использования лекарства рекомендуется на время прекратить терапию. Если после возобновления лечения патологические симптомы снова обостряются, дозу Торизела уменьшают до 5.0 мл в неделю.

Особые указания

При умеренном нарушении функциональной активности печени дозировка Торизел не корректируется. В случае тяжелого течения печеночных патологий предельная доза темсиролимуса не может превышать 10.0 мл. Определить дозировку для пациентов, перенесших трансплантацию печени, можно только после изучения результатов инструментального обследования органов гепатобилиарной системы.

Информация о безопасности применения антибластомного средства в педиатрической практике отсутствует. Поэтому противоопухолевый концентрат не включают в терапию пациентов, не достигших 18-летнего возраста.

Пожилым людям, а также пациентам с дисфункцией почек дозу Торизела не корректируют. Возрастные изменения и дисфункция почек практически никак не сказываются на фармакокинетической и терапевтической активности антибластомного медпрепарата.

Особенности приготовления и использования раствора

Концентрат и растворитель не должны подвергаться воздействию прямых солнечных лучей. Поэтому лекарственный раствор готовится при отсутствии яркого дневного света в помещении.

Для разведения лекарственного раствора нужно смешать специальный растворитель с концентратом. Для получения гомогенной жидкости нужно перевернуть пузырек со смешанными препаратами. Нежелательно встряхивать концентрат, т.к. может привести к появлению пены и пузырьков воздуха в жидкости. Раствор не должен быть мытным и или с примесями в виде крупных белых частиц.

Предельный уровень темсиролимуса в жидкости не может превышать 10 мг на 1 мл. Комбинированный препарат впоследствии применяется для разведения раствора для капельного введения. Стабильность гомогенной лекарственной жидкости сохраняется только в течение суток при комнатной температуре и отсутствии света.

Чтобы приготовить медпрепарат для инфузий, необходимо влить в Торизел 250.0 мл изотонического раствора хлорида натрия. Для лучшего смешения компонентов желательно в течение 2-3 минут переворачивать емкость для инфузий. Готовый раствор необходимо использовать по назначению в течение 6 часов.

Перед химиотерапией нужно осмотреть раствор на предмет механических вкраплений, помутнения и выпадения компонентов лекарства в садок. При обнаружении посторонних частиц в жидкости раствор нужно утилизировать.

Во время приготовления лекарственного средства можно пользоваться медицинскими приспособлениями, в которых не содержится ПВХ. Это связано с тем, что в состав растворителя входят оксиэтилированные сорбитаны, которые могут при контакте с полиэтиленом выделять ДЭГФ.

Согласно инструкции по применению, вводить лекарство следует посредством системы, оснащенной фильтрующими мембранами из полиэфирсульфона. Таким образом можно предотвратить проникновение механических частиц из раствора в системный кровоток.

Вынашивание плода и кормление грудью

Торизел не используется в период вынашивания плода и лактации, что связано с выраженным эмбионотоксическим действием темсиролимуса. Действующие компоненты антибластомного концентрата проникают в грудное молоко и оказывают негативное влияние на работу ЖКТ ребенка.

При назначении противоракового средства в период лактации следует рассмотреть вопрос об отмене грудного вскармливания и введении в рацион ребенка молочных смесей. Игнорирование противопоказаний чревато возникновением токсического синдрома, а также нарушением функций органов детоксикации.

Совместимость с алкоголем

Торизел не комбинируют с употреблением этанолсодержащих напитков, т.к. это приводит к усилению побочных эффектов и токсической нагрузки на печень.

Взаимодействие с медикаментами

Совместное применение противоопухолевого средства с индукторами и ингибиторами изоэнзимов цитохрома 3А4 практически не сказывается на скорости достижения пиковой концентрации темсиролимуса в кровотоке. Однако при использовании ингибиторов CYP3A4 уровень сиролимуса в крови существенно увеличивается. Поэтому нежелательно комбинировать концентрат с нижеперечисленными препаратами:

Ритонавир;
Эритромицин;
Апрепитант;
Итраконазол;
Кларитромицил;
Нефазодон;
Индинавир.

Категорически не рекомендуется смешить Торизел с другими медикаментами, кроме изотонического раствора хлористого натрия. Перед использованием водных растворов нужно смешивать концентрат со специальным растворителем. Добавление гидрофильных жидкостей непосредственно в концентрат часто приводит к выпадению его неактивных компонентов в осадок.

Следует избегать одновременного использования химиотерапевтического средства с амфифильными медикаментами. Это может привести к усилению токсического действия на легочную ткань. В связи с этим могут возникнуть осложнения в виде воспаления легких, обструкции бронхов и т.д.

Передозировка

Согласно инструкции, противоопухолевый медпрепарат не вызывает нежелательных эффектов при многократном введении 220 мг/м2 темсиролимуса. В редких случаях на начальных этапах химиотерапии пациентов беспокоят симптомы интоксикации: тошнота, нарушение стула, головная боль, отсутствие аппетита, хроническая усталость и т.д.

Побочные реакции

Во время использования Торизела могут наблюдаться серьезные побочные реакции в виде интерстициальных патологий легких, перфорации кишечника, гипергликемии, внутренних кровотечений, затяжного заживления ран, кровоизлияний в мозг и гиперлипидемии. При гиперчувствительности к компонентам препарата не исключено развитие генерализованных аллергических реакций, которые в редких случаях приводят к летальному исходу.

К наиболее распространенным побочным эффектам при прохождении химиотерапии относят:

анемию;
красные пятна на коже;
астенический синдром;
кожный зуд;
пустулезные высыпания;
отек конечностей и лица;
анорексию.

При использовании Торизела с интерфероном альфа возрастает риск развития катаракты и повышения внутриглазного давления. Реже всего во время лечения больные жалуются на:

нарушение слезоотделения;
повышение АД;
аллергический конъюнктивит;
нарушение ногтевых пластин;
боли в грудной клетке;
носовые кровотечения;
вздутие живота;
перфорацию кишечника;
стоматит;
медленное заживление ран.

Иногда у больных диагностируют нарушения в работе костно-мышечного аппарата, в частности миорелаксию, атрофию мышц, артралгию и т.д.

Противопоказания

Не нужно применять Торизел при чувствительности к оксиэтилированным сорбитанам и темсиролимусу. Также медпрепарат не назначается беременным и больным в возрасте до 18 лет. При тяжелом течении почечной и печеночной недостаточности химиотерапию проводят под постоянным наблюдением медицинского персонала.

Аналоги

Заменить Торизел можно ингибиторами протеинтирозинкиназы, которые используются в лечении почечной карциномы:

Тотеллик;
Бозулиф;
Варгатеф;
Сутент;
Ксалкори;
Филахромин ФС;
Албитиниб.

Условия продажи и хранения

Противораковый медпрепарат отпускается по предписанию врача-онколога. Хранить его можно при комнатной температуре в темном месте. Предельный срок годности концентрата составляет 2 года, а растворителя 3 года.

Цены на Торизел в Москве

Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)

Цена: от 63 900 руб.