Содержание
-
Структурная формула
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Химическое название
-
Брутто формула
-
Фармакологическая группа вещества Толбутамид
-
Нозологическая классификация
-
Код CAS
-
Фармакологическое действие
-
Характеристика
-
Фармакология
-
Применение вещества Толбутамид
-
Противопоказания
-
Ограничения к применению
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Толбутамид
-
Взаимодействие
-
Передозировка
-
Способ применения и дозы
-
Меры предосторожности
Структурная формула
Русское название
Толбутамид
Английское название
Tolbutamide
Латинское название
Tolbutamidum (род. Tolbutamidi)
Химическое название
N-[(Бутиламино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид (в виде натриевой соли)
Брутто формула
C12H18N2O3S
Фармакологическая группа вещества Толбутамид
Нозологическая классификация
Код CAS
64-77-7
Фармакологическое действие
—
гипогликемическое.
Характеристика
Белый кристаллический порошок, слегка горького вкуса. Нерастворим в воде, но образует водорастворимые соли со щелочами, растворим в спирте.
Фармакология
Стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Уменьшает уровень гликозилированного гемоглобина, понижает концентрацию глюкозы (натощак) в сыворотке крови у больных со средней и тяжелой формами инсулиннезависимого сахарного диабета. Тормозит постпищевую гипергликемию, увеличивает толерантность к глюкозе и Cl свободной жидкости (в незначительной степени). Оказывает слабое антидиуретическое действие. Не влияет на липидный профиль плазмы крови. При назначении в дозе 3 г здоровым или больным с инсулиннезависимым сахарным диабетом постепенно понижает уровень глюкозы в крови (на 30% и более в течение 1 ч). Восстановление исходного уровня гликемии происходит через 6–12 ч (повышение дозы до 6 г/сут не сопровождается увеличением эффекта).
В экспериментах на крысах и мышах не выявлено канцерогенного и мутагенного действия. У крыс при дозах, превышающих рекомендуемые для человека в 25–100 раз, обнаружены проявления тератогенного эффекта. Изучение влияния на фертильность не проводилось.
Быстро всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на абсорбцию и скорость наступления эффекта. Обнаруживается в крови через 20 мин. Cmax достигается через 3–4 ч, спустя 24 ч в плазме идентифицируются лишь следовые количества, длительность действия — 6–12 ч. Связывание с белками плазмы — 96 %, T1/2 — 4,5–6,5 ч. Окисляется по метильному радикалу в карбоксильное неактивное производное (1-бутил−3-п-карбоксифенилсульфонилмочевина), 75% которого за 24 ч выводится с мочой.
Применение вещества Толбутамид
Сахарный диабет типа 2 (при неэффективности низкокалорийной диеты, адекватной физической нагрузки и др.).
Противопоказания
Гиперчувствительность, диабетический кетоацидоз, диабетическая кома, сахарный диабет типа 1, лихорадка, травмы, оперативные вмешательства, беременность, кормление грудью.
Ограничения к применению
Заболевания органов ЖКТ, печени и почек (требуется постоянный контроль уровня глюкозы в крови), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано. В случае применения при беременности обязательна отмена за 1 мес до предполагаемых родов и переход на инсулинотерапию. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия вещества Толбутамид
Со стороны обмена веществ: гипогликемия, гипонатриемия.
Со стороны органов ЖКТ: боль в эпигастральной области, анорексия, тошнота, рвота, диспепсия, запор (до 1,4 % случаев). Редко — холестатический гепатит (желтое окрашивание кожи и склер, обесцвечивание стула, потемнение мочи, боль в правом подреберье).
Аллергические реакции: не более чем в 1,1% случаев — эритема, макулопапулезные высыпания, крапивница, зуд.
Со стороны кожных покровов: фотосенсибилизация (до 1,1%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): в 1% случаев и менее — лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, гемолитическая или апластическая анемия.
Прочие: головная боль, изменение вкусовых ощущений.
Взаимодействие
Эффективность ослабляют минерало- и глюкокортикоиды, амфетамины, противосудорожные средства (производные гидантоина), аспарагиназа, баклофен, антагонисты кальция, ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид), хлорталидон, пероральные контрацептивы, эпинефрин, этакриновая кислота, фуросемид, глюкагон, салицилаты, тиазидные диуретики, гормоны щитовидной железы, триамтерен и др. препараты, вызывающие гипергликемию. Анаболические стероиды и андрогены повышают гипогликемическую активность. Кетоназол, миконазол, сульфинпиразон блокируют инактивацию и усиливают гипогликемию. Непрямые антикоагулянты, НПВС, хлорамфеникол, клофибрат, гуанетидин, ингибиторы МАО, пробенецид, сульфаниламиды, рифампицин увеличивают концентрацию свободной фракции в крови (за счет взаимовытеснения из связи с белками плазмы) и ускоряют биотрансформацию. На фоне алкоголя возможно развитие дисульфирамоподобного синдрома (абдоминальная боль, тошнота, рвота, головная боль). Антитиреоидные и миелотоксические препараты повышают вероятность развития агранулоцитоза; последние, кроме того, провоцируют тромбоцитопению.
Передозировка
Симптомы: гипогликемия.
Лечение: отмена препарата, прием глюкозы и/или изменение режима питания при обязательном мониторинге уровня глюкозы в крови; при тяжелой гипогликемии (кома, эпилептиформные припадки) — немедленная госпитализация; введение 50% раствора глюкозы в/в струйно с одновременной инфузией (в/в капельно) 10% раствора глюкозы, обеспечивающей уровень гликемии выше 100 мг/дл. Мониторинг уровня глюкозы в крови необходим еще 1–2 сут после выхода пациента из состояния комы. Диализ неэффективен.
Способ применения и дозы
Внутрь. Начальная доза составляет 1–2 г/сут однократно (утром) или в несколько приемов. В дальнейшем возможно уменьшение или увеличение дозы в зависимости от состояния пациента. Максимальная суточная доза — 3 г.
Меры предосторожности
При переводе больного с терапии гипогликемическими средствами не требуется перерыв в лечении. Исключение составляет хлорпропамид, имеющий длительный T1/2, обусловливающей необходимость перерыва в терапии или тщательного наблюдения за больным в течение 1–2 нед из-за высокого риска развития гипогликемии. Способ перехода с инсулинотерапии зависит от дозы гормона: при дозе до 20 ЕД инсулина в сутки его одномоментно отменяют и сразу назначают толбутамид; при дозе 20–40 ЕД в сутки ее уменьшают на 30–50%, а выше 40 ЕД в сутки — на 20% (только в условиях стационара) и одновременно назначают толбутамид (при развитии гипогликемического эффекта толбутамида дозу инсулина продолжают уменьшать). В течение всего периода отмены инсулина необходимо трехкратное определение глюкозы и ацетона в моче. Появление глюкозурии и/или ацетонурии свидетельствует об инсулинзависимом сахарном диабете и требует перевода на инсулинотерапию.
Фармакологическое действие
Гипогликемическое средство для приема внутрь, из группы производных сульфонилмочевины I генерации. Стимулирует секрецию инсулина β-клетками островкового аппарата поджелудочной железы, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, тормозит глюконеогенез в печени, липолиз в жировой ткани.
Показания активного вещества
ТОЛБУТАМИД
Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый) средней тяжести без выраженных нарушений микроциркуляции (при неэффективности диетотерапии).
Режим дозирования
Устанавливают индивидуально, в зависимости от уровня глюкозы натощак и через 2 ч после еды. Максимальная суточная доза — 1.5 г. Режим дозирования следует регулировать также в зависимости от состояния пациента. Кратность приема — 2, реже — 3 раза/сут.
Побочное действие
Со стороны эндокринной системы: гипогликемия различной степени выраженности, вплоть до комы.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, холестатическая желтуха.
Со стороны ЦНС: редко — головная боль, слабость, парестезии, депрессии.
Дерматологические реакции: кожные аллергические реакции, фотосенсибилизация.
Прочие: редко — нарушения кроветворения, непереносимость алкоголя.
Противопоказания к применению
Абсолютные: инсулинома, кетоацидоз, острая порфирия, сахарный диабет 1 типа (инсулинзависимый) у детей и подростков, недостаточность кровообращения, дыхательная недостаточность, гангрена, тяжелые нарушения микроциркуляции, цирроз печени, беременность, лактация.
Относительные: незначительные нарушения функции почек и печени, острые инфекции, оперативные вмешательства.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
Абсолютное противопоказание — цирроз печени.
Относительное противопоказание: незначительное нарушение функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Относительное противопоказание: незначительное нарушение функции почек.
Применение у детей
Абсолютное противопоказание: сахарный диабет 1 типа (инсулинзависимый) у детей и подростков.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью применяют у пациентов старческого возраста.
Особые указания
С осторожностью применяют у пациентов старческого возраста.
Лечение следует проводить под контролем содержания глюкозы в крови и в моче, картины периферической крови, печеночных проб. При развитии гипогликемии в случаях, когда пациент в сознании, глюкозу (или раствор сахара) назначают внутрь. При потере сознания вводят глюкозу в/в или глюкагон п/к или в/м. После восстановления сознания необходимо дать пациенту пищу, богатую углеводами, во избежание повторного развития гипогликемии.
Лекарственное взаимодействие
С осторожностью применяют в комбинации с салицилатами, бутадионом, антибиотиками широкого спектра действия, кумариновыми производными, бета-адреноблокаторами из-за возможного потенцирования действия толбутамида.
Тиазидные диуретики, ГКС, тиреоидные гормоны, никотиновая кислота, симпатомиметики, фенитоин, изониазид уменьшают действие толбутамида.
Толбутамид
Tolbutamide
Фармакологическое действие
Толбутамид (бутамид) — гипогликемическое пероральное средство, производное сульфонилмочевины Ⅰ поколения. Стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, усиливает инсулиносекреторное влияние глюкозы, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину; увеличивает высвобождение инсулина, повышает поглощение глюкозы мышцами и печенью под действием инсулина, тормозит липолиз в жировой ткани. Снижает концентрацию гликозилированного гемоглобина, глюкозы натощак у больных средней и тяжёлой формами сахарного диабета 2 типа. Тормозит постпищевую гипергликемию. При назначении в дозе 3 г здоровым или больным пациентам с сахарным диабетом 2 типа концентрация глюкозы постепенно снижается на 30 % и более в течение 1 часа и восстанавливается через 6–12 часов (повышение дозы не сопровождается нарастанием эффекта).
Фармакокинетика
Абсорбция — быстрая (приём пищи не оказывает влияния), обнаруживается в крови уже через 20 минут. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TCmax) — 3–4 часа, через 24 часа в плазме индентифицируются лишь следовые количества. Метаболизируется путём окисления по метильному радикалу с образованием неактивного карбоксильного производного. В метаболизме препарата также принимает участие изофермент CYP2C9. Период полувыведения (T½) — 4,5–6,5 часа. Выводится почками в виде неактивного метаболита (75 %) за 24 часа.
Показания
Сахарный диабет типа 2 (при неэффективности низкокалорийной диеты, адекватной физической нагрузки и др.)
Противопоказания
Гиперчувствительность, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома, микроангиопатия, печёночная и/или почечная недостаточность (в том числе больные, находящиеся на гемодиализе), инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства, беременность, период лактации.
С осторожностью
Заболевания органов желудочно-кишечного тракта, печени и почек (требуется постоянный контроль уровня глюкозы в крови), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — C.
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения толбутамида при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.
В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.
Применение толбутамида у беременных женщин противопоказано.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения толбутамида в период грудного вскармливания не проведено.
Проникает в грудное молоко.
Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.
Способ применения и дозы
Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от уровня глюкозы натощак и через 2 часа после приёма пищи. Максимальная суточная доза — 1,5 г. Режим дозирования следует регулировать также в зависимости от состояния пациента. Кратность приёма — 2, реже — 3 раза в сутки.
Побочные действия
Со стороны эндокринной системы
Гипогликемия.
Аллергические реакции
Кожная сыпь, крапивница, зуд, редко — аллергический васкулит.
Со стороны пищеварительной системы
Снижение аппетита, тошнота, запоры или диарея, ощущение тяжести в эпигастрии, боль в животе, повышение активности «печёночных» трансаминаз, ЛДГ, непрямого билирубина, холестаз, желтуха, гепатит, нарушение функции печени.
Со стороны органов кроветворения
Угнетение костномозгового кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения, эритропения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения), гемолитическая анемия.
Со стороны нервной системы
Головная боль, повышенная утомляемость, слабость, головокружение, депрессия, редко — парезы, нарушение чувствительности.
Прочие
Редко — фотосенсибилизация, диспноэ, снижение артериального давления, шок, гипонатриемия, дисульфирамоподобные реакции.
Передозировка
Симптомы
Гипогликемия (повышенное потоотделение, тревожность, тахикардия, сердцебиение, кардиалгия, аритмии, головная боль, головокружение, повышенный аппетит, тошнота, рвота, апатия, сонливость, тревожность, агрессивность, снижение способности к концентрации внимания, депрессия, спутанность сознания, тремор, парезы, нарушение чувствительности, судороги центрального генеза); гипогликемическая кома.
Лечение
Если пациент в сознании, внутрь принять сахар; при потере сознания — инфузионная терапия 40 % раствором декстрозы, с последующими инфузиями 10 % раствора декстрозы. Контроль концентрации глюкозы в крови проводят ещё 1–2 суток после выхода пациента из состояния комы. После восстановления сознания — приём легкоусвояемых углеводов (во избежание повторного развития гипогликемии). Диализ неэффективен.
Взаимодействие
Ингибиторы АПФ, анаболические стероиды, бета-адреноблокаторы, фибраты, бигуаниды, хлорамфеникол, циметидин, непрямые антикоагулянты, фенфлурамин, фенирамидон, флуоксетин, гуанетидин, ингибиторы МАО, миконазол, пентоксифиллин, фенилбутазон, фосфамиды, аллопуринол, производные кумарина, ПАСК, оксифенбутазон, хинолоны, салицилаты, сульфинпиразон, сульфаниламиды, тетрациклины усиливают эффект.
Барбитураты, ацетазоламид, хлорпромазин, глюкокортикостероиды, эпинефрин, адреностимуляторы, глюкагон, высокие дозы никотиновой кислоты, пероральных контрацептивов и эстрогенов, диуретики, гормоны щитовидной железы, фенитоин, изониазид, соли лития и этанол, слабительные средства (после длительного применения), фенотиазин, рифампицин ослабляют эффект.
Антитиреоидные и миелотоксические средства повышают риск угнетения костномозгового кроветворения (в том числе развития агранулоцитоза и тромбоцитопении).
На фоне совместного приёма с этанолом возможно развитие дисульфирамоподобных реакций.
Меры предосторожности
При терапии толбутамидом (1,5 г/сут) в течение 5–8 лет отмечалось повышение сердечно-сосудистой смертности в 2,5 раза. Необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови натощак и после приёма пищи, концентрацию гемоглобина, суточную гликемию и глюкозурию. При травмах, хирургических вмешательствах, инфекционных заболеваниях, в период беременности (за 1 месяц до предполагаемых родов) показан временный перевод больного на инсулин. Симптомы гипогликемии могут быть сглажены или отсутствовать у пожилых лиц, больных, получающих одновременное лечение бета-адреноблокаторами, клонидином, резерпином, гуанетидином или др. симпатолитиками. Пропуск приёма подобранной дозы нельзя исправлять посредством последующего приёма более высокой дозы; нельзя пропускать приём пищи после приёма препарата. При компенсации сахарного диабета повышается чувствительность к инсулину; коррекцию дозы проводят также при изменении массы тела пациента, образа жизни. При нерегулярном, неполноценном питании, изменении привычной диеты, употреблении этанола, изменении привычного режима физических нагрузок повышается риск развития гипогликемии. В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Классификация
-
АТХ
A10BB03, V04CA01
-
Фармакологическая группа
-
Код МКБ 10
-
Категория при беременности по FDA
C
(риск не исключается)
Информация о действующем веществе Толбутамид предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Толбутамид, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
1 капсула 80 мг содержит:
Активные вещества: апрепитант 80 мг.
Вспомогательные вещества: сахароза, целлюлоза микрокристаллическая,
гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат. Оболочка капсулы’, желатин, титана диоксид (Е 171).
1 капсула 125 мг содержит:
Активные вещества: апрепитант 125 мг.
Вспомогательные вещества: сахароза, целлюлоза микрокристаллическая,
гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат. Оболочка капсулы, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).
Капсулы по 80 мг: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размера 2, состоящие из крышечки и основания белого цвета, с радиальной надписью “461” и “80 мг” черными чернилами.
Капсулы по 125 мг: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размера 1, состоящие из крышечки розового цвета и основания белого цвета, с радиальной надписью “462” и “125 мг” черными чернилами.
Апрепитант является селективным антагонистом, обладающим высоким сродством к человеческим рецепторам нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р.
Апрепитант демонстрирует нелинейную фармакокинетику. Как клиренс, так и абсолютная биодоступность снижаются при повышении дозы.
Абсорбция. Средняя абсолютная биодоступность апрепитанта при пероральном применении составляет 67% для капсул по 80 мг и 59% для капсул по 125 мг. Средняя максимальная концентрация апрепитанта в плазме крови (Стах) достигается приблизительно через 4 часа (Ттах). Пероральное применение капсулы со стандартным завтраком (приблизительно 800 ккал) приводит к повышению показателя AUC апрепитанта на 40%. Такое повышение не рассматривается как клинически значимое. Фармакокинетика апрепитанта является нелинейной при применении в диапазоне клинических доз. У здоровых взрослых молодого возраста повышение AUCo-qo было на 26% большим, чем пропорциональное дозе при применении разовых доз 80 мг и 125 мг после еды.
После перорального применения препарата ЭМЕНД в разовой дозе 125 мг в День 1 и 80 мг 1 раз в сутки в Дни 2 и 3, показатель AUСо-24ч . (среднее±СО) составил приблизительно 19,6±2,5 мкг*час/мл и 21,2±6,3 мкг*час/мл 8День 1 и День 3,
соответственно. Показатель Стах был равен 1,6±0,36 мкг/мл и 1,4±0,22 мкг/мл в День 1 и
День 3, соответственно.
Распределение. Апрепитант активно связывается с белками крови, в среднем на 97 %. У человека среднее геометрическое видимого объема распределения в равновесном состоянии (Vdss) составляет приблизительно 66 литров.
Биотрансформация. Апрепитант подвергается экстенсивному метаболизму. У здоровых взрослых молодого возраста апрепитант составляет приблизительно 19% радиоактивности в плазме крови через 72 часа после разового внутривенного введения С-меченного фосапрепитанта (пропрепарата апрепитанта), что свидетельствует о существенных количествах метаболитов в плазме крови. В плазме крови человека были идентифицированы 12 метаболитов апрепитанта. Метаболизм апрепитанта происходит, в основном, путем окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях, а образованные метаболиты обладали только слабой активностью. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека указывают на то, что апрепитант метаболизируется, преимущественно, посредством CYP3A4 с незначительным метаболизмом посредством CYP1A2 и CYP2C19.
Выведение. Апрепитант не выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и калом посредством билиарной секреции. После разового внутривенного введения здоровыми добровольцами 14С-меченного фосапрепитанта (пропрепарат апрепитанта) в дозе 100 мг, 57% радиоактивности выводилось с мочой и 45% с калом.
Плазменный клиренс апрепитанта является дозозависимым, снижается при повыше
нии
дозы и составляет приблизительно от 60 до 72 мл/минуту при применении доз терапевтического диапазона. Конечный период полувыведения составляет приблизительно от 9 до 13 часов.
Пожилой возраст. После перорального применения апрепитанта в разовой дозе 125 мг в День 1 и по 80 мг 1 раз в сутки с Дня 2 по 5, показатель AUC0-244 апрепитанта был на 21% большим в День 1 и на 36% большим в День 5 у пожилых людей (>65 лет) по сравнению с более молодыми взрослыми. Показатель Стах был на 10% большим в День 1 и на 24% большим в День 5 у пожилых людей по сравнению с более молодыми взрослыми. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы ЭМЕНД для пациентов пожилого возраста.
Пол. После перорального разового применения апрепитанта показатель Стах апрепитанта на 16 %, соответственно, больше у женщин, чем у мужчин. Период полувыведения апрепитанта приблизительно на 25% ниже у женщин, чем у мужчин, а показатель Ттах достигается приблизительно через одинаковое время. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.
Раса. После перорального применения препарата ЭМЕНД в разовой дозе 125 мг, показатель АИС0-24ч апрепитанта приблизительно на 25% и 29% больше у латиноамериканцев, чем у людей европеоидной и негроидной расы, соответственно. Показатель Стах на 22% и 31% выше у латиноамериканцев, чем у людей европеоидной и негроидной расы, соответственно. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от расы.
Нарушение функции печени. Нарушение функции печени легкой тяжести (класс А по Чайлд-Пью) не оказывает влияния на фармакокинетику апрепитанта в клинически значимой степени. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести. По имеющимся данным, невозможно сделать заключение относительно влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) на фармакокинетику апрепитаягга. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек. Апрепитант в разовой дозе 240 мг назначали пациентам с тяжелой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также пациентам с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ. У пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек показатель AUCo-оо общего апрепитанта (не связанного и связанного с белками) снижался на 21%, а показатель Стах снижался на 32%, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ, показатель AUCo-оо общего апрепитанта снижался на 42%, а показатель Стах снижался на 32%. Вследствие небольшого снижения связывания апрепитанта с белками у пациентов с заболеваниями почек, показатель AUC фармакологически активного несвязанного препарата не нарушался в значительной степени у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми людьми. Гемодиализ, проводившийся через 4 или 48 часов после применения препарата, не влиял в значительной степени на фармакокинетику апрепитанта; менее 0,2% дозы выводилось с диализатом.
Нет необходимости в коррекции дозы препарата ЭМЕНД для пациентов с нарушениями функции почек или для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.
Взаимосвязь между концентрацией и эффектом
Исследования позитронно-эмиссионной томографии с использованием высокоспецифической метки NKi-рецепторов, в которых участвовали здоровые молодые мужчины, продемонстрировали, что апрепитант проникает в головной мозг и заполняет NK1-рецепторы дозозависимо, а также зависимо от концентрации в плазме крови. Прогностически концентрации апрепитанта в плазме крови, которые достигаются при трехдневной схеме применения апрепитанта, обеспечивают 95%-е заполнение NK1- рецепторов головного мозга.
Предупреждение у взрослых пациентов острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с проведением противораковой химиотерапии, включающей цисплатин, с высокой степенью эметогенности.
Предупреждение у взрослых пациентов острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с проведением противораковой химиотерапии с умеренной степенью эметогенности.
Препарат ЭМЕНД 125 мг/80 мг применяется как компонент комбинированной терапии.
Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Дети в возрасте до 18 лет.
Период беременности и кормления грудью.
Контрацепция у мужчин и женщин.
Эффективность гормональных контрацептивов может быть снижена на протяжении применения препарата ЭМЕНД и в течение 28 дней после его применения. Следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции на протяжении лечения препаратом ЭМЕНД и в течение 2 месяцев после приема последней дозы препарата ЭМЕНД.
Беременность. Нет клинических данных о применении апрепитанта в период беременности. Возможность репродуктивной токсичности апрепитанта полностью не установлена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека при применении дозы 125 мг/80 мг, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Эти исследования не показали прямого или непрямого вредного влияния относительно течения беременности, развития эмбриона/плода, родов или постнатального развития. Потенциальное воздействие изменения нейрокининовой регуляции на репродуктивную функцию неизвестно. Препарат ЭМЕНД не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости:
Кормление грудью. Апрепитант проникает в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин; поэтому на протяжении лечения препаратом ЭМЕНД кормление грудью не рекомендовано.
Фертильность.
Возможность влияния апрепитанта на фертильность полностью не изучена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Эти исследования фертильности не показали прямого или непрямого неблагоприятного влияния на спаривание, фертильность, развитие эмбриона/плода, а также на количество спермы и ее подвижность.
Дозировка
ЭМЕНД применяют на протяжении 3 дней, как часть схемы лечения, включающей кортикостероид и 5-НТз антагонист. Перед назначением препарата ЭМЕНД следует ознакомиться с инструкцией по применению на препарат 5-НТз антагонист. Рекомендованная доза препарата ЭМЕНД составляет 125 мг перорально 1 раз в сутки, за 1 час до начала проведения химиотерапии в День 1, и 80 мг перорально 1 раз в сутки в Дни 2 и 3.
Рекомендуемая доза для предупреждения возникновения тошноты и рвоты, связанных с проведением противораковой химиотерапии с высокой степенью эметогенности.
Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапевтического лечения в День 1 и утром с Дня 2 по 4. Доза дексаметазона подобрана с учетом взаимодействий с другими препаратами.
Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапевтического лечения в День 1. Доза дексаметазона подобрана с учетом взаимодействий с другими препаратами. Ограничены данные об эффективности комбинации с другими кортикостероидами и антагонистами 5-НТз. Дополнительную информацию об одновременном применении с кортикостероидами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Ознакомьтесь с инструкцией на препарат 5-НТз антагонист, применяющийся одновременно.
Отдельные группы
Возраст, пол, раса, индекс массы тела. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расы и индекса массы тела (ИМТ).
Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек и для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.
Нарушение функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой тяжести. Данные о применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени умеренной тяжести ограничены; нет данных относительно пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени. Апрепитант следует с осторожностью применять у таких пациентов.
Способ применения
Твердые капсулы следует глотать целыми. Препарат ЭМЕНД можно применять независимо от приема пищи.
Краткий обзор профиля безопасности.
Профиль безопасности апрепитанта оценивался приблизительно у 6500 человек. Наиболее распространенными побочными реакциями, о которых сообщалось с большей частотой у пациентов, получавших лечение апрепитантом, чем у получавших стандартное лечение при проведении химиотерапии с высокой степенью эметогенности, были: икота (4,6 % против 2,9 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (2,8% против 1,1 %), диспепсия (2,6% против 2,0%), запор (2,4 % против 2,0 %), головная боль (2,0 % против 1,8 %) и снижение аппетита (2,0 % против 0,5 %). Наиболее частым побочным эффектом, о котором сообщалось чаще у пациентов, получавших лечение апрепитантом, чем у пациентов, получавших стандартное лечение при химиотерапии с умеренной степенью эметогенности, была усталость (1,4% против 0,9%).
Сгруппированный перечень побочных реакций.
Следующие побочные реакции наблюдались в объединенном анализе исследований химиотерапии с высокой или умеренной степенью эметогенности с большей частотой у пациентов, получавших апрепитант, чем у получавших стандартное лечение, а также в ходе постмаркетингового применения.
Частота определена как: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1 000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1 000) и очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: редко — кандидоз, стафилококковая инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — фебрильная нейтропения, анемия.
Со стороны иммунной системы: неизвестно — реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.
Со стороны метаболизма и питания: часто — снижение аппетита; редко — полидипсия. Со стороны психики: нечасто — тревожность; редко — дезориентация, эйфорическое настроение.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, сонливость, редко — когнитивные нарушения, летаргия, дисгевзия.
Со стороны зрения: редко — конъюнктивит.
Со стороны слуха и равновесия: редко — звон в ушах.
Со стороны сердца: нечасто — пальпитация, редко — брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения.
Со стороны сосудистой системы: нечасто — приливы жара.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — икота; редко — орофарингеальная боль, чихание, кашель, постназальный затек, раздражение гортани.
Со стороны ЖКТ: часто — запор, диспепсия; нечасто — отрыжка, тошнота*, рвота*, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальная боль, сухость во рту, метеоризм; редко — перфорация дуоденальной язвы, стоматит, вздутие живота, твердый кал, нейтропенический колит.
Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — сыпь, акне; редко- реакции фоточувствительности, гипергидроз, себорея, повреждения кожи, зудящая сыпь, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз; неизвестно — зуд, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко — мышечные спазмы, мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — дизурия; редко — поллакиурия.
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: часто — усталость; нечасто — астения, недомогание; редко — отек, дискомфорт в грудной клетке*
нарушение походки. ………………….
Обследования: часто — повышение АЛТ; нечасто — повышение ACT, повышение активности щелочной фосфатазы крови; редко — положительный тест мочи на эритроциты, снижение уровня натрия в крови, снижение массы тела, снижение количества нейтрофилов, наличие глюкозы в моче, усиление диуреза.
Тошнота и рвота были показателями эффективности в первые 5 дней после проведения химиотерапии, а также единственными побочными реакциями, о которых сообщалось после этого периода времени.
Описание некоторых побочных реакций.
Профили побочных эффектов в многоцикловых продолжениях исследований химиотерапии с высокой и умеренной степенью эметогенности длительностью до 6 циклов химиотерапии были, как правило, аналогичными профилям, наблюдавшимся в Цикле 1.
В дополнительном активно-контролируемом клиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших апрепитант и химиотерапию с высокой степенью эметогенности, профиль побочных реакций был, в общем, аналогичным профилю, наблюдавшемуся в других исследованиях химиотерапии с высокой степенью эметогенности при применении апрепитанта.
Дополнительные побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших апрепитант для лечения послеоперационной тошноты и рвоты, а также с большей частотой, чем при применении ондансетрона: боль в верхней половине живота, патологические шумы в кишечнике, запор, дизартрия, диспноэ, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, нарушения чувствительности, дискомфорт в желудке, частичная кишечная непроходимость, снижение остроты зрения, хрипы.
В случае передозировки применение препарата ЭМЕНД следует прекратить и назначить общее поддерживающее лечение, а также мониторинг. Поскольку апрепитант обладает противорвотным действием, прием препаратов, индуцирующих рвоту, может быть неэффективным.
Апрепитант не выводится с помощью гемодиализа.
Апрепитант (125 мг/80 мг) является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4. Апрепитант также является индуктором CYP2C9. CYP3A4 ингибируется на протяжении лечения препаратом ЭМЕНД. После окончания лечения препарат ЭМЕНД является причиной преходящей легкой индукции CYP2C9, CYP3A4 и глюкуронидации. Апрепитант, по-видимому, не взаимодействует с транспортерами Р-гликопротеина, на что указывает отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином.
Влияние апрепитанта на фармакокинетику других препаратов.
Ингибиция CYP3A4
Как умеренный ингибитор CYP3A4, апрепитант (125 мг/80 мг) может повышать плазменные концентрации сопутствующих пероральных препаратов, которые метаболизируются посредством CYP3A4. Общая экспозиция субстратов CYP3A4 для перорального применения может повышаться приблизительно в 3 раза на протяжении 3- дневного лечения препаратом ЭМЕНД; апрепитант может в меньшей степени повышать плазменные концентрации сопутствующих препаратов для внутривенного введения, которые метаболизируются посредством CYP3A4.
ЭМЕНД не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Дозозависимое ингибирование CYP3A4 апрепитантом может приводить к повышению концентраций этих препаратов в плазме крови и, вследствие, к возникновению серьезных или опасных для жизни реакций.
ЭМЕНД следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих одновременно пероральные препараты, которые метаболизируются преимущественно посредством CYP3A4, а также препараты, имеющие узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.
Кортикостероиды
Дексаметазон. Обычные дозы дексаметазона для перорального применения следует снизить приблизительно на 50% при одновременном применении препарата ЭМЕНД по схеме 125 мг/80 мг. Доза дексаметазона, применявшаяся с препаратом ЭМЕНД в
клинических исследованиях относительно предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, была подобрана с учетом взаимодействий препаратов. ЭМЕНД в дозе 125 мг при применении одновременно с дексаметазоном,’ пфоральнб,“1Г дозе 20 мг в День 1, а также ЭМЕНД в дозе 80 мг/сут при применении одновременно с дексаметазоном, перорально, в дозе 8 мг с Дня 2 по 5, повышал показатель AUC дексаметазона (субстрата CYP3A4) в 2,2 раза в Дни 1 и 5.
Метилпреднизолон. Обычная доза метилпреднизолона для внутривенного введения должна быть снижена приблизительно на 25%, а обычная доза метилпреднизолона для перорального применения должна быть снижена приблизительно на 50%, если одновременно применяется препарат ЭМЕНД по схеме 125 мг/80 мг. ЭМЕНД, при применении по схеме 125 мг в День 1 и 80 мг/сут в Дни 2 и 3, повышал показатель AUC метилпреднизолона (субстрат CYP3A4) в 1,3 раза в День 1 и в 2,5 раза в День 3 при одновременном применении метилпреднизолона в День 1 в дозе 125 мг внутривенно и в Дни 2 и 3 в дозе 40 мг перорально.
При длительном применении метилпреднизолона показатель AUC метилпреднизолона может снижаться через 2 недели после начала применения препарата ЭМЕНД по причине индуцирующего действия апрепитанта на CYP3А4. Ожидается, что этот эффект может быть более выражен при пероральном применении метилпреднизолона. Химиотерапевтические препараты. В клинических исследованиях препарат ЭМЕНД (по схеме 125 мг/80 мг) применялся со следующими химиотерапевтическими препаратами, которые преимущественно или частично метаболизируются посредством CYP3A4: этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел. Дозы этих препаратов не корректировали с учетом потенциальных взаимодействий препаратов. Рекомендованы меры предосторожности и тщательный мониторинг у пациентов, получающих эти препараты или другие химиотерапевтические средства, метаболизирующиеся преимущественно CYP3A4. В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях нейротоксичности (потенциальной побочной реакции ифосфамида) после одновременного применения апрепитанта и ифосфамида (см. раздел ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).
Иммуносупрессоры. При 3-дневной схеме лечения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, ожидается преходящее умеренное повышение, за которым следует снижение экспозиции иммуносупрессоров, метаболизирующихся CYP3A4 (например, циклоспорина, такролимуса, эверолимуса и сиролимуса). Учитывая короткую 3-дневную схему лечения и зависимые от времени ограниченные изменения экспозиции, не рекомендовано снижать дозу иммуносупрессоров на протяжении 3 дней одновременного применения препарата ЭМЕНД.
Мидазолам. Следует принимать во внимание потенциальное влияние повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизирующихся посредством CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при одновременном применении препарата ЭМЕНД (125 мг/80 мг). Препарат ЭМЕНД увеличивал показатель AUC мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A4) в 2,3 раза в День 1 и в 3,3 раза в День 5, когда мидазолам применяли перорально в разовой дозе 2 мг в День 1 и День 5 одновременно с препаратом ЭМЕНД по схеме 125 мг в День 1 и 80 мг/сут с Дня 2 по 5. В другом исследовании внутривенного применения мидазолама препарат ЭМЕНД принимали в дозе 125 мг в День 1 и 80 мг/сут в Дни 2 и 3, а мидазолам в дозе 2 мг вводили внутривенно перед 3-дневной схемой применения препарата ЭМЕНД и в Дни 4, 8 и 15. Препарат ЭМЕНД повышал показатель AUC мидазолама на 25% в День 4 и снижал показатель AUC мидазолама на 19% в День 8, а также на 4% в День 15. Эти эффекты не рассматриваются как клинически значимые.
В третьем исследовании перорального и внутривенного применения мидазолама препарат ЭМЕНД применялся в дозе 125 мг в День 1 и 80 мг/сут в Дни 2 и 3, одновременно с ондансетроном в дозе 32 мг в День 1, дексаметазоном в дозе 12 мг в День 1 и 8 мг в Дни 2-4. Эта комбинация (ЭМЕНД, ондансетрон и дексаметазон)
снижала показатель AUC перорального мидазолама на 16% в ДейЁ!б; На 9% в День 8, на, 7% в День 15 и на 17% в День 22. Эти эффекты не рассматриваютеякак клинически значимые.
Проводилось дополнительное исследование применения внутривенного мидазолама и препарата ЭМЕНД. Мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг через 1 час после перорального применения препарата ЭМЕНД в разовой дозе 125 мг. Показатель AUC мидазолама в плазме крови увеличивался в 1,5 раза. Этот эффект не рассматривается как клинически значимый.
Индукция.
Как легкий индуктор CYP2C9, CYP3A4 и глюкуронидации, апрепитант может снижать плазменные концентрации субстратов, которые выводятся этими путями, на протяжении 2 недель после начала лечения. Этот эффект может проявляться только к концу 3-го дня лечения препаратом ЭМЕНД. Для субстратов CYP2C9 и CYP3A4 индукция носит преходящий характер с достижением максимального эффекта через 3-5 дней после окончания 3-дневного лечения препаратом ЭМЕНД. Эффект сохраняется на протяжении нескольких дней, затем медленно ослабевает, и становится клинически несущественным через 2 недели после окончания лечения препаратом ЭМЕНД. Также наблюдается легкая индукция глюкуронидации при пероральном применении апрепитанта в дозе 80 мг на протяжении 7 дней. Недостаточно данных относительно влияния на CYP2C8 и CYP2C19. Рекомендовано с осторожностью применять в этот период варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие субстраты, которые метаболизируются посредством CYP2C9.
Варфарин. У пациентов, постоянно принимающих варфарин, следует часто проверять показатель протромбинового времени (МНО) во время лечения препаратом ЭМЕНД, а также на протяжении 2 недель после каждого 3-дневного курса лечения препаратом ЭМЕНД для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированной химиотерапией. Здоровым добровольцам, состояние которых было стабилизировано постоянным приемом варфарина, назначали препарат ЭМЕНД в разовой дозе 125 мг в День 1 и 80 мг/сут в Дни 2 и 3. Хотя ЭМЕНД не влиял на показатель AUC R(+) или S(-) варфарина в плазме крови, который определяли в День 3, наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP2C9) на 34% и снижение на 14% МНО через 5 дней после завершения лечения препаратом ЭМЕНД.
Толбутамид. ЭМЕНД, при применении по схеме 125 мг в День 1 и 80 мг/сут в Дни 2 и 3, снижал показатель AUC толбутамида (субстрата CYP2C9) на 23% в День 4, на 28% в День 8 и на 15% в День 15, когда толбутамид в разовой дозе 500 мг перорально применяли перед 3-дневной схемой лечения препаратом ЭМЕНД, а также в Дни 4, 8 и 15.
Гормональные контрацептивы. Эффективность гормональных контрацептивов может быть снижена на протяжении применения препарата ЭМЕНД и в течение 28 дней после его применения. Следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции на протяжении лечения препаратом ЭМЕНД и в течение 2 месяцев после приема последней дозы препарата ЭМЕНД.
В клиническом исследовании разовую дозу перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол и норэтиндрон, применяли с Дня 1 по 21 с препаратом ЭМЕНД, назначенным в схеме 125 мг в День 8 и 80 мг/сут в Дни 9 и 10, с ондансетроном 32 мг в/в в День 8 и пероральным дексаметазоном 12 мг в День 8 и 8 мг/сут в Дни 9, 10 и 11. В этом исследовании на протяжении периода с Дня 9 по 21 минимальные концентрации этинилэстрадиола были снижены на 64%, а минимальные концентрации норэтиндрона были снижены на 60%.
5-НТз антагонисты. В клинических исследованиях взаимодействий апрепитант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).
Влияние других препаратов на фармакокинетику апрепитанта. jn. u Следует с осторожностью одновременно применять ЭМЕНД ё-дхрепа^атами, которые ингибируют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку такая комбинация может привести к повышению в несколько раз концентраций апрепитанта в плазме крови.
Следует избегать одновременного применения ЭМЕНД с препаратами, которые сильно индуцируют активность CYP3A4 (такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению концентраций апрепитанта в плазме крови, что может сопровождаться снижением эффективности препарата ЭМЕНД.
Не рекомендовано одновременное применение препарата ЭМЕНД с растительными лекарственными средствами, содержащими зверобой {Hypericum perforatum). Кетоконазол. При применении апрепитанта в разовой дозе 125 мг в День 5 10-дневной схемы лечения кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг/сут, показатель AUC апрепитанта повышался приблизительно в 5 раз, а средний конечный период полувыведения апрепитанта увеличивался приблизительно в 3 раза. Следует с осторожностью одновременно применять препарат ЭМЕНД с сильными ингибиторами CYP3A4.
Рифампицин. При применении апрепитанта в разовой дозе 375 мг в День 9 14-дневной схемы лечения рифампицином (сильный индуктор CYP3A4) в дозе 600 мг/сут, показатель AUC апрепитанта снижался приблизительно на 91%, а средний конечный период полувыведения апрепитанта снижался приблизительно на 68%. Одновременное применение ЭМЕНД с препаратами, которые индуцируют активность CYP3A4, может привести к снижению концентраций апрепитанта в плазме крови, а также к снижению эффективности препарата ЭМЕНД.
ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Безопасность и эффективность применения препарата ЭМЕНД у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Данных нет.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТОМ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ
Препарат ЭМЕНД может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. После применения препарата ЭМЕНД могут возникать головокружение и усталость.
Пациенты с умеренной и тяжелой формой нарушения функции печени.
Ограничены данные относительно пациентов с нарушениями функции печени умеренной тяжести; нет данных относительно пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени. У таких пациентов препарат ЭМЕНД следует применять с осторожностью.
Взаимодействия CYP3A4.
Препарат ЭМЕНД следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих одновременно препараты для перорального применения, которые метаболизируются преимущественно посредством CYP3A4, а также препараты, имеющие узкий
терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин. :
Дополнительно, следует с особой осторожностью одновременно применять ирин’отекан, поскольку такая комбинация может привести к усилению токсичности.
Одновременное применение препарата ЭМЕНД с производными алкалоидов спорыньи, являющихся субстратами CYP3A4, может привести к повышению концентраций этих действующих веществ в плазме крови. Поэтому, по причине потенциального риска токсичности препарата спорыньи, рекомендовано соблюдать осторожность.
Следует избегать одновременного применения ЭМЕНД с препаратами, которые сильно индуцируют активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению концентраций апрепитанта в плазме крови.
Не рекомендовано одновременное применение препарата ЭМЕНД с растительными лекарственными средствами, содержащими зверобой {Hypericum perforatum).
Следует с осторожностью одновременно назначать ЭМЕНД и препараты, которые ингибируют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку такая комбинация может привести к повышению концентраций апрепитанта в плазме крови.
Одновременное применение с варфарином (субстратом CYP3A4)
Одновременное применение препарата ЭМЕНД с варфарином приводит к уменьшению протромбинового времени, выраженного в международном нормализированном отношении (МНО). У пациентов, постоянно принимающих варфарин, следует часто проверять показатель МНО во время лечения препаратом ЭМЕНД, а также на протяжении 2-х недель после каждого 3-дневного курса лечения препаратом ЭМЕНД (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
Одновременное применение с гормональными контрацептивами.
Эффективность гормональных контрацептивов может быть снижена на протяжении применения препарата ЭМЕНД и в течение 28 дней после его применения. Следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции на протяжении лечения препаратом ЭМЕНД и в течение 2 месяцев после приема последней дозы препарата ЭМЕНД (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
В состав препарата ЭМЕНД входит сахароза. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не должны принимать этот препарат.
Капсулы по 80 мг и 125 мг.
Комбинированная упаковка: по 1 капсуле 125 мг в блистер из алюминиевой фольги и 2 капсулы по 80 мг в блистер из алюминиевой фольги. Оба блистера упакованы в картонную обложку. По 1 картонной обложке с блистерами и инструкцией по применению в картонной пачке.
При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке с целью защиты от влаги.
4 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Толбутамид (Tolbutamide) отзывы
Проверка совместимости лекарства
☠ Внимание!
Лекарства пустышки
— как разводят россиян или на что нельзя тратить деньги!
Обновлено: 2020-04-08
Используется в лечении заболеваний
Полные аналоги
Частичные аналоги
Краткая инструкция по применению, противопоказания, состав
Только 2 препарата реально помогают похудеть!
При ожирении медикаменты назначают на третьем этапе лечения – если физические нагрузки и диеты не помогают. Официальная медицина признала в нашей стране только 2 препарата. Они прошли регистрацию в РФ. И именно о них мы расскажем… читать далее…☜
Лекарства пустышки — на что не нужно тратить деньги?
В данной таблице представлены «лекарственные» препараты, которые успешно продаются в России, но клиническая эффективноть которых вызывает большие сомнения… читать далее…☜
Названия
Русское название: Толбутамид.
Английское название: Tolbutamide.
Латинское название
Tolbutamidum ( Tolbutamidi).
Химическое название
N-[(Бутиламино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид (в виде натриевой соли).
Код CAS
64-77-7.
Характеристика вещества
Белый кристаллический порошок, слегка горького вкуса. Нерастворим в воде, но образует водорастворимые соли со щелочами, растворим в спирте.
Фармакодинамика
Фармакологическое действие — гипогликемическое.
Стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Уменьшает уровень гликозилированного гемоглобина, понижает концентрацию глюкозы (натощак) в сыворотке крови у больных со средней и тяжелой формами инсулиннезависимого сахарного диабета. Тормозит постпищевую гипергликемию, увеличивает толерантность к глюкозе и Cl свободной жидкости (в незначительной степени). Оказывает слабое антидиуретическое действие. Не влияет на липидный профиль плазмы крови. При назначении в дозе 3 г здоровым или больным с инсулиннезависимым сахарным диабетом постепенно понижает уровень глюкозы в крови (на 30% и более в течение 1 ч). Восстановление исходного уровня гликемии происходит через 6–12 ч (повышение дозы до 6 г/сут не сопровождается увеличением эффекта).
В экспериментах на крысах и мышах не выявлено канцерогенного и мутагенного действия. У крыс при дозах, превышающих рекомендуемые для человека в 25–100 раз, обнаружены проявления тератогенного эффекта. Изучение влияния на фертильность не проводилось.
Быстро всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на абсорбцию и скорость наступления эффекта. Обнаруживается в крови через 20 мин. Cmax достигается через 3–4 ч, спустя 24 ч в плазме идентифицируются лишь следовые количества, длительность действия — 6–12 Связывание с белками плазмы — 96 %, T1/2 — 4,5–6,5 Окисляется по метильному радикалу в карбоксильное неактивное производное (1-бутил−3-п-карбоксифенилсульфонилмочевина), 75% которого за 24 ч выводится с мочой.
Показания к применению
Сахарный диабет типа 2 (при неэффективности низкокалорийной диеты, адекватной физической нагрузки и тд;).
Противопоказания
Гиперчувствительность, диабетический кетоацидоз, диабетическая кома, сахарный диабет типа 1, лихорадка, травмы, оперативные вмешательства, беременность, кормление грудью.
Ограничения к использованию
Заболевания органов ЖКТ, печени и почек (требуется постоянный контроль уровня глюкозы в крови), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано. В случае применения при беременности обязательна отмена за 1 мес до предполагаемых родов и переход на инсулинотерапию. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные эффекты
Со стороны обмена веществ. Гипогликемия, гипонатриемия.
Со стороны органов ЖКТ. Боль в эпигастральной области, анорексия, тошнота, рвота, диспепсия, запор (до 1,4 % случаев). Редко — холестатический гепатит (желтое окрашивание кожи и склер, обесцвечивание стула, потемнение мочи, боль в правом подреберье).
Аллергические реакции. Не более чем в 1,1% случаев — эритема, макулопапулезные высыпания, крапивница, зуд.
Со стороны кожных покровов. Фотосенсибилизация (до 1,1%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): в 1% случаев и менее — лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, гемолитическая или апластическая анемия.
Прочие. Головная боль, изменение вкусовых ощущений.
Взаимодействие
Эффективность ослабляют минерало- и глюкокортикоиды, амфетамины, противосудорожные средства (производные гидантоина), аспарагиназа, баклофен, антагонисты кальция, ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид), Хлорталидон, пероральные контрацептивы, эпинефрин, этакриновая кислота, фуросемид, глюкагон, салицилаты, тиазидные диуретики, гормоны щитовидной железы, триамтерен и тд; препараты, вызывающие гипергликемию. Анаболические стероиды и андрогены повышают гипогликемическую активность. Кетоназол, миконазол, Сульфинпиразон блокируют инактивацию и усиливают гипогликемию. Непрямые антикоагулянты, НПВС, хлорамфеникол, клофибрат, гуанетидин, ингибиторы МАО, пробенецид, сульфаниламиды, рифампицин увеличивают концентрацию свободной фракции в крови (за счет взаимовытеснения из связи с белками плазмы) и ускоряют биотрансформацию. На фоне алкоголя возможно развитие дисульфирамоподобного синдрома (абдоминальная боль, тошнота, рвота, головная боль). Антитиреоидные и миелотоксические препараты повышают вероятность развития агранулоцитоза; последние, кроме того, провоцируют тромбоцитопению.
Передозировка
Симптомы. Гипогликемия.
Лечение. Отмена препарата. Прием глюкозы и/или изменение режима питания при обязательном мониторинге уровня глюкозы в крови; при тяжелой гипогликемии (кома. Эпилептиформные припадки) — немедленная госпитализация; введение 50% раствора глюкозы в/в струйно с одновременной инфузией (в/в капельно) 10% раствора глюкозы. Обеспечивающей уровень гликемии выше 100 мг/дл. Мониторинг уровня глюкозы в крови необходим еще 1–2 сут после выхода пациента из состояния комы. Диализ неэффективен.
Способ применения и дозы
Внутрь.
Меры предосторожности применения
При переводе больного с терапии гипогликемическими средствами не требуется перерыв в лечении. Исключение составляет хлорпропамид, имеющий длительный T1/2, обусловливающей необходимость перерыва в терапии или тщательного наблюдения за больным в течение 1–2 нед из-за высокого риска развития гипогликемии. Способ перехода с инсулинотерапии зависит от дозы гормона: при дозе до 20 ЕД инсулина в сутки его одномоментно отменяют и сразу назначают толбутамид; при дозе 20–40 ЕД в сутки ее уменьшают на 30–50%, а выше 40 ЕД в сутки — на 20% (только в условиях стационара) и одновременно назначают толбутамид (при развитии гипогликемического эффекта толбутамида дозу инсулина продолжают уменьшать). В течение всего периода отмены инсулина необходимо трехкратное определение глюкозы и ацетона в моче. Появление глюкозурии и/или ацетонурии свидетельствует об инсулинзависимом сахарном диабете и требует перевода на инсулинотерапию.