Тофацитиниб инструкция по применению цена отзывы аналоги

Содержание

Структурная формула

Русское название

Тофацитиниб

Английское название

Tofacitinib

Латинское название

Tofacitinibum (род. Tofacitinibi)

Химическое название

Брутто формула

C₁₆H₂₀N₆O

Фармакологическая группа вещества Тофацитиниб

Нозологическая классификация

Код CAS

477600-75-2

Фармакологическое действие

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Тофацитиниб

Лечение взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тофацитинибу, тяжелое нарушение функции печени, инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV- и HCV-инфекции), Cl креатинина <40 мл/мин, одновременное применение живых вакцин, одновременное применение с биологическими препаратами (такими как ингибиторы ФНО, антагонисты ИЛ-1R, ИЛ-6R, моноклональные анти-CD20-антитела, селективные костимулирующие модуляторы), а также сильными иммунодепрессантами (такими как азатиоприн, циклоспорин и такролимус), поскольку такие комбинации увеличивают вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции; тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные, тяжелые инфекционные заболевания; беременность (безопасность и эффективность не исследовались); период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Тофацитиниб

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Особые указания

Поскольку таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержат лактозу, их прием противопоказан лицам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015.

Торговые названия с действующим веществом Тофацитиниб

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Тофара®	32178.00
Яквинус®	от 39755.00 до 98182.00

Тофара — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006676

Торговое наименование:

Тофара^®.

Международное непатентованное наименование:

Тофацитиниб.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав на 1 таблетку:

Ингредиенты	Количество, мг
5 мг	10 мг
Действующее вещество:
Тофацитиниба аспартат (в пересчете на тофацитиниб)	7,13 (5,0)	14,26 (10,0)
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат	61,307	122,614
Целлюлоза микрокристаллическая (тип 102)	98,063	196,126
Кроскармеллоза натрия	20,000	40,000
Полоксамер 407	7,500	15,000
Натрия лаурилсульфат	4,000	8,000
Магния стеарат	2,000	4,000
Масса ядра таблетки:	200,000	400,000
Пленочная оболочка Новомикс Ген II 10528 (НД фирмы):
гипромеллоза	2,400	4,800
макрогол	0,480	0,960
триацетин	0,360	0,720
лактозы моногидрат	1,260	2,520
титана диоксид	1,500	3,000
Общая масса таблетки:	206,000	412,000

Описание

Белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

селективные иммунодепрессанты.

Код ATX:

L04AA29.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Тофацитиниб представляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени – тирозин-киназу-2. В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой-3 и/или янус-киназой-1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус-киназы-2. Ингибирование янус-киназы-1 и янус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИФН-γ. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.

Фармакодинамические эффекты

Лечение тофацитинибом сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 недель после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 недель после окончания терапии. Лечение тофацитинибом сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно.

Изменение общего сывороточного уровня IgG, М и А на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.

После лечения тофацитинибом пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении тофацитинибом, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения.

Аналогичные изменения наблюдались у пациентов с псориазом.

Аналогичные изменения в Т-клетках, В-клетках и СРБ в сыворотке крови наблюдались у пациентов с активным псориатическим артритом, однако обратимость не оценивали. Сумму сывороточных иммуноглобулинов не оценивали у пациентов с активным псориатическим артритом.

Фармакокинетика

Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (максимальная плазменная концентрация достигается в течение 0,5-1 часа), быстрым выведением (период полувыведения около 3 часов) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. Равновесная концентрация достигается в течение 24-48 часов с незначительным накоплением после приема два раза в день.

Абсорбция и распределение

Тофацитиниб хорошо всасывается, а его биодоступность составляет 74%.

Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменениями площади под кривой «концентрация-время» (AUC), тогда как максимальная концентрация (С_max) в плазме крови снижается на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.

Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с α1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб в равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.

Метаболизм и выведение

Клиренс тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30% – экскрецией через почки в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19. В исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба, более 65% от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% – на 8 метаболитов (каждый – менее 8% от общей радиоактивности). Предполагается, что все метаболиты, которые наблюдаются у животных, оказывают ≤10% потенциальное ингибирование JAK1/3. У человека не обнаружено стерео конверсии. Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что тофацитиниб является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR), но не для белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), полипептидного переносчика органических анионов 1В1 и 1В3 (ОАТР) или переносчиков органических катионов 1 и 2 типа (ОСТ), и в клинически значимых концентрациях не является ингибитором MDR1, ОAT Р1В1/1В3, ОСТ2, переносчиков органических анионов 1 и 3 типа (ОАТ) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP).

Фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом

Было установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом AUC тофацитиниба при минимальной и максимальной массе тела (40 и 140 кг) оказались сходными с таковой у пациентов массой тела 70 кг.

У пожилых пациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказался менее чем на 5% выше по сравнению с пациентами в возрасте 55 лет.

У женщин AUC тофацитиниба на 7% ниже по сравнению с мужчинами.

Полученные данные также показали отсутствие существенных различий (<5%) AUC тофацитиниба у пациентов европеоидной, негроидной и азиатской расы.

Отмечена почти линейная взаимосвязь между массой тела и объемом распределения, что приводит к достижению более высокой С_max и более низкой минимальной концентрации (C_min) в плазме крови у пациентов с меньшей массой тела. Однако это различие не рассматривается как клинически значимое. Межиндивидуальная вариабельность (% коэффициент изменчивости) показателя AUC для тофацитиниба составляет около 27%.

Фармакокинетика у пациентов с активным псориатическим артритом

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с активным псориатическим артритом показал, что системное воздействие (AUC) тофацитиниба при экстремальных значениях массы тела [(61 кг, 109 кг) (10^-й и 90^-й процентиль в наборе данных популяции пациентов)] было аналогично таковому у пациентов с массой тела 83,3 кг. У пожилых пациентов в возрасте 80 лет, согласно оценкам, значение AUC было на 10% выше, чем у пациентов со средним возрастом 50 лет. У женщин значение AUC, по оценкам, было на 5% ниже, чем у мужчин. Имеющиеся данные также показали, что какие-либо существенные различия в значениях AUC тофацитиниба между пациентами европеоидной, негроидной и монголоидной рас отсутствуют. Изменчивость у разных пациентов (процентный коэффициент вариации) значений AUC для тофацитиниба, по оценкам, составляет около 32%.

Фармакокинетика у пациентов с псориазом

Было установлено, что у пациентов с псориазом клиренс тофацитиниба (26,7 л/ч) приблизительно на 45% выше, чем у пациентов с ревматоидным артритом (18,4 л/ч). Это соответствует тому, что AUC тофацитиниба у пациентов с псориазом приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с ревматоидным артритом. Межиндивидуальная вариабельность AUC составляет приблизительно 28%. Масса тела не влияет на клиренс тофацитиниба, в то время как объем распределения повышается при увеличении массы тела. Это приводит к тому, что у пациентов с более низкой массой тела средняя равновесная концентрация тофацитиниба соответствует таковой у пациентов с более высокой массой тела, максимальная концентрация тофацитиниба выше, а минимальная концентрация ниже, чем у пациентов с более высокой массой тела. Однако такое различие не учитывается как клинически значимое. Не было отмечено различий в экспозиции тофацитиниба при оценке почечной функции (т.е. клиренса креатинина) у пациентов различного возраста, массы тела, пола, расы, этнической принадлежности и тяжести основного заболевания.

Фармакокинетика у пациентов с активным язвенным колитом

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с язвенным колитом не выявил клинически значимых изменений уровня воздействия тофацитиниба (AUC) в зависимости от возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности. Воздействие у женщин было на 15% выше, чем у мужчин, а также воздействие у пациентов азиатской расы было на 7,3% выше, чем у пациентов других рас. Наблюдалась зависимость между массой тела и объемом распределения, приводящая к более высокой концентрации (С_max) и более низкой (С_min) концентрации у пациентов с меньшей массой тела. Тем не менее, это различие не считается клинически значимым. По оценкам, вариабельность значений AUC тофацитиниба между пациентами с язвенным колитом (коэффициент вариации в%) составляет приблизительно 23% и 25% при приеме препарата в дозе 5 мг два раза в сутки и в дозе 10 мг два раза в сутки, соответственно.

Нарушение функции почек

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек показатели AUC оказались выше на 37%, 43% и 123%, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вклад диализа в общий клиренс тофацитиниба относительно небольшой.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени показатели AUC на 3% и 65% превышали аналогичные показатели у здоровых добровольцев.

Пациенты с тяжелым нарушением функции печени или пациенты с положительными серологическими пробами HBV или HCV не изучались.

Детский возраст

Исследований фармакокинетики, безопасности и эффективности тофацитиниба у детей не проводили.

Показания к применению

Ревматоидный артрит

Препарат Тофара^® показан для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).

Псориатический артрит

Препарат Тофара^® (тофацитиниб) показан для лечения взрослых пациентов с активным псориатическим артритом с неадекватным ответом на один или несколько БПВП.

Бляшечный псориаз

Препарат Тофара^® (тофацитиниб) показан для лечения взрослых с хроническим бляшечный псориазом умеренной или тяжелой степени выраженности, когда показана системная терапия и фототерапия.

Язвенный колит

Препарат Тофара^® (тофацитиниб) показан для индукционной и поддерживающей терапии взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом (ЯК) с недостаточным ответом, потерей ответа или непереносимостью кортикостероидов, азатиоприна (АЗТ), 6-меркаптопурина (6-МП) или ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к тофацитинибу или к любому другому компоненту препарата;
• Тяжелое нарушение функции печени;
• Инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции);
• Клиренс креатинина менее 40 мл/мин;
• Одновременное применение живых вакцин;
• Следует избегать одновременного применения препарата Тофара^® с биологическими препаратами, такими как ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1R, ИЛ-6R), моноклональные анти-СD20 антитела, антагонисты ИЛ-17, антагонисты ИЛ-12/ИЛ-23, антиинтегрины, селективные ко-стимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку такая комбинация увеличивает вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции;
• Тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные, тяжелые инфекционные заболевания;
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• Беременность (безопасность и эффективность не исследовались);
• Период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

Тофара^® 10 мг два раза в сутки противопоказан пациентам, у которых есть одно или несколько из следующих состояний:

• Использование комбинированных гормональных контрацептивов или заместительной гормональной терапии;
• Сердечная недостаточность;
• Венозная тромбоэмболия в анамнезе, а именно тромбоэмболия глубоких вен или легочная эмболия;
• Наследственное нарушение свертываемости крови;
• Злокачественное новообразование;
• Пациенты, подвергающиеся значительным хирургическим вмешательствам.

С осторожностью

Препарат Тофара^® следует применять с осторожностью:

• При повышенном риске перфорации органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе).
• У лиц пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватные, хорошо контролируемые исследования применения тофацитиниба у беременных женщин не проводились. Препарат Тофара^® не следует принимать во время беременности.

Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом Тофара^® и в течение по меньшей мере 4 недель после приема последней дозы препарата.

Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Следует прекратить кормление грудью в период терапии препаратом Тофара^®.

Способ применения и дозы

Внутрь вне зависимости от приема пищи.

Ревматоидный артрит

Препарат Тофара^® можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.

Рекомендованная доза составляет 5 мг два раза в день. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг два раза в день, в зависимости от клинического ответа на терапию.

Две таблетки препарата Тофара^® 5 мг биоэквивалентны одной таблетке препарата Тофара^® 10 мг и могут использоваться в качестве альтернативы одной таблетке препарата Тофара^® 10 мг.

Псориатический артрит

Рекомендуемая доза препарата Тофара^® составляет 5 мг два раза в сутки в комбинации со стандартными синтетическими БМАРП (ссБМАРП).

Бляшечный псориаз

Рекомендованная доза препарата Тофара^® для лечения бляшечного псориаза умеренной или тяжелой степени составляет 10 мг два раза в сутки (также см. подраздел «Особые категории пациентов»).

Две таблетки препарата Тофара^® 5 мг биоэквивалентны одной таблетке препарата Тофара^® 10 мг и могут использоваться в качестве альтернативы одной таблетке препарата Тофара^® 10 мг.

Язвенный колит

Рекомендуемая доза препарата Тофара^® для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом составляет 10 мг перорально два раза в сутки для индукционной терапии в течение не менее 8 недель, затем 5 мг или 10 мг два раза в сутки для поддерживающей терапии в зависимости от терапевтического ответа.

Две таблетки препарата Тофара^® 5 мг биоэквивалентны одной таблетке препарата Тофара^® 10 мг и могут использоваться в качестве альтернативы одной таблетке препарата Тофара^® 10 мг.

Индукционную терапию прекращают у пациентов, не достигших терапевтического эффекта к неделе 16.

Для рефрактерных пациентов, таких как пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию ингибитором ФНО, следует рассмотреть вопрос о продолжении лечения с применением поддерживающей дозы 10 мг два раза в сутки.

Пациенты, для которых не сохранился терапевтический эффект препарата Тофара^® в дозе 5 мг два раза в сутки, он может быть достигнут с помощью приема препарата Тофара^® в дозе 10 мг два раза в сутки.

В целом, следует применять самую низкую эффективную дозу для поддержания терапевтического эффекта.

Коррекция дозы в связи с лабораторными отклонениями

Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии в случае развития дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая лимфопению, нейтропению и анемию (см. табл. 1, 2 и 3).

Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мм³ и/или с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл. Не рекомендуется начинать терапию препаратом у пациентов с количеством лимфоцитов менее 500 клеток/мм³.

Таблица 1. Коррекция дозы при лимфопении.

Сниженное число лимфоцитов (см. раздел «Особые указания»)
Результат анализа (клеток/мм³)	Рекомендации
Число лимфоцитов больше или равно 500	Без изменений
Число лимфоцитов меньше 500 (подтверждено повторным анализом)	Прекращение лечения

Таблица 2. Коррекция дозы при нейтропении

Низкое значение АЧН (см. раздел «Особые указания»)
Лабораторное значение (клеток/мм³)	Рекомендации
АЧН >1000	Доза остается на прежнем уровне.
АЧН 500-1000	При стойком снижении в этом диапазоне следует снизить дозу или отменить прием до достижения АЧН более 1000 клеток/мм³. Для пациентов, получающих Тофару® в дозе 5 мг два раза в сутки, приостановить прием препарата. При АЧН более 1000 клеток/мм³ возобновить прием препарата Тофара® в дозе 5 мг два раза в сутки. Для пациентов, получающих Тофару® в дозе 10 мг два раза в сутки, уменьшить дозу препарата до 5 мг два раза в сутки. При АЧН более 1000 клеток/мм³ увеличить прием препарата Тофара® в дозе 10 мг два раза в сутки, основываясь на клиническом ответе на лечение.
АЧН <500 (подтверждено при повторной оценке)	Отменить терапию.

Таблица 3. Коррекция дозы при анемии

Низкое значение гемоглобина (см. раздел «Особые указания»)
Лабораторное значение (г/дл)	Рекомендации
≥9,0 г/дл и снижение на 2 г/дл или менее	Доза остается на прежнем уровне.
<8,0 г/дл или снижение более чем на 2 г/дл (подтверждено при повторной оценке)	Следует прекратить применение препарата Тофара® до нормализации уровня гемоглобина.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек

Если дозировка препарата Тофара^® составляет 5 мг два раза в сутки, рекомендованная доза для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек составляет 5 мг один раз в сутки (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»). Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.

Если дозировка препарата Тофара^® составляет 10 мг два раза в сутки, рекомендованная доза для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек составляет 5 мг два раза в сутки (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»). Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.

Ревматоидный артрит

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуется коррекции дозы.

Доза препарата Тофара^® не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе).

Псориатический артрит

У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Рекомендуемая доза препарата Тофара^® составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе) (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Бляшечный псориаз

У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени доза препарата Тофара^® не должна превышать 5 мг два раза в сутки (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе) (см. разделы 4.4. и 5.2).

Язвенный колит

У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе) рекомендуемая доза препарата Тофара^® составляет 5 мг два раза в сутки, если при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 10 мг два раза в сутки. Рекомендуемая доза составляет 5 мг один раз в сутки, если бы при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 5 мг два раза в сутки.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Если дозировка препарата Тофара^® составляет 5 мг два раза в сутки, рекомендованная доза для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени составляет 5 мг один раз в сутки.

Если дозировка препарата Тофара^® составляет 10 мг два раза в сутки, рекомендованная доза для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени составляет 5 мг два раза в сутки.

Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.

Ревматоидный артрит

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Не следует применять Тофару^® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Доза препарата Тофара^® не должна превышать 5 мг два раза в сутки у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

Псориатический артрит

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Тофара^® не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Рекомендуемая доза препарата Тофара^® составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Бляшечный псориаз

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Тофара^® не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени доза препарата Тофара^® не должна превышать 5 мг два раза в сутки (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Язвенный колит

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Тофара^® не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени рекомендуемая доза препарата Тофара^® составляет 5 мг два раза в сутки, если рекомендуемая доза при нормальной печеночной функции составляет 10 мг два раза в сутки, рекомендуемая доза составляет 5 мг один раз в сутки при рекомендуемой дозе 5 мг два раза в сутки при нормальной печеночной функции.

Одновременное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (CYP3A4) и изоферментом CYP2C19

Для показаний с максимальной рекомендуемой дозой препарата Тофара^® 5 мг два раза в сутки для пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию изофермента CYP2C19 (например, флуконазол), рекомендуемая доза препарата Тофара^® составляет 5 мг один раз в сутки.

Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.

Ревматоидный артрит

У пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол), доза препарата Тофара^® не должна превышать 5 мг один раз в день.

У пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата Тофара^® не должна превышать 5 мг один раз в сутки.

Псориатический артрит

Рекомендуемая доза препарата Тофара^® составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). Рекомендуемая доза препарата Тофара^® составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол).

Бляшечный псориаз

Дозировка препарата Тофара^® не должна превышать 5 мг два раза в сутки для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). Дозировка препарата Тофара^® не должна превышать 5 мг два раза в сутки для пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол).

Язвенный колит

Для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), дозу препарата Тофара^® следует уменьшить до 5 мг два раза в сутки, если пациент принимает 10 мг два раза в сутки, дозу препарата Тофара^® следует уменьшить до 5 мг один раз в сутки, если пациент принимает 5 мг два раза в сутки.

Одновременное применение с индукторами цитохрома Р450 (CYP3A4)

Одновременное применение тофацитиниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина) может приводить к снижению или утрате клинической эффективности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Одновременное применение тофацитиниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4 не рекомендуется.

Бляшечный псориаз у пациентов японской и корейской национальности

У пациентов данной категории повышен риск развития опоясывающего герпеса. Следует рассмотреть возможность применения препарата в дозе 5 мг два раза в сутки.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Побочное действие

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и псориазом, были серьезные инфекции.

В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии во всех группах лечения наиболее распространенными категориями серьезных нежелательных реакций при язвенном колите были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции.

Ревматоидный артрит

У пациентов с ревматоидным артритом самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 месяцев контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2% пациентов, получавших монотерапию тофацитинибом или его комбинацию с БПВП), включали головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, артериальную гипертензию, тошноту и диарею.

Отмена терапии в течение первых 3 месяцев в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований или исследований с метотрексатом в качестве препарата контроля, потребовалась в 3,8% случаев для пациентов из группы тофацитиниба и 3,2% для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене тофацитиниба, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию.

Информация по безопасности получена на основании специального промежуточного анализа одного крупного (N=4362) текущего рандомизированного пострегистрационного исследования безопасности (PASS) у пациентов с РА в возрасте 50 лет или старше, с хотя бы одним фактором сердечно-сосудистого риска (факторы сердечно-сосудистого риска определяются как: курение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, отягощенный семейный анамнез по ишемической болезни сердца, наличие в анамнезе реваскуляризации, шунтирования коронарных артерий, инфаркт миокарда, остановки сердца, нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома и наличие экстра артикулярных осложнений, связанных с РА, например, узелки, синдром Шегрена, хроническая анемия, обострение заболеваний дыхательной системы), и получавших стабильную фоновую дозу метотрексата.

Пациенты были рандомизированы в открытом режиме и получали тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, или ингибитор ФНО (из ингибиторов ФНО применялся или этанерцепт 50 мг 1 раз в неделю или адалимумаб 40 мг, применяемый один раз в две недели) в соотношении 1:1:1. Первичными конечными точками считались подтвержденные злокачественные новообразования (исключая НМРК) и подтвержденные существенные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (МАСЕ). Кумулятивная заболеваемость и статистическая оценка конечных точек маскированы. Дизайн исследования основан на подсчете количества случившихся событий и также требует, чтобы по меньшей мере 1500 пациентов закончили наблюдение в течение 3 лет. Лечение тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки было прекращено, и пациентов переключали на лечение тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки из-за полученной информации о дозозависимом повышении частоты развития легочной эмболии.

Псориатический артрит

При активном псориатическом артрите наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в течение первых 12 недель в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (возникающими у ≥2% пациентов, получавших тофацитиниб, с частотой не менее чем на 1% превышающей частоту у пациентов, получавших плацебо) были бронхит, диарея, диспепсия, повышенная утомляемость, головная боль, назофарингит, фарингит.

Процент пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо нежелательных реакций в течение первых 12 недель двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования составил 3,2% для пациентов, принимающих тофацитиниб и 2,5% для пациентов, принимающих плацебо. Наиболее распространенной инфекцией, которая приводила к прекращению терапии, был синусит.

Общий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, проходивших лечение тофацитинибом, соответствует профилю безопасности у пациентов с ревматоидным артритом.

Бляшечный псориаз

У пациентов с псориазом наиболее частыми нежелательными реакциями на протяжении первых 12-16 недель (с развитием более чем у 2% пациентов, получающих терапию тофацитинибом и как минимум на 1% выше, чем наблюдалось у пациентов, получающих плацебо) на фоне применения тофацитиниба были диарея, инфекции верхних дыхательных путей, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), концентрации холестерина в плазме крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия и головная боль.

Количество пациентов, у которых терапию тофацитинибом необходимо было отменить вследствие развития побочных реакций в течение первых 12-16 недель терапии в клинических исследованиях составляло 3% по сравнению с 4% пациентов, получающих плацебо.

Наиболее частыми инфекциями, приводящими к отмене терапии, были пневмония, инфекции мочевого тракта и опоясывающий герпес.

Язвенный колит

Нежелательные реакции, которые развивались не менее, чем у 2% пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, с частотой не менее чем на 1% превышающей частоту у пациентов, получавших плацебо в исследованиях индукционной терапии (исследования OCTAVE Induction-I, OCTAVE Induction-II и OCTAVE SUSTAIN) представляли собой повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, назофарингит, пирексию и головную боль.

В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии во всех группах лечения наиболее распространенными категориями серьезных нежелательных реакций были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции, наиболее распространенной серьезной нежелательной реакцией было ухудшение язвенного колита.

В контролируемых клинических исследованиях язвенного колита был зарегистрирован 1 случай рака груди у пациента, получавшего плацебо, случаи образования солидных злокачественных новообразований или лимфом у пациентов, получавших тофацитиниб, отсутствовали. В долгосрочном расширенном исследовании у пациентов с язвенным колитом, получавших тофацитиниб, были обнаружены злокачественные новообразования, включая солидные злокачественные новообразования и лимфомы.

В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии наиболее частая причина прекращения исследования заключалась в ухудшении язвенного колита. За исключением прекращения приема препарата по причине ухудшения язвенного колита доля пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо нежелательных реакций, составила менее 5% в любой из групп, принимавшей тофацитиниб или плацебо в этих исследованиях.

Общий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с язвенным колитом, проходивших лечение тофацитинибом, соответствует профилю безопасности при всех показаниях препарата, содержащего тофацитиниб.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:
Очень частые ≥10%
Частые ≥1% и <10%
Нечастые ≥0,1% и <1%
Редкие ≥0,01% и <0,1%
Очень редкие <0,01%
Нет сведений невозможно определить на основе имеющихся данных

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частые – пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевого тракта, назофарингит, фарингит; нечастые – туберкулез (в том числе диссеминированный туберкулез), дивертикулит, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусная инфекция, простой герпес, вирусный гастроэнтерит; редкие – сепсис, туберкулез центральной нервной системы (ЦНС)^а, энцефалит^а, некротизирующий фасциит^а, криптококковый менингит^а, диссеминированный туберкулез, уросепсис^а, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, пневмококковая пневмония^а, бактериальная пневмония, стафилококковая бактериемия^а, атипичная инфекция, вызванная микобактериями^а, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium^а, цитомегаловирусная инфекция, бактериемия^а, бактериальный артрит^б. Среди пациентов, принимавших тофацитиниб, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частые – повышение артериального давления; нечастые – венозная тромбоэмболия^д.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: частые – боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия.

Нарушения со стороны обмена веществ: частые – гиперлипидемия; нечастые – дислипидемия, дегидратация.

Нарушения со стороны нервной системы: частые – головная боль; нечастые – парестезия.

Психические расстройства: нечастые – бессонница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частые – артралгии; нечастые – боль в мышцах и костях, тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые – анемия; нечастые – лейкопения, нейтропения, лимфопения.
Подтвержденные случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм³ сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьезных инфекций.
Не выявлено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые – гиперчувствительность^г.

Нарушения со стороны дыхательной системы: частые – кашель; нечастые – одышка, застойные явления в придаточных пазухах носа.

Нарушения со стороны кожных покровов: частые – сыпь; нечастые – кожный зуд, эритема.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые – жировой гепатоз.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечастые – рак кожи, не связанный с меланомой^в.

Нарушения, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях: частые – повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), КФК, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечастые – повышение активности ферментов печени, повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функциональных проб печени, повышение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). При повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы тофацитиниба приводила к уменьшению или нормализации данного параметра.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частые – лихорадка, утомляемость, периферические отеки.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечастые – растяжение связок, растяжение мышц.

^а Нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы только в открытых, долгосрочных, дополнительных исследованиях; поэтому была оценена частота этих нежелательных лекарственных реакций в ходе рандомизированных исследований фазы 3.
^б Частоту бактериальных артритов определяли по комбинированной частоте для предпочтительного термина бактериального и инфекционного артритов.
^в Рак кожи, не связанный с меланомой, был установлен в качестве нежелательной лекарственной реакции в 2013 г.; Рак кожи, не связанный с меланомой, не является предпочтительным термином: частота определяется путем комбинирования частот для предпочтительных терминов базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак кожи.
^г Данные спонтанных сообщений (наблюдались такие реакции, как ангионевротический отек и крапивница). Некоторые реакции наблюдались также в рамках клинических исследований.
^д Венозная тромбоэмболия включает в себя легочную эмболию и тромбоэмболию глубоких вен.

Передозировка

Опыт передозировки при применении тофацитиниба отсутствует.

Лечение – симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций, следует назначить соответствующую терапию. Специфического антидота не существует.

Данные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют, что около 95% от введенной дозы выводится в течение 24 часов.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Взаимодействия, влияющие на применение препарата Тофара^®

Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазолом) экспозиция тофацитиниба увеличивается (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и С_max тофацитиниба на 103% и 16%, соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и С_max тофацитиниба на 79% и 27%, соответственно.

При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3 А4) снижает AUC и С_max тофацитиниба на 84% и 74%, соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вероятность влияния ингибиторов изофермента CYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.

Одновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21% и снижает С_max тофацитиниба на 9%.

Одновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73% и снижает С_max тофацитиниба на 17%.

Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом не изучалось.

Одновременное применение с метотрексатом (15-25 мг метотрексата один раз в неделю) не оказывает влияния на фармакокинетику тофацитиниба.

Взаимодействия, при которых тофацитиниб влияет на фармакокинетику других препаратов

Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 80 раз превышающих равновесную С_max общего тофацитиниба, возникающую при применении 5 мг и 10 мг два раза в день тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, псориазом и язвенным колитом, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизируемых цитохромами (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Данные результаты были подтверждены исследованиями лекарственного взаимодействия in vitro, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом.

Данные in vitro показывают, что тофацитиниб не ингибирует активность основного человеческого фермента, метаболизирующего лекарственные средства, уридин 5-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УГТ) [УГТ1А1, УГТ1А4, УГТ1А6, УГТ1А9 и УГТ2В7], в концентрациях, в 250 раз превышающих равновесную С_max общего тофацитиниба, возникающую при применении 5 мг и 10 мг 2 раза в день тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, псориазом и язвенным колитом.

Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики как Р-гликопротеин, органические анионные транспортные полипептиды, органические анионные или катионные переносчики очень низка.

Одновременное применение с тофацитинибом не оказывало влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадиола у здоровых женщин.

Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг один раз в неделю снижало показатели AUC и С_max метотрексата на 10% и 13%, соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и язвенным колитом клиренс тофацитиниба с течением времени не изменялся. Это свидетельствует о том, что тофацитиниб не влияет на активность изоферментов CYP у этих пациентов. Таким образом, маловероятно, что одновременное применение субстратов изоферментов CYP с тофацитинибом приведет к клинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и язвенным колитом. Сопутствующий прием тофацитиниба не оказывал влияния на фармакокинетику метформина, свидетельствуя, что тофацитиниб не воздействует на переносчик органических катионов (ОСТ2) у здоровых добровольцев.

Особые указания

Комбинированное применение с другими противоревматическими средствами

Применение препарата Тофара^® не изучалось и его применения следует избегать у пациентов с ревматоидным артритом в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами (БПРП), такими как ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты интерлейкина (ИЛ)-1R, антагонисты ИЛ-6R, моноклональные антитела к CD20, селективные модуляторы ко-стимуляции и высокоактивные иммунодепрессанты, например азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку существует риск усиления иммуносупрессии с последующим увеличением риска развития инфекции.

При применении тофацитиниба в комбинации с МТТ наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, чем при применении тофацитиниба в виде монотерапии.

Общие инфекции

Наиболее частыми инфекциями, отмечаемыми на фоне применения тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (4,1% и 3,4%, соответственно).

Наиболее частыми инфекциями, отмечаемыми в течение первых 12-16 недель терапии тофацитинибом пациентов с псориазом, были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит в 7% и 8% случаев при применении 5 мг и 10 мг тофацитиниба два раза в сутки, соответственно и инфекции верхних дыхательных путей в 4% и 5% случаев при применении 5 мг и 10 мг тофацитиниба два раза в сутки, соответственно).

Серьезные инфекции

У пациентов, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и тофацитиниб, отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными оппортунистическими возбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении тофацитиниба, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес, инфекцию мочевых путей, дивертикулит и аппендицит. Из числа оппортунистических инфекций при применении тофацитиниба отмечены случаи развития туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, гистоплазмоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различных дерматомов, цитомегаловирусной инфекции, ВК-вирусной инфекции и листериоза. У некоторых пациентов с ревматоидным артритом отмечали диссеминированные заболевания чаще всего при одновременном применении иммуномодуляторов – метотрексата или глюкокортикостероидов, которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию ревматоидному артриту могут предрасполагать к развитию инфекций. Также возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например, кокцидиомикоза).

Препарат Тофара^® не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальные инфекции. Перед применением препарата Тофара^® следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом наличием тяжелой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии препаратом Тофара^®. Тофару^® следует временно отменить, если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, до тех пор, пока не будет установлен контроль над состоянием пациента. При развитии новой инфекции на фоне применения препарата Тофара^® пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.

Поскольку пожилые пациенты и пациенты с сахарным диабетом обычно характеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность. Также рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с хроническими заболеваниями легких, так как они могут быть более подвержены инфекциям. В клинических исследованиях и во время пострегистрационного применения препарата сообщалось о случаях развития интерстициального заболевания легких (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, получающих терапию тофацитинибом, ингибитором янус-киназ. Тем не менее, роль ингибирования янус-киназ неизвестна.

Риск инфекции может повышаться при увеличении степени тяжести лимфопении. В этом случае при оценке индивидуального риска развития инфекции следует принимать во внимание количество лимфоцитов. Условия отмены препарата и критерии контроля лимфопении описаны в разделе «Способ применения и дозы».

Туберкулез

Перед применением препарата Тофара^® следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с туберкулезом в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу.

Перед применением препарата Тофара^® следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции в соответствии с локальными рекомендациями.

Пациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии препаратом Тофара^® подлежат стандартной антимикобактериальной терапии.

Перед началом терапии препаратом Тофара^® у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.

Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.

Реактивация вирусных инфекций

Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) также описаны в клинических исследованиях тофацитиниба. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, получавших терапию тофацитинибом. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациентов с положительным результатом тестирования на гепатиты В и С исключили из клинических исследований. Перед началом терапии препаратом Тофара^® следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.

В клинических исследованиях тофацитиниба у представителей японской и корейской национальностей отмечаются более частые случаи развития опоясывающего герпеса, чем у представителей других национальностей.

Частота появления опоясывающего герпеса может увеличиться у пациентов с длительным анамнезом ревматоидного артрита, которые ранее получали два и более биологических БПВП; у пациентов с АЧН менее 1000 клеток/мм³.

Венозная тромбоэмболия

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) наблюдалась у пациентов, принимавших тофацитиниб в клинических исследованиях и пострегистрационных отчетах. В одном крупном текущем рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности (PASS) у пациентов с РА в возрасте 50 лет или старше, с хотя бы одним сердечно-сосудистым фактором риска, пациенты получали лечение тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибитором ФНО. В данном исследовании наблюдалось дозозависимое повышение частоты развития легочной эмболии (ЛЭ) у пациентов, которые получали терапию тофацитинибом в сравнении с терапией ингибиторами ФНО (см. раздел «Побочное действие»). Многие случаю ЛЭ были серьезными и некоторые случаи имели летальный исход.

Случаи ЛЭ в этом исследовании были зарегистрированы чаще у пациентов, принимающих тофацитиниб, по сравнению с другими исследованиями тофацитиниба (см. раздел «Побочное действие»).

Случаи тромбоза глубоких вен (ТГВ) наблюдались во всех трех группах пациентов данного исследования (см. раздел «Побочное действие»).

Необходимо проводить оценку пациентов относительно факторов риска венозных тромбоэмболических явлений до начала лечения и периодически во время лечения. Необходимо применять препарат Тофара^® с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо безотлагательно проводить оценку пациентов с признаками и симптомами ВТЭ и отменить тофацитиниб у пациентов с подозреваемым ВТЭ, вне зависимости от применяемой дозы или показания.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания (за исключением рака кожи, не относящиеся к меланоме (РКНМ))

Перед началом терапии пациентов с существующим злокачественным новообразованием или данными о злокачественном новообразовании в анамнезе, кроме излеченного немеланомного рака кожи (НМРК), или при рассмотрении возможности продолжения терапии препаратом Тофара^® у пациентов со злокачественным новообразованием следует учитывать риски и преимущества лечения препаратом Тофара^®. Существует возможность, что Тофара^® влияет на защиту организма от злокачественных новообразований.

У пациентов, получавших лечение тофацитинибом, были зарегистрированы случаи лимфомы. Несмотря на то, что у пациентов с ревматоидным артритом, особенно с высокоактивной формой заболевания, и у пациентов с псориазом может наблюдаться более высокий риск (в несколько раз выше) развития лимфомы по сравнению с общей популяцией, роль тофацитиниба, если таковая имеется, в развитии лимфомы не установлена.

В клинических исследованиях и пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи развития других злокачественных новообразований, включая (но не ограничиваясь) рак легких, рак груди, меланому, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. Влияние терапии препаратом Тофара^® на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно.

Рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ)

Сообщалось о случаях развития РКНМ у пациентов, получающих терапию тофацитинибом. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Тофацитиниб в дозировке 10 мг два раза в сутки противопоказан пациентам с высоким риском легочной эмболии (см. раздел «Противопоказания»). Дополнительными факторами риска, которые следует учитывать при определении риска развития ЛЭ у пациента, являются пожилой возраст, ожирение, курение и иммобилизация.

Случаи перфорации органов ЖКТ

В клинических исследованиях описаны случаи перфорации органов ЖКТ, хотя роль ингибирования янус-киназ при этих явлениях неизвестна. Такие случаи в основном были описаны как перфорация дивертикула, перитонит, абсцесс в брюшной полости и аппендицит. Все пациенты с ревматоидным артритом, у которых развилась перфорация органов ЖКТ, получали сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или глюкокортикоидами. Относительный вклад сопутствующей терапии и применения препарата Тофара^® при развитии перфорации органов ЖКТ неизвестен. Частота развития таких осложнений у пациентов с псориазом, согласно данным клинических исследований, составляет 0,09 случаев/100 пациенто-лет.

Препарат Тофара^® следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.

Риск сердечно-сосудистых заболеваний

Пациенты с ревматоидным артритом подвержены повышенному риску возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, и у таких пациентов следует контролировать факторы риска (например, артериальную гипертензию и гиперлипидемию) в рамках обычного стандартного лечения.

Уровень ферментов печени

При лечении тофацитинибом у некоторых пациентов наблюдалось увеличение частоты повышения уровней печеночных ферментов. Следует с вниманием подходить к вопросу о начале лечения препаратом Тофара^® у пациентов с повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT), особенно при начале применения препарата в комбинации с потенциально гепатотоксичными лекарственными препаратами, такими как метотрексат. После начала лечения для выявления потенциальных случаев лекарственного поражения печени рекомендуется осуществлять на постоянной основе контроль биохимических показателей функции печени и быстро устанавливать возможные причины повышения уровней печеночных ферментов. Если подозревается лекарственное поражение печени, лечение препаратом Тофара^® следует приостановить до исключения этого диагноза.

Гиперчувствительность

У пациентов, принимающих тофацитиниб, наблюдались такие реакции гиперчувствительности как ангионевротический отек и крапивница. Некоторые случаи оценивались как серьезные. Большинство реакций возникало у пациентов с множественной аллергией в анамнезе. В случае возникновения серьезной реакции гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение тофацитиниба до выявления потенциальной причины или причин.

Лабораторные показатели

Лимфоциты: случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм³ были связаны с увеличением частоты серьезных инфекций, которые потребовали терапии. Не рекомендуется начинать терапию препаратом Тофара^® у пациентов с низким числом лимфоцитов (т. е. менее 500 клеток/мм³). Если у пациента подтверждено снижение абсолютного числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм³, лечение препаратом Тофара^® не рекомендуется. Уровень лимфоцитов необходимо контролировать на исходном уровне и затем каждые 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нейтрофилы: лечение тофацитинибом сопровождалось увеличением частоты развития нейтропении (<2000 клеток/мм³) по сравнению с плацебо. Начинать лечение препаратом Тофара^® пациентов с низкой концентрацией нейтрофилов (АЧН менее 1000 клеток/мм³) не рекомендуется. У пациентов, получающих препарат Тофара^® в дозировке 10 мг два раза в день, со стойким снижением АЧН до 500-1000 клеток/мм³ следует снизить дозу препарата Тофара^® до 5 мг два раза в день до достижения концентрации АЧН более 1000 клеток/мм³. У пациентов, получающих препарат Тофара^® в дозировке 5 мг два раза в день, со стойким снижением АЧН до 500-1000 клеток/мм³ следует прекратить лечение до достижения концентрации АЧН более 1000 клеток/мм³. У пациентов с подтвержденным абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мм³ лечение не рекомендуется. Уровень нейтрофилов следует контролировать на исходном уровне и после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие»).

Гемоглобин: не рекомендуется начинать терапию препаратом Тофара^® у пациентов с низким уровнем гемоглобина (менее 9 г/дл). Лечение препаратом Тофара^® следует прекратить у пациентов с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл, либо при снижении уровня гемоглобина на 2 г/дл и более на фоне лечения. Гемоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Липиды: лечение тофацитинибом сопровождается повышением уровня липидов крови – общего холестерина, холестерина ЛПНП, а также холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Максимальный эффект обычно отмечался в течение 6 недель. Оценку липидных параметров следует выполнять по прошествии около 4-8 недель после начала терапии. Применение статинов у пациентов с повышенной концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне терапии препаратом Тофара^® позволяет достичь исходных показателей.

Вакцинации

Информация по вторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим тофацитиниб, до настоящего времени отсутствует. Не рекомендуется вводить живые вакцины одновременно с препаратом Тофара^®. Рекомендуется, чтобы до начала применения препарата Тофара^® все пациенты выполнили необходимую иммунизацию в соответствии с современными рекомендациями по вакцинации. Промежуток между вакцинацией живыми вакцинами и началом терапии тофацитинибом должен соответствовать имеющимся руководствам по вакцинации в отношении пациентов, получающих терапию иммуномодулирующими средствами. Согласно этим руководствам, если вводится живая вакцина от опоясывающего герпеса (herpes zoster), ее следует вводить только пациентам с документированным в анамнезе случаем заболевания ветряной оспой или пациентам, серопозитивным в отношении вируса ветряной оспы. Вакцинацию следует проводить по меньшей мере за 2 недели, но предпочтительно за 4 недели до начала терапии иммуномодулирующими средствами, такими как тофацитиниб.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях тофацитиниб не изучали у пациентов с исходным клиренсом креатинина менее 40 мл/мин (расчет производился по формуле Кокрофта-Голта) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста в целом подвержены повышенному риску возникновения нежелательных явлений, которые имеют более тяжелую степень, поэтому при лечении пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Побочное действие»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования влияния тофацитиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 10 мг.

По 56 таблеток в банку полимерную из полипропилена с крышкой натягиваемой из полиэтилена с контролем первого вскрытия или в банку из полиэтилена высокой плотности с крышкой завинчивающейся из полиэтилена высокой плотности с индукционным вкладышем из материала комбинированного картон/воск/АЛ/ПЭ и с силикагелем в стике из фильтр-бумаги. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся этикетку.

По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер) из фольги алюминиевой и материала комбинированного ОПА/АЛ/ПВХ.

По 1 банке или по 4 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку или в пачку из картона гофрированного.

На картонную пачку может быть нанесена этикетка контроля первого вскрытия.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска:

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения, производитель и организация, принимающая претензии потребителей

ООО «ПСК Фарма», Россия

Юридический адрес

141983, Московская обл., г. Дубна, ул. Программистов, д. 4, стр. 2, помещение 215.

Адрес места производства

Московская обл., г.о. Дубна, г. Дубна, ул. Программистов, д. 5, стр. 1.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Тофацитиниб при ревматоидном артрите: что нового?

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое иммуновоспалительное (аутоиммунное) заболевание, проявляющееся
прогрессирующей деструкцией суставов, системным воспалением внутренних органов и широким спектром коморбидных
заболеваний, связанных с хроническим воспалением, а нередко и с нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) [1].
Патогенез РА определяется сложным взаимодействием факторов окружающей среды и генетической предрасположенности,
ведущих к глобальным нарушениям в системе врожденного и приобретенного иммунитета, которые выявляются задолго до
развития клинических симптомов болезни [2-4]. В течение последнего десятилетия, благодаря расшифровке ведущих
звеньев иммунопатогенеза РА, для лечения этого заболевания разработан (и продолжает разрабатываться) широкий спектр
инновационных лекарственных препаратов. К ним относятся генноинженерные биологические препараты (ГИБП), в том числе
моноклональные антитела и рекомбинантные белки, блокирующие активность провоспалительных цитокинов и/или
патологическую активацию Т- и Влимфоцитов, и новые синтетические препараты (так называемые «малые молекулы»),
интерферирующие с внутриклеточными сигнальными белками, которые регулируют синтез медиаторов воспаления [5,6].
Однако, несмотря на большие успехи в ранней диагностике и лечении РА, которые привели к кардинальному улучшению
прогноза у многих пациентов, проблема фармакотерапии РА далека от разрешения.

Новое направление фармакотерапии им му новоспалительных ревматических заболеваний связано с разработкой
низкомолекулярных химически синтезированных лекарственных препаратов, ингибирующих янус-киназы (Janus kinase – JAK)
– внутриклеточные нерецепторные тирозинкиназы, участвующие в передаче цитокин-опосредованного сигнала и являющиеся
интегральным компонентом внутриклеточного сигнального пути JAK–STAT (Signal Trans ducer and Activator of
Transcription), который регулирует конечные клеточные эффекты более 50 цитокинов, интерферонов (ИФН), факторов роста
[7-9]. Важнейшей фармакологической характеристикой ингибиторов JAK, является обратимость подавления JAK функции, что
определяет быстрое развитие и прекращение противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов после назначения и
отмены препаратов в процессе лечения пациентов [10]. В зависимости от селективности к различным изоформам JAK,
ингибиторы JAK подразделяют на неселективные (пан)ингибиторы JAK и селективные ингибиторы JAK. Следует однако
подчеркнуть, что селективность ингибиторов JAK является относительной, не всегда коррелирует с предполагаемой
клинической эффективностью и развитием НЛР [11].

Первым представителем класса ингибиторов JAK является тофацитиниб (ТОФА), который широко применяется в клинической
практике для лечения РА [12,13]. Углубление знаний об иммунопатогенезе иммуновоспалительных ревматических
заболеваний, роли JAK в регуляции иммунного ответа и воспаления, а также материалы, накопленные в процессе
клинического применения ТОФА при РА, стимулировали разработку новых ингибиторов JAK и расширение показаний для их
применения при других иммуновоспалительных ревматических и «неревматических» заболеваниях [8,14-16].

В настоящее время ТОФА, который блокирует преимущественно JAK1 и JAK3 и в меньшей степени JAK2, классифицируется как
«таргетный» синтетический базисный противовоспалительный препарат (тсБПВП) [17] и включен в Европейские (EULAR)
[18], Амери канские (ACR) [19] и российские [20] клинические рекомендации по лечению РА и рекомендации Американской
коллегии ревматологов по лечению ПсА [21]. Общим официально зарегистрированным показанием для назначения ТОФА
является недостаточная эффективность терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь
метотрексатом (МТ).

Эффективность

Рандомизированные контролируемые исследования. В многочисленных
рандомизированных контролируемых исследованиях фазы III (более 6 тыс. пациентов) (табл.1 и 2), было показано,
что ТОФА, эффективный препарат при раннем и развернутом РА (в комбинации с МТ), в виде монотерапии не уступает
по эффективности ингибиторам фактора некроза опухоли (ФНО)α (адалимумаб – АДА), в некоторых случаях позволяет
преодолеть резистентность к одному или нескольким ГИБП, включая ингибиторы ФНОα, моноклональные антитела к
рецепторам ИЛ6 (тоцилизумаб – ТЦЗ) и блокатор ко-стимуляции Т-клеток (абатацепт – АБЦ) [22], замедляет
прогрессирование деструкции суставов. По данным мета-анализа рандомизированных плацебоконтролируемых
исследований, ТОФА по крайней мере не уступает ГИБП в отношении влияния на боль и недомогание при РА [23].
Эффективность и приемлемая безопасность ТОФА, сравнимые с таковыми ГИБП, подтверждены в серии мета-анализов
Cochrane [31-34]. При сравнении ТОФА и других ингибиторов JAK существенных различий по эффективности и
безопасности терапии не выявлено [35].

ТАБЛИЦА 1. Общая характеристика рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (фаза III)
тофацитиниба при РА.

Параметры	ORAL Scan [24]	ORAL Synс [25]	ORAL Standard [26]	ORAL Step [27]	ORAL Solo [28]	ORAL Start [29]	ORAL Strategy [30]
Примечание: ГК – глюкокортикоиды, ГХ – гидроксихлорохин; МТ – метототрексат; ЭТЦ – этанерцепт; ИНФ – инфликсимаб; АДА – адалимумаб; ПЛ – плацебо; РФ – ревматоидный фактор; АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированной пептиду
Длит. (мес)	24	12	12	6	6	24	12
Число пациентов	797	795	717	399	611	958	1146
Критерии включения	Стабильная доза МТ, ГК и НПВП, эрозии в кистях и стопах	Неадекватный эффект (или токсичность) МТ, ЭТЦ, ИНФ или АДА	Недостаточный эффект МТ (7,5-25 мг/нед	Неадекватный эффект ингибиторов ФНОα, прием МТ	Неадекватный эффект ≥1 БПВП или ГИБП	≥3 эрозий в кистях или стсопах или IgM РФ или АЦЦП	Неадекватный эффект (или токсичность) МТ
Фон. терапия	МТ, ГК, НПВП	БПВП, ГК	МТ, ГК	МТ, ГК, ГХ	ГК, ГХ	Нет	МТ, НПВП, ГК
Группы пациентов	(1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг)	(1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг)	(1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг) (4) АДА	(1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг)	(1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг)	(1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг)	(1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 5 мг + МТ (3) АДА + МТ
Первичные конечные точки	ACR20 Индекс Шарпа HAQ DAS28 (СОЭ) <2,6	ACR20 HAQ DAS28 (СОЭ) <2,6	ACR20 HAQ DAS28 (СОЭ) DAS28 (СОЭ) <2,6	ACR20 HAQ DAS28 (СОЭ)	ACR20 HAQ DAS28 (СОЭ) <2,6	ACR70 Индекс Шарпа	ACR20 ACR50 SDAI

Данные долгосрочных расширенных исследований (long-term extension study – LTE), являющихся продолжением
рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, и материалы post hoc анализа результатов
рандомизированных плацебо-контролируемых исследований фазы III у пациентов с РА подтверждают эффективность и
безопасность длительной терапии ТОФА как в комбинации с МТ (и другими БПВП), так и в виде монотерапии, которые
сравнимы с таковыми терапии ГИБП [36-43]. При анализе 4967 пациентов, наблюдавшихся в рамках LTE исследований,
средняя продолжительность лечения составила 3,5±9,4 года, а средняя «выживаемость» (survival) терапии – 4,9
года. За этот период лечение ТОФА было прекращено у 50,7% пациентов, в том числе из-за НЛР – у 42,7% и
недостаточной эффективности (или потери эффекта) – у 7,1%. [40]. Риск прерывания лечения ассоциировался с
коморбидными заболеваниями (сахарный диабет, артериальная гипертония), отрицательными результатами определения
ревматоидного фактора (РФ) и антител к цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и предшествующей резистентностью к
ингибиторам ФНОα. Пациенты, достигшие ремиссии (или низкой активности) по индексу CDAI, смогли отменить МТ
(11,6%) и глюкокортикостероиды (22,2%) без обострения заболевания. Примечательно, что развитие обострения
контролировалось при повторном назначении МТ и в меньшей степени глюкокортикостероидов. Не выявлено влияния
сопутствующей терапии глюкокортикостероидами на эффективность терапии ТОФА и прогрессирование деструкции
суставов и зависимости эффекта ТОФА от дозы МТ (<12,5, 12,5-17,5 или >17,5 мг/нед). Эти данные имеют особое
значение для клинической практики, поскольку около трети пациентов не могут принимать МТ из-за развития НЛР или
плохой переносимости [44], а длительный прием глюкокортикостероидов, ассоциируется с развитием тяжелых НЛР и
увеличением смертности [45].

В этой связи представляют интерес результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ORAL Shift
(фаза IIIb/IV) [46-48], в которое были включены 694 пациента со средне-тяжелым/тяжелым РА и неадекватной
эффективностью монотерапии МТ. Продолжительность исследования, которое было разделено на две фазы, составила 48
недель. В течение первых 24 недель (фаза I) все пациенты получали ТОФА XR в дозе 11 мг/сут (новая форма
препарата с замедленным высвобождением) в комбинации с МТ. Ранее было показано, что ТОФА XR не уступает по
эффективности и безопасности стандартному ТОФА в дозе 5 мг два раза в сутки [49]. В последующие 24 недели
пациенты, достигшие низкой активности (п=530), были включены в рандомизированное плацебо-контролируемое
исследование, в котором 264 пациентов получали монотерапию ТОФА XR, а 266 пациентов продолжили комбинированную
терапию ТОФА и МТ. Установлено, что монотерапия ТОФА XR 11 мг в день не уступала по эффективности
комбинированной терапии ТОФА и МТ.

Важные результаты получены R. van Vollenhoven и соавт. [50], которые при ретроспективном анализе исследований
ORAL Start и ORAL Standard показали, что при отсутствии значимой динамики индекса CDAI (≥6) или DAS28-СОЭ (≥0) в
течение первых трех месяцев терапии ТОФА у пациентов имелся низкий шанс на достижение низкой активности
заболевания через 6 месяцев. Сходные данные получены в отношении прогнозирования эффективности терапии МТ и ГИБП
[51].

К «предикторам» эффективности ТОФА относят серопозитивность по РФ/АЦЦП (или только АЦЦП) [52] и высокий исходный
уровень СРБ, особенно у пациентов, резистентных к ГИБП [53]. Монотерапия ТОФА превосходит по эффективности
монотерапию МТ как у пациентов с ранним РА (длительность <1года), так и с более развернутой стадией
заболевания (длительность более двух лет) [54] и не отличается по эффективности от комбинированной терапии ТОФА
и МТ у больных с ранним РА, в то время как при развернутом РА комбинированная терапия более эффективна, чем
монотерапия ТОФА. Примечательно, что при раннем РА комбинированная терапия ТОФА и МТ в целом не уступала по
эффективности комбинированной терапии АДА и МТ [55]. Эти данные позволяют оптимизировать применение ТОФА в
рамках стратегии «Лечение до достижения цели» (Treat To Target) [56].

Данные регистров и наблюдательных исследований. Хотя рандомизированные
плацебо-контролируемые исследования занимают центральное место в медицине, основанной на доказательствах,
использование «жестких» критериев включения и исключения затрудняет генерализацию полученных данных на всю
популяцию пациентов, наблюдаемых в клинической практике [57]. Эта проблема получил название «брешь
эффективности-результативности» (efficacy-effectiveness gap) [58] и в определенной степени может быть преодолена
материалами регистров пациентов, позволяющими составить более полное представление об истинном месте
лекарственных препаратов [59-61], включая ТОФА [62], в реальной клинической практике. Рассмотрим некоторые из
них.

ТАБЛИЦА 2. Эффективность тофацитиниба при РА в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических
исследованиях фазы III

Исследование	Длит. (мес)	Терапия	Эффект по ACR (%)	DAS28СРБ<2,6 (%)	DAS28СРБ<3,2 (%)
	ACR20	ACR50	ACR70
Примечание: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 по сравнению с плацебо
Пациенты, резистентные к МТ или другим БПВП
ORAL Scan [24]	6	ТОФА 5 мг + МТ (п=321)	51,5***	32,4***	14,6***	7,2	14,3***
		ТОФА 10 мг + МТ (п=316)	61,8***	43,7***	22,3***	16,0***	28,4***
		ПЛ + МТ (п=160)	25,3	8,4	1,3	1,6	3,1
ORAL Sync [25]	6	ТОФА 5 + БПВП (п=315)	52,1***	34,0***	13,0***	8,5***	—
		ПЛ + МТ (п=159)	30,8	12,5	3,1	2,6	—
Пациенты, резистентные к ингибиторам ФНОα
ORAL Step [27]	3	ТОФА 5 мг + МТ (п=133	41,7***	26,5***	13,6***	6,7*	14,3*
		ТОФА 10 мг + МТ (п=136)	48,1***	27,8***	10,5***	8,8*	20,8***
		ПЛ + МТ (п=122)	24,4	8,4	1,5	1,7	5,0
Сравнение с АДА
ORAL Standard [26]	6	ТОФА 5 мг + МТ (п=204)	51,5***	37,0*	20,0*	6,2*	—
		ТОФА 10 мг + МТ (п=201)	56,6***	36,0*	22,0*	12,5***	—
		АДА + МТ (п=204)	47,2***	29,0*	10,0*	6,7*	—
		ПЛ + МТ (п=108)	28,3	12,0	2,5	1,1	—
ORAL Strategy [30]	6	ТОФА 5 (п=384)	65	38	18	10	21
		ТОФА 5 + МТ (п=376)	73	46	25	12	27
		АДА + МТ (п=386)	71	44	21	12	27
	12	ТОФА 5 (п=384)	62	39	21	11	23
		ТОФА 5 + МТ (п=376)	70	48	29	15	27
		АДА + МТ (п=386)	68	46	16	17	33

Материалы Американской административной базы данных свидетельствуют о сходной приверженности к лечению и
«выживаемости» терапии ТОФА и ГИБП, включая АДА, этанерцепт (ЭТЦ) и АБЦ [63,64]. Опыт применения ТОФА в Японии
[65,66] показал, что на фоне лечения этим препаратом в комбинации с МТ клинический эффект был отмечен у 58%
пациентов и не зависел от сопутствующей терапии МТ. Отсутствие эффекта чаще имело место у пациентов с
развернутой стадией болезни и резистентностью к предшествующему применению ГИБП. По данным Швейцарского регистра
(Swiss Clinical Quality Management registry) [67], в который были включены более 2000 пациентов, получавших ТОФА
или ГИБП с различным механизмом действия, риск прерывания лечения на фоне приема ингибиторов ФНОα был выше, чем
ТОФА (р=0,03). Неэффективность терапии ТОФА ассоциировалась с резистентностью к терапии ингибиторами ФНОα в
анамнезе и увеличением индекса массы тела. По данным немецкого регистра RABBIT (Rheumatoid Arthritis:
Observation of Biologic Therapy), только ожирение (индекс массы тела ≥30 кг/м²), но не увеличение
массы тела (25-30 кг/м²) ассоциировалось со снижением эффективности ТОФА [68]. Результаты применения
ТОФА в Канаде [69] (программа поддержки пациентов – eXel support program) (п=4276) свидетельствуют о том,
эффективность терапии была ниже у пациентов с резистентностью к одному и нескольким ГИБП (p<0,001). По данным
анализа большой когорты пациентов с РА (п=21832, US administrative database, 2012-2014) [70], ТОФА не уступал по
эффективности ГИБП независимо от механизма их действия. По данным Израильского регистра пациентов с РА [71],
«выживаемость» терапии ТОФА (HR=1,91) была ниже, чем ТЦЗ во всех линиях терапии, и сходной с таковой терапии
другими ГИБП, в том числе ЭТЦ (HR=1,65), АБЦ (HR=1,89), голимумабом (HR=1,56). Отмечена связь между снижением
«выживаемости» терапии ТОФА и его применением в более «продвинутых» линиях терапии по сравнению с «ранним»
назначением (p<0,05) и отсутствие влияния возраста пациентов, длительности заболевания, индекса массы тела,
курения и приема МТ.

В Австралийский регистр (OPAL-QUIMI – Optimi sing Patients Outcome in Australian Rheumatology – Quality Use of
Medicine Initiative) [72] вошли 1950 пациентов, у 1300 из которых была инициирована терапия ГИБП, а у 650 –
ТОФА. Через 3 мес ремиссия РА (DAS28-CОЭ<2,6) была достигнута у 49,1% и 49,7% пациентов, соответственно, а
через 18 мес – у 52,4% и 57,8%. Через 18 мес ремиссия по CDAI/SDAI была отмечена у 29,2/29,0% и 30,9/30,5%
пациентов, соответственно. Средняя длительность терапии без потери эффекта в сравниваемых группах было сходной –
33,8 и 34,2 мес, соответственно. При анализе американской административной базы данных (US-based IBM MarketScan)
были получены данные о более высокой «выживаемости» терапии (р=0,02) при переходе с АДА на ТОФА (п=287), чем с
АДА на ЭТЦ (п=79) [73].

Особый интерес представляют исследования, касающиеся оптимизации терапии РА после достижения ремиссии, а именно
изучение возможности снижения дозы препаратов или отмены терапии [74]. В двух исследованиях отмена ТОФА
приводила к развитию обострения у 63% [75] и 85% пациентов [76]. В проспективном исследовании [77] вероятность
сохранения ремиссии после прекращения лечения ТОФА составила 32%, а повторное назначение препарата позволило
быстро достичь ремиссии у 93% пациентов, у которых ТОФА был отменен, и у 100% пациентов, у которых развитие
обострения имело место при снижении дозы ТОФА. В другом исследовании временная отмена ТОФА не приводила к
снижению эффективности последующей терапии этим препаратом [78]. Сходные данные получены в исследовании, в
котором показано, что низкая активность (или ремиссия) сохраняется на фоне снижения дозы другого ингибиторы JAK
– барицитиниба (у 67% пациентов в течение 48 недель) [79].

Безопасность

Поскольку в основе механизмов действия ТОФА в широком смысле слова лежит «иммуносупрессия», связанная с
подавлением синтеза цитокинов и активации клеток иммунной системы, участвующих не только в развитии воспаления,
но и в защите от инфекций, инфекционные осложнения являются наиболее частыми НЛР на фоне лечения этим препаратом
[80]. Хотя подавляющее большинство НЛР независимо от дозы ТОФА были легкими или умеренно тяжелыми [81], описано
развитие тяжелых оппортунистических инфекций (герпетическая и цитомегаловирусная инфекции, туберкулез), а также
злокачественных новообразований, сердечно-сосудистых осложнений, перфорации желудочно-кишечного тракта. В то же
время следует подчеркнуть, что у пациентов с РА независимо от лечения наблюдается двукратное увеличение риска
госпитализаций, связанных с инфекциями, и тяжелых инфекционных осложнений, в том числе герпеса и туберкулеза, по
сравнению с таковым в общей популяции [82].

В целом лечение ТОФА характеризовалось хорошей переносимостью, сходной с таковой ГИБП [83]. Факторами риска
инфекционных осложнений были лечение глюкокортикостероидами, высокий исходный индекс HAQ, лимфопения (<500 в
мм3), пожилой возраст, применение ТОФА во второй и третьей линиях терапии, а также принадлежность к азиатской
популяции [36,38,39]. Особенно высокая частота герпетической инфекции отмечена в азиатской популяции и у
пациентов с длительно текущим РА, которые получали лечение ≥2 ГИБП и глюкокортикостероидами в дозе ≥7,5 мг/сут в
пересчете на преднизолон. Частота герпетической инфекции на фоне лечения ТОФА была примерно в два раза выше, чем
на фоне лечения ингибиторами ФНОα, АБЦ и ритуксимабом [80]. Следует особо подчеркнуть, что частота тяжелых НЛР,
отмены терапии вследствие НЛР, тяжелых инфекционных осложнений и герпетической инфекции была выше у пациентов,
получавших ТОФА в сочетании с глюкокортикостероидами [83-85]. Примечательно, что сопутствующая терапия МТ не
увеличивала риск развития герпетической инфекции на фоне лечения ТОФА [85].

Сердечно-сосудистые осложнения [86,87] и гематологические нарушения (снижение концентрации гемоглобина и
нейтропения) на фоне лечения ТОФА развиваются редко [88]. Частота злокачественных новообразований, таких как рак
легких, молочной железы, лимфомы, меланомы, соответствует популяционной частоте злокачественных образований при
РА [89]. Перфорация желудочно-кишечного тракта ассоциируется с приемом нестероидных противовоспалительных
препаратов и глюкокортикостероидов или дивертикулитом, что соответствует факторам риска развития этих осложнений
в общей популяции пациентов с РА [90].

Данные крупного наблюдательного исследования свидетельствуют о сходной частоте венозных тромбозов у пациентов,
получавших ТОФА и ингибиторы ФНОα (<1 на 100 пациенто-лет) [91]. В то же время имеются данные об увеличении
частоты этого осложнения на фоне лечения барицитинибом [92]. Следует подчеркнуть, что развитие РА ассоциируется
с более, чем двукратным увеличением риска венозных тромбозов [93]. Тем не менее, наличие риска венозных
тромбозов следует рассматривать как противопоказание для назначения ТОФА в высоких дозах.

Рекомендации

Результаты рандомизированных контролируемых исследований фазы II-III послужили основанием для регистрации ТОФА
для лечения умеренно/тяжелого или тяжелого РА при недостаточной эффективности или непереносимости МТ [94].
Рекомендуемая доза ТОФА составляет 5 мг два раза в день (или 11 мг один раз в день для формы препарата с
пролонгированным действием). Если в течение первых 3 месяцев терапии ТОФА достигнут умеренный эффект (снижение
индекса DAS28>1,2 балла от исходного по критериям EULAR), лечение следует продолжить в течение следующих 3-х
месяцев, а при отсутствии эффекта отменить.

До начала терапии все пациенты должны быть скринированы на наличие латентной туберкулезной инфекции.
Противопоказаниями для назначения ТОФА или прерывания лечения являются снижение содержания гемоглобина <8
г/дл, абсолютного числа лимфоцитов <500 в мм3 или нейтрофилов <1000 в мм3, тяжелая печеночная
недостаточность (Child-Pugh класс C). Умеренная печеночная недостаточность (Child-Pugh класс A) не является
противопоказанием для назначения ТОФА. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина
30-49 мл/мин) коррекция дозы ТОФА не требуется, в то время как у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью
доза ТОФА не должна превышать 5 мг/сут.

Пожилой возраст пациентов (старше 65 лет) не приводит к увеличению риска НЛР, хотя данные, касающиеся пациентов
старше 75 лет, немногочисленны. Ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2) ассоциируется со снижением эффективности
ТОФА, но в меньшей степени, чем ингибиторов ФНОα. Поскольку на фоне лечения ТОФА (в первую очередь в дозе 10 мг
два раза в день) нельзя исключить увеличение риска тромбоза глубоких вен голени и сосудов легких, согласно
рекомендациям Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА – European Medicines Agency), препарат
следует с особой осторожностью назначать пациентам, имеющим риск нарушения свертывания крови (тромбозы в
анамнезе, злокачественные новообразования, пожилой возраст, прием оральных контрацептивов, гормональная
заместительная терапия, длительная иммобилизация, курение, артериальная гипертония, ожирение). Рекомендации по
лабораторному мониторингу пациентов, получающих терапию ТОФА, суммированы в табл. 3.

ТАБЛИЦА 3. Рекомендации по лабораторному мониторингу пациентов с РА, получающих
противоревматическую терапию [100]

Препарат	Печеночные ферменты (АСТ и АЛТ)	Нейтрофилы и тромбоциты	Липиды	Креатинин
Метотрексат	В начале: каждые 2-4 недели Через 1-3 мес: каждые 1-3 мес Через 6-12 мес: каждые 3 мес или в зависимости от клинических показаний	В начале: каждые 2-4 недели Через 1-3 мес: каждые 1-3 мес Через 6-12 мес: каждые 3 мес или в зависимости от клинических показаний	НЕ требуется	Каждые 2-4 недели в первые 3 мес, каждые 8-12 недель через 6-12 мес, затем каждые 12 недель
Тофацитиниб	Если ТОФА применяется в виде монотерапии, мониторинг АСТ и АЛТ не требуется Если ТОФА применяется в комбинации с МТ, следовать рекомендациям, касающимся применения МТ	Если ТОФА применяется в виде монотерапии, в начале каждые 4-8 недель, через 1-2 мес – каждые 3 мес Если ТОФА применяется в комбинации с МТ, следовать рекомендациям, касающимся применения МТ	В начале: каждые 4-8 недель, через 1-2 мес – каждые 6 мес	Если ТОФА применяется в виде монотерапии, мониторинг не требуется Если ТОФА применяются в комбинации с МТ, следовать рекомендациям, касающимся применения МТ

Поскольку ТОФА ослабляет эффекты вакцинации (особенно против пневмококковой инфекции) [95], ее предпочтительно
проводить до назначения терапии. ТОФА имеет короткий период полувыведения, поэтому отменять препарат можно за 7
дней до планируемого хирургического вмешательства [96], что значительно меньше, чем при лечении ГИБП. В отличие
от ингибиторов ФНОα, тяжелая сердечная недостаточность (III/IV функционального класса по NYHA) не является
абсолютным противопоказанием для лечения ТОФА.

В рамках международных рекомендаций ТОФА рассматривался как препарат третьей линии, который следует применять
при неэффективности ингибиторов ФНОα и ГИБП с другим механизмом действия [18,19].

В настоящее время ТОФА (как и другие ингибиторы JAK) начинает занимать все более прочное место в лечении РА в
рамках стратегии «Лечение до достижения цели» и, наряду с ГИБП, рассматривается как препарат второй линии,
который целесообразно назначать при недостаточной эффективности БПВП пациентам, имеющим факторы риска
неблагоприятного прогноза.

При выборе ТОФА в качестве препарата второго или третьего ряда при РА следует иметь ввиду удобный пероральный
прием (в отличие от ГИБП, которые вводят парентерально), быстрое развитие анальгетического эффекта, высокую
эффективность монотерапии, что имеет особое значение для пациентов, имеющих противопоказания (или
непереносимость) для применения МТ [44]. Следует подчеркнуть, что МТ также обладает способностью ингибировать
JAK [97], т.е. проявляет частично перекрещивающийся механизм действия с ингибиторами JAK, что теоретически
обосновывает эффективность монотерапии этими препаратами. Следует обратить внимание на низкую частоту
инфекционных осложнений (в том числе реактивации туберкулезной инфекции), за исключением герпеса, и особенно на
эффективность ТОФА у пациентов с РА, резистентных к ГИБП. Важное значение в отношении выбора ТОФА могут иметь
данные об его эффективности у пациентов с широким спектром аутоиммунных и аллергических заболеваний [7-9], риск
развития некоторых из которых существенно выше при РА, чем в общей популяции [98,99]. Не вызывает сомнения, что
ТОФА займет достойное место в арсенале фармакотерапии РА, а его применение при этом заболевании будет неуклонно
возрастать.

Используемые источники

1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Pri -mers 2018;4:18001.
2. McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoidarthritis. Lancet 2017;389:2328-37.
3. Насонов ЕЛ. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволю-ция болезни. Научно-практическая ревматология 2017;55(3):277-94 [Naso -nov EL. Problems of rheumatoid arthritis immunopathology: Evolution of thedisease. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science andPractice 2017;55(3):277-94 (In Russ.)].
4. Firestein GS, McInnes IB. Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis.Immunity 2017;46(2):183-96.
5. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия,новые мишени. Научно-практическая ревматология 2017;55(4):409-19.[Nasonov EL. Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis: new strategy, new tar-gets. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science andPrac tice 2017;55(4):409-19. (In Russ.)].
6. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory disea-ses: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis,systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn’s disease and ulcerative colitis?Ann Rheum Dis 2018;77(2):175-87.
7. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, et al. JAK inhibition as a therapeutic strate-gy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov 2017;16:843-62.
8. Насонов Е.Л., Лила А.М. Ингибиторы Янус-киназ при иммуновоспалитель-ных ревматических заболеваниях: новые возможности и перспективы.Научно-практическая ревматология 2019;57(1):8-16. [Nasonov EL, Lila AM.Janus kinase inhibitors in immuno-inflammatory rheumatic diseases: new oppor-tunities and prospects. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = RheumatologyScience and Practice 2019;57(1):8-16. (In Russ.)].
9. Virtanen A, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. Selective JAKinibs:Prospects in inflammatory and autoimmune diseases. BioDrugs 2019;33(1):15-32.
10. Gadina M, Johnson C, Schwartz D, et al. Translational and clinical advances inJAK-STAT biology: The present and future of jakinibs. J Leukoc Biol 2018;104(3):499-514.
11. Choy EH. Clinical significance of Janus Kinase inhibitor selectivity. Rheuma -tology (Oxford) 2019;58(6):953-962.
12. Насонов Е.Л. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита:тофацитиниб. Научно-практическая ревматология 2014;52(2):209-21 [Naso -nov EL. New approaches to pharmacotherapy of rheumatoid arthritis: tofacitinib.Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice2014;52(2):209-21 (In Russ.)].
13. Dhillon S. Tofacitinib: A review in rheumatoid arthritis. Drugs 2017;77(18):1987-2001.
14. Howell MD, Kuo FI, Smith PA. Targeting the Janus kinase family in autoimmu-ne skin diseases. Front Immunol 2019;10:2342.
15. Jamilloux Y, El Jammal T, Vuitton L, et al. JAK inhibitors for the treatment ofautoimmune and inflammatory diseases. Autoimmun Rev 2019;18(11):102390.
16. Fragoulis GE, McInnes IB, Siebert S. JAK-inhibitors. New players in the field ofimmune-mediated diseases, beyond rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford)2019;58(Suppl 1):i43-54.
17. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, et al. Proposal for a new nomencla-ture of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2014;73(1):3-5.
18. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the mana-gement of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifyingantirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76(6):960-77.
19. Singh JA, Saag KG, Bridges SL, et al. 2015 American College of Rheumatologyguideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2016;68:1-26.
20. Насонов Е.Л. (ред.). Российские клинические рекомендации. Москва: ГЭО-ТАР-Медиа; 2017. 456 с. [Nasonov EL (ed.). Revmatologiya. Rossiiskie kliniche-skie rekomendatsii [Rheumatology. Russian clinical guidelines]. Moscow:GEOTAR-Media; 2017. 456 p. (In Russ.)].
21. Singh JA, Guyatt G, Ogdie A, et al. Special Article: 2018 American College ofRheumatology/National Psoriasis Foundation Guideline for the Treatment ofPsoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol 2019;71(1):5-32.
22. Charles-Schoeman C, Burmester G, Nash P, et al. Efficacy and safety of tofaciti-nib following inadequate response to conventional synthetic or biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2016;75(7):1293-301.
23. Odriozola I, Coste CS, Barnetche T, et al. Is there a specific effect of Jak-inhibi-tors on pain and fatigue in rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2018;70 Suppl10.
24. van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP-690,550) inpatients with rheumatoid arthritis receiving MTX twelve-month data from a twen-ty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum 2013;65(3):559–70.
25. Kremer J, Li ZG, Hall S, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologicdisease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis:a randomized trial. Ann Intern Med 2013;159(4):253–61.
26. van Vollenhoven R, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumabversus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367:508–19.
27. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman CH, Wollenhaupt J. Tofacitinib(CP-690,550) in combination with MTX in patients with active rheumatoid art-hritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a rando-mised phase III trial. Lancet 2013;381:451–60.
28. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinibmonotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367(6):495–507.
29. Lee EB, Fleischmann R, Hall S, et al. Tofacitinib versus MTX in rheumatoid art-hritis. N Engl J Med 2014;370:2377–86.
30. Fleischmann R, Mysler E, Hall S, et al; ORAL Strategy Investigators. Efficacyand safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with MTX, and adalimumabwith MTX in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase IIIb/IV,double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet 2017;390(10093):457–68.
31. Singh JA, Hossain A, Tanjong Ghogomu E, et al. Biologics or tofacitinib for rheu-matoid arthritis in incomplete responders to methotrexate or other traditionaldisease-modifying anti-rheumatic drugs: a systematic review and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2016;5:CD012183.
32. Singh JA, Hossain A, Tanjong Ghogomu E, et al. Biologic or tofacitinib mono-therapy for rheumatoid arthritis in people with traditional disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) failure: a Cochrane Systematic Review and networkmeta-analysis (NMA). Cochrane Database Syst Rev 2016;11:CD012437.
33. Singh JA, Hossain A, Mudano AS, et al. Biologics or tofacitinib for people withrheumatoid arthritis naive to methotrexate: a systematic review and network meta-analysis.Cochrane Database Syst Rev 2017;5:CD012657.
34. Singh JA, Hossain A, Tanjong Ghogomu E, et al. Biologics or tofacitinib forpeople with rheumatoid arthritis unsuccessfully treated with biologics: a systematicreview and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2017;3:CD012591.
35. Jegatheeswaran J, Turk M, Pope JE. Comparison of Janus kinase inhibitors in thetreatment of rheumatoid arthritis: a systemic literature review. Immunotherapy2019;11(8):737-54.
36. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, et al. Safety and efficacy of tofacitinib, anoral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open label,long term extension studies. J Rheumatol 2014;41:837–52.
37. Yamanaka H, Tanaka Y, Takeuchi T, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhi-bitor, as monotherapy or with background MTX, in Japanese patients with rheu-matoid arthritis: an open-label, long-term extension study. Arthritis Res Ther2016;18:34.
38. Cohen SB, Tanaka Y, Mariette X, et al. Long-term safety of tofacitinib for thetreatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data fromthe global clinical trials. Ann Rheum Dis 2017;76:1253–62.
39. Wollenhaupt J, Lee EB, Curtis JR, et al. Safety and efficacy of tofacitinib for upto 9.5 years in the treatment of rheumatoid arthritis: final results of a global, open-label, long-term extension study. Arthritis Res Ther 2019;21(1):89.
40. Pope JE, Keystone E, Jamal S, et al. Persistence of tofacitinib in the treatment ofrheumatoid arthritis in open-label, long-term extension studies up to 9.5 years.ACR Open 2019;1: 73-82.
41. Fleischmann R, Wollenhaupt J, Cohen S, et al. Effect of discontinuation or ini-tiation of methotrexate or glucocorticoids on tofacitinib efficacy in patients withrheumatoid arthritis: A post hoc analysis. Rheumatol Ther 2018;5(1):203-14.
42. Charles-Schoeman C, van der Heijde D, Burmester GR, et al. Effect of glucocor-ticoids on the clinical and radiographic efficacy of tofacitinib in patients withrheumatoid arthritis: A post hoc analysis of data from 6 phase III studies. JRheumatol 2018;45(2):177-87.
43. Fleischmann R, Mease PJ, Schwartzman S, et al. Efficacy of tofacitinib in pati-ents with rheumatoid arthritis stratified by background methotrexate dose group.Clin Rheumatol 2017;36(1):15-24.
44. Emery P, Pope JE, Kruger K, et al. Efficacy of monotherapy with biologics andJAK Inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis: A systematic review. AdvTher 2018;35(10):1535-63.
45. Lus M, Freitas J, Costa F, et al. An updated review of glucocorticoid-relatedadverse events in patients with rheumatoid arthritis. Expert Opin Drug Saf2019;18(7):581-90.
46. Cohen SB, Pope J, Haraоui B, et al. Methotrexate withdrawal in patients withrheumatoid arthritis who achieve low disease activity with tofacitinib modified-release 11 mg once daily plus methotrexate (ORAL Shift): a randomized, phase3b/4, non-inferiority trial. Lancet 2019, august 06. DOI:https://doi.org/10.1016/S2665-9913(19)30005-0.
47. Cohen S, Pope J, Haraoui B, et al. Efficacy and safety of tofacitinib modified-release 11 mg once daily + MTX in RA patients with an inadequate response toMTX: open-label phase results from a global phase 3b/4 MTX withdrawal study[abstract]. Arthritis Rheumatol 2019;71 (suppl 10).
48. Strand V, Pope J, Woolcott J, et al. MTX withdrawal in patients with RA whoachieve low disease activity with tofacitinib modified-release 11 mg once daily +MTX: An assessment of the impact on the Short Form-36 patient-reported outco-me [abstract]. Arthritis Rheumatol 2019;71 (suppl 10).
49. Tanaka Y, Sugiyama N, Toyoizumi S, et al. Modified- versus immediate-releasetofacitinib in Japanese rheumatoid arthritis patients: a randomized, phase III,non-inferiority study. Rheumatology (Oxford) 2019;58(1):70-9.
50. van Vollenhoven RF, Lee EB, Fallon L, et al. Tofacitinib in rheumatoid arthritis:lack of early change in disease activity and the probability of achieving low disea-se activity at month 6. Arthritis Care Res (Hoboken) 2019;71(1):71-9.
51. Norvang V, Sexton J, Kristianslund EK, et al. Predicting achievement of the tre-atment targets at 6 months from 3-month response levels in rheumatoid arthritis:data from real-life follow-up in the NOR-DMARD study. RMD Open2018;4(2):e000773
52. Bird P, Hall S, Nash P, et al. Treatment outcomes in patients with seropositiveversus seronegative rheumatoid arthritis in Phase III randomised clinical trials oftofacitinib. RMD Open 2019;5(1):e000742.
53. Schwartzman S, van Vollenoven R, Matsumoto A, et al. Efficacy of tofacitinib inpatients with moderate to severe rheumatoid arthritis by baseline C-reactive prote-ins levels and erythrocyte sedimentation rate. Ann Rheum Dis 2018.DOI:10.1136/annrheumdis-2018-eular.2676.
54. Fleischmann RM, Huizinga TW, Kavanaugh AF. et al. Efficacy of tofacitinibmonotherapy in methotrexate-naive patients with early or established rheumatoidarthritis. RMD Open 2016;2:e000262
55. Takeuchi T, Tanaka Y, Sugiyama N, et al. Efficacy of tofacitinib monotherapy,tofacitinib with methotrexate and adalimumab with methotrexate in patients withearly (≤2 years) vs established (>2 years) rheumatoid arthritis: A post hoc analysisof data from ORAL Strategy [abstract]. Arthritis Rheumatol 2019;71 (suppl 10).
56. van Vollenhoven R. Treat-to-target in rheumatoid arthritis – are we there yet?Nat Rev Rheumatol 2019;15(3):180-6.
57. Pincus T, Bergman MJ, Yazici Y. Limitations of clinical trials in chronic diseases:is the efficacy of methotrexate (MTX) underestimated in polyarticular psoriaticarthritis on the basis of limitations of clinical trials more than on limitations ofMTX, as was seen in rheumatoid arthritis? Clin Exp Rheumatol 2015;33(5 Suppl93):S82-93.
58. Eichler HG, Abadie E, Breckenridge A et al. Bridging the efficacy-effectivenessgap: a regulator’s perspective on addressing variability of drug response. Nat RevDrug Discov 2011;10:495-506.
59. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Сатыбалдыев А.М. и соавт. Ревматоидныйартрит в Российской Федерации по данным Российского регистра больныхартритом (сообщение I). Научно-практическая ревматология. 2015;53(5):472-84 [Nasonov EL, Karateev DE, Satybaldyev AM, et al. Rheumatoid arthritisin the Russian Federation according to the Russia Arthritis Registry data.Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice2015;53(5):472-84 (In Russ.)].
60. Nikiphorou E, Buch MH, Hyrich KL. Biologics registers in RA: methodologicalaspects, current role and future applications. Nat Rev Rheumatol 2017;13:503-10.
61. Finckh A, Courvoisier D. Lessons learned from rheumatoid arthritis registries.Joint Bone Spine 2018 May;85(3):271-4.
62. Caporali R, Zavaglia D. Real-world experience with tofacitinib for the treatmentof rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2019;37:485-95.
63. Harnett J, Gerber R, Gruben D, et al.. Evaluation of real-world experience withtofacitinib compared with adalimumab, etanercept, and abatacept in RA patientswith 1 previous biologic DMARD: Data from a U.S. Administrative ClaimsDatabase. J Manag Care Spec Pharm 2016;22:1457-71.
64. Smith T, Harnett J, Gruben D, et al. Real-world experience with tofacitinib ver-sus adalimumab and etanercept in biologic-naive patients with RA previously trea-ted with methotrexate: Data from a US Administrative Healthcare InsuranceClaims Database. Arthritis Rheumatol 2017;69(S10):Abstract 2831.
65. Mori S, Yoshitama T, Ueki Y. Tofacitinib therapy for rheumatoid arthritis: Adirect comparison study between biologic-naive and experienced patients. InternMed 2018;57:663-70.
66. Iwamoto N, Tsuji S, Tanakatani A et al. Efficacy and safety at 24 weeks of dailyclinical use of tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis. PLoS One2017;12:e0177057.
67. Finckh A, Herzog L, Scherer A. Drug retention of tofacitinib versus biologic anti-rheumatic agents in rheumatoid arthritis: observational data from the SwissSCQM registry. Ann Rheum Dis 2017;76(Suppl. 2):267.
68. Meibner V, Baganz L, Schneider M, et al. Baricitinib and tofacitinib in real life-does obesity impact response to Janus kinase inhibitor therapy in rheumatoid art-hritis? Arthritis Rheum 2018;70(Suppl 10), abstr. 1518.
69. Pope J, Bessette L, Jones N, et al. Experience with tofacitinib in Canada: patientcharacteristics and treatment patterns in rheumatoid arthritis over 3 years.Rheumatology (Oxford) 2019 Aug 13. pii: kez324. doi: 10.1093/rheumatology/kez324.
70. Machado MA, Moura CS, Guerra SF, et al. Effectiveness and safety of tofacitinibin rheumatoid arthritis: a cohort study. Arthritis Res Ther 2018;20(1):60.
71. Croiteru A, Lidar M, Reitblat T, et al. Real Life Retention of Tofacitinib inPatients with Rheumatoid Arthritis [abstract]. Arthritis Rheumatol 2019;71 (suppl10).
72. Bird P, Littlejohn G, Butcher B, et al. Evaluation of effectiveness and usagepatterns of tofacitinib in treatment of rheumatoid arthritis in Australia: An analy-sis from the OPAL-QUMI Real World Dataset [abstract]. Arthritis Rheumatol2019;71 (suppl 10).
73. Harnett J, Smith T, Woolcott J, Gruben D, Murray C. Impact of TNF InhibitorCycling with Adalimumab and Etanercept vs Switching to Tofacitinib [abstract].Arthritis Rheumatol. 2019; 71 (suppl 10).
74. Schett G, Emery P, Tanaka Y, et al. Tapering biologic and conventional DMARDtherapy in rheumatoid arthritis: current evidence and future directions. AnnRheum Dis. 2016;75(8):1428-37.
75. Kubo S, Yamaoka K, Amano K, et al. Discontinuation of tofacitinib after achie-ving low disease activity in patients with rheumatoid arthritis: a multicentre, observational study. Rheumatology (Oxford). 2017;56(8):1293-301.
76. Parez-Roman DI, Ortiz-Haro AB, Ruiz-Medrano E, et al. Outcomes after rheu-matoid arthritis patients complete their participation in a long-term observationalstudy with tofacitinib combined with methotrexate: practical and ethical implica-tions in vulnerable populations after tofacitinib discontinuation. Rheumatol Int2018;38(4):599-606.
77. Mori S, Ueki Y. Outcomes of dose reduction, withdrawal, and restart of tofaciti-nib in patients with rheumatoid arthritis: a prospective observational study. ClinRheumatol. 2019 Aug 9. doi: 10.1007/s10067-019-04721-z.
78. Kaine J, Tesser J, DeMasi R, et al. Efficacy of tofacitinib after temporary discon-tinuation in patients with rheumatoid arthritis: analysis of Data from open-labellong-term extension studies. Ann Rheum Dis 201877(Suppl 2):69-70.
79. Takeuchi T, Genovese MC, Haraoui B, et al. Dose reduction of baricitinib inpatients with rheumatoid arthritis achieving sustained disease control: results of aprospective study. Ann Rheum Dis 2019;78(2):171-8.
80. Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease.Nat Rev Rheumatol 2017;13(5):320.
81. Harigai M. Growing evidence of the safety of JAK inhibitors in patients withrheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2019;58(Supplement 1):i34-42.
82. Atzeni F, Masala IF, di Franco M, Sarzi-Puttini P. Infections in rheumatoid art-hritis. Curr Opin Rheumatol 2017;29(4):323-30.
83. Kivitz AJ, Cohen S, Keystone E, et al. A pooled analysis of the safety of tofaciti-nib as monotherapy or in combination with background conventional syntheticdisease-modifying antirheumatic drugs in a Phase 3 rheumatoid arthritis popula-tion. Semin Arthritis Rheum 2018;48(3):406-15.
84. Winthrop KL, Curtis JR, Lindsey S, et al. Herpes zoster and tofacitinib: clinicaloutcomes and the risk of concomitant therapy. Arthritis Rheumatol 2017;69(10):1960-8.
85. Curtis JR, Xie F, Bernatsky S, et al. Herpes zoster in tofacitinib users with andwithout concomitant methotrexate and glucocorticoids. Arthritis Rheumatol2019;70(Suppl 10), abstract 665.
86. Xie W, Huang Y, Xiao S, et al. Impact of Janus kinase inhibitors on risk of car-diovascular events in patients with rheumatoid arthritis: systematic review andmeta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2019;78:1048-54.
87. Nurmohamed M, Choy E, Lula S, et al. The impact of biologics and tofacitinibon cardiovascular risk factors and outcomes in patients with rheumatic disease: Asystematic literature review. Drug Saf 2018;41(5):473-88.
88. Schulze-Koops H, Strand V, Nduaka C, et al. Analysis of haematological changesin tofacitinib-treated patients with rheumatoid arthritis across phase 3 and long-term extension studies. Rheumatology (Oxford) 2017;56(1):46–57
89. Mariette X, Chen C, Biswas P, et al. Lymphoma in the tofacitinib rheumatoidarthritis clinical development program. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017.https://doi.org/10.1002/acr.23421.
90. Curtis JR, Lanas A, John A, et al. Factors associated with gastrointestinal perfora-tion in a cohort of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res(Hoboken) 2012;64(12):1819–28.
91. Desai RJ, Pawar A, Weinblatt ME, Kim SC. Comparative risk of venous throm-boembolism in rheumatoid arthritis patients receiving tofacitinib versus thosereceiving tumor necrosis factor inhibitors: An observational cohort study. ArthritisRheumatol 2019 71(6):892-900.
92. Taylor PC, Weinblatt ME, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety during tre-atment with baricitinib in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol2019;71(7):1042-55.
93. Kim SC, Schneeweiss S, Liu J, Solomon DH. Risk of venous thromboembolismin patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:1600–7.
94. Tofacitinib: Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004214/WC500224911.pdf
95. Winthrop KL, Silverfield J, Racewicz A, et al. The effect of tofacitinib on pneu-mococcal and influenza vaccine responses in rheumatoid arthritis. Ann RheumDis 2016;75:687–95.
96. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al. 2017 American College ofRheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for theperioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumaticdiseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty. ArthritisRheumatol 2017;69:1538–51.
97. Gremese E, Alivernini S, Tolusso B, et al. JAK inhibition by methotrexate (andcsDMARDs) may explain clinical efficacy as monotherapy and combination the-rapy. J Leukoc Biol 2019;106(5):1063-8.
98. Kronzer VL, Crowson CS, Sparks JA, et al. Family history of rheumatologic,autoimmune, and non-autoimmune diseases and risk of rheumatoid arthritis.Arthritis Care Res (Hoboken) 2019 Nov 30. doi: 10.1002/acr.24115.
99. Emamifar A, Jensen Hansen IM. Medicine (Baltimore). The influence of thyroidiseases, diabetes mellitus, primary hyperparathyroidism, vitamin B12 deficiencyand other comorbid autoimmune diseases on treatment outcome in patients withrheumatoid arthritis: An exploratory cohort study. Medicine (Baltimore)2018;97(21):e10865.
100. Rigby WFC, Lampl K, Low JM, Furst DE. Review of routine laboratory monito-ring for patients with rheumatoid arthritis receiving biologic or nonbiologicDMARDs. Int J Rheumatol 2017;2017:96142

Версия на английском языке

US Food and Drug Administration (FDA) предупреждает, что у пациентов с ревматоидным артритом, получающих тофацитиниб, повышен риск развития легочной эмболии и смерти. Такие данные были получены в посмаркетинговом исследовании. 

История вопроса 

• Препарат был одобрен американским FDA в 2012 году. При этом условием одобрения являлось проведение постмаркетингового исследования безопасности для оценки риска сердечных событий, рака и оппортунистических инфекций. 
• Безопасность препарата должна была быть изучена для дозы в 10 мг 2 раза в день и 5 мг 2 раза в день в комбинации с метотрексатом в сравнении с ингибитором фактора некроза опухоли альфа. Обязательным пунктом было включение в анализ пациентов 50 лет и старше, имеющих одно или более сердечно-сосудистых факторов риска. 
• По полученным данным, у лиц, получающих тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в день, по сравнению с пациентами, которым назначали биологический препарат в дозе 5 мг в день или ингибитор ФНО-альфа, повышен риск эмболии легочной артерии и летального исхода. 

Надо отметить, что тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в день одобрен FDA только для лечения язвенного колита. Именно поэтому FDA призывает клиницистов назначать препарат для пациентов с ревматоидным артритом в рекомендуемой дозе. 

Вместе с тем, следует рассказать пациентам, получающим тофацитиниб, что в случае развития одышки, затрудненного дыхания, боли в груди или в спине, кашля с примесью крови, выраженного потоотделения, следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью. 

Источник: Troy Brown. FDA Warns of Risk for PE, Death With Higher Dose Tofacitinib (Xeljanz) for RA. Medscape. February 25, 2019.