Тенектеплаза инструкция по применению цена

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Тенектеплаза

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Тенектеплаза

• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Тенектеплаза

• Взаимодействие

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Тенектеплаза

—

фибринолитическое.

Тканевый активатор плазминогена, полученный по технологии рекомбинантной ДНК с использованием специальной клеточной линии яичников китайского хомячка. Тенектеплаза представляет собой гликопротеин из 527 аминокислот, полученный путем внесения следующих изменений в комплементарную ДНК (кДНК) природного человеческого тканевого активатора плазминогена: замещение треонина 103 на аспарагин и аспарагина 117 на глутамин в домене крингл 1 и замещение тетрааланином аминокислот 296–299 в домене протеазы.

Стерильный, от белого до почти белого цвета, лиофилизированный порошок для однократного в/в болюсного введения после разведения в стерильной воде для инъекций.

Фармакодинамика

Тенектеплаза связывается с фибрином и катализирует превращение плазминогена в плазмин. Исследования in vitro показали, что в присутствии фибрина превращение плазминогена в плазмин под действием тенектеплазы увеличивается по сравнению с таковым в отсутствие фибрина. Эта фибринспецифичность снижает системную активацию плазминогена и, как следствие, деградацию циркулирующего фибриногена по сравнению с молекулой, лишенной этого свойства. После введения 30, 40 или 50 мг тенектеплазы наблюдается снижение уровня циркулирующего фибриногена (4–15%) и плазминогена (11–24%). Клиническая значимость фибринспецифичности для безопасности (например, развитие кровотечения) или эффективности не установлена. Биологическая активность определяется in vitro с помощью определения лизиса сгустка крови и выражается в специальных единицах активности тенектеплазы. Удельная активность тенектеплазы определена как 200 ЕД/мг.

Фармакокинетика

У пациентов с острым инфарктом миокарда тенектеплаза, вводимая в виде однократной болюсной инъекции, демонстрирует двухфазное выведение из плазмы. Начальный T_1/2 тенектеплазы составляет от 20 до 24 мин, T_1/2 в конечной фазе — от 90 до 130 мин. У 99 из 104 пациентов, получавших тенектеплазу, средний плазменный клиренс варьировал от 99 до 119 мл/мин.

Начальный V_d зависит от массы тела и приблизительно соответствует объему плазмы. Печеночный метаболизм является основным механизмом выведения из организма тенектеплазы.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследования для оценки канцерогенного потенциала, мутагенности или влияния на фертильность на животных не проводились.

Клинические исследования

В международном рандомизированном двойном слепом исследовании ASSENT 2 сравнивали показатели смертности за 30-дневный период наблюдения у 16949 пациентов, которым было назначено в/в болюсное введение дозы тенектеплазы или инфузии алтеплазы в ускоренном режиме. Критерии отбора включали появление боли в груди в течение 6 ч после рандомизации и повышение сегмента ST или блокаду левой ножки пучка Гиса на ЭКГ. Пациентов исключали из исследования, если они принимали блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов в течение предыдущих 12 ч. Дозу тенектеплазы подбирали в зависимости от фактической или расчетной массы тела. Все пациенты должны были как можно скорее получить ацетилсалициловую кислоту в дозе 150–325 мг с последующим приемом 150–325 мг ежедневно. Гепарин должен был быть введен в/в как можно скорее: пациентам с массой тела <67 кг гепарин вводили в/в болюсно в дозе 4000 ЕД с последующей инфузией со скоростью 800 ЕД/ч; пациентам с массой тела >67 кг гепарин вводили в/в болюсно в дозе 5000 ЕД с последующей инфузией со скоростью 1000 ЕД/ч. Гепарин продолжали вводить в течение 48–72 ч, инфузию регулировали для поддержания АЧТВ на уровне 50–75 с. В течение первых 24 ч после рандомизации не рекомендовалось использование ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Результаты по первичной конечной точке (уровень смертности в течение 30-дневного периода с непараметрической поправкой на ковариаты возраста, класса по шкале Killip, ЧСС, сАД и локализации инфаркта), а также по другим выбранным конечным точкам за 30-дневный период наблюдения приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты исследования ASSENT 2: смертность, инсульт и суммарный исход смерти или инсульта, наблюдавшиеся за 30 дней

Показатели смертности и комбинированной конечной точки смерти или инсульта в подгруппах, предварительно определенных по возрасту, полу, времени до начала лечения, локализации инфаркта и наличию в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда, демонстрируют стабильные относительные риски в этих подгруппах. В исследование было включено недостаточно пациентов неевропеоидной расы, чтобы сделать какие-либо выводы об относительной эффективности в расовых подгруппах.

Частота внутрибольничных процедур, включая чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, установку стента, использование внутриаортального баллонного насоса и операцию по аортокоронарному шунтированию, была одинаковой в группах получавших тенектеплазу и алтеплазу.

В открытом контролируемом рандомизированном ангиографическом исследовании по подбору дозы TIMI 10B анализ коронарных артериограмм проводили в независимом рентгенологическом отделении в слепом режиме. Пациенты (n=837), поступившие в течение 12 ч после появления симптомов, получали тенектеплазу в фиксированных дозах 30, 40 или 50 мг или инфузию алтеплазы в ускоренном режиме и через 90 мин проходили коронароартериографию. Результаты показали, что тенектеплаза в дозах 40 и 50 мг была аналогична инфузии альтеплазы в ускоренном режиме с точки зрения восстановления проходимости. Данные по кровотоку степени 3 и 2/3 по шкале TIMI через 90 мин приведены в таблице 2. Точная взаимосвязь между проходимостью коронарных артерий и клинической активностью не установлена.

Таблица 2

Показатели проходимости в исследовании TIMI 10B: степень кровотока по шкале TIMI через 90 мин

Ангиографические результаты из исследования TIMI 10B и данные по безопасности из исследования ASSENT 1, дополнительного неконтролируемого исследования безопасности с участием 3235 пациентов, получавших тенектеплазу, послужили основой для разработки режима дозирования тенектеплазы с учетом массы тела пациента. Исследовательский анализ показал, что введение тенектеплазы в дозах от 0,5 до 0,6 мг/кг с учетом массы тела пациента обеспечивает лучшую проходимость сосудов в отношении кровотока, чем введение фиксированных доз тенектеплазы у пациентов с широким диапазоном массы тела.

Категория действия на плод по FDA — С.

Было показано, что тенектеплаза оказывает токсическое воздействие на организм самки и эмбриона у кроликов при многократном в/в введении. У кроликов, которым вводили 0,5; 1,5 и 5,0 мг/кг/сут, вагинальное кровотечение приводило к смерти самок. Тенектеплаза не оказывала токсического действия на организм самки и эмбриона у кроликов после однократного в/в введения. Так, в исследованиях токсического воздействия на внутриутробное развитие, проведенных на кроликах, уровень отсутствия токсического действия на организм самки или внутриутробное развитие при однократном в/в введении тенектеплазы составил 5 мг/кг (примерно в 8–10 раз выше дозы для человека).

Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Тенектеплазу следует назначать беременным женщинам только в том случае, если предполагаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли тенектеплаза в грудное молоко у женщин. Поскольку многие ЛС выделяются в женское молоко, следует соблюдать осторожность при назначении тенектеплазы кормящим женщинам.

Кровотечение

Наиболее частой побочной реакцией, связанной с применением тенектеплазы, является кровотечение (см. «Меры предосторожности»).

При возникновении серьезного кровотечения следует прекратить сопутствующую терапию гепарином и антиагрегантами. У пациентов, перенесших инсульт или эпизоды серьезного кровотечения, могут наступить смерть или полная инвалидность.

У пациентов, получавших лечение тенектеплазой в исследовании ASSENT 2, частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,9%, а инсульта (общие данные) — 1,8%. Частота всех инсультов, включая внутричерепное кровоизлияние, увеличивается с возрастом (см. «Меры предосторожности»).

В исследовании ASSENT 2 были зарегистрированы следующие случаи кровотечения (таблица 3).

Таблица 3

Кровотечения, не связанные с внутричерепным кровоизлиянием, в исследовании ASSENT 2

¹ Сильное кровотечение определяется как кровотечение, требующее переливания крови или приводящее к нарушению гемодинамики.

У пациентов, получавших тенектеплазу, наблюдалось меньше случаев неинтракраниальных сильных кровотечений и необходимости переливания крови.

Значимые кровотечения, зарегистрированные у 1% или более пациентов, включали гематому (1,7%) и кровотечения в ЖКТ (1%), а зафиксированные менее чем у 1% пациентов — кровотечения из мочевыводящих путей, места пункции (включая место катетеризации сердца), забрюшинное кровотечение, кровотечение из дыхательных путей и неясного генеза. Случаи незначительных кровотечений, зарегистрированные у 1% и более пациентов, включали гематому (12,3%), кровотечения из мочевыводящих путей (3,7%), места пункции (включая место катетеризации сердца) (3,6%), в глотке (3,1%), ЖКТ (1,9%), эпистаксис (1,5%) и неясного генеза (1,3%).

Аллергические реакции

Реакции аллергического типа (например, анафилаксия, ангионевротический отек, отек гортани, кожная сыпь и крапивница) отмечались редко (<1%) у пациентов, получавших тенектеплазу. Анафилаксия была зарегистрирована у <0,1% пациентов, получавших тенектеплазу, однако причинно-следственная связь не установлена. Такие реакции обычно разрешаются при проведении стандартной терапии.

Другие побочные реакции

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших тенектеплазу, сообщалось о следующих нежелательных реакциях. Эти реакции являются частыми последствиями основного заболевания, и влияние тенектеплазы на частоту этих явлений неизвестно.

Данные реакции включают кардиогенный шок, аритмии, AV-блокаду, отек легких, сердечную недостаточность, остановку сердца, повторную ишемию миокарда, повторный инфаркт миокарда, перфорацию миокарда, тампонаду сердца (полости перикарда), перикардит, перикардиальный выпот, несостоятельность митрального клапана (митральная регургитация, митральная недостаточность), тромбоз, эмболию и электромеханическую диссоциацию. Данные реакции могут быть жизнеугрожающими и привести к летальному исходу. Также сообщалось о тошноте и/или рвоте, артериальной гипотензии и лихорадке.

Кровотечение

Наиболее распространенным осложнением, возникающим во время терапии тенектеплазой, является кровотечение. Тип кровотечения, связанный с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:

— внутреннее кровотечение, затрагивающее внутричерепные и забрюшинные участки, желудочно-кишечный, мочеполовой или дыхательный тракты;

— поверхностное или наружное кровотечение, наблюдаемое в основном в местах пункции сосудов и доступа (например, венозные разрезы, артериальные пункции) или в местах недавнего хирургического вмешательства.

При возникновении сильного кровотечения, не контролируемого местной компрессией, следует немедленно отменить введение сопутствующего гепарина или антиагрегантов.

В клинических исследованиях тенектеплазы пациенты получали также ацетилсалициловую кислоту и гепарин. Гепарин может способствовать повышению риска кровотечений, связанных с тенектеплазой. Безопасность применения тенектеплазы с другими антиагрегантами изучена недостаточно. В течение первых нескольких часов после введения тенектеплазы следует избегать в/м инъекций и проведения второстепенных процедур у пациента. Венопункции следует проводить с осторожностью и под тщательным контролем.

Если в течение первых нескольких часов после введения тенектеплазы необходимо проведение артериальной пункции, предпочтительнее использовать сосуд верхней конечности, доступный для ручной компрессии. Давление следует оказывать в течение не менее 30 мин, наложить давящую повязку и часто проверять место пункции на наличие признаков кровотечения.

Для каждого пациента вопрос о проведении терапии тенектеплазой решается в индивидуальном порядке. Пациент должен быть тщательно обследован, а ожидаемые преимущества должны быть сопоставлены с потенциальными рисками, связанными с терапией. При следующих состояниях риск терапии тенектеплазой может быть повышен и должен быть сопоставлен с ожидаемой пользой:

— недавно перенесенная серьезная операция, например, аортокоронарное шунтирование, акушерские роды, биопсия органа, предыдущая пункция несжимаемых артерий;

— цереброваскулярные заболевания;

— недавно перенесенное желудочно-кишечное или мочеполовое кровотечение;

— недавно полученная травма;

— артериальная гипертензия: сАД >180 мм рт.ст. и/или дАД >110 мм рт.ст.;

— высокая вероятность тромбоза левых отделов сердца, например стеноз митрального клапана с фибрилляцией предсердий;

— острый перикардит;

— подострый бактериальный эндокардит;

— нарушения гемостаза, в т.ч. вторичные по отношению к тяжелым нарушениям функции печени или почек;

—  тяжелые нарушения функции печени;

—  беременность;

— диабетическая геморрагическая ретинопатия или другие геморрагические офтальмологические заболевания;

— септический тромбофлебит или окклюзия AV-канюли в серьезно инфицированном органе;

— пожилой возраст;

—  пациенты, принимающие в настоящее время пероральные антикоагулянты, например варфарин;

— недавнее применение ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa;

—  любое другое состояние, при котором кровотечение представляет значительную опасность или с ним особенно трудно справиться из-за его локализации.

Холестериновая эмболия

О холестериновой эмболии у пациентов, получающих лечение всеми видами тромболитических ЛС, сообщалось редко; истинная частота возникновения неизвестна. Это серьезное состояние, которое может привести к летальному исходу, также связано с инвазивными сосудистыми процедурами (например, катетеризация сердца, ангиография, сосудистая хирургия) и/или антикоагулянтной терапией. Клинические признаки холестериновой эмболии могут включать сетчатое ливедо, синдром пурпурных пальцев ног, острую почечную недостаточность, гангрену пальцев (гангренозные пальцы), артериальную гипертензию, панкреатит, инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, инфаркт спинного мозга, окклюзию центральной артерии сетчатки, инфаркт кишечника и рабдомиолиз.

Аритмии

Коронарный тромболизис может привести к развитию аритмий, связанных с реперфузией. Эти аритмии (такие как синусовая брадикардия, ускоренный идиовентрикулярный ритм, преждевременная деполяризация желудочков, желудочковая тахикардия) не отличаются от тех, которые часто наблюдаются при обычном течении острого инфаркта миокарда, и могут купироваться стандартными антиаритмическими ЛС. Рекомендуется проводить антиаритмическую терапию при брадикардии и/или возбуждении желудочков при введении тенектеплазы.

Другие меры предосторожности

Одновременно с применением тенектеплазы должно осуществляться стандартное лечение инфаркта миокарда.

Артериальные и венозные пункции должны быть сведены к минимуму. Следует избегать проведения пункций несжимаемых артерий, а также внутренних яремных и подключичных венозных пункций, чтобы минимизировать кровотечение из зон, недоступных для местной компрессии. В случае серьезного кровотечения следует немедленно отменить введение гепарина и прием антиагрегантов. Эффект гепарина может быть отменен применением протамина сульфата.

Повторное введение

Повторное введение активаторов плазминогена, включая тенектеплазу, пациентам, ранее получавшим терапию активаторами плазминогена, систематически не изучалось. У 3 из 487 пациентов, протестированных на образование антител к тенектеплазе, наблюдался положительный титр антител через 30 дней. Это соответствуют доле пациентов, чьи результаты анализов на антитела к тенектеплазе при проведении радиоиммунопреципитационного анализа были оценены как положительные, и эти данные сильно зависят от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа на антитела может влиять ряд факторов, включая обработку образцов, сопутствующие ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты появления антител к тенектеплазе с частотой появления антител к другим ЛС может ввести в заблуждение. Хотя устойчивое образование антител у пациентов, получивших одну дозу тенектеплазы, документально не подтверждено, повторное введение ЛС следует проводить с осторожностью. При возникновении анафилактической реакции следует назначить соответствующую терапию.

Влияние тенектеплазы на результаты лабораторных тестов

Во время терапии тенектеплазой результаты коагуляционных тестов и/или измерения фибринолитической активности могут быть ненадежными, если не принять специальных мер предосторожности для предотвращения артефактов in vitro. Тенектеплаза представляет собой фермент, который, присутствуя в крови в фармакологических концентрациях, остается активным в условиях in vitro. Это может привести к деградации фибриногена в образцах крови, взятых для анализа.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения тенектеплазы у педиатрических пациентов не установлены.

Пожилой возраст. Из пациентов, принимавших участие в исследовании ASSENT 2 и получавших тенектеплазу, 4958 (59%) были в возрасте моложе 65 лет, 2256 (27%) — от 65 до 74 лет и 1244 (15%) — 75 лет и старше. Показатели смертности по возрасту за 30-дневный период составили 2,5% у пациентов <65 лет, 8,5% у пациентов 65–74 лет и 16,2% у пациентов ≥75 лет. Показатель внутричерепного кровоизлияния составил 0,4% у пациентов в возрасте <65 лет, 1,6% у пациентов в возрасте 65–74 лет и 1,7% у пациентов ≥75 лет. Общая частота инсульта составила 1% у пациентов <65 лет, 2,9% у пациентов 65–74 лет и 3% у пациентов ≥75 лет. Частота серьезных кровотечений, определяемых как требующие переливания крови или приводящие к нарушению гемодинамики, составила 3,1% у пациентов <65 лет, 6,4% у пациентов 65–74 лет и 7,7% у пациентов ≥75 лет. У пациентов пожилого возраста преимущества тенектеплазы в отношении смертности следует тщательно сопоставлять с риском увеличения неблагоприятных реакций, включая кровотечения.

Порошок или пористая масса белого цвета.

Каждый флакон с лекарственным средством содержит активное вещество: тенектеплаза 40 мг или 50 мг; вспомогательные вещества: аргинин, полисорбат 20, кислота фосфорная концентрированная.
Каждый флакон с растворителем содержит: вода для инъекций 8 мл или 10 мл.

Антитромботические средства. Ферменты.
Код АТС: B01AD11.

Фармакодинамика
Тенектеплаза — рекомбинантный фибрин-специфический активатор плазминогена, является производным естественного тканевого активатора плазминогена, модифицированного в трех участках белковой молекулы. Тенектеплаза связывается с фибриновым компонентом тромба и избирательно катализирует превращение связанного с тромбом плазминогена в плазмин, который разрушает фибриновую основу тромба. В сравнении с естественным тканевым активатором плазминогена, тенектеплаза обладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плазминогена I.
Данные о проходимости артерий, полученные при ангиографических исследованиях в рамках проведенных испытаний I и II фазы, предполагают, что введение тенектеплазы в виде однократного внутривенного болюса, является эффективным для лизиса тромбов в инфаркт-связанной артерии у пациентов с острым инфарктом миокарда и является дозозависимым эффектом.
Ограниченные данные о проходимости коронарных артерий и клинических исходах показали, что применение препарата у пациентов с острым инфарктом миокарда позднее 6 часов после появления симптомов также может быть эффективно.
Первичное чрескожное коронарное вмешательство
Исследование ASSENT-4 PCI с участием 4000 пациентов с обширными инфарктами миокарда было разработано, чтобы определить, приведет ли предварительное введение нефракционированного гепарина перед проведением первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в течение 60-180 минут к лучшим результатам, чем только первичное ЧКВ. Исследование было прекращено досрочно после анализа 1667 рандомизированных пациентов в связи с большей смертностью в группе усиленного ЧКВ.
Первичная конечная точка (частота летальных исходов, кардиогенный шок, застойная сердечная недостаточность) в течение 90 дней была выше в группе, получавшей исследуемый режим тенектеплазы с последующим ЧКВ: 18,6% (151/810) по сравнению с 13,4% (110/819) в группе ЧКВ, р=0,0045. Эти достоверные различия между группами по первичной конечной точке в течение 90 дней наблюдались и в стационаре и в течение 30 дней.
Если первичное чрескожное коронарное вмешательство запланировано в соответствии с действующими протоколами лечения, не следует вводить Тенектеплазу, как это происходило в исследовании ASSENT-4 (полная доза тенектеплазы и одновременное однократное болюсное введение до 4000 МЕ нефракционированного гепарина перед проведением первичного коронарного вмешательства в течение 60-180 минут).
После уменьшения наполовину дозы тенектеплазы у пациентов ≥75 лет внутричерепные кровоизлияния в последующем не регистрировались (0 из 97 пациентов) (95% ДИ: 0,0-3,7) по сравнению с 8,1% (3 из 37 пациентов) (95%ДИ: 1,7-21,9) до уменьшения дозы. Границы доверительного интервала наблюдаемых случаев до и после уменьшения дозы накладываются друг на друга.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
Информация о распределении препарата в тканях была получена в исследованиях, проведенных на крысах с радиоактивно меченной тенектеплазой. Печень была основным органом, в который распределялась тенектеплаза. Неизвестно, связывается ли и в какой степени тенектеплаза с белками плазмы у человека. Среднее время нахождения в организме составляет примерно 1 ч и средний (± SD) объем распределения в равновестном состоянии находится в диапазоне от 6,3±2 л до 15±7 л.
Биотрансформация
Тенектеплаза выводится из кровеносного русла путем связывания со специфическими рецепторами в печени с последующим катаболизмом до малых пептидов. В отличие от нативного тканевого активатора плазминогена, тенектеплаза в меньшей степени связывается с рецепторами печени, что приводит к более длительному периоду полураспада.
Элиминация
После однократного внутривенного болюсного введения тенектеплазы пациентам с острым инфарктом миокарда, происходит двухфазное выведение тенектеплазы из плазмы крови. При использовании препарата в терапевтических дозах зависимости клиренса тенектеплазы от введенной дозы не наблюдается. Начальный период полувыведения составляет 24±5,5 (среднее ± SD) минут, что в 5 раз больше, чем у нативного тканевого активатора плазминогена. Конечный период полувыведения составляет 129±87 минут, а плазменный клиренс — 119±49 мл/мин.
При повышенной массе тела наблюдается умеренное увеличение клиренса тенектеплазы, а с увеличением возраста отмечается незначительное уменьшение этого показателя. У женщин показатели клиренса обычно ниже, чем у мужчин, что может объясняться более низкой массой тела у женщины.
Линейность/нелинейность
Анализ зависимости линейности от дозы, проведенный на основании результатов AUC, позволил предположить нелинейность фармакокинетики тенектеплазы в диапазоне изученных доз, то есть от 5 до 50 мг.
Нарушение функции почек и печени
Поскольку тенектеплаза выводится через печень, маловероятно, что нарушение функции почек может повлиять на фармакокинетику препарата. Это также подтверждается данными, полученными в исследованиях на животных. Однако исследование фармакокинетики при нарушении функции печени и почек у людей не проводилось. Соответственно, рекомендации по корректировке дозы тенектеплазы у пациентов с печеночной и тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.

Тенектеплаза показана взрослым пациентам для проведения тромболитической терапии при подозрении на инфаркт миокарда со стойким подъемом сегмента ST или недавно возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса в течение 6 часов после появления симптомов острого инфаркта миокарда (ОИМ).

Тенектеплаза должна назначаться врачом, имеющим опыт проведения тромболитической терапии и возможность мониторирования данной терапии.
Доза Тенектеплаза предназначена только для внутривенного введения. Общая рекомендуемая доза не должна превышать 50 мг и зависит от веса пациента.
Разовую болюсную дозу следует вводить в течение примерно 10 секунд. Доза рассчитывается с учетом массы тела пациента. Лечение должно быть назначено как можно раньше после появления симптомов острого инфаркта миокарда.

Расчет дозы препарата в зависимости от массы тела пациента:

* При концентрации 5 мг/мл (один флакон Тенектеплазы растворяют в соответствующем количестве стерильной воды для инъекций — 8 мл для 40 мг и 10 мл для 50 мг)
Пожилые пациенты (≥75 лет)
Пожилым пациентам (≥75 лет) Тенектеплаза назначается с осторожностью в связи с высоким риском кровотечения.
Дети
Безопасность и эффективность Тенектеплазы у детей (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Приготовление раствора
Убедитесь, что флакон имеет объем, достаточный для приготовления раствора препарата в соответствии с массой тела пациента.
Проверьте целостность крышки флакона. Снимите алюмо-пластиковый колпачок с флакона, обработайте пробку флакона антисептическим раствором. Стерильным шприцем отберите 8 мл/10 мл воды для инъекций из флакона с растворителем. Введите все содержимое шприца (8 мл/10 мл воды для инъекций) во флакон с препаратом Тенектеплаза 40 мг/50 мг, направляя поток воды для инъекций на порошок. Концентрация приготовленного раствора составляет 5 мг/мл. Незначительное вспенивание при разведении является допустимым и исчезает, если флакон оставить отстояться в течение нескольких минут. Аккуратно взболтайте вращательными движениями до полного растворения содержимого флакона. Не встряхивать. Готовый раствор представляет собой прозрачную жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.
К игле, находящейся в пробке флакона с готовым раствором, присоедините новый шприц. Определите необходимую дозу тенектеплазы и отберите в шприц соответствующий объем для введения (в миллилитрах) из флакона с готовым раствором. Извлеките шприц из флакона вместе с иглой. Для внутривенного введения смените иглу на шприце с отобранным раствором. Препарат готов к внутривенному введению.
Остатки раствора следует уничтожить.
Введение
Перед введением препарата готовый раствор необходимо проверить относительно наличия механических включений и изменения цвета. Препарат можно вводить внутривенно в виде раствора с концентрацией 5 мг/мл.
Для введения препарата могут быть использованы уже существующие внутривенные доступы с 0,9% раствором хлорида натрия. Тенектеплаза не совместима с растворами декстрозы.
Препарат следует вводить в виде однократного в/в болюсного введения в течение примерно 10 секунд.
Тенектеплазу не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном флаконе или одной системе для внутривенного введения.
Дополнительная терапия
Антитромботическая терапия ингибиторами тромбоцитов и антикоагулянтами осуществляется в соответствии с действующими стандартами и алгоритмами лечения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Касательно вмешательства на коронарных артериях см. раздел «Меры предосторожности».
В качестве антитромботической дополнительной терапии в клинических исследованиях тенектеплазы применялись нефракционированный гепарин и эноксапарин.
Необходимо назначить терапию ацетилсалициловой кислотой как можно раньше после появления симптомов и продолжать прием пожизненно при отсутствии противопоказаний.

Наиболее распространенным нежелательным эффектом, развивающимся при применении тенектеплазы, является кровотечение. Характерен преимущественно поверхностный тип кровотечения из мест инъекций. Часто наблюдается появление экхимозов, не требующих специальных действий. Смерть и инвалидизация зарегистрированы у пациентов, перенесших инсульт (включая внутричерепные кровотечения) и другие серьезные кровотечения.
Нежелательные реакции, перечисленные ниже, систематизированы в зависимости от частоты и системы органов. Частота побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥1 /10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны иммунной системы:
Редко: анафилактоидные реакции (включая: сыпь, крапивница, бронхоспазм, отек гортани).
Нарушения со стороны нервной системы:
Нечасто: внутричерепное кровоизлияние (например, внутричерепное кровоизлияние, внутричерепная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние) включая симптомы, ассоциированные с данной патологией, такие как сомноленция, афазия, гемипарез, судороги.
Нарушения со стороны органов зрения:
Нечасто: кровоизлияние в глазное яблоко.
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто: реперфузионные аритмии, такие как асистолия, ускоренный идиовентрикулярный ритм, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия) происходят в тесной временной связи с терапией тенектеплазой. Реперфузионные аритмии могут вызвать остановку сердечной деятельности, являться угрожающими жизни и потребовать применения традиционной антиаритмической терапии.
Редко: кровоизлияние в перикард.
Нарушения со стороны сосудов:
Очень часто: кровоизлияния.
Редко: эмболия (тромбоз).
Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной полости и средостения:
Часто: носовое кровотечение.
Редко: легочное кровотечение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: желудочно-кишечное кровотечение (например, желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, ректальное кровотечение, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости).
Нечасто: ретроперитонеальное кровотечение (например, ретроперитонеальная гематома). Неизвестно: тошнота, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто: экхимозы.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто: кровотечения из мочеполовой системы (например, гематурия, кровоизлияния мочевыделительного тракта).
Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата:
Часто: кровотечения в месте инъекции, пункций.
Нарушения со стороны лабораторных и инструментальных данных:
Редко: снижение артериального давления.
Неизвестно: повышение температуры тела.
Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением лекарственного средства:
Неизвестно: жировая эмболия, которая может привести к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов.
Как и в случае применения других тромболитиков, следующие события были зарегистрированы как осложнения инфаркта миокарда и/или тромболитической терапии: Очень часто (>1/10): гипотензия, нарушения частоты и ритма сердечных сокращений, стенокардия;
Часто (>1/100, <1/10): рецидивирующая ишемия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, кардиогенный шок, перикардит, отек легких;
Нечасто (>1/1000, <1/100): остановка сердца, недостаточность митрального клапана, перикардит, венозный тромбоз, тампонада сердца, разрыв миокарда;
Редко (>1/10 000, <1/1000): тромбоэмболия легочной артерии.
Данные сердечно-сосудистые события могут быть жизнеугрожающими и приводить к смерти.

В случае передозировки может повышаться риск кровотечения. В случае тяжелого продолжительного кровотечения следует рассмотреть необходимость применения заместительной терапии (плазмы, тромбоцитов), см. также раздел «Меры предосторожности».

Тенектеплаза противопоказана пациентам с анафилактическими (т.е. жизнеугрожающими) реакциями в анамнезе на любой из компонентов препарата (т.е. тенектеплазу или любой другой компонент) или гентамицин (содержится в остаточном количестве, используется в производственном процессе). В случае необходимости применения тенектеплазы, следует убедиться в наличии и готовности средств для проведения реанимационных мероприятий. В связи с повышенным риском кровотечения при тромболитической терапии, тенектеплаза противопоказана в следующих случаях:
— значительное кровотечение в настоящее время или в последние 6 месяцев;
— пациентам, получающим эффективное лечение пероральными антикоагулянтами, например, варфарином (МНО >1,3);
— повреждение центральной нервной системы любой этиологии (т.е. новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спином мозге);
— геморрагический диатез;
— тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
— «большое» хирургическое вмешательство, биопсия паренхиматозного органа или значительная травма в течение последних 2 месяцев (включая любую травму, связанную с настоящим ОИМ);
— недавняя травма головы и черепа;
— длительная сердечно-легочная реанимация (>2 минут) в течение последних 2 недель;
— острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит;
— острый панкреатит;
— тяжелая дисфункция печени, в том числе печеночная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия (варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит;
— активная язва желудка;
— аневризма артерии и установленная артериальная/венозная мальформация;
— новообразование с повышенным риском кровотечения;
— геморрагический инсульт в анамнезе или инсульт неизвестной этиологии;
— ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе в предыдущие 6 месяцев;
— деменция.

Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)
При запланированном ЧКВ в соответствии с действующими стандартами лечения, применение тенектеплазы не рекомендуется.
Пациенты, которым не может быть проведены первичное ЧКВ в течение одного часа, как рекомендовано в руководствах, или терапия тенектеплазой с целью реканализации, должны быть без промедления переданы для проведения ангиографии коронарных сосудов и своевременно вспомогательного коронарного вмешательства в течение 6-24 часов или ранее, в соответствии с медицинскими показаниями.
Кровотечение
Кровотечение является наиболее частым осложнением при применении терапии тенектеплазой. Одновременная антикоагуляционная терапия гепарином может способствовать развитию кровотечения. В связи с лизисом фибрина под действием тенектеплазы, возможно кровотечение из мест недавней инъекции/пункции. Таким образом, проведение тромболитической терапии требует пристального внимания ко всем возможным локализациям кровотечения (в том числе мест введения катетера, артериальных и венозных инъекций, веносекции и пункции). Во время лечения тенектеплазой рекомендуется избегать использования жестких катетеров, а также внутримышечных инъекций и несущественных манипуляций.
Наиболее часто встречаемым было кровотечение из мест инъекций, иногда наблюдались кровотечение из мочеполовой системы и кровоточивость десен.
При развитии тяжелого кровотечения, в частности, кровоизлияния в мозг, необходимо немедленно прекратить одновременное введение гепарина. Следует рассмотреть необходимость использования протамина в случае, если гепарин вводился в течение 4 часов до начала кровотечения. У пациентов, не реагирующих на эти консервативные меры, следует оценить наличие показаний к переливанию компонентов крови. Обоснованность переливания криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует подтверждать оценкой клинических и лабораторных показателей после каждого введения. При инфузии криопреципитата желательным является целевой уровень фибриногена 1 г/л. Антифибринолитические препараты могут применяться только в качестве последней альтернативы. В нижеуказанных ситуациях риск кровотечения при терапии тенектеплазой может повышаться, что, соответственно, требует проведения тщательной оценки риска и ожидаемой пользы:
— систолическое артериальное давление > 160 мм.рт.ст.;
— заболевания церебральных сосудов;
— недавнее кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы (в течение последних 10 дней);
— высокая вероятность тромбоза левых отделов сердца, например, при митральном стенозе и фибрилляции предсердий;
— любая известная внутримышечная инъекция, проводившаяся недавно (в течение последних 2 дней);
— пожилой возраст (старше 75 лет);
— низкая масса тела (менее 60 кг);
— у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты: применение тенектеплазы возможно только в случае, если дозировка, которая была принята, или время, прошедшее с последнего приема препарата, позволяет сделать вывод о малой вероятности остаточной эффективности препарата, что подтверждается показателями антикоагулянтной активности в соответствующих тестах (например, МНО ≤1,3 для антагонистов витамина К или другой соответствующий тест(-ы) для других пероральных антикоагулянтов находятся в пределах соответствующей верхней границы нормы).
Аритмия
Коронарный тромболизис может привести к развитию реперфузионной аритмии. При применении тенектеплазы рекомендуется обеспечить доступность антиаритмической терапии брадикардии и/или желудочковой тахиаритмии (кардиостимулятор, дефибриллятор).
Антагонисты GP IIb/IIIа рецепторов
Одновременное применение антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIа приводит к повышению риска кровотечения.
Гиперчувствителъностъ/повторное введение
После лечения формирования устойчивого комплекса антитело-тенектеплаза не наблюдалось. Однако опыт с результатами системного повторного введения тенектеплазы отсутствует. При назначении тенектеплазы лицам с известной гиперчувствительностью (кроме анафилактических реакций) к активному веществу, любому из компонентов препарата или гентамицину (содержится в остаточном количестве, используется в производственном процессе) необходимо соблюдать осторожность. При развитии анафилактоидной реакции, следует немедленно прекратить инъекцию и начать соответствующую терапию. В любом случае, тенектеплазу не следует назначать повторно до проведения оценки гемостатических факторов, таких как фибриноген, плазминоген и альфа2-антиплазмин.
Дети
В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности, применение тенектеплазы у детей (до 18 лет) не рекомендуется.

Беременность
Данные о применении тенектеплазы у женщин во время беременности ограничены. Доклинические исследования, проведенные с тенектеплазой, выявили развитие кровотечения со средним уровнем смертности у самок как результат известной фармакологической активности препарата, и, в нескольких случаях, произошло развитие аборта и рассасывание плода (данные эффекты наблюдались только в исследованиях с повторным введением препарата).
Считается, что тенектеплаза не обладает тератогенностью.
При назначении препарата для лечения инфаркта миокарда во время беременности необходимо тщательно оценить преимущество лечения против потенциальных рисков.
Период грудного вскармливания
Данные о проникновении тенектеплазы в грудное молоко отсутствуют. После проведения тромболитической терапии рекомендуется прекратить грудное вскармливание в течение первых 24 часов.
Фертильность
Клинические данные, а также результаты доклинических исследований о влиянии тенектеплазы на фертильность отсутствуют.

Исследования взаимодействий между тенектеплазой и лекарственными средствами, которые обычно назначаются пациентам с острым инфарктом миокарда (ОИМ), не проводились. Тем не менее, анализ данных, полученных при применении тенектеплазы у более чем 12 000 пациентов в течение исследований I, II и III фазы, не выявил каких-либо клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, обычно используемыми у пациентов с ОИМ.
Лекарственные средства, которые влияют на свертывание крови или изменяют функцию тромбоцитов (например, тиклопидин, клопидогрел, низкомолекулярный гепарин), могут увеличивать риск кровотечения до, во время или после терапии тенектеплазой.
Одновременное применение с антагонистом рецепторов гликопротеина IIb/IIIа вызывает увеличение риска кровотечения.

По 40 мг или 50 мг активного вещества тенектеплазы во флаконы из нейтрального светлого боросиликатного стекла I гидролитического класса вместимостью 20 мл, укупоренные пробкой из бромбутил омнифлекса, обкатанных колпачками алюмо-пластиковыми темно-розового (для дозировки 40 мг) или оранжевого цвета (для дозировки 50 мг).
Один флакон лекарственного средства дозировкой 40 мг, один флакон растворителя (вода для инъекций) объемом 8 мл, два шприца одноразовых с иглами и инструкцию по медицинскому применению помещают в пластиковую упаковку и пачку из картона.
Один флакон лекарственного средства дозировкой 50 мг, один флакон растворителя (вода для инъекций) объемом 10 мл, два шприца одноразовых с иглами и инструкцию по медицинскому применению помещают в пластиковую упаковку и пачку из картона.

Хранить в защищённом от света месте при температуре от 2 °C до 8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Готовый к применению раствор не взбалтывать и не замораживать.

По рецепту.

Произведено: Дженнова Биофармасьютикалс Лтд., Индия.
Упаковано и маркировано: РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30.

Контакты для обращений

БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЕШНЛ ГМБХ
(Германия)

ООО «Берингер Ингельхайм» 125171 Москва Ленинградское шоссе 16А, стр. 3 Тел.: +7 (495) 544-50-44 Факс: +7 (495) 544-56-20 E-mail: info.ru@boehringer-ingelheim.com

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Действующее вещество: тенектеплаза (TNK-tPA)

1 флакон содержит тенектеплазы 50 мг (10 000 ЕД);

Вспомогательные вещества: L-аргинин, фосфорная кислота концентрированная, полисорбат 20;

Растворитель: вода для инъекций стерильная.

Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Антитромботические средства. Ферменты.

Код АТС В01А D11.

Тромболитическая терапия при подозрении на инфаркт миокарда с устойчивым подъемом сегмента ST или недавней блокады левой ножки пучка Гиса в течение 6:00 после начала симптомов острого инфаркта миокарда (ОИМ).

Метализе не следует применять пациентам с анафилактическими реакциями в анамнезе (а именно угрожающими жизни) к любому из компонентов (в частности тенектеплазы или любой вспомогательного вещества) или гентамицин (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовых количествах). Если терапия Метализе, несмотря на все признана необходимой, оборудование для реанимации должно быть доступным при необходимости.

Кроме того, тромболитическая терапия связана с риском возникновения кровотечения. Метализе противопоказан в следующих случаях:

• значительное кровотечение в настоящее время или в течение последних 6 месяцев
• эффективная пероральная антикоагулянтная терапия, например, варфарином (МНО> 1,3) (см. раздел «Побочные реакции»);
• наличие в анамнезе каких-либо нарушений центральной нервной системы (например опухоли, аневризмы, внутричерепное или спинномозговое оперативное вмешательство)
• известный геморрагический диатез
• тяжелая артериальная гипертензия, не поддающаяся контролю;
• серьезное оперативное вмешательство, биопсия паренхиматозного органа, значительная травма в течение последних 2 месяцев (включая любую травму, сопутствующую имеющемся инфаркта миокарда);
• недавняя травма головы или черепа;
• продолжалась сердечно-легочная реанимация (> 2 мин) в течение последних 2 недель
• острый перикардит и / или подострый бактериальный эндокардит;
• острый панкреатит
• тяжелое нарушение функции печени, включая печеночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (эзофагеальный варикоз) и активный гепатит
• активная язва;
• аневризма артерий и известная артериальная / венозная мальформация;
• опухоль с повышенным риском кровотечения
• геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (TIA) в течение последних 6 месяцев
• деменция.

Метализе должен назначать врач, имеющий опыт применения тромболитической терапии и возможность контролировать это применение.

Терапию с применением Метализе следует начать как можно скорее после появления симптомов.

Метализе следует назначать с учетом массы тела пациента, максимальная доза составляет 10 000 единиц (50 мг тенектеплазы). Объем, необходимый для получения эффективной дозы, может быть рассчитан по следующей таблице:

Пациенты пожилого возраста (≥75 лет)

Метализе следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (≥75 лет) в связи с высоким риском кровотечения (см. Информацию о кровотечения в разделе «Побочные реакции» и «Фармакологические»).

Необходимую дозу следует назначать в виде однократного болюсного введения в течение примерно 10 с.

Для ввода Метализе может быть использована система для внутривенного вливания, что применялась только для вливания 0,9% раствора натрия хлорида. Метализе несовместимо с раствором глюкозы.

Не следует добавлять любые другие лекарственные средства к инъекционного раствора.

Сопутствующая терапия.

Антитромботическая сопутствующая терапия ингибиторами тромбоцитов и антикоагулянтами должна осуществляться в соответствии с действующими рекомендациями по лечению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Относительно коронарного вмешательства см. «Особенности применения».

Нефракционированный гепарин и эноксапарин применялись как сопутствующая антитромботическая терапия в клинических исследованиях с Метализе.

Ацетилсалициловую кислоту следует применять как можно быстрее после возникновения симптомов и продолжать пожизненно, если это не противопоказано.

Приготовление раствора.

Метализе следует растворить путем добавления полного объема воды для инъекций с предварительно заполненного шприца во флакон, содержащий порошок для приготовления раствора для инъекций.

1. Убедиться, что объем раствора выбрано в соответствии с массой тела пациента согласно таблице, приведенной выше.

2. Проконтролировать сохранность крышечки на флаконе.

3. Удалить крышечку на флаконе.

4. Снять наконечник со шприца, затем немедленно вкрутить шприц, заполненный растворителем, в переходное устройство для флакона и пронзить пробку флакона иглой переходного устройства.

5. Добавить воду для инъекций во флакон с помощью шприца, медленно нажимая на поршень, чтобы предотвратить пенообразованию.

6. Растворить, осторожно взбалтывая.

7. Растворенный средство должно быть прозрачным, бесцветным или бледно-желтым. Применять следует только прозрачный раствор, свободный от частиц.

8. Непосредственно перед введением раствора перевернуть флакон так, чтобы шприц, соединенный с флаконом, находился снизу.

9. Перенести в шприц соответствующий объем полученного р-ра Метализе, учитывая массу тела пациента.

10. Отделите шприц от переходного устройства.

11. Метализе следует вводить в течение примерно 10 с. Нельзя применять систему для внутривенного вливания, содержащий декстрозу.

12. Любое остаточное количество неиспользованного раствора следует ликвидировать.

Альтернативно приготовления раствора может быть проведено с помощью иглы, добавляется в упаковке.

Кровотечение является наиболее частой побочной реакцией, связанной с применением тенектеплазы. Тип кровотечения преимущественно поверхностный в месте инъекции. Часто наблюдались экхимозы, но обычно это не требовало каких-либо действий. Сообщалось о случаях смерти и постоянной утраты трудоспособности среди пациентов, перенесших инсульт (включая внутричерепное кровотечение) и другие случаи серьезных кровотечений.

Побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по частоте и системами органов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — <1/10), нечасто (≥ 1/1000 — <1/100), редко ( ≥1 / 10000 — <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (не может быть установлено из имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы:

Редко — анафилактоидные реакции (включая сыпь, крапивницу, бронхоспазм, отек гортани).

Со стороны нервной системы:

Нечасто — внутричерепное кровоизлияние (например кровоизлияние в мозг, гематома мозга, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние), включая связанные симптомы, такие как сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Со стороны органов зрения:

Нечасто — очный кровоизлияние.

Кардиологические нарушения:

Нечасто — реперфузионные аритмии (например, асистолия, ускоренная идиовентрикулярный аритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, предсердно-желудочковая блокада от первой стадии до полной, брадикардия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия) наблюдаются в близком временном взаимосвязи с применением Метализе. Реперфузионные аритмии могут привести к прекращению сердечной деятельности и угрожать жизни, поэтому могут потребовать применения традиционной антиаритмической терапии

Редко — перикардиальный кровоизлияние.

Сосудистые нарушения:

Очень часто — кровотечение

Редко — эмболия (тромбоэмболия).

Со стороны дыхательной системы:

Часто — эпистаксис;

Редко — легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы:

Часто — кровотечение в желудочно-кишечном тракте (например желудочная, язвенная, ректальное кровотечение, гематемезис, молотый, кровотечение ротовой полости)

Нечасто — ретроперитонеальные кровотечение (например ретроперитониальна гематома)

Неизвестно — тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто — экхимозы.

Со стороны мочевыделительной системы:

Часто — урогенитальная кровотечение (например гематурия, кровотечение мочевыводящих путей).

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Часто — кровотечение в месте введения инъекции, кровотечение в месте пункции.

Исследование:

Редко — снижение артериального давления;

Неизвестно — повышение температуры.

Процедурные осложнения:

Неизвестно — жировая эмболия, которая может привести к определенным последствиям в соответствующих органах.

Хирургические и медицинские процедуры:

Неизвестно — переливание крови.

Как и для других тромболитических средств следующие побочные реакции наблюдались в результате инфаркта миокарда и / или введение тромболитических средств:

• очень часто (> 1/10): артериальная гипотензия, нарушение частоты сердцебиения и сердечного ритма, стенокардия
• часто (> 1/100, ≤ 1/10) рецидивирующая ишемия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, кардиогенный шок, перикардит, отек легких;
• нечасто (> 1/1000, ≤ 1/100): остановка сердца, недостаточность левого митрального клапана, экссудативный перикардит, тромбоз вен, тампонада сердца, разрыв миокарда
• редко (> 1/10000, ≤ 1/1000): эмболия легочной артерии.

Эти сердечно-сосудистые нарушения могут угрожать жизни и привести к летальному исходу.

В случае передозировки возникает повышенный риск кровотечения. В случае тяжелой продолжительной кровотечения следует рассмотреть вопрос о проведении заместительной терапии (плазма, тромбоциты), также см. «Особенности применения».

Беременность. 

Существует ограниченное количество данных по применению Метализе для лечения беременных женщин. Данные доклинических исследований показали вторичную смертность при кровотечениях в связи с известной фармакологической активностью действующего вещества. Также во время доклинических исследований состоялось несколько случаев прерывания беременности и резорбции плода, которые наблюдались лишь при введении повторной дозы.

Тенектеплаза не является тератогенным. Следует оценить соотношение пользы от лечения относительно потенциального риска в случае возникновения инфаркта миокарда в период беременности.

Кормления грудью. 

Неизвестно, проникает тенектеплаза в грудное молоко. Необходимо отказаться от кормления грудью в течение первых 24-х часов после проведения тромболитической терапии.

Фертильность. 

Исследований по влиянию тенектеплазы на фертильность не проводилось.

Данных о безопасности и эффективности применения Метализе детям недостаточно, поэтому не рекомендуется применять препарат пациентам данной возрастной категории.

Коронарное вмешательство

Если первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) запланировано в соответствии с действующими руководств по лечению, Тенектеплаза (см. Раздел «Фармакологические») не следует применять.

Пациенты, которым не может быть выполнено первичное ЧКВ в течение одного часа согласно рекомендациям руководств и которые получают Тенектеплаза как первичный метод коронарной реваскуляризации, должны быть направлены без задержки в учреждение с возможностью коронарной интервенции в течение 6-24 часов или ранее в случае медицинской необходимости для ангиографии и своевременного сопутствующего коронарного вмешательства (см. раздел «Фармакологические»).

Кровотечение.

Самым распространенным осложнением, случается во время терапии Метализе, является кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать кровотечения. Поскольку фибрин растворяется во время терапии Метализе, кровотечение может возникнуть в месте недавней пункции. Таким образом, тромболитическая терапия требует пристального внимания ко всем возможным местам возникновения кровотечения (включая, вызванных введением катетера, артериальной и венозной пункции, веносекции и пункционной иглы). Во время терапии Метализе следует избегать применения жесткого катетера, инъекций и манипуляций, которые не являются жизненно необходимыми.

Чаще всего наблюдались кровотечение в месте введения инъекции и редко — урогенитальная кровотечение и кровотечение из десен.

В случае возникновения серьезного кровотечения, особенно внутримозгового, одновременное применение гепарина следует немедленно прекратить и рассмотреть необходимость применения протамина, если гепарин был назначен в пределах 4:00 до начала кровотечения. Некоторым пациентам, для которых эти консервативные мероприятия не эффективны, может быть назначено переливание крови. Целесообразность переливания криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует рассматривать с учетом клинических и лабораторных показателей после каждого введения. Ожидаемый целевой уровень фибриногена после инфузии криопреципитата составляет 1 г / л. Также следует рассмотреть необходимость применения антифибринолитических агентов.

Целесообразность назначения терапии Метализе следует тщательно оценить, сопоставив потенциальный риск возникновения кровотечения и ожидаемую пользу при наличии таких состояний:

• систолическое артериальное давление> 160 мм рт.ст .;
• цереброваскулярные заболевания;
• недавнее кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых органов (за последние 10 дней)
• высокая вероятность тромбоза левых отделов сердца, например митральный стеноз с фибрилляцией предсердий
• любая известная недавняя (за последние 2 дня) инъекция;
• пожилой возраст (пациенты в возрасте от 75 лет);
• низкая масса тела (<60 кг).

Пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, применение Метализе можно рассматривать, если дозировка или время с момента последнего приема антикоагулянта делает остаточную эффективность маловероятной и если соответствующие тесты антикоагулянтной активности препарата (-ов) показывают клинически значимую активность системы коагуляции (например МНО ≤ 1,3 для антагонистов витамина К или другие соответствующие тесты для других антикоагулянтов находятся в пределах соответствующей верхней границы нормы).

Аритмия.

Коронарный тромболизис может вызвать аритмию, связанную с реперфузией. При применении Метализе рекомендуется иметь возможность проведения антиаритмической терапии при брадикардии и / или желудочковой тахиаритмии (водитель ритма, дефибриллятор).

Антагонисты гликопротеина IIb / IIIa.

Одновременное применение антагонистов гликопротеина IIb / IIИа повышает риск кровотечения.

Повышенная чувствительность / повторное введение.

После лечения не наблюдалось образование антител к молекулам тенектеплазы. Но системного опыта повторного введения Метализе нет. Следует соблюдать осторожность при применении Метализе пациентам с известной гиперчувствительностью (другие кроме анафилактических реакций) к активному веществу, к любому из компонентов препарата или к гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовых количествах). При возникновении анафилактоидной реакции введение следует прекратить и начать необходимое лечение. В любом случае Тенектеплаза не следует повторно вводить к оценке гемостатических факторов, таких как фибриноген, плазминоген и a2-антиплазмин.

Специальные исследования взаимодействия Метализе с другими лекарственными средствами, которые обычно применяют для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда, не проводились. Однако анализ данных более 12 000 пациентов, получавших лечение во время фазы 1, 2 и 3, не обнаружил никаких клинически значимых взаимодействий между лекарственными средствами, обычно назначают пациентам с острым инфарктом миокарда и сопутствующим применением Метализе.

Лекарственные средства, влияющие на коагуляцию, или те, что меняют функцию тромбоцитов (например тиклопидин, клопидогрел, низкомолекулярный гепарин), могут повысить риск возникновения кровотечения до, во время и после терапии Метализе.

Одновременное применение антагонистов GPIIb / IIIa повышает риск кровотечения.

Фармакологические.

Механизм действия. Тенектеплаза является рекомбинантным фибринспецифических активатором плазминогена, полученным из природного тканевого активатора плазминогена (t-РА) путем модификации в трех местах структуры белка. Она связывается с фибриновыми компонентами тромба (сгусток крови) и селективно превращает связан с тромбом плазминоген в плазмин, расщепляющий фибриновую основу тромба. По сравнению с нативным t-РА тенектеплаза имеет большую специфичность к фибрина и большую устойчивость к инактивации под влиянием эндогенного ингибитора (РАИ-1).

Фармакодинамическая влияние. После назначения тенектеплазы наблюдается дозозависимое поглощения a2-антиплазмину (ингибитора жидкой фазы плазмина) с последующим увеличением уровня системного плазмина. Это наблюдение не возражает ожидаемого эффекта активации плазминогена. В ходе сравнительных исследований уменьшение концентрации фибриногена менее чем на 15% и уменьшение концентрации плазминогена менее чем на 25% наблюдалось у пациентов, получавших максимальную дозу тенектеплазы (10000 единиц, соответствует 50 мг), тогда как Алтеплаза вызывала снижение уровней фибриногена и плазминогена примерно на 50%. Образование клинически значимых антител не наблюдалось в течение 30 дней.

Фармакокинетика.

Абсорбция и распределение. 

Тенектеплаза — предназначен для введения рекомбинантный протеин, активирующий плазминоген. После болюсного введения 30 мг тенектеплазы у пациентов с острым инфарктом миокарда начальная ожидаемая концентрация тенектеплазы в плазме составляла 6,45 ± 3,60 мкг / мл (среднее ± стандартное отклонение). Фаза распределения составляет от 31% ± 22% до 69% ± 15% (среднее ± стандартное отклонение) от общего AUC после введения дозы в пределах от 5 до 50 мг.

Данные о распределении в тканях были получены в исследованиях с радиоактивно меченой тенектеплазой на крысах. Главным органом, в который поступала тенектеплаза, была печень. Неизвестно, связывается тенектеплаза и в какой мере она связывается с белками плазмы у человека. Среднее время удержания препарата в организме составляет примерно 1:00, а средний объем распределения (± стандартное отклонение) в состоянии равновесия (Vss) находится в пределах от 6,3 ± 2 л до 15 ± 7 л.

Метаболизм. 

Тенектеплаза выводится из кровообращения путем связывания со специфическими рецепторами в печени с последующим катаболизмом к малым пептидов. Связывания с рецепторами печени является меньшим по сравнению с нативным t-РА, приводит к пролонгированного периода полувыведения.

Выведение. 

После однократного болюсного введения тенектеплазы пациентам с острым инфарктом миокарда антиген тенектеплазы демонстрировал бифазной элиминацию из плазмы. В рамках терапевтических доз дозозависимости клиренс тенектеплазы отсутствует. Первичный доминантный период полувыведения составляет 24 ± 5,5 (в среднем +/- стандартное отклонение) минут, что в 5 раз дольше, чем в случае с природным тканевым активатором плазминогена. Конечный период полувыведения составляет 129 ± 87 мин, а клиренс из плазмы — 119 ± 49 мл / мин.

Избыточная масса тела приводит к умеренному увеличению клиренса тенектеплазы, пожилой возраст — к незначительному уменьшению клиренса. У женщин вообще меньше клиренс, чем у мужчин, но это можно объяснить общей разницей массы тела.

Линейность / нелинейность.

Анализ линейности доз, основанный на AUC свидетельствует, что тенектеплаза проявляет нелинейные фармакокинетические свойства в диапазоне доз от 5 до 50 мг.

Нарушение функции почек и печени. 

Выведение тенектеплазы осуществляется через печень, поэтому ожидается, что нарушение функции почек будет влиять на фармакокинетику Метализе. Однако влияние нарушения функций печени и почек на фармакокинетику тенектеплазы специально не исследовался. Соответственно, нет указаний относительно коррекции дозы тенектеплазы для пациентов с печеночной и тяжелой почечной недостаточностью.

Испеченная масса от белого до бледно-желтого цвета.

Метализе не совместим с раствором глюкозы.

Не следует добавлять любой другой препарат в инъекционного раствора или в систему для внутривенного вливания.

2 года.

Приготовленный раствор может храниться 24 часа при температуре 2-8 ° С и 8:00 при температуре 30 ° С.

Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Лиофилизат в стеклянном флаконе типа I, закрытом резиновой пробкой и колпачком с отрывной накладкой; по 10 мл растворителя в пластиковом шприце;

по 1 флакону лиофилизат и по 1 шприцу с растворителем в комплекте со стерильным переходным устройством для флакона и стерильной одноразовой иглой в картонной коробке.