Тоцилизумаб инструкция по применению цена отзывы аналоги цена

Химическое название

Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1

Химические свойства

Тоцилизумаб (Tocilizumab) — иммунодепрессивное вещество, широкого спектра действия. В разведенном для инъекции виде — прозрачная жидкость. Молекулярная масса вещества = 145,0 кг на моль.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Иммуноглобулин избирательно связывается и подавляет мембранные и растворимые рецепторы ИЛ-6. ИЛ-6 — это многофункциональный цитокин, медиатор воспаления, который вырабатывается разными типами клеток, принимающими участие в паракринной регуляции, патологических и физиологических процессах (стимуляция выработки Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков в острой стадии заболевания печени, стимуляция выработки клеток крови). Этот цитокин активно участвует в развитие распространенных аутоиммунных заболеваний, остеопороза, воспалительных заболеваний, различных новообразований.

Исследователи не исключают, что вещество Тоцилизумаб негативно воздействует на противоинфекционную и противоопухолевую защиту организма. До сих пор точно не выяснена роль механизма угнетения цитокинов в развитии различных опухолей.

Стойкий клинический эффект от приема средства при ревматоидном артрите, по критериям (АКР) наблюдался уже через пол года после приема 8 мг на кг веса. Специфический ответ на лечение и улучшение состояния пациента наблюдались уже на второй неделе и усиливались на протяжении всего курса. Эффективность лечения и удовлетворительное состояние пациента сохранялось в течение 1,5 лет. Значительные улучшения были в числе отекших и болезненных суставов, общем самочувствии пациента, снижалась интенсивность болевого синдрома и показатели С-реактивного белка.

Фармакокинетические параметры средства остаются стабильными при длительном приеме. Максимальное дозозависимое увеличение AUC и минимальной концентрации в плазме наблюдалось для дозировок по 4 и 8 мг на кг веса каждый месяц. Максимальная концентрация увеличивалась прямо пропорционально увеличению дозировки. Лекарство не накапливается в организме. Равновесная максимальная концентрация в крови достигается после первого же введения средства, минимальная — через 4 месяца.

После введения препарата внутривенно он распределяется по органам и тканям-мишеням. Лекарство подвергается линейному и нелинейному клиренсу, в зависимости от концентрации. Период полувыведения для дозировки 4 мг на кг один раз в месяц составляет 11 суток, для дозы 8 мг на кг — 13 суток.

Заболевания почек и печени, раса, пол и возраст не влияют на фармакокинетические показатели препарата.

Не проводились исследования канцерогенности препаратов Тоцилизумаба. Существуют неутешительные доклинические данные, свидетельствующие о влиянии плейотропного интерлейкина-6 на развитие злокачественных опухолей. Полугодовые исследования на животных с недостаточной выработкой ИЛ-6 не выявили нарушений пролиферации.

Показания к применению

Тоцилизумаб — лекарство, которое назначают при ревматоидном артрите со средней или высокой степенью активности у взрослых, при монотерапии или в сочетании с Метотрексатом (с прочими противовоспалительными средствами).

Препарат также используют для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита и активного системного ювенильного идиопатического артрита у больных от 2 лет.

Вещество используют для монотерапии и в сочетании с другими средствами.

Лечение коронавируса

После начала пандемии COVID-19 в мире, ученые и медики находятся в поиске действенного препарата против коронавируса. В связи с тем, что патологические изменения в организме при вирусной инфекции напрямую связаны с резким увеличением количества цитокинов («цитокиновый шторм«), гипоксемией и шоком, данное вещество выглядит достаточно перспективным.

Национальная комиссия здравоохранения Китая уже включила препарат в схему лечения. Применять Tocilizumab при коронавирусе стали и в Италии. Лекарство показало свою эффективность у троих пациентов в тяжелом состоянии, а 14 марта 2020 года шесть больных ощутили значительные улучшения. После этого Итальянское фармакологическое агентство (AIFA) приняло решение расширить тестирование и назначать Тоцилизумаб от коронавируса в других больницах страны. В апреле 2020 года масштабные испытания препарат проходили в клинике Котуньо в Неаполе. На данный момент результаты исследования препарата против коронавируса выглядят обнадеживающими.

На территории РФ препарат не используют для терапии новой инфекции COVID-19. Специалисты призывают не заниматься самолечением.

Противопоказания

Препарат Тоцилизумаб противопоказан:

• при активных инфекционных заболеваниях, туберкулезе;
• детям до 2 лет, страдающим от полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита и системного ювенильного идиопатического артрита;
• до 18 лет при ревматоидном артрите;
• в комбинации с ингибиторами ФНОα;
• в течение 30 дней после лечения анти-ФНО антителами;
• при аллергии на Тоцилизумаб.

Побочные действия

Лекарство может вызвать следующие побочные реакции:

• заболевания верхних дыхательных путей, герпес, флегмона, дивертикулит;
• гастриты, стоматиты, язвенные поражения ротовой полости;
• крапивница, аллергические реакции со стороны кожи, высыпания и зуд;
• головные боли и головокружение;
• рост артериального давления;
• реакции повышенной чувствительности;
• нейтропения, лейкопения, рост активности ферментов печени, билирубина.

Тоцилизумаб, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Лекарство применяют внутривенно, капельно в дозировке 8 мг на кг веса. Инфузия длится в течение часа, один раз в месяц. Не рекомендуют увеличивать дозировку до 800 мг на одну инфузию.

Использовать препарат рекомендуется согласно официальной инструкции на Тоцилизумаб. Лечение проводится под наблюдением врача.

Передозировка

Данные о передозировке лекарственного средства есть, но их не много. Есть данные о случае передозировки при приеме 40 мг средства на кг у больного множественной миеломой, при этом нежелательных реакций не наблюдалось. Есть данные о развитии нейтропении.

Взаимодействие

Нестероидные противовоспалительные средства, МТ, кортикостероиды не вступают во взаимодействие с препаратом.

Во время лечения лек. средством может быть нарушена экспрессия изоферментов CYP450.

Лечение Тоцилизумабом нормализует экспрессию CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19.

Лекарство снижает концентрацию Симвастатина в течение недели после однократного введения препарата почти вполовину.

В начале лечения и при завершении курса Тоцилизумаба рекомендуется внимательно наблюдать за больными, которые получают препараты, метаболизирующиеся с помощью изоферментов CYP450 1A2, 3A4, 2C9, Аторвастатина, Теофиллина, БКК, Варфарина, Циклоспорина, фенитоина, бензодиазепинов. Может потребоваться увеличение дозировки.

Условия продажи

Тоцилизумаб в России продается по рецепту.

Особые указания

Не стоит начинать лечение средством больным с активными инфекционными болезнями. При нарастании интенсивности воспалительного процесса, лечение следует прекратит. Особую осторожность необходимо соблюдать при лечении рецидивирующих инфекционных заболеваний в анамнезе, больным сахарным диабетом, дивертикулитом.

С осторожностью препарат назначают больным с язвенными поражениями пищеварительного тракта, дивертикулитами в анамнезе. Так как повышается риск перфорации пищеварительного тракта.

Перед началом лечения рекомендуют провести тщательное обследование пациентов на предмет наличия латентного туберкулеза.

Не рекомендуется проходить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами параллельно с лечением препаратом.

Случаи развития анафилаксии и гиперчувствительности во время постмаркетингового исследования, в том числе при фатальных исходах наблюдались сразу же после введения препарата. На реакции не влияло наличие сопутствующей терапии, премедикации или аллергии на лекарства в анамнезе. Если у пациента возник анафилактический шок или другая серьезная реакция, введение препарата прекращают и не продолжают при дальнейшем лечении.

При сочетании препарата с Метотрексатом и сопутствующей печеночной недостаточностью следует соблюдать особую осторожность.

Иногда у пациентов, получающих лечение биологическими препаратами заново развивались вирусные инфекции, например, вирусный гепатит В.

Во время лечения необходимо контролировать уровень нейтрофилов, тромбоцитов, ферментов печени и корректировать дозировку.

При лечении препаратом может возникать головокружение. Не рекомендуется управлять транспортными средствами и точными механизмами.

Аналоги Тоцилизумаба

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Торговое название лекарственного вещества — Актемра. Другие структурные аналоги в России отсутствуют. Не существует препарата в форме таблеток.

Отзывы о Тоцилизумабе

Можно найти много отзывов о препарате Актемра, производитель: Chugai Pharma Manufacturing (Япония), в составе препарата — Тоцилизумаб. Отзывы в основном положительные, чаще всего больных смущает высокая стоимость препарата.

Цена Тоцилизумаба

Цена Тоцилизумаба в России — порядка 25 тысяч рублей за флакон 10 мл, дозировкой 20 мг на мл. Купить Тоцилизумаб в Москве можно в некоторых аптеках, по предварительному заказу. Стоимость препарата в Спб — около 12 тысяч за флакон 20 мг на мл, 4 мл действующего вещества. Цена Tocilizumab в Украине — 6 тыс. грн за флакон, 200 мг, 10 мл. Указать актуальную стоимость препарата в Минске на данный момент невозможно.

Актемру относят к иммунодепрессантам, которые используются в терапии ревматических заболеваний суставов. Медикамент позволяет остановить патогенез болезни, не дать ей дальше развиваться.

Врачи рекомендуют это лекарство для терапии: 

• ревматоидного артрита (можно применять с 2-летнего возраста);
• периартикулярного ЮИА (средство наряду с метотрексатом является элементом комплекса лечебных мероприятий);
• болей в суставах, коленях.

Решение о дозировке, схеме использования препарата «Актемра» принимает доктор, принимая во внимание тяжесть, специфику заболевания, возрастные и индивидуальные особенности пациента.

При каких симптомах и болезнях применяют препарат Актемра?

Ревматоидный артрит, боли в суставах, боли в коленях, лечение ревматоидного артрита, лечение суставов, лечение болей в коленях

«Актемра» – новое слово в борьбе с распространенным хроническим заболеванием соединительных тканей, приводящим к разрушению суставов.

Состав

Действующим компонентом является тоцилизумаб, 20 мг которого находится в 1 мл. Его дополняют составляющие вспомогательного действия, включая сахарозу, полисорбат80, воду для инъекций, другие.

Показания к применению «Актемра»

Прописывают при нарушениях в соединительных тканях с хроническим течением, провоцирующим разрушение симметричных суставов (РА умеренная либо высокая степень). Взрослым применяется лечебный курс одним средством и комбинированный с метотрексатом, иными базовыми препаратами противовоспалительного действия.

Противопоказания к применению «Актемра»

Медикамент способен навредить: 

• людям, гиперчувствительным к какой-либо составляющей;
• при заболеваниях инфекционного типа (включая те, что вызываются палочками Коха);
• в период вынашивания ребенка;
• при лактации.

Осторожно назначается людям при наличии: 

• рецидивирующих форм инфекции;
• воспаления дивертикулита, диабета и прочих вторичных недугов, способствующих развитию инфицирования;
• серьезных проблем с печенью, включая печеночную недостаточность;
• низкого уровня нейтрофилов (нейтропении).

Рекомендации по применению

Стандартная дозировка предполагает: 

• внутривенное вливание с помощью капельницы 8 мг на килограмм веса на протяжении минимум часа, раз в 28 дней.

В условиях асептики актемру разбавляют до 100 мл стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида.

Смесь готовят следующим образом: 

• Определяется нужное количество актемры (рассчитывая, что 0,4 мл идет на 1 кг).
• Из 100 мл емкости (может быть бутылкой, пакетом) с раствором натрия хлорида 0,9 %, соблюдая асептику, с помощью шприца (стерильного) отбирается количество, идентичное рассчитанному для ввода актемры.
• Другой шприц (при соблюдении аналогичных требований) служит для забора из бутылочки с актемрой рассчитанного объема медикамента с последующим его вливанием в используемую для инфузии емкость с раствором натрия хлорида. В итоге получается 100 мл.
• Нельзя допускать образования пены. Перемешивают, аккуратно перевернув емкость.
• Прежде чем вводить пациенту, раствор осматривается и проверяется на наличие посторонних включений, изменения цвета.

Для введения пользуются исключительно прозрачной либо опалесцирующей жидкостью без цвета, либо со светло-желтой окраской. Не допускается посторонних примесей.

Раствор нуждается в правильном хранении, что предполагает следующее: 

• готовый раствор актемры для вливания остается стабилен (по физическим и химическим параметрам) в 0,9 % растворе натрия хлорида сутки при 30 градусах;
• с позиции микробиологии им необходимо воспользоваться по назначению сразу после того, как он был сделан;
• правильность хранения неиспользованного раствора является зоной ответственности пользователя. Нельзя допускать превышения допустимого времени – 24 часа, температурных границ – 2-8 °C. И это касается ситуаций, когда компоненты смешивали при строгом соблюдении асептики.

Существуют разные варианты дозирования и использования средства: 

• детям – риски с результативностью не определены;
• людям старше 65 лет – обычная дозировка;
• людям с почечной недостаточностью (в легкой форме) – обычное дозирование, при более сложных формах случаи не были изучены;
• людям с печеночной недостаточностью – не проводили изучений по вопросам опасности и результативности.

Применение при беременности и кормлении грудью

Вопросы, связанные с опасностью и действенностью актемры при вынашивании ребенка, мало изучались. При опытах на обезьянах не был обнаружен дисморфогенетический потенциал лекарства. Но когда вводили животным лекарство в высоких дозировках, выявили значимую опасность для плода. Это могло провоцировать самопроизвольный выкидыш, смерть эмбриона.

Нет данных по поводу поступления ребенку лекарства с материнским молоком. Эндогенные антитела в молоко выделяются, но вероятность системного впитывания медпрепарата при таком кормлении минимальная. Это объясняется тем, что расщепляющая регрессия этих белков в пищеварительной системе происходит быстро.

Фармакологическое действие

«Актемра» относится к медпрепаратам с иммунодепрессивным действием.

Фармакодинамика лечебного средства:

Активное вещество актемры – представитель рекомбинантных известных антител моноклонального типа к цитокину, выполняющему много функций – рецептору человека «интерлейкин-6», относящемуся к иммуноглобулинам IgG1. Рецепторы растворимого и мембранного плана подавляются тоцилизумабом, связывающимся селективно. ИЛ-6 вырабатывают разные по типу клетки, которые являются участниками: 

• паракринного процесса регуляции;
• процессов физиологии и патологии на системной основе (стимулирование секреции иммуноглобулинов, активирования Т-клеток, стимулирование производства белков печени при острой фазе, кроветворения).

Рецептор вовлекается в патогенез воспалений, новых образований, болезни с потерей кальция в костях и т. д.

Есть предположение о негативном воздействии тоцилизумаба на иммунитет в отношении опухолей и инфекций. Отсутствуют сведения о роли подавления ИЛ-6 в процессе опухолевого развития.

Клиническая эффективность при лечении (РА) актемрой при дозировке 8 мг/кг действующего компонента: 

• результат в пределах 20-70 % (по нормам Американской коллегии ревматологов) спустя полгода отмечали чаще, чем при применении взятых для сравнения медпрепаратов независимо от того, был ли ревматоидный аспект, и вместе с тем влияния возраста, половой принадлежности, расы, количества пройденных лечебных курсов, тяжести заболевания. Организм быстро отвечал на терапию (уже после 7 дней), наблюдалось усиление эффекта на протяжении всего терапевтического курса, сохранялся больше 1,5 года;
• значительнее были улучшения, чем у получавших лечение «плацебо» с метотрексатом и/либо базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), относительно таких критериев АКР, как: 

• количество суставов с присутствующей болезненностью и отеками;
• общая оценка результативности терапии с точки зрения врача и больного;
• уровень нарушения функций;
• оценка выраженности боли и т. п. 

• существеннее, чем при лечебном комплексе плацебо с БПВП, уменьшался индекс действенности болезни по градации шкалы DAS-28.

Кроме того, по критериям Европейской лиги против ревматизма намного чаще был отмечен хороший либо умеренный результат у тех, кто лечился препаратом «Актемра» в сравнении с комплексом «плацебо+БПВП».

Рентгенологическое оценивание: 

• Замедление поражения суставной структуры – сравнивая представителей с несоответствующим ожиданию откликом на метотрексат (МТ), изменением при этом модифицированного индекса Sharp, костной эрозии и уменьшения щели в суставах, с группой больных, получавших актемру, ощутимо меньшая симптоматика прогрессирующего разрушительного процесса были у последних.
• Показатели уровня нарушений в плане функциональности, усталости при хроническом течении болезни, здоровья в физическом смысле и психики улучшились – клинически значимее при терапии только одной актемрой (8 мг/кг тоцилизумаба) либо в комбинации с БПВП, нежели MT и/или БПВП.
• Понижение у больных индивидуального суммарного балла больше 0,25 (улучшения по критерию HAQ-DI) – к 24-й неделе доля пациентов, использовавших актемру (8 мг/кг), существенно превышала долю получавших в качестве лечения «плацебо» с МТ/БПВП.
• Рост гемоглобина во время применения терапии только актемрой (8 мг/кг) и в сочетании с БПВП/MT значителен с позиций статистики и виден к началу 24-й недели. Максимальное повышение выявили у представителей с анемией в хронической форме, имеющей связь с артритом. Среднее значение возросло к началу 2-й недели, было в норме все 24.
• Средние показатели в острой фазе (реактивный белок, СОЭ, сывороточный амилоид А) – после вывода активного компонента актемры быстро шли на понижение при уменьшении тромбоцитов, хотя они оставались в пределах нормативов.

Параметры фармакокинетики актермы (тоцилизумаба) неизменны.

В зависимости от дозировки для тоцилизумаба 4 мг/кг либо 8 мг/кг максимально увеличивались Area Under the Curve (AUC) и Cmin каждые 28 дней. У показателя Cmax и дозой зависимость прямо пропорциональна. Если сравнить в условиях положения равновесия дозировки 8 мг/кг и 4 мг/кг, то расчетные показатели AUC и Cmin выше соответственно в 2,7 и 6,5 раза.

Активный компонент актемры (8 мг/кг) каждые 28 дней характеризуется: 

• расчетным средним показателем AUC в состоянии равновесия — 35000±15500 мкг × ч/мл;
• Cmin – 9,74±10,5 мкг/мл;
• Cmax – 183±85,6 мкг/мл;
• коэффициентами накопления AUC и Cmax – 1,22 и 1,06;
• коэффициентом накопления биологически активного вещества Cmin, который выше по причине нелинейного клиренса при низких концентрациях – 2,35.

Равновесного состояния достигли после 1-го ввода и спустя 8 и 20 недель соответственно для Cmax, AUC и Cmin.

Характеристика активного компонента (4 мг/кг) каждые 28 дней: 

• расчетное среднее AUC (с учетом норм отклонений) в состоянии равновесия — 13000±5800 мкг × ч/мл;
• Cmin – 1,49±2,13 мкг/мл;
• Cmax – 88,3±41,4 мкг/мл;
• коэффициенты накопления для AUC и Cmax – соответственно 1,11 и 1,02, для Cmin — 1,96.

Равновесного состояния для Cmax и AUC достигли после первого применения, для Cmin спустя 16 недель.

Тоцилизумаб распределяется следующим образом: 

• выводится из кровообращения в 2 фазы после внутривенного ввода;
• при наличии РА объем в центре 3,5 л, на периферии – 2,91 л, в положении равновесия – 6,41 л.

Выведение актемры:

на клиренс (общий) активного компонента, который состоит из линейного и нелинейного компонента, влияет плотность. Линейный – 12,5 мл/ч, нелинейный зависит от плотности, максимален при низкой сосредоточенности активной составляющей. Более высокой насыщенности тоцилизумаба характерен линейный клиренс, что связано с насыщением пути нелинейного.

Концентрация влияет на период полувыведения. Он для дозировки 4 мг/кг тоцилизумаба при однократном на 28 дней вводе равен 11 дням, при удвоенной дозировке — 13 дням.

Фармакокинетические особенности актемры для отдельных групп: 

• с печеночной недостаточностью – аспект не был изучен;
• с почечной недостаточностью – специальные исследования по данной категории больных не проводились;
• с работой почек в пределах норм, легкими нарушениями данной функции – в большей части случаев клиренс креатинина, который определялся по формуле Кокрофта-Голта, был в пределах 80 и 50 мл/мин. и не оказывал влияния на фармакокинетикие параметры активного компонента;
• с легкими нарушениями почечных функций – корректировка дозировки актемры не нужна.

Популяционный анализ, который проводили на взрослых пациентах, страдающих РА, не выявил зависимости фармакокинетических параметров активного компонента лекарства от возрастных, половых, расовых факторов. Поэтому коррекция доз в таких случаях не нужна.

Результаты доклинических исследований лекарства: 

• В отношении влияния канцерогенов медикамент не испытывали. Доклинические сведения позволяют утверждать, что злокачественные новообразования и стойкость к апоптозу разных раковых форм прогрессируют под влиянием плейотропного ИЛ-6. И это не предусматривает того, что терапия актемрой влечет появление значительных рисков для развития, прогрессирования раковых заболеваний. Полугодичные исследования, во время которых на яванских макаках, грызунах с недостаточным количеством ИЛ-6 изучали токсичность хронического характера, не показали нарушений пролиферации.
• Отрицательными были результаты стандартных генотоксических тестов на мутогенность в клетках прокариотического и эукариотического типа.
• Влияние терапии на фертильность животных неизвестно, поскольку таких исследований не проводили. Но согласно имеющимся доклиническим данным тоцилизумаб не оказывает такого влияния. Изучая хроническую токсичность на обезьянах и грызунах, не обнаружили отрицательных изменений эндокринных или репродуктивных органов.
• Не выявили негативных последствий (прямых либо опосредованных) такой терапии животных в период ожидания детенышей, эмбриофетального развития. Опыты на тератогенность проводили в гестационном периоде, причем на ранних сроках.
• Иные результаты свидетельствуют о небольшом росте эпизодов непреднамеренных выкидышей, смерти плода в утробе, когда воздействовали на высоком уровне системно и кумулятивно при суточной дозировке 50 мг на килограмм, сравнивая с действием плацебо либо меньшими дозировками. По частоте самопроизвольных абортов нормы исторического контроля для живущих в невольных условиях обезьян нарушены не были. Не было обнаружено взаимосвязи доз, используемых при вводе активного компонента лекарства, и выкидышей/гибели эмбриона. Но нельзя исключать взаимосвязи использования тоцилизумаба и развития плода либо иммунологической регуляции в системе «мама-плод», невзирая на то, что у ИЛ-6, вероятнее всего, в этих процессах не первостепенная роль.

Побочные действия «Актемра» 

Нежелательные реакции бывают с разной частотой, для которой используют описание следующими категориями:

больше или равно 1: 

• на 10 – очень частые реакции;
• на 100 и меньше 1 на 10 – частые случаи;
• на 1000 и меньше 1 на 100 – нечастые проявления.

Терапия актемрой сопровождается прогрессом инфекций: 

• верхних отделов дыхательных путей – очень частые реакции;
• кожи, подкожных тканей в острой бактериальной форме – частые эпизоды;
• дивертикулов – нечастые проявления.

Органы пищеварения могут реагировать на актемру: 

• язвенными поражениями полости рта, гастритами – частые случаи;
• стоматитом – нечастые проявления.

Кожные покровы с придатками: 

• частые случаи высыпаний, зуда;
• нечастые – появления крапивницы.

Нервные пути на фоне лечения реагируют: 

• головной болью, дурнотой – частые проявления.

Сердце и сосуды: 

• скачки давления – частые эпизоды.

Ухудшение общего самочувствия в ходе терапевтического курса может быть при повышенной чувствительности.

Результаты лабораторных анализов показывают: 

• лейкопению, нейтропению, гиперхолестеринемию, рост активности трансаминаз печени – частые явления;
• гипертриглицеридемию, рост уровня билирубина – нечасто.

Дальше ознакомимся с отдельными нежелательными эффектами при лечебных мероприятиях с актемрой.

Появление и развитие инфекций: 

• Исследования, подконтрольно проводимые на фоне ввода тоцилизумаба (8 мг/кг) вместе с БПВП и при использовании «плацебо+БПВП», свидетельствуют о частоте возникновения инфекций, соответственно равной 127 и 112 эпизодам на сотню человек-лет. Долговременные исследования открытого типа показывают частоту воспалений при лечении актемрой совместно с БПВП на сотню человек-лет 116 эпизодов.
• Исследования, проводимые подконтрольно в клинических условиях, демонстрируют частотность тяжелых инфекций среди представителей группы, получавшей актемру (8 мг/кг) параллельно с БПВП, на уровне 5,3 раз на сотню человек-лет, в то время как 3,9 случая было при использовании схемы «плацебо+БПВП». На лечение только актемрой реакция серьезными инфекциями была 3,6 раза на сотню человек-лет, на монотерапию метотрексатом 1,5 в аналогичных условиях.

Длительные исследования, проводимые открыто, показали побочные реакции на ввод актемры совместно с БПВП в виде серьезного воспаления с частотой 3,9 на 1 сотню человек-лет.

Из серьезных инфекций зафиксировали: 

• воспаление легких;
• флегмону;
• опоясывающий лишай;
• катар желудка и кишок;
• воспаление дивертикулов;
• заражение крови;
• артрит бактериального характера.

Подобное инфицирование в ходе использования лекарства изредка завершались фатально. Есть сведения о проявлении оппортунистических заболеваниях инфекционного характера. 

• Перфорация стенок органов ЖКТ:

На полугодичных контролируемых исследованиях, проводимых под контролем, среди представителей, лечившихся актемрой, у 0,1 % (нечастые явления) отмечали возникновение сквозных дефектов стенок органов пищеварения. В подавляющем большинстве это были негативные последствия после дивертикулита с гнойным воспалением брюшины, перфорацией стенок органов нижних зон ЖКТ, нарывами. 

• Типы реакций внутривенного введения:

Побочные явления, имеющие связь с актемрой (проявления непосредственно во время ввода либо на протяжении 24 часов с момента ввода), были зафиксированы у 6,9 % больных, которые принимали дозировку 8 мг/кг вместе с БПВП, у 5,1 % – при лечебной схеме «плацебо+БПВП». При непосредственном вводе лекарства, в основном, встречались эпизодичные повышения давления. А в течение суток после завершения процедуры поступали жалобы на головную боль, появление кожных высыпаний, а также были реакции в виде крапивницы. Однако все это не требовало ограничивать лечебные мероприятия.

Анафилаксию наблюдали у 6 из 3778 человек. Такая частота при дозировке 4 мг на килограмм в несколько раз превышала аналогичный показатель при удвоенной дозировке. У 0,3 % пациентов в ходе открытых испытаний (под контролем в клинических условиях) отмечали значительную повышенную чувствительность на фоне лечения актемрой. Эти случаи требовали отмены средства. Большая часть сопутствующих проявлений наблюдалась в промежутке 2-5 введений. 

• Иммуногенность:

При проведении обследований 2876 человек на наличие антител к активному компоненту лекарственного средства у 1,6 % они были определены. Пятерым из этой группы нужна была полная отмена лечебного курса по причине повышенной чувствительности. 30 больных, которые были обследованы, имели антитела (нейтрализаторы).

Динамика показателей в лабораторных анализах была следующая:

Сбои в плане гематологии:

Определили падение уровня нейтрофилов ниже 1·109/л у 3,4 % больных, которым совместно с БПВП вводилась «Актемра» (8 мг/кг). Около половины эпизодов фиксировались на 8-ой неделе, в то время как в группе, получавшей «плацебо+БПВП», показатель был меньше 0,1 %. Уменьшения нейтрофилов до уровня ниже 0,5·109/л были замечены у 0,3 % больных с лечебным курсом БПВП с актемрой (8 мг/кг). Отчетливой взаимосвязи данных снижений с тяжелыми инфекционными болезнями не фиксировали. 

• Тромбоциты снижались до отметки меньше 100·103/мкл у 1,7 % человек с терапией актемрой (8 мг/кг) и БПВП. Для представителей группы, принимавшей «плацебо+БПВП», менее чем 1 %. Кровотечений при этом не было зафиксировано.
• Возрастала активность трансаминаз печени при лечении только актемрой (8 мг/кг) у 2,1 % человек и 4,9 % – МТ, в комплексе с БПВП соответственно у 6,5 % и 1,5 %.
• Чаще фиксировали эпизодичный рост активности трансаминаз, когда присоединяли к монокурсу тоцилизумабом лекарства потенциального гепатотоксического действия, к примеру, МТ. Повышение такой активности наблюдалось у 0,7 % человек с монолечением актемрой, а в комплексе с БПВП – в 2 раза больше. Для большей части больных актемру отменили. При этих повышениях не было заметного роста уровня прямого билирубина, таких клинических проявлений, как гепатит, печеночная недостаточность.
• Возрастали при лечении такие параметры липидного обмена, как общий холестерин (больше 6,2 ммоль/л у 24 % человек), триглицериды, ЛПВП и ЛПНП (больше равно 4,1 ммоль/л – у 15 %). Это было подмечено в ходе полугодичных испытаний открытого типа. У преобладающего количества больных не наблюдалось роста индекса атерогенности, а холестерин поддавался коррекции с помощью гиполипидемических средств.

Особые указания

При наличии инфекций в активной фазе не рекомендовано начинать терапевтические мероприятия с актемрой. Развитие серьезных воспалительных процессов – весомый повод для прерывания курса до полного избавления от проблемы. Необходимо соблюдение осторожности при применении лекарственного средства: 

• больными, в анамнезах которых отмечены рецидивирующие инфекции;
• при наличии параллельных заболеваний, способствующих прогрессированию инфекции (дивертикулита, диабета и т. п.).

Пациенты с РА, принимающие лекарства биологического типа, требуют обследования, чтобы на ранних этапах выявить у них опасные инфекции. Биологическими препаратами, которые способны устранять острые фазы, может быть стерта симптоматика с признаками острых воспалений. Больным нужно дать инструкции, как себя вести при любой симптоматике, которая говорит о возникновении инфекций. Им срочно нужно обратиться к доктору для прохождения диагностики и получения необходимой терапии.

В практике были эпизоды с перфорацией дивертикулов. Это были осложнения после дивертикулита. Рекомендовано с осторожностью назначать актемру людям с язвами органов пищеварительного тракта, а также с наличием признаков воспаления дивертикулов. Симптомом такого осложненного состояния являются болевые ощущения в области живота. Этим пациентам нужно немедленное обследование, чтобы выявить перфорацию ЖКТ на ранних этапах.

При туберкулезе до принятия решений лечиться данным медикаментом, подобно случаям применения иных биологических препаратов для оказания помощи при РА, нужна предварительная диагностика с целью выявления латентной формы заболевания. В случаях подтверждения сначала назначается курс стандартного антимикробного и бактериального лечения.

Что касается иммунизации, то не стоит использовать живые, ослабленные живые вакцины наряду с актемрой из-за неустановленного факта безопасности подобной комбинации. Кроме того, нет сведений о вторичном инфицировании вакцинированными людьми (живыми вакцинами) тех, кто лечиться тоцилизумабом.

Для людей с реакциями гиперчувствительности при использовании лекарства на основе тоцилизумаба (доля таких пациентов 0,3 %) обязаны быть в доступе медикаменты, требуемые для оказания помощи при анафилактических реакциях. Их применяют безотлагательно.

Серьезные проблемы с печенью, включая активные стадии заболеваний, печеночную недостаточность, при применении актемры, в особенности совместно с МТ, могут связываться с ростом активности трансаминаз печени. Поскольку не было проведено достаточного количества исследований по вопросу безопасности использования лекарства в таких случаях, при назначении медикамента требуется осторожность.

Использование лекарства ассоциируется с развитием нейтропении. В практике проведения клинических опытов данное заболевание на фоне лечения актемрой не ассоциировали с прогрессом серьезных воспалительных процессов. Осторожно назначают средство в случаях наличия АЧН меньше 2,0·109 /л. А показатель АЧН менее 0,5·109/л служит весомым аргументом для отказа от использования медикамента. Кроме того, нужен мониторинг количества нейтрофилов на протяжении 4-8-й недели с момента старта лечения. Дальнейший контроль состояния ведется соответственно клинической практике. Есть рекомендованная дозировка, которая устанавливается в зависимости от уровня АЧН.

Тромбоцитопению ассоциировали с применением актемры. При проведении клинических исследований уровень тромбоцитов снижался, но это не связывали с таким проявлением, как кровотечение серьезного характера. Взвешенность решения по поводу назначения курса требуется в случаях снижения количества тромбоцитов, которое превышает уровень 100 ·103/мкл. Не следует использовать данное средство при понижении уровня в 2 раза и больше. Кроме того, показан мониторинг тромбоцитов на этапе 4-8-я недели, дальше — соответственно клинической практике. При этом используют рекомендованные дозировки.

Печеночные трансаминазы активнее действовали, но этот рост активности был легким или умеренным. Признаки печеночной недостаточности не присутствовали. Применение медикамента в комплексе с препаратами потенциального гепатотоксического действия (к примеру, МТ) способствовала увеличению частоты подобных проявлений. Нужно взвешенно назначать актемру при АЛТ/АСТ выше ВГН больше полтора раза. Рекомендован отказ от такой терапии при больше пятикратном превышении АЛТ/АСТ над ВГН. Контроль изменений показателей нужно обеспечить особенно на 4-8-й неделе, начиная со старта. В разделе инструкции о дозах и способах применения есть рекомендованные дозировки.

Что касается динамики показателей липидного обмена, то фиксировалось их повышение. Их контроль и оценку ситуации нужно обеспечить через 28-56 дней после старта лечебного курса. Ведущий пациента доктор, как правило, руководствуется рекомендациями по терапии гиперлипидемии.

В отношении влияния на возможность управления транспортом, выполнения точных работ и управления механизмами исследований не проводилось. Если брать во внимание механизм действия с профилем безопасности, данное лекарственное средство не оказывает подобного влияния.

Передозировка

Случаи с передозировкой были, но доступ к этим данным ограничен. Непреднамеренное превышение дозы (40 мг/кг) один раз зафиксирован у больного со множественной миеломой, но все обошлось без нежелательных последствий. Серьезные нежелательные проявления также не отметил у себя доброволец (здоровый человек) после однократного получения дозы до 28 мг/кг. Однако у него наблюдали влияющую на понижение дозировки нейтропению.

Лекарственное взаимодействие

В ходе популяционного анализа фармакокинетических параметров при проведении клинических исследований не было выявлено какого-либо из воздействий МТ, НПВС либо кортикостероидов на коэффициент очищения вещества тоцилизумаб.

Параллельный одноразовый ввод 10 мг/кг тоцилизумаба с 10–25 мг МТ раз в 7 дней не влиял (клинически значимо) на поведение МТ.

Вопросы использования комбинирования вещества тоцилизумаб и других биологических БПВП не были изучены.

Цитокины способствуют подавлению образования изоферментов CYP450 печени. К примеру, ИЛ-6 – один из тех цитокинов, которые способны на стимуляцию хронических воспалений. Тоцилизумаб относится к группе средств, ингибирующих активность цитокинов. А значит, лечение медикаментами с подобными активными компонентами может нарушать экспрессию печеночных изоферментов.

Результаты опытов вне живого организма на культуре человеческих гепатоцитов показали уменьшение экспрессии ряда изоферментов (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) под воздействием ИЛ-6. Тоцилизумаб данный процесс приводит в норму.

Изоферменты CYP (за исключением СYP2C19, CYP2D6) попадают под влияние препарата «Актемра». Это много значит в клинической практике медикаментов, которые представляют собой субстраты CYP450. Такие лекарственные средства имеют узкий терапевтический индекс, подбор доз проходит в индивидуальном порядке.

Однократный ввод тоцилизумаба понижал концентрацию симвастатина (субстрата СYP3A4) на 57 %. Такое изменение до аналогичного либо незначительно повышенного уровня у добровольцев (здоровых людей) достигалось через 7 дней.

На старте либо финише терапевтического курса пациенты могут нуждаться в тщательном наблюдении. Это касается тех, кто лечился средствами, способными на метаболизм под влиянием CYP450 3A4, 1A2 либо 2C9. В этой группе определено место: 

• аторвастатину;
• БКК;
• теофиллину;
• варфарину;
• фенитоину;
• циклоспорину;
• бензодиазепину и т. п.

В подобных ситуациях может потребоваться повышение доз. С учетом периода полувыведения актемры есть вероятность сохранения ее воздействия на изоферменты CYP450. Это может длиться несколько недель после того, как завершают лечение.

Условия хранения

Хранить без доступа детям, защищая от попадания света, соблюдая температурный режим 2-8 °C. Заморозка запрещается.

Средство годно 2,5 года.

Условия отпуска

Рецептурный препарат.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И УПАКОВКА

Концентрат для раствора для инфузий 400 мг/20 мл во флаконе № 1.

СОСТАВ

1 флакон содержит 400 мг тоцилизумаба.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Актемра — специфический иммунодепрессивный препарат, использующийся в лечении ревматоидного артрита, имеющего высокую/среднюю активность. Препарат применяется и как моносредство, и в комплексе с базисными противовоспалительными препаратами. Ативное вещество препарата Актемра — тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. 

Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (MT) и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Внутривенно капельно в дозе 8 мг/кг в течение как минимум 1 часа 1 раз в 4 недели. Актемра разводится до 100 мл стерильным 0,9% раствором натрия хлорида в асептических условиях. Не рекомендуется увеличение дозы более 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела более 100 кг.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

При передозировке возможна нейтропения, влияющая на снижение дозы. Лечение симптоматическое.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ

Не следует применять Актемру при беременности и лактации, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

При применении Актемры возможны инфекции верхних дыхательных путей; флегмона, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 и Herpes zoster; дивертикулит; язвы ротовой полости, гастрит; стоматит; сыпь, зуд; крапивница; головная боль, головокружение; повышение артериального давления; реакции гиперчувствительности; лейкопения, нейтропения, гиперхолестеринемия, повышение активности печеночных трансаминаз; гипертриглицеридемия, повышение общего билирубина.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Препарат Актемра противопоказан при гиперчувствительности к тоцилизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе; активных инфекционных заболеваниях (в т.ч. туберкулез); в детском возрасте до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом; в возрасте до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом; в комбинации с ингибиторами ФНО-α или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами.

ОСОБЕННЫЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

С осторожностью следует применять Актемру при рецидивирующих инфекциях в анамнезе, сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (в т.ч. дивертикулит, сахарный диабет), при заболеваниях печени в активной фазе или при печеночной недостаточности, при нейтропении, вирусном гепатите, демиелинизирующих заболеваниях.

Не следует начинать лечение Актемрой пациентам с активными инфекционными заболеваниями.

При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения Актемрой.

Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией Актемрой.

Следует оценивать показатели липидного обмена через 4–8 недель после начала терапии Актемрой.

СРОК ГОДНОСТИ И УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности — 2 года 6 месяцев.

КАТЕГОРИЯ ОТПУСКА

По рецепту.

Rec.INN (зарегистрированное ВОЗ)

Входит в состав таких препаратов, как АКТЕМРА,

АКТЕМРА^®. Подробнее о препаратах…