Тиазолидиндионы инструкция по применению цена отзывы аналоги

«Я глупо создан: я ничего не забываю»
М. Ю. Лермонтов. Герой нашего времени

Инсулин-сенситайзеры, тиазолидиндионы (ТЗД), были впервые открыты в Японии в результате разработок Takeda Chemical Industries. Внедрение подобных препаратов в клинику произошло в результате почти 40-летних интенсивных исследований. Основной компонент нового класса препаратов AL-321 был создан Takeda Chemical Industries в 1975 году. Из 2000 изученных различных производных этого исходного вещества в 1982 году впервые было создано лекарство, пригодное для клинического применения. Препарату было присвоено название «пиоглитазон» [1].

К 2000 году на рынке присутствовало 3 препарата этой группы. К настоящему времени один полностью запрещен (троглитазон), клиническое использование второго (росиглитазона) выявило реальную опасность увеличения развития инфаркта миокарда (ИМ) в отдельных популяциях больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа, и поэтому большинство стран, как минимум, ввело ограничения на его использование. Третий ТЗД (пиоглитазон), внедренный в клиническую практику, в общем восприятии не достаточно четко дистанцирован от двух первых препаратов этой группы и у практикующих врачей популярностью не пользуется, хотя к нему каких-то особых дополнительных претензий вроде бы не предъявлено.

Подобное восприятие во многом обусловлено тем, что все эти три препарата обладают ярко выраженным общим комплексом привлекательных свойств, ведущих к коррекции нарушений углеводного обмена и сопутствующих факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа.

Эти изменения обмена возникают в результате связывания данных препаратов с особой группой клеточных ядерных рецепторов, носящих исторически сложившееся название PPAR-рецепторы (англ. Peroxisome proliferator-activated receptors; рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом) [2–5].

PPAR-рецепторы относятся к особому виду ядерных рецепторов, которые регулируют экспрессию различных генов клетки в ответ на связывание подобных рецепторов с активаторами (лигандами) (рис. 1).

ТЗД избирательно взаимодействуют с PPAR-гамма-рецепторами. В настоящее время установлено, что активация PPAR-гамма-рецепторов ведет к изменению обмена углеводов, жиров и белков в клетке, а также к активации процессов клеточной дифференцировки. При этом значительно повышается чувствительность к инсулину жировой, мышечной и печеночной тканей. Данное свойство этой группы препаратов характеризует их как инсулин-сенситайзеры, делая их принципиально привлекательными для использования у больных СД 2-го типа. Ранее единственным препаратом, снижающим инсулинорезистентность (ИР) у подобных больных, был метформин [6] (табл. 1).

ТЗД избирательно взаимодействуют с PPAR-гамма-рецепторами. В настоящее время установлено, что активация PPAR-гамма-рецепторов ведет к изменению обмена углеводов, жиров и белков в клетке, а также к активации процессов клеточной дифференцировки. При этом значительно повышается чувствительность к инсулину жировой, мышечной и печеночной тканей. Данное свойство этой группы препаратов характеризует их как инсулин-сенситайзеры, делая их принципиально привлекательными для использования у больных СД 2-го типа. Ранее единственным препаратом, снижающим инсулинорезистентность (ИР) у подобных больных, был метформин [6] (табл. 1).

Как уже отмечалось, у ТЗД много общих весьма привлекательных свойств.

Позволим себе не останавливаться на их объективно доказанной способности снижать ИР у больных СД 2-го типа, контролировать уровень глюкозы и гликированного гемоглобина в крови как в монотерапии, так и при сочетании с широким спектром других сахароснижающих средств [7].

В первую очередь хочется подчеркнуть, что прием этих препаратов, как правило, ведет к значительному улучшению основных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и показателей сердечно-сосудистого прогноза.

Так, троглитазон снижает концентрацию глюкозы, триглицеридов и инсулина в крови, уменьшает уровень артериальной гипертензии (АГ), связанный с ИР и гиперинсулинемией, увеличивает экспрессию глюкозного транспортера (особенно ГЛЮТ-4) и нескольких промежуточных продуктов в инсулин-сигнальном каскаде. Было обнаружено также, что троглитазон угнетает вольтаж-зависимый вход в кардиомиоцит иона кальция под влиянием норадреналина, препятствуя, таким образом, кальциевой перегрузке миокардиальной клетки и ее последующему повреждению.

Кроме того, троглитазон снижает частоту вазоспастической стенокардии у больных СД, уменьшает пролиферацию неоинтимы после коронарного стентирования больных СД 2-го типа и улучшает кровоток в коронарных сосудах сердца. К тому же при применении у больных с метаболическим синдромом он уменьшает частоту развития СД в будущем [8–11].

Таким образом, с точки зрения влияния на факторы сердечно-сосудистого прогноза при СД 2-го типа троглитазон ведет себя практически идеально. Необходимо ясно понимать, что запрещение применения троглитазона у больных СД 2-го типа никаким образом не было связано с его влиянием на факторы сердечно-сосудистого прогноза или его неэффективностью в отношении контроля углеводного обмена [12].

Данные о влиянии росиглитазона на факторы сердечно-сосудистого риска очень похожи и, пожалуй, даже более впечатляющи, чем у троглитазона.

Росиглитазон существенно снижает уровень триглицеридемии у декомпенсированных больных СД 2-го типа. Хотя при этом отмечается умеренное нарастание общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови, но спектр холестерина ЛПНП становится менее атерогенным, за счет увеличения процентного содержания фракций ЛПНП, состоящих из более легких молекул ЛПНП. Антиатерогенное действие росиглитазона проявляется также в повышении уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и особенно в нарастании пропорции фракции холестерина ЛПВП₂ [13]. Кроме того, росиглитазон способствует уменьшению поражения сосудистых стенок, улучшая функцию эндотелия, снижая уровень Е-селектина, увеличивая кровоток в сосудах конечностей под влиянием ацетилхолина, снижая микроальбуминурию у больных СД 2-го типа [14, 15], а также уровень С-реактивного белка. Клинически это находит свое отражение в достоверном уменьшении отношения толщин интима/медиа в общих каротидных артериях у больных с ИБС, леченных росиглитазоном [16].

Достоверно уменьшая уровень матричной металлопротеиназы 9 (ММП-9) [14], отражающей уровень риска разрыва атеросклеротической сосудистой бляшки у больных СД 2-го типа, и достоверно снижая концентрацию ингибитора активатора тканевого плазминогена 1 (ИАП-1) [17], уровень которого резко увеличен у больных СД 2-го типа, росиглитазон ведет к снижению риска разрыва атеросклеротических бляшек и снижает риск развития тромбоза коронарных сосудов у подобных больных.

Одновременно прием росиглитазона способствует снижению уровня систолического и диастолического артериального давления (АД) у больных СД 2-го типа, особенно по сравнению с больными, леченными препаратами сульфанилмочевины [18].

Прием росиглитазона больными СД 2-го типа во время ишемических стрессовых ситуаций достоверно улучшает показатели перфузии миокарда. К тому же росиглитазон достоверно снижает частоту рестенозов у стентированных пациентов с СД 2-го типа. Уровень рестенозов (определяемый как 50% перекрытие просвета стента) достоверно ниже в группе, получавшей лечение росиглитазоном (17,6%), по сравнению с группой плацебо (38,2%) [19].

Более того, аортокоронарное шунтирование у больных СД 2-го типа с тяжелым поражением коронарного русла достоверно улучшает 5-летний сердечно-сосудистый прогноз по сравнению с применением интенсивной комплексной кардиальной медикаментозной терапии только в группах больных, получавших в качестве сахаро­снижающей терапии росиглитазон (или пиоглитазон). При отсутствии сопутствующей терапии ТЗД достоверного различия сердечно-сосудистых прогнозов при интервенционном и интенсивном медикаментозном лечении больных СД 2-го типа выявить не удалось.

Особый интерес представляет влияние приема росиглитазона на пациентов, подвергнутых операции трансплантации сердца. Терапия росиглитазоном сопровождается достоверно более низкой частотой развития поражения коронарных сосудов в пересаженном сердце, меньшей частотой нефатальных кардиальных осложнений и более редким отторжением пересаженного сердца [20].

Таким образом, все вышеуказанные доказанные свойства росиглитазона находятся в вопиющем противоречии со способностью этого препарата увеличивать количество ИМ в отдельных популяциях больных СД 2-го типа.

С точки зрения влияния на факторы риска развития ИБС пиоглитазон во многом напоминает росиглитазон. При этом известно, что пиоглитазон является ТЗД, который особенно выраженно снижает уровень триглицеридов в крови, увеличивает концентрацию в крови холестерина ЛПВП и совсем не повышает уровня холестерина ЛПНП [21–26]. Модификация липидного спектра липопротеидов под влиянием пиоглитазона сопровождается увеличением процентного содержания фракции больших легких ЛПНП, что значительно уменьшает атерогенный потенциал данных липопротеидов [27].

Подобно росиглитазону пиоглитазон уменьшает уровень микроальбуминурии, способствует нормализации уровня АД, уменьшает соотношение толщин интимы/медии в каротидных сосудах больных СД 2-го типа [28].

В экспериментальных условиях острого коронарного синдрома под влиянием пиоглитазона отмечается уменьшение размеров ИМ. Интересно также, что применение пиоглитазона ведет к улучшению показателей диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) сердца, как правило, нарушенной у большинства у больных СД 2-го типа и являющейся одной из наиболее частых причин развития у них клинических признаков недостаточности кровообращения [29].

В специальном исследовании, изучавшем сердечно-сосудистые эффекты применения пиоглитазона The Prospective Pioglitazon Clinical Trail in Macrovascular Events (PROactiv), в котором участвовало более 5000 больных с высоким риском макрососудистых осложнений, было показано, что лечение пиоглитазоном ведет к статистически недостоверному снижению риска коронарных и периферических осложнений и к статистически значимому уменьшению числа смертей от ИМ и инсультов, вместе взятых [30]. При этом пиоглитазон увеличивает чистоту развития сердечной недостаточности (СН), но не смертности, с ней связанной.

Вообще проблема нарастания клинических признаков СН (особенно отеков) при применении ТЗД характерна для любого из них: троглитазона, росиглитазона и пиоглитазона [31, 32]. Рекомендации по применению ТЗД оговаривают степени недостаточности кровообращения [32], при наличии которых у больных СД 2-го типа их использование запрещено [33].

Стоит при этом напомнить о том, что появление отеков при применении сахароснижающих препаратов не является уникальным свойством только ТЗД (табл. 2) [31, 32].

При этом появление других признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН) отмечается у больных СД 2-го типа, принимающих ТЗД, в небольшом проценте случаев (табл. 3) [31, 32].

Совместные рекомендации Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) и Американской диабетологической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) (AHA/ADA, 2003 г.) достаточно подробно описывают алгоритм адекватного контроля за подобного рода осложнениями, появляющимися при применении ТЗД (табл. 4, 5, рис. 2, 3).

У пациентов с I и II стадиями ХСН ТЗД должны назначаться с осторожностью, начиная с малых доз. Наблюдение с постепенным увеличением дозы гарантирует своевременное выявление увеличения веса, отеков и усугубление СН.

Следование данному алгоритму, безусловно, усложняет применение данного класса лекарственных средств, но никаким образом не является непреодолимым препятствием по их использованию в клинике и тем более возможной причиной их клинического запрета.

Еще одно общее свойство ТЗД, стандартно относимое к нежелательным последствиям их применения, связано с их способностью увеличивать вес леченных больных [34]. В среднем, однако, подобное нарастание веса не превышает обычно 3%, что само по себе вряд ли является катастрофическим. Конечно, не желательным, но свойственным и таким традиционным сахароснижающим препаратам, как препараты сульфанилмочевины и инсулин. Учитывая то, что при этом при применении ТЗД количество висцеральной жировой ткани в организме достоверно уменьшается [34], подобный прирост веса тела, пожалуй, более безопасен, чем тот, который возникает при применении вышеупомянутых традиционных сахароснижающих средств. Без сомнения, данное свойство ТЗД также не может служить основанием для отказа от их клинического применения.

Действительно, запрещение применения троглитазона и рекомендации по ограничению использования росиглитазона абсолютно не связаны с общеизвестными побочными эффектами ТЗД.

Так, причина запрета троглитазона связана с выявившейся при его использовании в клинике гепатотоксичностью. Уже в первые два года его использования в США было выявлено более 500 подобных случаев, в т. ч. 43 случая острой печеночной недостаточности, закончившихся смертью 23 больных. В Японии у 153 больных СД, получавших троглитазон, развился тяжелый гепатит (8 летальных исходов). Из-за таких тяжелых побочных эффектов троглитазон был отозван с фармацевтического рынка в 2000 г. [35].

Сегодня на мировом фармацевтическом рынке присутствуют два представителя класса ТЗД — росиглитазон и пиоглитазон, зарегистрированные в США в 1999 г., в России — в 2004 г.

Опыт клинического применения росиглитазона, к сожалению, безжалостно разрушил многие надежды клиницистов. Уже некоторые ранние обсервационные наблюдения обнаружили вероятность повышения на 80% риска развития ИМ у пожилых больных, получавших росиглитазон, по сравнению с больными, принимавшими другие пероральные гипогликемические средства [36]. В то же время имелись работы, в которых подобный риск не был подтвержден [36].

К 2010 году повышение риска ИМ под влиянием росиглитазона было отмечено в 7 исследованиях, включавших несколько десятков тысяч больных СД 2-го типа [37–43], причем в 3 из них это повышение было статистически достоверно подтверждено [37, 42, 43]. Именно поэтому по мнению Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (The Food and Drug Administration, FDA) применение росиглитазона должно быть принципиально ограничено, особенно в условиях риска развития миокардиальной ишемии, особенно у людей, принимающих нитраты или находящихся на лечении инсулином [33].

В то же время еще в 2009 году в Канаде в ретроспективном когортном иссследовании при сравнении риска развития ИМ, СН и летального исхода при использовании пиоглитазона и росиглитазона у 39 736 амбулаторных больных СД 2-го типа 66 лет и старше было обнаружено, что пиоглитазон подобных неблагоприятных эффектов не оказывает.

После сбалансирования групп больных по демографическим и клиническим данным, а также по дозам препаратов у больных, леченных пиоглитазоном, обнаружен более низкий риск развития осложнений, чем у больных на терапии росиглитазоном (сбалансированный индекс риска (ИР) = 0,86, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,76–0,90). При дальнейшем анализе оказалось, что у больных на пиоглитазоне отмечался достоверно более низкий риск смерти (ИР = 0,86, 95% ДИ 0,75–0,98) и достоверно более низкий риск развития СН (ИР = 0,77, 95% ДИ 0,69–0,87). Однако по частоте развития ИМ эти группы достоверно между собой не отличались. Одно дополнительное осложнение могло развиться ежегодно среди 93 больных, леченных росиглитазоном, по сравнению с группой больных на пиоглитазоне [41].

В 2010 году с участием членов FDA было опубликовано еще одно сравнение терапии пиоглитазоном и росиглитазоном у 8667 больных СД 2-го типа в США. Было подтверждено, что назначение росиглитазона по сравнению с пиоглитазоном ведет к повышению риска инсульта, СН и общей смертности, а также увеличивает общее количество острых ИМ, СН, инсульта и общей смертности, вместе взятых, у лиц 65 лет и старше [44].

Сравнение сердечно-сосудистой безопасности применения пероральных сахароснижающих средств, опубликованное в эти же годы в Великобритании, показало, что применение пиоглитазона не только имеет значительно более благоприятный профиль риска по сравнению с росиглитазоном, но и ведет к более низкой общей смертности даже по сравнению с показателем общей смертности у больных, леченных метформином. Подобного эффекта в отношении общей смертности не обнаружено ни у одного другого сахароснижающего препарата.

Что же помешало троглитазону и росиглитазону достичь таких же потрясающих результатов, как это удалось пиоглитазону?

Удивительно, но причины серьезных клинических осложнений при применении троглитазона и росиглитазона можно попытаться объяснить еще одним общим свойством группы ТЗД — их воздействием на активность процессов свободнорадикального окисления в организме и связанной с этим их токсичностью.

Хорошо известно, что вначале вышеназванную группу препаратов планировали использовать в качестве активных антиоксидантов. Разработка ТЗД затянулась на много лет, возможно, во многом из-за того, что при огромном количестве испытуемых субстратов у большинства из них отмечался неприемлемый уровень токсичности. Только три молекулы — троглитазон, росиглитазон, пиоглитазон, обладая на первый взгляд приемлемым уровнем токсичности, впоследствии были разрешены FDA к использованию в клинике.

Рецепторы, с которыми связываются ТЗД, активируются веществами, в результате приводящими к увеличению количества пероксисом в различных клетках организма. Пероксисомы — это внутриклеточные органеллы, которые впервые были описаны в 1954 г. J. Rhodin [45]. Пероксисомы присутствуют практически во всех клетках эукариот и представляют собой образования от 0,1 до 1,5 микромикрон в диаметре, окруженные однослойной мембраной. Внутри пероксисомы наполнены матриксом, содержащим различные ферменты.

Установлено, что пероксисомные белки способны катализировать около 50 различных биохимических реакций. Ряд пероксисомных ферментов не имеет аналогов в других клеточных структурах.

Биохимическое исследование пероксисомной фракции показало наличие в них большого количества оксидаз, продуцирующих перекись водорода, и каталаз, это и явилось поводом для появления термина «пероксисомы». Оксидазы пероксисом служат одним из важных источников активных кислородных радикалов — супероксидного аниона, синглетного кислорода, гидроксильного радикала и перекиси водорода [45].

Цитологи до сих пор дискутируют, являются ли пероксисомы разновидностью лизосом или же самостоятельными древними домитохондриальными окислительными органеллами. Изменения пероксисом, касающиеся их числа и структурных компонентов, встречаются при многих болезнях человека. У человека повышение числа пероксисом отмечено в гепатоцитах при вирусном гепатите, лептоспирозе, в кардиомиоцитах — при длительном употреблении этанола [46]. Стоит напомнить, что изменения в миокарде под влиянием этанола могут вести не только к развитию клинической картины алкогольной кардиомиопатии, но и к появлению признаков острого ИМ. Главные механизмы развития ИМ при отравлении этанолом — не атеросклеротические: эндотелиальная дисфункция и спазм коронарных сосудов.

Таким образом, увеличение риска развития гепатитов и ИМ при приеме лекарств, взаимодействующих с рецепторами активаторов пролиферации пероксисом, вполне правомерно.

Как видно, 40-летний поиск по выбору не токсичных приемлемых клинических претендентов не закончился на лабораторно-экспериментальной стадии. Широкая многолетняя клиническая практика использования 3 первично отобранных препаратов показала, что реально у больных СД 2-го типа в клинике может быть применен только один из них — пиоглитазон. Потенциальная перспектива использования подобного типа препарата представляется уникальной. Хотя бы потому, что применение данного класса препаратов позволяет реально реализовать потенциальные преимущества интервенционных вмешательств на коронарных сосудах у больных СД. Более того, ТЗД являются пока единственным классом препаратов, специ­фически улучшающих диастолическую функцию сердца, развивающуюся в ответ на нарастание ИР.

Литература

1. Ikeda Н. Discovery of The Thiazolidinediones Class and its Distinct Futures. Insulin Resistence, Dyslipidemia, and Type 2 Diabetes. Opportunities Offered by the Thiazolidinediones. 36 th Annual Meeting of the European Association for The Study of Diabetes. Report, 2000; 3.
2. Rosen E. D., Spiegelman B. M. PPARγ: a Nuclear Regulator of Metabolism, Differentiation, and Cell Growth // J. Biol. Chem. 2001, 276: 37731–37734.
3. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors: Nuclear Control of Metabolism // Endocrine Reviews. 1999, 20: 649–688.
4. Kelly D. P. The Pleiotropic Nature of the Vascular PPAR Gene Regulatory Pathway // Circulation Research. 2001; 89: 935–937.
5. Guan Y. F., Breyer M. D. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): Novel therapeutic targets in renal disease // Kidney Int. 2001, 60: 14–30.
6. Willson T. M., Brown P. J., Sternbach D. D., Henke B. R. The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery // J. Med. Chem. 2000, 43; 4: 527–550.
7. Lehmann J. M., Moore L. B., Smith- Oliver T. A., Wilkison W. O., Willson T. M., Kliewer S. A. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-acntivated receptor γ (PPARγ) // J. Biol. Chem. 1995; 270: 12953–12956.
8. Kawasaki J., Hirano K., Nishimura J., Fujishima M., Kanaide H. Mechanisms of vasorelaxation induced by troglitazone, a novel antidiabetic drug, in the porcine coronary artery // Circulation. 1998; 98: 2446–2452.
9. Nakajama T., Iwasawa K., Oonuma H., Imuta H., Hazama H., Asano M., Morita T., Nakamura F., Suzuki J., Suzuki S., Kawakami Y., Omata M., Okuda Y. Troglitazone inhibits voltagt-dependent calcium currents in guinea pig cardiac Myocytes // Circulation. 1999; 99: 2942–2950.
10. Mirakami T., Mizuno S., Ohsato K., Moriuchi I., Arai Y., Nio Y., Kaku B., Takahashi Y., Ohnaka M. Effects of Troglitazone on frequency of coronary vasospastic-induced angina pectoris in patient with diabetes mellitus // Am. J. Cariol. 1999; 84: 92–95.
11. Takagi T., Akasaka T., Yamamuro A., Honda Y., Hozumi T., Morioka S., Yoshida K. Troglitazone reduces neointimal Tissue proliferation after coronary stent impantation in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus // J. Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1529–1535.
12. Sinon S., Loke Y. K., Furrberg C. D. Thiazolidintdiones and heart Failure // Diabetes Care. 2007; 30: 2148–2153.
13. Boyle P., King A. B., Olansky L., Marchetti A., Lau H., Magar R., Martin J. Effects of pioglitazone and Rosiglitazone on blood lipid levels and glycemic cjntrol in patient with type 2 diabetes mellitus: aretrospective review of randomly selected medical records // Clin. Ther. 2002: 24 (3): 378–396.
14. Haffner S. M., Greenberg A. S., Weston W. M., Chen H., Williams K., Freed M. I. Effect of Rosiglitazone Treatment on Nontraditional Markers of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus // Circulation. 2002; 106: 679–684.
15. Albertini J. P. et al. Markers of Endothelial Dysfunction and Insulin Resistance. Beneficial Effects of Rosiglitazone in Type 2 Diabetes (abstract 494 P) // Diabetes. 2004; 53 (Suppl. 2): A117.
16. Sidhu J. S., Kaposzta Z., Markus H. S., Kaski J. C. Effect of Rosiglitazone on Common Carotid Intima-Media Thickness Progression in Coronary Artery Disease Patients Without Diabetes Mellitus // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 930–934.
17. Freed M. et al. Effect of combination therapy with rosiglitazone and Glibenclamide on PAI-1 antigen, PAI-1 activity, and tPA in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2000; 43 (supplement1): A267, Abs 1024 + poster.
18. Sutton M., Rendell M., Dandona P., Dole J. F., Murphy K., Patwardhan R., Patel J., Freed M. A Comparison of the Effects of Rosiglitazone and Glyburide on Cardiovascular Function and Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2002; 25: 2058–2064.
19. Choi D., Kim S.-K., Choi S.-H., Ko Y.-G., Ahn C.-W., Jang Y., Lim S.-K., Lee H.-C., Cha B.-S. Preventative Effects of Rosiglitazone on Restenosis After Coronary Stent Implantation in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2004; 27: 2654–2660.
20. Srikanthan P. et al. Impact of Rosiglitazone on Vascular Events, Atherosclerosis and Allograft Rejection in Cardiac Transplant Patients with Diabetes (abstract 615 P) // Diabetes. 2004; 53 (Suppl. 2): A146.
21. Rosenblatt S., Miskin B., Glazer N. M., Prince M. J., Roberson K. E. The impact of pioglitazone on glycemic control and atherogenic dyslipidemia in patients with type 2 diabetes mellitus // Coron. Artery Dis. 2001, 12: 413–423.
22. Kipnes M. S., Krosnick A., Rendell M. S., Egan J. W., Mathisen A. L., Schneider R. L. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study // Am J Med. 2001; 111: 10–17.
23. Einhorn D., Rendell M., Rosenzweig J., Egan J. W., Mathisen A. L., Schneider R. L. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group // Clin Ther. 2000; 22: 1395–1409.
24. Rubin C., Egan J., Schneider R. Combination therapy with pioglitazone and insulin in patients with type 2 diabetes // Diabetes. 1999; 48 (Suppl. 1): A110; Abstract.
25. Winkler K., Friedrich I., Nauck M. et al. Pioglitazone reduces dens LDL-particles in patients with type 2 diabetes (abstract 592 p) // Diabetes. 2001; 50 (suppl. 2): A147.
26. Prince M. J., Zagar A. J., Robertson K. E. Effect of pioglitazone on HDL-C, a cardiovascular risk factor in type 2 diabetes (abstract 514 p) // Diabetes. 2001; 50 (suppl. 2): A128.
27. Miyazaki Y., Mahankali A., Matsuda M., Mahankali S., Hardies J., Cusi K., Mandarino L. J., DeFronzo R. A. Effect of Pioglitazone on Abdominal Fat Distribution and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetic Patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87: 2784–2791.
28. Koshiyama H., Shimono D., Kuwamura N., Minamikawa J., Nakamura Y. Rapid communication: inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3452–3456.
29. Thiemermann C., Wayman N. S. Menarini Academy Cardiovascular Research Awards in Basic Science 2001: ligands of the orphan receptor peroxisome-proliferator activator-gamma reduce myocardial infarct size // Med Sci Monit. 2001; 7: 787–789.
30. Dormandy J. A., Charbonnel B., Eckland D. J. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in the macroVascular Events): a randomized controlled Trial // Lancet. 2005; 366: 1279–1289.
31. Nesto R. W., Bell D., Bonow R. O. et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure; a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association // Circulation. 2003; 108 (23): 2941–2948.
32. Nesto R. W., Bell D., Bonow R. O., Fonseca V., Grundy S. M., Horton E. S., Le Winter M., Porte D., Semenkovich C. F., Smith S., Young L. H., Kahn R. Thiazolidinedione Use, Fluid Retention, and Congestive Heart Failure: A consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association // Diabetes Care January. 2004, 27: 256–263; doi:10.2337/diacare.27.1.256.
33. Kaul S., Bolger A. F., Herrington D., Giugliano R. P., Eckel R. H. Thiazolidinedione drugs and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association and American College of Cardiology foundation // J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 1885–1894.
34. Carey D. G., Cowin G. J., Galloway G. J. et al. Effect of rosiglitazone on insulin sensitivity and body composition in type 2 diabetic patients // Obes Res. 2002; 10: 1008–1015.
35. Tollman K. G. Thiazolidinedione hepatotoxity: a class effect? // Int J Clin Practice. 2000; Suppl. 113: 29–34.
36. Singh S., Lake Y. K., Fuberg C. D. Long-term risk of Cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis // JAMA. 2007; 298: 1189–1195.
37. Gerrits C. M., Bhattacharya M., Manthena S., Baran R., Peres A., Kupfer S. A. A comparison of pioglitazone and rosiglitazone for hospitalization for acute myocardial infarction in type 2 diabetes // Farmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16 (10): 1065–1071.
38. Walker A. M., Koro C. E., Landon J. Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents in the PharMetrics database 2000–2007 // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008; 17 (8), 760–768.
39. Winkelmayer W. C., Setoguchi S., Levin R., Solomon D. H. Comparison of cardiovascular outcomes in elderly patients with diabetes who initiated rosiglitazone vs pioglitazone therapy // Argh Intern Med. 2008; 168 (21): 2368–2375.
40. Doormuth C. R., Maclure M., Carney C., Schneeweiss S., Wright J. M. Rosiglitazone and myocardial infarction in patients previously prescribed metformin // PloS One. 2009; 4 (6): e6080.
41. Juurink D. N., Gomes T., Lipscombe L. L., Austin P. C., Hux J. E., Mandani M. M. Adverse cardiovascular events during treatment with pioglitazone and rosiglitszone: population based cohord study // BMJ. 2009; 339: b2942.
42. Ziyadeh N., McAfee A. T., Koro C., Landon J., Arnold Chan K. The tthiazolidobnediones rosiglitazone and pioglitazone and the risk of coronary heart disease: a retrospective cohort study using a US health insurance database // Clin Ther. 2009; 31 (11): 2665–2677.
43. Brownstein J. S., Murphy S. N., Goldin A. B. et al. Rapid identification of myocardial infarction risk associated with diabetes medication using electronic medical records // Diabetes Care. 2010; 33 (3): 526–531.
44. Graham D., Ouellrt-Hellstrom R., MaGurdy T. E., Ali F., Sholley C., Worral C., Kelman J. A. Risk of acute myocardial Infarction, Stroke, heart failure, and Death in elderly Medicare patietnts treated with rosiglitazone or pioglitazone // JAMA. 2010; 304 (4): 411–418.
45. Rhodin J. Correlation of ultrastructure organization and function in normal and experimentally treated proximal convoluted tubule cells of the mouse kidney. Doctoral thesis // J. Rhodin; Karolinska Institute. Stockholm, 1954.
46. Gartner J. Organelle disease: peroxisomal disorders // Eur J Pediatr. 2000; 159 (Suppl. 3): S236-S239.

Ан. А. Александров*, **, доктор медицинских наук, профессор
С. С. Кухаренко*, кандидат медицинских наук
М. Н. Ядрихинская*, кандидат медицинских наук
О. А. Шацкая*, кандидат медицинских наук
Е. Н. Дроздова*

*ФГБУ ЭНЦ,
**ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: endocar@mail.ru

Тиазолидиндионы (ТЗД) или «глитазоны» были впервые предложены в качестве препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа (СД 2) в 1996 г. Механизмом их действия является увеличение чувствительности к инсулину, т. е. воздействие на один из ключевых компонентов патогенеза СД 2 – инсулинорезистентность.

Механизм действия тиазолидиндионов

Воздействие на инсулинорезистентность

В целом глитазоны улучшают действие инсулина в мышцах, жировой ткани и печени, воздействуя на рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPARγ). Рецепторы PPARγ экспрессируются преимущественно в адипоцитах, клетках кишечника и макрофагах, при очень низкой экспрессии в других тканях. Активация этих рецепторов под действием глитазонов приводит к увеличению неокислительного распределения глюкозы, за счет экспрессии и транс­локации на поверхности клеток печени и мышц транс­портеров глюкозы GLUT-1 и 4, улучшению метаболизма триглицеридов и изменению метаболизма свободных жирных кислот, а именно увеличению их поглощения, а также отложению преимущественно в подкожной, а не в висцеральной жировой ткани, что само по себе оказывает влияние на состояние чувствительности к инсулину [15]. В результате влияния ТЗД на липидный обмен обнаруживают снижение содержания жировой ткани в печени до 45%, что также способствует снижению инсулинорезистентности. Кроме того, еще одним из эффектов ТЗД является непосредственное улучшение секреции инсулина, предположительно за счет уменьшения апоптоза β-клеток, облегчения их пролиферации, а также уменьшения воздействия окислительного стресса и воздействия свободных жирных кислот.

Воздействие на сердечно-сосудистые факторы риска

ТЗД обладают рядом других полезных свойств в отношении различных факторов сердечно-сосудистого риска. В частности, ТЗД снижают экспрессию провоспалительных маркеров посредством подавления пути NF-kB, ингибирования продукции TNF-α и ряда других механизмов и др. (таблица) [9].

Таким образом, зная известные потенциальные действия ТЗД логично ожидать полезный эффект глитазонов в отношении как профилактики, так и лечения сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Для изучения более точных механизмов и возможных областей применения препаратов этой группы проводились и продолжают проводиться многочисленные клинические исследования.

Преимущества применения тиазолидиндионов для профилактики и лечения сахарного диабета 2 типа и его осложнений

Воздействие на инсулинорезистентность

В исследовании DPP (Diabetes Prevention Project) было показано, что ТЗД снижают риск развития СД на 58%. В исследовании TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes) было показано, что применение ТЗД в качестве профилактического средства снижает риск развития СД на 56%. В исследовании DREAM (The Diabetes Reduction Assessment with Ramidivril and Rosiglitazone Medication) при лечении более 5000 пациентов с пре-диабетом было обнаружено снижение риска манифестирования СД 2 у таких пациентов приблизительно на 60%, т. е. лечение 1000 пациентов розиглитазоном предотвратит 144 новых случая СД 2, однако подобное снижение будет сопровождаться 4–5 дополнительными случаями развития сердечной недостаточности [4]. Среди исследований препаратов из группы ТЗД можно отметить исследование ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), которое представляет собой рандомизированное, двойное слепое исследование в параллельных группах с оценкой эффективности длительной монотерапии розиглитазоном, глибуридом или метформином в максимальных эффективных суточных дозах. В этом исследовании было показано, что при лечении рози­глитазоном длительность проведения эффективной монотерапии, т. е. продолжительность лечения до того, как применение одного конкретного препарата становится неэффективным, была больше, чем при лечении другими исследуемыми препаратами [18].

Воздействие на риск сердечно-сосудистых событий

Для оценки эффективности ТЗД в качестве профилактических препаратов для предотвращения ССЗ при СД было проведено исследование PROactive (The PROsdivective divioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), включавшее 5238 пациентов с СД 2 с макрососудистыми заболеваниями в анамнезе, получавших лечение диетой, ПССП или комбинированной терапией [3]. Результаты исследования показали, что добавление 45 мг пиоглитазона на протяжении 3 лет уменьшает частоту смертельных исходов и развития новых макрососудистых событий на 10%, снижает абсолютный риск их развития на 2%, HbA1c – на 0,5%, АД – на 3 мм рт. ст., уровень триглицеридов – на 13%, повышает уровень ЛПВП – на 9%. При оценке показателей, отражающих безопасность применения препарата было получено увеличение частоты развития сердечной недостаточности (СН) в группе пиоглитазона (10,8% по сравнению с 7,5% для плацебо), прибавка массы тела в среднем на 3,6%, которая, однако, не повлияла на частоту сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По результатам исследования PROactive были сформулированы клинические указания, согласно которым положительного эффекта терапии ТЗД на частоту развития ССЗ можно ожидать у пациентов с СД 2 европеоидной расы с ССЗ в анамнезе, субкомпенсацией углеводного обмена, субоптимальным уровнем АД и холестерина ЛПНП и с отсутствием в анамнезе сердечной недостаточности. Таким образом, результаты исследования PROactive уже вносят некоторые ограничения в рекомендации по назначению ТЗД строго определенной группе пациентов с СД [14]. Однако даже после тщательной и всесторонней оценки результатов исследования PROactive остается ряд нерешенных вопросов, для получения ответов на которые требуется проведение дополнительных исследований заранее определенного дизайна. Так, в частности, не до конца ясно, снижают ли ТЗД смертность от ССЗ как таковую, способствует ли назначение препаратов этой группы пациентам с СД 2, но без каких-либо сосудистых осложнений профилактике их развития, воздействие на какой из ФР развития ССЗ является наиболее значимым и др. [14].

Среди наиболее новых возможных механизмов действия ТЗД интересными представляются результаты ряда экспериментальных исследований, показывающие, что применение ТЗД улучшает процесс ремоделирования ЛЖ и восстановления после ишемии и реперфузии, причем это кардиопротективное действие обусловлено преимущественно не сахароснижающим эффектом ТЗД, а различными антиоксидантными, противовоспалительными свойствами, а также блокадой кальцийзависимых каналов [11].

В целом предполагают, что при получении результатов продолжающихся в настоящее время ряда клинических исследований глитазоны будут внесены в схему стандартной терапии для снижения риска ССЗ при СД наряду с такими препаратами, как аспирин, ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина 2 и статины.

Возможные неблагоприятные эффекты терапии тиазолидиндионами

Несмотря на преимущества терапии глитазонами, указанные выше, у многих клиницистов остаются сомнения по поводу целесообразности такого широкого применения глитазонов, медицинские сообщества всего мира до настоящего времени не могут прийти к какому-либо одному определенному мнению относительно эффективности и безопасности применения ТЗД. Одним из спорных моментов является отсутствие данных о безопасности длительного применения ТЗД. Так, в США глитазоны назначают приблизительно в течение последних 8 лет, что дает в активе более 10 миллионов пациенто-лет применения этой группы препаратов, однако имеющиеся в настоящее время данные не дают исчерпывающей информации о безопасности. Также обращают на себя внимание многочисленные данные о побочных эффектах терапии ТЗД, в частности таких, как увеличение массы тела (приблизительно на 3–6 кг), задержка жидкости с развитием отечного синдрома и сердечной недостаточности и снижение минеральной плотности кости.

Риск прибавки массы тела

Увеличение массы тела, ассоциированное с приемом ТЗД, является дозозависимым и, вероятно, возникает из-за компенсации углеводного обмена с уменьшением глюкозурии и лучшего усвоения потребляемой пищи, увеличения объема подкожной жировой клетчатки при одновременном снижении количества висцерального жира. Однако наблюдаемое изменение соотношения подкожного и висцерального жира может объяснить компенсацию углеводного обмена на фоне общего увеличения массы тела. Кроме того, показано, что степень увеличения массы тела напрямую зависит от сопутствующей терапии, т. е. она существенно выше у больных, получающих вместе с ТЗД инсулин или препараты сульфонилмочевины, и ниже при комбинации с метформином [20]. Кроме того, повышение массы тела можно объяснить свойственной ТЗД задержкой жидкости [11]. Однако одним из положительных моментов может служить наблюдаемое уменьшение такой прибавки массы тела через 6–12 мес после начала лечения ТЗД.

Риск развития отечного синдрома

Задержка жидкости при приеме ТЗД возникает у 3–15% пациентов, преимущественно у получающих сопутствующую терапию ПССП или, в большей степени, инсулинотерапию. Однако этот факт может быть частично объяснен тем, что пациенты с СД 2, нуждающиеся в инсулинотерапии, обычно имеют большую продолжительность заболевания, старший возраст и чаще имеют такие сопутствующие состояния, как артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка и ИБС. Причины задержки жидкости под воздействием ТЗД до конца неясны и обсуждаются. Так, считают, что увеличение объема плазмы, связанное с приемом ТЗД, может возникать в результате снижения экскреции натрия в дистальных отделах почек и увеличения задержки натрия и жидкости. Кроме того, ТЗД могут взаимодействовать с инсулином и способствовать вазодилатации артерий с последующей реабсорбцией натрия и увеличением объема внеклеточной жидкости и др. [11].

Риск сердечной недостаточности

По поводу развития сердечной недостаточности имеются спорные данные. В исследовании PROactive было обнаружено увеличение частоты госпитализации из-за сердечной недостаточности (СН) на 2% среди больных СД, получавших ТЗД, по сравнению с контрольной группой [13]. Тем не менее, при проведении метаанализа не было выявлено увеличения смертности из-за сердечно-сосудистых причин, несмотря на увеличение частоты СН [7]. Подобные результаты можно объяснить с помощью двух предположений. Во-первых, вероятно, СН, вызванная задержкой жидкости в результате приема ТЗД, может иметь более благоприятное течение, чем у больных, получающих плацебо, основной причиной СН у которых является прогрессирующая дисфункция миокарда, и, во-вторых, возможно, несмотря на большую частоту развития СН у больных СД, принимающих ТЗД, несомненный кардиопротективный эффект препаратов этой группы может играть определенную защитную роль [10]. Однако получить достоверные непредвзятые данные часто не представляется возможным, поскольку в клинические исследования исходно не включают пациентов со средней и тяжелой степенью СН (класс III–IV по NYHA), количество пациентов с менее выраженными степенями СН ограничено, поскольку многие исследователи исходно остерегаются включать таких больных в исследования с применением ТЗД. Существует предположение, что применение ТЗД может просто «демаскировать» ранее существующую СН [1]. Механизм развития отеков и СН при приеме ТЗД сходен, основной причиной является увеличение объема циркулирующей крови, тогда как непосредственных кардиотоксичных эффектов для ТЗД в настоящее время не обнаружено. Кроме того, в ряде экспериментальных исследований было показано увеличение массы ЛЖ в ответ на лечение ТЗД, однако подобные данные не получили подтверждения в клинических исследованиях. В целом можно заключить, что частота развития СН при приеме ТЗД с соблюдением известных предосторожностей невелика, однако определенно выше среди пациентов, получающих лечение инсулином в сочетании с более высокими дозами ТЗД, и у пациентов с другими факторами риска развития СН. В одном из проведенных метаанализов было обнаружено, что применение розиглитазона у больных СД 2 повышает риск развития ИМ (OR 1,43) и смерти от сердечно-сосудистых причин (OR 1,64), однако полученные данные некоторые авторы подвергают сомнению, поскольку авторы метаанализа не имели доступа к первичным данным, а также количество конечных точек было относительно невелико. Следовательно, в данной области необходимо проведение дальнейших исследований, возможно, какие-либо более точные данные могут быть получены по завершении проходящего в настоящее время исследования RECORD [8].

Влияние тиазолидиндионов на минеральную плотность кости

Данные относительно воздействия ТЗД на минеральную плотность кости (МПК) немногочисленны и противоречивы. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что препараты этой группы снижают массу кости по сравнению с контрольной группой, подобный эффект объясняют частично нарушением дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников из остеобластов в адипоциты [19]. Кроме того, ТЗД оказывают некоторое влияние на ароматазный путь, приводя к снижению продукции эстрогенов и возможному увеличению резорбции кости, что может отчасти объяснить больший эффект ТЗД на МПК у женщин с СД [17]. В многоцентровом клиническом исследовании ADOPT, включающем 4360 пациентов, было обнаружено повышение риска развития переломов (преимущественно верхних и нижних конеч­ностей, увеличения частоты переломов позвоночника и шейки бедра не было выявлено) у женщин, получавших ТЗД (розиглитазон) (увеличение на 81% при сравнении с пациентками, получавшими метформин), причем такое повышение риска наблюдали при длительности лечения ТЗД как минимум один год. Однако до настоящего времени не получено абсолютно достоверных данных относительно воздействия ТЗД на МПК, которые позволили бы сформулировать клинические рекомендации. Считается, что СД 2 сам по себе повышает риск переломов, особенно при увеличении длительности заболевания, причем точный механизм этого патологического процесса неясен, поскольку СД 2 сам по себе вызывает увеличение массы тела, что является защитным фактором, однако предполагают, что при СД возникают некие изменения структуры костей, которые способствуют их большей ломкости. [12]. Кроме того, СД может быть ассоциирован с более высоким риском падений, которые приводят к формированию переломов. Данные, доступные в настоящее время, не позволяют рекомендовать применение обширного скрининга остеопороза среди всех пациентов, получающих ТЗД, однако пациенты с более высоким риском (женщины в постменопаузе более старшего возраста) должны проходить регулярные скрининговые мероприятия с назначением патогенетического лечения при необходимости, в остальных группах пациентов необходимо проведение дополнительных, тщательно спланированных исследований влияния ТЗД на МПК [17].

Риск развития новообразований

Среди наиболее редких нежелательных явлений применения ТЗД существует ряд свидетельств ассоциации приема глитазонов с повышением риска развития злокачественных новообразований, в частности новообразований толстой кишки (в экспериментальных исследованиях), причем подобное повышение риска в большей степени было обнаружено для розиглитазона (OR 1,89), тогда как для пиоглитазона OR составил 1,09. Однако такие данные носят пилотный характер и требуют дополнительного изучения [2].

Рекомендации по назначению тиазолидиндионов в клинической практике

В недавнем обзоре Cochrane по препарату из группы ТЗД – розиглитазону после анализа всей имеющейся информации (18 исследований, 3888 пациентов, получавших терапию розиглитазоном на протяжении не менее 24 нед) был сделан вывод о том, что для этого препарата нет доказательств существования каких-либо значительных преимуществ перед другими ПССП. При оценке таких исходов, как смертность, заболеваемость, качество жизни, нежелательные явления и стоимость применение розиглитазона не имело на них положительного влияния, эффект на углеводный обмен был сравним с препаратами других групп, частота таких побочных эффектов, как отеки, СН, снижение МПК, возможное увеличение риска инфаркта миокарда – выше. Таким образом, соотношение риск/польза говорит не в пользу применения розиглитазона как препарата именно первого выбора для назначения пациентам с СД 2 [6].

Учитывая все новые полученные данные крупных клинических исследований относительно препаратов из группы ТЗД, в 2007 г. Европейским медицинским агентством была осуществлена переоценка всех положительных и отрицательных эффектов этих препаратов. Было обнаружено, что в целом соотношение риск-польза для ТЗД остается благоприятным, однако производителям было рекомендовано внести некоторые изменения в аннотации соответствующих препаратов. В частности, должно приниматься во внимание наличие у пациента ИБС в анамнезе, которое при назначении ТЗД требует более тщательного мониторинга, а также необходимо избегать назначения ТЗД совместно с инсулином. Кроме того, целесообразно обращать внимание на возможное снижение минеральной плотности кости [5].

В 2007 г. ADA был сформулирован консенсус, согласно которому перед назначением ТЗД необходимо оценивать потенциальный риск развития СН. Основными факторами риска развития СН являются: СН в анамнезе, инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе, артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, клинически значимые поражения клапанов сердца, возраст старше 70 лет, длительность СД более 10 лет, отеки в анамнезе или лечение петлевыми диуретиками, развитие отеков или прибавка массы тела на фоне терапии ТЗД, инсулинотерапия и наличие хронической почечной недостаточности (креатинин более 200 мкмоль/л) [11]. Таким образом, несмотря на результаты многочисленных исследований до настоящего времени сохраняется необходимость в более длительном наблюдении за пациентами, принимающими ТЗД, в отношении развития СН вследствие задержки жидкости, для оценки общего эффекта ТЗД на профиль сердечно-сосудистой безопасности. Кроме того, необходимо определить, должна ли СН рассматриваться как нежелательное явление этой группы препаратов или как характерная сердечно-сосудистая конечная точка [10].

Заключение

Таким образом, преимущества терапии глитазонами очевидны. Эта группа препаратов становится стандартным лечением для пациентов с СД 2. Кроме того, их положительные эффекты в отношении других факторов риска развития ССЗ при СД, обеспечивают дополнительные преимущества назначения этой терапии пациентам с СД 2 и повышенным риском развития сосудистых осложнений. Однако перед назначением этой группы препаратов с СД необходимо тщательно оценить соотношение потенциального риска развития серьезных побочных эффектов и возможной пользы от их назначения для каждого конкретного пациента. Кроме того, эти препараты не являются препаратами первого ряда выбора для лечения больных СД 2 и сохраняется необходимость в проведении дополнительных спланированных определенным образом клинических исследований по безопасности длительного применения ТЗД с тщательной оценкой всех известных и новых потенциальных нежелательных явлений.

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне и «D5» на другой стороне таблетки.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг. По 7 табл. в блистере из алюминий/алюминиевой фольги. По 2, 4 или 8 бл. помещают в картонную пачку. По 10 табл. в блистере. По 3 бл. помещают в картонную пачку.

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Тиазолидиндионы (ТЗД) или «глитазоны» были впервые предложены в качестве препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа (СД 2) в 1996 г. Механизмом их действия является увеличение чувствительности к инсулину, т. е. воздействие на один из ключевых компонентов патогенеза СД 2 – инсулинорезистентность.

Механизм действия тиазолидиндионов

Воздействие на инсулинорезистентность

В целом глитазоны улучшают действие инсулина в мышцах, жировой ткани и печени, воздействуя на рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPARγ). Рецепторы PPARγ экспрессируются преимущественно в адипоцитах, клетках кишечника и макрофагах, при очень низкой экспрессии в других тканях. Активация этих рецепторов под действием глитазонов приводит к увеличению неокислительного распределения глюкозы, за счет экспрессии и транс­локации на поверхности клеток печени и мышц транс­портеров глюкозы GLUT-1 и 4, улучшению метаболизма триглицеридов и изменению метаболизма свободных жирных кислот, а именно увеличению их поглощения, а также отложению преимущественно в подкожной, а не в висцеральной жировой ткани, что само по себе оказывает влияние на состояние чувствительности к инсулину [15]. В результате влияния ТЗД на липидный обмен обнаруживают снижение содержания жировой ткани в печени до 45%, что также способствует снижению инсулинорезистентности. Кроме того, еще одним из эффектов ТЗД является непосредственное улучшение секреции инсулина, предположительно за счет уменьшения апоптоза β-клеток, облегчения их пролиферации, а также уменьшения воздействия окислительного стресса и воздействия свободных жирных кислот.

Воздействие на сердечно-сосудистые факторы риска

ТЗД обладают рядом других полезных свойств в отношении различных факторов сердечно-сосудистого риска. В частности, ТЗД снижают экспрессию провоспалительных маркеров посредством подавления пути NF-kB, ингибирования продукции TNF-α и ряда других механизмов и др. (таблица) [9].

Таким образом, зная известные потенциальные действия ТЗД логично ожидать полезный эффект глитазонов в отношении как профилактики, так и лечения сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Для изучения более точных механизмов и возможных областей применения препаратов этой группы проводились и продолжают проводиться многочисленные клинические исследования.

Преимущества применения тиазолидиндионов для профилактики и лечения сахарного диабета 2 типа и его осложнений

Воздействие на инсулинорезистентность

В исследовании DPP (Diabetes Prevention Project) было показано, что ТЗД снижают риск развития СД на 58%. В исследовании TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes) было показано, что применение ТЗД в качестве профилактического средства снижает риск развития СД на 56%. В исследовании DREAM (The Diabetes Reduction Assessment with Ramidivril and Rosiglitazone Medication) при лечении более 5000 пациентов с пре-диабетом было обнаружено снижение риска манифестирования СД 2 у таких пациентов приблизительно на 60%, т. е. лечение 1000 пациентов розиглитазоном предотвратит 144 новых случая СД 2, однако подобное снижение будет сопровождаться 4–5 дополнительными случаями развития сердечной недостаточности [4]. Среди исследований препаратов из группы ТЗД можно отметить исследование ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), которое представляет собой рандомизированное, двойное слепое исследование в параллельных группах с оценкой эффективности длительной монотерапии розиглитазоном, глибуридом или метформином в максимальных эффективных суточных дозах. В этом исследовании было показано, что при лечении рози­глитазоном длительность проведения эффективной монотерапии, т. е. продолжительность лечения до того, как применение одного конкретного препарата становится неэффективным, была больше, чем при лечении другими исследуемыми препаратами [18].

Воздействие на риск сердечно-сосудистых событий

Для оценки эффективности ТЗД в качестве профилактических препаратов для предотвращения ССЗ при СД было проведено исследование PROactive (The PROsdivective divioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), включавшее 5238 пациентов с СД 2 с макрососудистыми заболеваниями в анамнезе, получавших лечение диетой, ПССП или комбинированной терапией [3]. Результаты исследования показали, что добавление 45 мг пиоглитазона на протяжении 3 лет уменьшает частоту смертельных исходов и развития новых макрососудистых событий на 10%, снижает абсолютный риск их развития на 2%, HbA1c – на 0,5%, АД – на 3 мм рт. ст., уровень триглицеридов – на 13%, повышает уровень ЛПВП – на 9%. При оценке показателей, отражающих безопасность применения препарата было получено увеличение частоты развития сердечной недостаточности (СН) в группе пиоглитазона (10,8% по сравнению с 7,5% для плацебо), прибавка массы тела в среднем на 3,6%, которая, однако, не повлияла на частоту сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По результатам исследования PROactive были сформулированы клинические указания, согласно которым положительного эффекта терапии ТЗД на частоту развития ССЗ можно ожидать у пациентов с СД 2 европеоидной расы с ССЗ в анамнезе, субкомпенсацией углеводного обмена, субоптимальным уровнем АД и холестерина ЛПНП и с отсутствием в анамнезе сердечной недостаточности. Таким образом, результаты исследования PROactive уже вносят некоторые ограничения в рекомендации по назначению ТЗД строго определенной группе пациентов с СД [14]. Однако даже после тщательной и всесторонней оценки результатов исследования PROactive остается ряд нерешенных вопросов, для получения ответов на которые требуется проведение дополнительных исследований заранее определенного дизайна. Так, в частности, не до конца ясно, снижают ли ТЗД смертность от ССЗ как таковую, способствует ли назначение препаратов этой группы пациентам с СД 2, но без каких-либо сосудистых осложнений профилактике их развития, воздействие на какой из ФР развития ССЗ является наиболее значимым и др. [14].

Среди наиболее новых возможных механизмов действия ТЗД интересными представляются результаты ряда экспериментальных исследований, показывающие, что применение ТЗД улучшает процесс ремоделирования ЛЖ и восстановления после ишемии и реперфузии, причем это кардиопротективное действие обусловлено преимущественно не сахароснижающим эффектом ТЗД, а различными антиоксидантными, противовоспалительными свойствами, а также блокадой кальцийзависимых каналов [11].

В целом предполагают, что при получении результатов продолжающихся в настоящее время ряда клинических исследований глитазоны будут внесены в схему стандартной терапии для снижения риска ССЗ при СД наряду с такими препаратами, как аспирин, ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина 2 и статины.

Возможные неблагоприятные эффекты терапии тиазолидиндионами

Несмотря на преимущества терапии глитазонами, указанные выше, у многих клиницистов остаются сомнения по поводу целесообразности такого широкого применения глитазонов, медицинские сообщества всего мира до настоящего времени не могут прийти к какому-либо одному определенному мнению относительно эффективности и безопасности применения ТЗД. Одним из спорных моментов является отсутствие данных о безопасности длительного применения ТЗД. Так, в США глитазоны назначают приблизительно в течение последних 8 лет, что дает в активе более 10 миллионов пациенто-лет применения этой группы препаратов, однако имеющиеся в настоящее время данные не дают исчерпывающей информации о безопасности. Также обращают на себя внимание многочисленные данные о побочных эффектах терапии ТЗД, в частности таких, как увеличение массы тела (приблизительно на 3–6 кг), задержка жидкости с развитием отечного синдрома и сердечной недостаточности и снижение минеральной плотности кости.

Риск прибавки массы тела

Увеличение массы тела, ассоциированное с приемом ТЗД, является дозозависимым и, вероятно, возникает из-за компенсации углеводного обмена с уменьшением глюкозурии и лучшего усвоения потребляемой пищи, увеличения объема подкожной жировой клетчатки при одновременном снижении количества висцерального жира. Однако наблюдаемое изменение соотношения подкожного и висцерального жира может объяснить компенсацию углеводного обмена на фоне общего увеличения массы тела. Кроме того, показано, что степень увеличения массы тела напрямую зависит от сопутствующей терапии, т. е. она существенно выше у больных, получающих вместе с ТЗД инсулин или препараты сульфонилмочевины, и ниже при комбинации с метформином [20]. Кроме того, повышение массы тела можно объяснить свойственной ТЗД задержкой жидкости [11]. Однако одним из положительных моментов может служить наблюдаемое уменьшение такой прибавки массы тела через 6–12 мес после начала лечения ТЗД.

Риск развития отечного синдрома

Задержка жидкости при приеме ТЗД возникает у 3–15% пациентов, преимущественно у получающих сопутствующую терапию ПССП или, в большей степени, инсулинотерапию. Однако этот факт может быть частично объяснен тем, что пациенты с СД 2, нуждающиеся в инсулинотерапии, обычно имеют большую продолжительность заболевания, старший возраст и чаще имеют такие сопутствующие состояния, как артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка и ИБС. Причины задержки жидкости под воздействием ТЗД до конца неясны и обсуждаются. Так, считают, что увеличение объема плазмы, связанное с приемом ТЗД, может возникать в результате снижения экскреции натрия в дистальных отделах почек и увеличения задержки натрия и жидкости. Кроме того, ТЗД могут взаимодействовать с инсулином и способствовать вазодилатации артерий с последующей реабсорбцией натрия и увеличением объема внеклеточной жидкости и др. [11].

Риск сердечной недостаточности

По поводу развития сердечной недостаточности имеются спорные данные. В исследовании PROactive было обнаружено увеличение частоты госпитализации из-за сердечной недостаточности (СН) на 2% среди больных СД, получавших ТЗД, по сравнению с контрольной группой [13]. Тем не менее, при проведении метаанализа не было выявлено увеличения смертности из-за сердечно-сосудистых причин, несмотря на увеличение частоты СН [7]. Подобные результаты можно объяснить с помощью двух предположений. Во-первых, вероятно, СН, вызванная задержкой жидкости в результате приема ТЗД, может иметь более благоприятное течение, чем у больных, получающих плацебо, основной причиной СН у которых является прогрессирующая дисфункция миокарда, и, во-вторых, возможно, несмотря на большую частоту развития СН у больных СД, принимающих ТЗД, несомненный кардиопротективный эффект препаратов этой группы может играть определенную защитную роль [10]. Однако получить достоверные непредвзятые данные часто не представляется возможным, поскольку в клинические исследования исходно не включают пациентов со средней и тяжелой степенью СН (класс III–IV по NYHA), количество пациентов с менее выраженными степенями СН ограничено, поскольку многие исследователи исходно остерегаются включать таких больных в исследования с применением ТЗД. Существует предположение, что применение ТЗД может просто «демаскировать» ранее существующую СН [1]. Механизм развития отеков и СН при приеме ТЗД сходен, основной причиной является увеличение объема циркулирующей крови, тогда как непосредственных кардиотоксичных эффектов для ТЗД в настоящее время не обнаружено. Кроме того, в ряде экспериментальных исследований было показано увеличение массы ЛЖ в ответ на лечение ТЗД, однако подобные данные не получили подтверждения в клинических исследованиях. В целом можно заключить, что частота развития СН при приеме ТЗД с соблюдением известных предосторожностей невелика, однако определенно выше среди пациентов, получающих лечение инсулином в сочетании с более высокими дозами ТЗД, и у пациентов с другими факторами риска развития СН. В одном из проведенных метаанализов было обнаружено, что применение розиглитазона у больных СД 2 повышает риск развития ИМ (OR 1,43) и смерти от сердечно-сосудистых причин (OR 1,64), однако полученные данные некоторые авторы подвергают сомнению, поскольку авторы метаанализа не имели доступа к первичным данным, а также количество конечных точек было относительно невелико. Следовательно, в данной области необходимо проведение дальнейших исследований, возможно, какие-либо более точные данные могут быть получены по завершении проходящего в настоящее время исследования RECORD [8].

Влияние тиазолидиндионов на минеральную плотность кости

Данные относительно воздействия ТЗД на минеральную плотность кости (МПК) немногочисленны и противоречивы. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что препараты этой группы снижают массу кости по сравнению с контрольной группой, подобный эффект объясняют частично нарушением дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников из остеобластов в адипоциты [19]. Кроме того, ТЗД оказывают некоторое влияние на ароматазный путь, приводя к снижению продукции эстрогенов и возможному увеличению резорбции кости, что может отчасти объяснить больший эффект ТЗД на МПК у женщин с СД [17]. В многоцентровом клиническом исследовании ADOPT, включающем 4360 пациентов, было обнаружено повышение риска развития переломов (преимущественно верхних и нижних конеч­ностей, увеличения частоты переломов позвоночника и шейки бедра не было выявлено) у женщин, получавших ТЗД (розиглитазон) (увеличение на 81% при сравнении с пациентками, получавшими метформин), причем такое повышение риска наблюдали при длительности лечения ТЗД как минимум один год. Однако до настоящего времени не получено абсолютно достоверных данных относительно воздействия ТЗД на МПК, которые позволили бы сформулировать клинические рекомендации. Считается, что СД 2 сам по себе повышает риск переломов, особенно при увеличении длительности заболевания, причем точный механизм этого патологического процесса неясен, поскольку СД 2 сам по себе вызывает увеличение массы тела, что является защитным фактором, однако предполагают, что при СД возникают некие изменения структуры костей, которые способствуют их большей ломкости. [12]. Кроме того, СД может быть ассоциирован с более высоким риском падений, которые приводят к формированию переломов. Данные, доступные в настоящее время, не позволяют рекомендовать применение обширного скрининга остеопороза среди всех пациентов, получающих ТЗД, однако пациенты с более высоким риском (женщины в постменопаузе более старшего возраста) должны проходить регулярные скрининговые мероприятия с назначением патогенетического лечения при необходимости, в остальных группах пациентов необходимо проведение дополнительных, тщательно спланированных исследований влияния ТЗД на МПК [17].

Риск развития новообразований

Среди наиболее редких нежелательных явлений применения ТЗД существует ряд свидетельств ассоциации приема глитазонов с повышением риска развития злокачественных новообразований, в частности новообразований толстой кишки (в экспериментальных исследованиях), причем подобное повышение риска в большей степени было обнаружено для розиглитазона (OR 1,89), тогда как для пиоглитазона OR составил 1,09. Однако такие данные носят пилотный характер и требуют дополнительного изучения [2].

Рекомендации по назначению тиазолидиндионов в клинической практике

В недавнем обзоре Cochrane по препарату из группы ТЗД – розиглитазону после анализа всей имеющейся информации (18 исследований, 3888 пациентов, получавших терапию розиглитазоном на протяжении не менее 24 нед) был сделан вывод о том, что для этого препарата нет доказательств существования каких-либо значительных преимуществ перед другими ПССП. При оценке таких исходов, как смертность, заболеваемость, качество жизни, нежелательные явления и стоимость применение розиглитазона не имело на них положительного влияния, эффект на углеводный обмен был сравним с препаратами других групп, частота таких побочных эффектов, как отеки, СН, снижение МПК, возможное увеличение риска инфаркта миокарда – выше. Таким образом, соотношение риск/польза говорит не в пользу применения розиглитазона как препарата именно первого выбора для назначения пациентам с СД 2 [6].

Учитывая все новые полученные данные крупных клинических исследований относительно препаратов из группы ТЗД, в 2007 г. Европейским медицинским агентством была осуществлена переоценка всех положительных и отрицательных эффектов этих препаратов. Было обнаружено, что в целом соотношение риск-польза для ТЗД остается благоприятным, однако производителям было рекомендовано внести некоторые изменения в аннотации соответствующих препаратов. В частности, должно приниматься во внимание наличие у пациента ИБС в анамнезе, которое при назначении ТЗД требует более тщательного мониторинга, а также необходимо избегать назначения ТЗД совместно с инсулином. Кроме того, целесообразно обращать внимание на возможное снижение минеральной плотности кости [5].

В 2007 г. ADA был сформулирован консенсус, согласно которому перед назначением ТЗД необходимо оценивать потенциальный риск развития СН. Основными факторами риска развития СН являются: СН в анамнезе, инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе, артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, клинически значимые поражения клапанов сердца, возраст старше 70 лет, длительность СД более 10 лет, отеки в анамнезе или лечение петлевыми диуретиками, развитие отеков или прибавка массы тела на фоне терапии ТЗД, инсулинотерапия и наличие хронической почечной недостаточности (креатинин более 200 мкмоль/л) [11]. Таким образом, несмотря на результаты многочисленных исследований до настоящего времени сохраняется необходимость в более длительном наблюдении за пациентами, принимающими ТЗД, в отношении развития СН вследствие задержки жидкости, для оценки общего эффекта ТЗД на профиль сердечно-сосудистой безопасности. Кроме того, необходимо определить, должна ли СН рассматриваться как нежелательное явление этой группы препаратов или как характерная сердечно-сосудистая конечная точка [10].

Заключение

Таким образом, преимущества терапии глитазонами очевидны. Эта группа препаратов становится стандартным лечением для пациентов с СД 2. Кроме того, их положительные эффекты в отношении других факторов риска развития ССЗ при СД, обеспечивают дополнительные преимущества назначения этой терапии пациентам с СД 2 и повышенным риском развития сосудистых осложнений. Однако перед назначением этой группы препаратов с СД необходимо тщательно оценить соотношение потенциального риска развития серьезных побочных эффектов и возможной пользы от их назначения для каждого конкретного пациента. Кроме того, эти препараты не являются препаратами первого ряда выбора для лечения больных СД 2 и сохраняется необходимость в проведении дополнительных спланированных определенным образом клинических исследований по безопасности длительного применения ТЗД с тщательной оценкой всех известных и новых потенциальных нежелательных явлений.

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне и «D5» на другой стороне таблетки.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг. По 7 табл. в блистере из алюминий/алюминиевой фольги. По 2, 4 или 8 бл. помещают в картонную пачку. По 10 табл. в блистере. По 3 бл. помещают в картонную пачку.

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.