Тутабин инструкция по применению цена

Тутабин — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-008789/10

Торговое наименование препарата

Тутабин®

Международное непатентованное наименование

Капецитабин

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: капецитабин 500 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза, повидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, опадрай II оранжевый (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, лак алюминиевый желтый (краситель хинолиновый желтый), лак алюминиевый красный (краситель красный очаровательный).

Описание

Двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Код АТХ

L01BC06

Фармакодинамика:

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активируюпщйся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который, подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5- ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников, содержится более высокая концентрация тимидинфосфорилазы, способная превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридйна трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов.

Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка” нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ влияет незначительно. При однократного приема капецитабина пациентами с солидными опухолями (Сmах) капецитабина составила 2.96 мкг/мл, 5’-ДФУР — 5.73 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) капецитабина — 2 ч (0.27-4.05 ч), 5’-ДФУР -2ч (0.5-4.13 ч). AUC0-24 ч для капецитабина составила 3.97 мкг х ч/мл, для 5’-ДФУР — 10.87 мкг х ч/мл; AUC_inf капецитабина — 5.12 мкг х ч/мл, 5’-ДФУР — 12.1 мкг х ч/мл.

Распределение (связывание с белками)

In vitro капецитабин, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с сывороточным альбумином) на 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Капецитабин первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под воздействием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитостатического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под воздействием тимидинфосфорилазы.

Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ.

5-ФУ в дальнейшем катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5- фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения (T1/2) капецитабина, 5’-ДФУР составил около 0.8 и 0.6 ч соответственно. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (около 95 %) принятой дозы капецитабина выводится с мочой (основным метаболитом в моче является ФБАЛ (около 57% принятой дозы), около 3% принятой дозы — в неизмененном виде). С калом выводится около 2.6%.

Фармакокинетика в различных клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетические свойства 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени: у больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек: фармакокинетика капецитабина и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ (AUC увеличивается примерно на 35% при снижении КК на 50%).

Больные пожилого возраста: возраст не влиял на фармакокинетику 5’-ДФУР и 5-ФУ.

Раса. Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.

Показания:

Рак молочной железы

— Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

— монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

— Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

— терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

— Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;

— гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе;

— установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов;

— одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина;

— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);

— исходное содержание нейтрофилов <1,5х10⁹/л и/или тромбоцитов <100х10⁹/л;

— при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии;

— беременность и период кормления грудью;

— детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

При ишемической болезни сердца, анемии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Беременность и лактация:

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки — утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

При раке молочной железы по 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² один раз в три недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

При колоректальном раке и раке желудка Тутабин® в составе комбинированной терапии назначают в дозе сниженной до 800-1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном режиме. Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Тутабин®.

В адъювантной терапии рака толстой кишки, рекомендованная продолжительность терапии препаратом Тутабин® составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина.

Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Тутабин® для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м²

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Тутабин® для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические явления препарата Тутабин®можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Тутабин® не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Тутабин® следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом Тутабин® может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Тутабин® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Тутабин®, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Терапию препаратом Тутабин® следует прервать при обнаружении признаков гематологической токсичности 3-ей или 4-ой степени.

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Тутабин® в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции препарата Тутабин®

Побочные эффекты:

Частота развития нежелательных реакций изложена в соответствии со следующей градацией; очень часто >1/10, часто от > 1/100 до <1/10, нечасто от >1/1000 до < 1/100.

Ниже перечислены нежелательные реакции при монотерапии капецитабином.

Передозировка:

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Взаимодействие:

Особые указания:

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль проявлений токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Тутабин®.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: лечение препаратом Тутабин® может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию или возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Тутабин®.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Тутабин® следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с сопутствующей ИБС При лечении капецитабином сообщалось о случаях аритмии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и кардиомиопатии. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с наличием в анамнезе выраженных заболеваний сердца, аритмии, стенокардии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Вероятно, что препарат Тутабин®может оказывать нежелательное влияние на способность к вождению автомобиля и работе с механизмами, так как данный препарат способен вызвать спутанность сознания, энцефалопатию, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), повышенную сонливость.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистере из ПВХ/Ал.

По 12 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

В сухом месте при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Лаборатория Варифарма С.А., , Аргентина

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

1 таблетка включает 500 мг капецитабина.

Форма выпуска

Тутабин выпускается в форме таблеток в пленочной оболочке, по 120 или 1440 штук во вторичной упаковке.

Фармакологическое действие

Антиметаболическое (противоопухолевое).

Фармакодинамика и фармакокинетика

Капецитабин является пероральным цитостатиком и относится к производным фторпиримидина карбамата. В испытаниях in vitro капецитабин не обладал цитотоксическим эффектом, однако in vivo активизация данного вещества происходит в опухолевых тканях, где оно, изначально преобразовываясь в 5-фторурацил (5-ФУ) и подвергаясь последующему метаболизму, оказывает избирательное цитотоксическое действие на опухолевые ткани. Поскольку выделение 5-ФУ-метаболита, под воздействием тимидинфосфорилазы, представляющей собой ангиогенный опухолевый фактор, осуществляется непосредственно в тканях опухоли, его системное влияние на здоровые органы и ткани человеческого организма несущественно.

Ферментное последовательное преобразование капецитабина в 5-ФУ-метаболит приводит к ощутимо более значимым концентрациям препарата в самой опухоли по сравнению с его содержанием в здоровых окружающих тканях. Активность фермента тимидинфосфорилаза, наблюдаемая в колоректальной первичной опухоли, вчетверо превосходит отслеживаемую интенсивность ее действия в здоровых прилежащих тканях.

У пациентов с раком яичников, желудка, молочной железы, шейки матки и колоректальным раком, в опухолевых клетках, в сравнении со здоровыми тканями, обнаруживали более высокие уровни тимидинфосфорилазы, которая трансформирует 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР) в 5-ФУ. Дальнейший метаболизм 5-ФУ, как в опухолевых, так и здоровых клетках человеческого организма, проходит с образованием метаболитов – 5-фторуридин трифосфата (ФУТФ) и 5-фтор-2-дезоксиуридин монофосфата (ФдУМФ). Данные продукты метаболизма разрушают клеточную структуру благодаря двум различным механизмам действия.

В первую очередь это связывание фолатного кофактора N5-10-метилентетрагидрофолата и ФдУМФ с тимидилатсинтазой, приводящее к образованию ковалентного третичного комплекса, который угнетает процесс выделения из урацила тимидилата, необходимого предшественника тимидинтрифосфата. Недостаток тимидинтрифосфата, необходимого для нормального синтеза ДНК, приводит к подавлению деления клеток опухоли.

Также транскрипционные энзимы ядра в процессе репликации РНК могут вместо уридина трифосфата включить в ее структуру ФУТФ, что, в свою очередь, становится причиной нарушений белкового синтеза и процессинга РНК.

После перорального (внутрь) приема происходит достаточно быстрое и фактически полное всасывание капецитабина, с дальнейшим его преобразованием и выделением метаболитов 5′-ДФУР и 5′-ДФЦТ (5′-дезокси-5-фторцитидин). Совместный прием препарата с пищей снижает скорость его всасывания, а также незначительно влияет на AUC 5′-ДФУР и дальнейшего продукта его метаболизма – 5-ФУ. Cmax капецитабина при его одноразовом приеме больными с серьезными опухолями равнялась 2,96 мкг/мл, а его метаболита 5′-ДФУР – 5.73 мкг/мл. Tmax составляло: 0.27-4.05 часа для капецитабина и 0.5-4.13 часа для 5′-ДФУР-метаболита; AUC за 24 часа соответственно: 3.97 мкг×ч/мл и 10.87 мкг×ч/мл; AUCinf соответственно: 5.12 мкг×ч/мл и 12.1 мкг×ч/мл.

Связывание с плазменными белками (в основном с альбумином) in vitro происходит для капецитабина на 54%, для 5′-ДФЦТ на 10%, для 5′-ДФУР на 62% и для 5-ФУ на 10%.

Первичные метаболические преобразования капецитабина под влиянием карбоксилэстеразы происходят в печени с выделением 5′-ДФЦТ-метаболита, который в дальнейшем, при помощи цитидиндезаминазы, в основном находящейся в опухолевых тканях и печени, трансформируется в 5′-ДФУР-метаболит. Последующее преобразование до активного цитостатического 5-ФУ-метаболита преимущественно происходит в опухолевых тканях под влиянием тимидинфосфорилазы. Цитотоксическое воздействие метаболитов капецитабина проявляется только после их трансформации в 5-ФУ и продукты его метаболизма.

Дальнейший катаболизм 5-ФУ протекает с преобразованием в неактивные метаболиты – α-фтор-β-аланин (ФБАЛ), 5-фторуреидопропионовую кислоту и дигидро-5-фторурацил при помощи дигидропиримидиндегидрогеназы, благодаря которой ограничивается также сама скорость реакции.

Средний T1/2 капецитабина равен 0.8 часа, а 5′-ДФУР-метаболита 0.6 часа. В терапевтическом дозировочном диапазоне фармакокинетика капецитабина и продуктов его метаболизма, за исключением 5-ФУ-метаболита, является дозозависимой.

Основное выведение капецитабина и продуктов его метаболизма (около 95%) осуществляется почками (3% в неизмененном виде). Примерно 2,9 % препарата экскретируется кишечником.

Половая принадлежность пациента, отсутствие или наличие у него метастазов в печени, активность ACT и АЛТ, общее состояние больного, уровень билирубина и плазменного альбумина не оказывали значимого влияния на фармакокинетику 5-ФУ, 5′-ДФУР и ФБАЛ метаболитов капецитабина. У пациентов с легкими и средней тяжести патологиями печени, которые были вызваны метастазами, не наблюдали клинически значимых нарушений фармакокинетики капецитабина. Доподлинных данных по изменению фармакокинетических параметров у больных с тяжелыми печеночными патологиями на сегодняшний день не существует.

Клиренс креатинина (КК) никак не воздействует на фармакокинетику капецитабина и его 5-ФУ-метаболита, но при снижении вдвое влияет на увеличение AUC 5′-ДФУР-метаболита примерно на 35%.

Расовая принадлежность пациентов и их возраст не оказывают влияния на фармакокинетические показатели 5-ФУ и 5′-ДФУР-метаболитов.

Показания к применению

Тутабин показан к назначению для:

• монотерапии метастатического или местно-распространенного рака молочной железы, нечувствительного к химиотерапии препаратами антрациклинового или таксанового ряда, а также при наличии у пациента противопоказаний к их применению;
• комбинированного лечения метастатического или местно-распространенного рака молочной железы совместно с доцетакселом, в случае неэффективности проведенной химиотерапии лекарственными средствами антрациклинового ряда;
• терапии распространенного рака желудка, в качестве препарата первой линии;
• лечения метастатического колоректального рака;
• адъювантной терапии III стадии рака толстой кишки, после проведения хирургического лечения.

Противопоказания

Применение Тутабина абсолютно противопоказано при:

• почечной недостаточности в тяжелой стадии (при КК меньше 30 мл/мин);
• персональной гиперчувствительности к капецитабину или прочим составляющим ЛС;
• беременности;
• персональной гиперчувствительности к Фторурацилу;
• кормлении грудью;
• ранее отмеченных случаях развития тяжелых или неожиданных негативных реакций на терапию с использованием производных Фторпиримидина;
• проведении лечения Соривудином, а также его структурными аналогами (например, Бривудином);
• диагностированной недостаточности дигидропиримидиндегидрогеназы;
• исходном уровне тромбоцитов меньше 100×109/л и/или нейтрофилов меньше 1.5×109/л;
• существующих противопоказаниях к другому препарату из используемой комбинированной терапии;
• в детском возрасте.

Назначение Тутабина с осторожностью возможно при:

• ишемической болезни сердца;
• непереносимости сахаров;
• патологиях печени;
• сочетаемом лечении с кумариновыми пероральными антикоагулянтами;
• среднетяжелых патологиях почек;
• в пожилом возрасте (после 60-ти лет).

Побочные действия

Негативные реакции, наблюдаемые при применении Тутабина в монотерапии.

Иммунная система:

• явления гиперчувствительности.

Обмен веществ:

• нарушение пищеварения;
• анорексия;
• гипертриглицеридемия;
• дегидратация;
• гипокалиемия;
• снижение аппетита;
• проявления сахарного диабета;
• снижение веса.

Нервная система:

• нарушение памяти;
• головные боли;
• афазия;
• головокружение;
• обморок;
• парестезии;
• атаксия;
• потеря чувствительности;
• дисгевзия;
• нарушение координации и чувства равновесия;
• сонливость;
• периферическая невропатия.

Органы слуха:

• болевые ощущения в ушах;
• вертиго.

Психическая сфера:

• подавленное настроение;
• бессонница;
• панические атаки;
• депрессия;
• снижение либидо;
• спутанность сознания.

Органы зрения:

• раздражение слизистой;
• конъюнктивит;
• чрезмерное слезоотделение;
• диплопия;
• снижение зрительной функции.

Органы кроветворения:

• увеличение протромбинового времени;
• нейтропения;
• анемия;
• фебрильная нейтропения;
• гемолитическая анемия;
• панцитопения;
• тромбоцитопения;
• гранулоцитопения;
• лейкопения.

Пищеварительная система:

• стоматит (включая язвенный);
• тошнота/рвота;
• боли в животе;
• метеоризм/диарея;
• диспепсия;
• запор;
• сухость в полости рта;
• дисфагия;
• кровянистый стул;
• кровотечения ЖКТ;
• гастрит;
• асцит;
• гастроэзофагальный рефлюкс;
• энтерит;
• кишечная непроходимость;
• колит;
• эзофагит;
• ощущение дискомфорта в брюшной полости.

Опорно-двигательная система:

• боли в спине и конечностях;
• мышечная слабость;
• артралгия;
• скованность в суставах и мышцах;
• боли в костях;
• отечность суставов.

Сердечно-сосудистая система:

• тромбофлебит;
• петехии;
• нестабильная стенокардия;
• похолодание конечностей;
• стенокардия;
• изменение АД (в ту или иную сторону);
• ишемия миокарда;
• тахикардия (включая синусовую);
• тромбоз глубоких вен;
• фибрилляция предсердий;
• ощущение «приливов»;
• аритмии;
• ощущение сердцебиения.

Желчевыводящие пути и печень:

• нарушение печеночной функции;
• гипербилирубинемия;
• проявления желтухи.

Кожные покровы:

• макулярная сыпь;
• ладонно-подошвенный синдром (отеки, парестезии, гиперемия, образование волдырей, шелушение);
• зуд/сыпь;
• эритема;
• дерматит;
• сухость кожи;
• алопеция;
• нарушения пигментации;
• кожные изъязвления;
• поражение ногтей;
• десквамация кожи;
• гиперпигментация;
• пурпура;
• крапивница;
• ладонная эритема;
• фотосенсибилизация;
• отек лица.

Репродуктивная система:

• гиперменорея.

Дыхательная система:

• носовые кровотечения;
• одышка;
• пневмоторакс;
• кашель;
• кровохарканье;
• ринорея;
• бронхоспазм;
• легочная эмболия.

Мочевыделительная система:

• повышение плазменного уровня креатинина;
• гидронефроз;
• гематурия;
• непроизвольное мочеиспускание;
• никтурия.

Другие:

• дрожь;
• астения;
• озноб;
• повышенная утомляемость;
• повышение температуры;
• лихорадка;
• отеки;
• боли в груди;
• гриппоподобные состояния;
• периферические отеки;
• сонливость;
• чувство тревоги.

Инфекции:

• назофарингит;
• герпетическая инфекция;
• абсцесс зуба;
• инфекции нижних путей дыхания;
• гастроэнтерит;
• сепсис;
• грибковые инфекции;
• инфекции мочевыводящей системы;
• тонзиллит;
• воспаления подкожной клетчатки;
• фарингит;
• грипп;
• кандидоз слизистой рта.

Новообразования:

• липома.

Реакции токсичности, наблюдаемые при применении фторпиримидинов (косвенно связанные с приемом капецитабина).

Пищеварительная система:

• кровотечения ЖКТ;
• сухость во рту;
• эзофагит;
• метеоризм;
• гастрит;
• колит;
• дуоденит.

Система кроветворения:

• миелосупрессия/панцитопения;
• анемия.

Сердечно-сосудистая система:

• кардиалгии;
• отечность нижних конечностей;
• наджелудочковые аритмии;
• стенокардия;
• желудочковые экстрасистолы;
• кардиомиопатия;
• тахикардия;
• ишемия миокарда;
• сердечная недостаточность;
• инфаркт миокарда;
• фибрилляция предсердий;
• внезапная смерть.

Нервная система:

• дизартрия;
• нарушение вкуса;
• спутанность сознания;
• энцефалопатия;
• депрессия;
• бессонница.

Кожные покровы:

• шелушение кожи (очаговое);
• фотосенсибилизация;
• зуд;
• изменение ногтей;
• гиперпигментация;
• синдром, схожий с лучевым дерматитом.

Дыхательная система:

• одышка (в особенности при нагрузках);
• кашель.

Опорно-двигательная система:

• артралгия;
• боли в спине;
• миалгия.

Органы чувств:

• раздражение глаз.

Инфекции:

• инфекционные патологии различного генеза (бактериальные, грибковые, вирусные), связанные с ослаблением иммунитета, миелосупрессией и/или нарушениями слизистой, а также сепсис.

Другие:

• повышенная сонливость;
• боль в конечностях и груди;
• астения.

Также в отдельных случаях регистрировались: холестатический гепатит, печеночная недостаточность и стеноз слезного канальца, с недоказанной причинно-следственной связью с применением капецитабина.

В случае комбинации капецитабина с прочими химиотерапевтическими ЛС, редко (менее 5%) наблюдали: ишемию/инфаркт миокарда (3%), явления гиперчувствительности (2%).

Тутабин, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки Тутабина показано принимать перорально (внутрь) не позже получаса после приема пищи и запивать водой.

Ниже представлены стандартные схемы терапии с применением препарата Тутабин 500 мг. Стандартные (1250 мг/м2) и пониженные (800-1000 мг/м2) дозировки препарата рассчитываются исходя из площади поверхности тела с использованием специальных таблиц, приведенных в официальной инструкции или специальной литературе.

Монотерапия

Для лечения злокачественных опухолей молочной железы, толстой кишки и колоректального рака назначают двухразовый (утром и вечером) суточный прием 1250 мг/м2 Тутабина (в общем 2500 мг/м2 за 24 часа) на протяжении 14 дней, с последующим недельным перерывом.

Комбинированное лечение

Для терапии рака молочной железы назначают двухразовый суточный прием 1250 мг/м2 Тутабина на протяжении 14 дней, с последующим недельным перерывом, совместно с часовой инфузией доцетаксела в дозе 75 мг/м2, проводимой однократно в 21 день. Перед инфузионным введением доцетаксела проводится премедикация, соответствующая инструкции по его применению.

Для лечения рака желудка и колоректального рака назначают двухразовый суточный прием 800-1000 мг/м2 Тутабина на протяжении 14 дней, с последующим недельным перерывом. Также практикуют непрерывную схему терапии с двухразовым суточным приемом до 625 мг/м2. Параллельный прием иммунобиологических препаратов не оказывает влияния на дозировки Тутабина.

Для адъювантной терапии злокачественной опухоли толстой кишки таблетки Тутабина рекомендуют принимать на протяжении 6-ти месяцев (то есть провести 8 стандартных терапевтических курсов).

Назначение противорвотных препаратов и проведение премедикации с целью обеспечения целесообразной гидратации проводится перед введением Цисплатина в соответствии с инструкциями к Цисплатину и Оксалиплатину.

Корректировка дозировочного режима

При применении Тутабина, возникающие в ходе монотерапии токсические явления устраняют назначением симптоматического лечения и/или корректировкой дозировочного режима, включающей снижение доз или полный отказ от использования препарата. В случае снижения дозировок Тутабина их последующее увеличение недопустимо.

Оценку токсического воздействия Тутабина и возможность его дальнейшего применения в начальных или пониженных дозировках, а также отмены терапии, проводит исключительно лечащий врач, согласно степени токсичности препарата, составляющей угрозу здоровью или жизни пациента.

При 1-ой степени токсичности дозировки Тутабина остаются неизменными.

При первом выявлении 2-ой степени токсичности терапию прерывают до снижения токсической симптоматики минимум до 1-ой степени, после чего возобновляют лечение в полной дозе Тутабина. В случае вторичного проявления 2-ой степени токсичности, после нивелирования ее симптоматики, возобновляют лечение в дозе, составляющей треть от полной. При третьем обнаружении 2-ой степени токсичности такая доза будет вдвое меньше первоначальной. Четвертое обнаружение 2-ой степени токсичности требует полной отмены лечения.

При первом выявлении 3-ей степени токсичности терапию прерывают до снижения токсической симптоматики минимум до 1-ой степени, после чего возобновляют лечение в сниженной на 25% дозе. В случае вторичного проявления 3-ей степени токсичности, после нивелирования ее симптоматики возобновляют лечение в 50% дозе от полной. Третье обнаружение 3-ей степени токсичности требует полной отмены лечения.

При первом выявлении 4-ой степени токсичности терапию прерывают до снижения токсической симптоматики минимум до 1-ой степени, после чего возобновляют лечение в 50% дозе от полной. Второе обнаружение 4-ой степени токсичности требует полной отмены лечения.

Пациент обязан незамедлительно сообщать своему врачу о развивающихся у него негативных проявлениях. В случае выявления симптоматики средней или тяжелой степени токсичности необходимо немедленно прервать прием Тутабина, вплоть до ее значимого снижения (до 1-ой степени). Если за это время было вынужденно пропущено несколько очередных приемов Тутабина, неиспользованные дозы препарата восполнять не следует.

При проявлении гематологической токсичности Тутабина 3-ей или 4-ой степени тяжести проведение терапии необходимо прекратить.

В случае обнаружения токсических явлений в ходе проведения комбинированного лечения необходимо следовать указаниям по корректировке дозировочного режима представленным выше, а также всем рекомендациям, прописанным в инструкциях к применению прочих используемых в комбинированной терапии лекарственных средств.

Если в начале очередного цикла комбинированной терапии ожидается отсрочка применения какого-либо из используемых в ней препаратов, необходимо задержать курс лечения вплоть до возможности полного применения всех лекарственных средств. Обнаружение токсических явлений на этапе проведения курса комбинированного лечения, которые объективно не связанны с приемом таблеток Тутабина, требует назначения симптоматической терапии, или снижение дозировок относительно параллельно используемого препарата или их суммы, без отмены приема Тутабина.

В случае необходимости отмены параллельно используемого одного или нескольких препаратов возможно продолжение терапии Тутабином при удовлетворительных показаниях состояния пациента к его применению. Эти рекомендации уместны по отношению ко всем особым группам пациентов при всех наблюдаемых патологиях.

Лечение Тутабином пациентов с печеночными метастазами, а также больных с патологиями печени легкого или умеренного характера не требует первоначальной корректировки дозировочного режима, однако в таких случаях существует необходимость тщательного наблюдения за состоянием функции печени. На данное время нет опыта терапии пациентов с тяжелой недостаточностью печени.

Терапия больных с патологиями почек легкого характера (при КК 51-80 мл/мин) проводится в полных дозировках Тутабина. При умеренной пониженной функции почек (при КК 30-50 мл/мин) рекомендуют начинать лечение Тутабином в пониженной на 25% дозировке. В случае негативных проявлений 2-ой–4-ой степени следует прервать проводимую терапию, провести симптоматическое лечение и откорректировать дальнейшие дозировки согласно вышеуказанным рекомендациям. Если в ходе терапии наблюдается понижение КК до 30 мл/мин и менее, прием таблеток Тутабина следует отменить.

Использование Тутабина для лечения пожилых пациентов, как правило, не требует изначальной корректировки доз препарата. Однако его применение в монотерапии больных старше 80-ти лет и в комбинаторном лечении с прочими противоопухолевыми препаратами пациентов старше 65-ти лет показало более частое возникновение негативных явлений 3-ей и 4-ой степени, что предполагает проведение тщательного мониторинга состояния таких пациентов.

Комбинированная терапия с применением Тутабина и Доцетаксела пациентов старше 60-ти лет часто приводила к нежелательным проявлениям 3-ей и 4-ой степени, а также к другим серьезным негативным последствиям. В связи с этим, проведение такого комбинаторного лечения относительно больных старше 60-ти лет нуждается в изначальном назначении сниженных доз Тутабина до двухразового суточного приема 950 мг/м2. Комбинация Тутабина с Иринотеканом для лечения пациентов старше 65-ти также требует первоначального снижения доз Тутабина до 800 мг/м2 дважды в 24 часа.

Передозировка

При острой передозировке Тутабином наблюдали: тошноту с последующей рвотой, мукозит, диарею, раздражение и кровотечения ЖКТ, а также подавление функциональности костного мозга.

Терапия таких состояний требует назначения стандартного комплекса адекватных поддерживающих и терапевтических мер, направленных на нивелирование клинической симптоматики и предупреждение вероятных осложнений.

Взаимодействие

Параллельный прием капецитабина с кумариновыми антикоагулянтами (Фенпрокумон, Варфарин) может привести к нарушениям свертываемости крови, а также повышает риск возникновения кровотечений. Данные осложнения чаще всего наблюдали через несколько суток или месяцев после назначения капецитабина, а иногда и на протяжении первого месяца после прекращения лечения. При одноразовом введения 20 мг Варфарина, на фоне приема капецитабина, его MHO увеличивалась на 91%, а AUC на 57%. При сочетаемом приеме капецитабина и кумариновых антикоагулянтов следует внимательно следить за показателями свертываемости крови (измеряя MHO или протромбиновое время) и подбирать дозировку антикоагулянта с учетом данных показателей.

Направленных изысканий взаимодействия капецитабина с прочими препаратами, метаболизм которых проходит с участием системы цитохром Р450, а именно ее изофермента CYP2С9, не проводилось, однако параллельное назначение Тутабина с подобными лекарственными средствами следует проводить осторожно.

Было отмечено возрастание плазменной концентрации Фенитоина при его совместном приеме с капецитабином. Предполагаемый механизм такого действия связан с подавлением капецитабином изофермента CYP2C9. В связи с этим, комбинирование Тутабина и Фенитоина требует регулярного контроля над плазменным содержанием последнего.

Сочетаемый прием Тутабина с препаратами антацидного действия, включающими гидроксид магния или алюминия, приводит к небольшому повышению плазменного содержания капецитабина и его 5′-ДФЦ-метаболита. На сывороточные концентрации прочих метаболитов капецитабина антациды влияния не оказывали.

Одновременное лечение с применением Тутабина и кальция фолината не влияет на фармакокинетику капецитабина и продуктов его метаболизма. Тем не менее, воздействие кальция фолината на фармакодинамику капецитабина может привести к усилению его токсического действия.

Существуют описания клинически значимого лекарственного взаимодействия Фторурацила и Соривудина, которое благодаря ингибированию соривудином дигидропиримидиндегидрогеназы может стать причиной фатального увеличения токсических эффектов фторпиримидинов. В связи с этим следует избегать одновременного назначения Тутабина и Соривудина, а также его структурных аналогов (например, Бривудина). Минимально допустимый интервал между применением этих препаратов должен составлять 4 недели.

Применение Аллопуринола на фоне терапии Тутабином может привести к снижению эффективности капецитабина.

Максимально переносимая дозировка капецитабина при сочетаемом применении с 6 млн. МЕ/м2 Интерфероном альфа-2а в сутки понижалась с 3000 мг/м2 до 2000 мг/м2 в 24 часа, в сравнении с использованием капецитабина в монотерапии.

Не было отмечено клинически значимых отличий в экспозиции капецитабина или продуктов его метаболизма, а также общей и несвязанной платины при комбинаторном лечении с использованием Оксалиплатина и капецитабина, в независимости от присутствия бевацизумаба.

Клинически значимого воздействия бевацизумаба на фармакокинетические особенности капецитабина или продуктов его метаболизма в присутствии оксалиплатина отмечено не было.

При использовании стандартного дозировочного режима в монотерапии, максимально переносимая дозировка капецитабина была равна 3000 мг/м2 в сутки. Прием таблеток Тутабина параллельно с проведением лучевой терапии (курсом с понедельника по пятницу на протяжении 6-ти недель) с целью лечения колоректального рака приводил к уменьшению этого параметра до 2000 мг/м2.

Условия продажи

Купить Тутабин можно, только предъявив рецепт.

Условия хранения

Максимальный температурный показатель хранения таблеток Тутабина – 30°С.

Срок годности

Принимать таблетки Тутабина можно на протяжении 2-х лет с момента их производства.

Особые указания

На протяжении всего периода приема таблеток Тутабин необходимо постоянно проводить тщательный мониторинг токсических проявлений.

Большинство негативных явлений терапии с использованием капецитабина обратимы и, как правило, не требуют полного прекращения лечения, однако могут иметь место ситуации необходимости корректировки дозировочного режима или временного прерывания терапии.

Иногда прием Тутабина может привести к развитию диареи, изредка в тяжелой форме. В случае формирования тяжелой диареи необходимо установить постоянный контроль над состоянием пациента, с целью своевременного нивелирования проявлений возможной дегидратации и возмещения потерянных электролитов. Антидиарейные стандартные лекарственные средства (например, Лоперамид) нужно назначать по медицинским показаниям как можно раньше. Иногда такие состояния могут потребовать снижения дозировок Тутабина.

Дегидратация быстрее всего развивается у больных с астенией, диареей, анорексией или рвотой и требует предупреждения или устранения в самом начале своего возникновения. В случае развития значимой дегидратации (начиная со 2-ой степени тяжести) прием таблеток Тутабина следует незамедлительно прекратить и провести процедуры по регидратации. Возобновление терапии возможно только после завершения регидратации и корректировки или устранения вызвавших ее факторов. Дальнейшая дозировка капецитабина должна быть пересмотрена в соответствии с представленными выше рекомендациями по нивелированию негативных явлений, ставших причиной дегидратации.

Диапазон кардиотоксичности, наблюдаемый при приеме капецитабина, подобный таковому при применении прочих фторпиримидинов, включая изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, кардиогенный шок, аритмии, стенокардию и внезапную смерть. Данные негативные проявления чаще всего наблюдаются у пациентов с ранее диагностированной ИБС. Есть сообщения развития аритмии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и кардиомиопатии при терапии капецитабином. Существует необходимость соблюдения особой осторожности при назначении Тутабина больным, в анамнезе которых присутствуют ссылки на аритмии, выраженные патологии сердца и стенокардию. В некоторых случаях тяжелые неожиданные токсичные явления (например, диарея, нейротоксичность, стоматит, нейтропения), ассоциированные с проведением терапии фторпиримидинами, возникали по причине недостаточной активности дигидропиримидиндегидрогеназы. Исходя из этого, нельзя полностью исключить связь между слабой активностью дигидропиримидиндегидрогеназы и тяжелой токсичностью (потенциально летальной) фторпиримидинов.

Кожная токсичность характерная для Тутабина проявляется формированием ладонно-подошвенного синдрома (акральной эритемы или ладонно-подошвенной эритродизестезии, вызванной проведением химиотерапии). При монотерапии капецитабином временной диапазон развития таких токсических проявлений составляет 11-360 суток, а степень их тяжести колеблется от 1-ой до 3-ей. Акральная эритема 1-ой степени не приводит к нарушению повседневной активности пациента и характеризуется дизестезиями/парестезиями, онемением, покалыванием, дискомфортом и гиперемией подошв или ладоней. 2-ая степень осложнения проявляется болезненным отеками и покраснением стоп и/или кистей, причем эти симптомы нарушают каждодневную активность больного. Симптоматика 3-ей степени данного синдрома отличается влажной десквамацией, образованием пузырей, изъязвлениями и резкими болезненными ощущениями в стопах и/или в кистях, а также достаточно сильным чувством дискомфорта, которое делает невозможным проведения пациентом любых манипуляций, связанных с повседневной деятельностью. При обнаружении у больного симптомов характерных для 2-ой или 3-ей степени ладонно-подошвенного синдрома, лечение Тутабином временно приостанавливают, вплоть до полного их нивелирования или снижения до 1-ой степени. В случае негативных проявлений 3-ей степени дальнейшую терапию следует проводить пониженными дозировками Тутабина.

Если акральная эритема появляется при комбинированной терапии Тутабина с Цисплатином, для ее лечения не рекомендуют использовать Пиридоксин (витамин В), вследствие его негативного влияния на эффективность Цисплатина.

Лечение Тутабином может привести к гипербилирубинемии. В случае возникновения данного осложнения с параметрами билирубина более 3.0×ВГН (верхняя граница нормы) или увеличением уровня аминотрансфераз печени (АЛТ, ACT) более 2.5×ВГН, терапию Тутабином следует временно прекратить. Возобновление лечения возможно только при снижении показателей билирубина и аминотрансфераз печени ниже перечисленных пределов.

Пациенты, параллельно принимающие Тутабин и пероральные кумариновые антикоагулянты должны находиться под постоянным контролем свертываемости крови (проверяя MHO или протромбиновое время), с корректировкой дозировочного режима капецитабина согласно этим показаниям.

Частота явлений токсического характера со стороны ЖКТ у больных в возрасте 60-79 лет с колоректальным раком, проходящих монотерапию Тутабином, не превышала таковую в более молодом возрасте. Пациенты старше 80-ти лет чаще испытывали негативные обратимые осложнения 3-ей и 4-ой степени со стороны ЖКТ, включая диарею, тошноту/рвоту. Пациенты старше 65-ти лет, находящиеся на комбинированном лечении с применением капецитабина и прочих противоопухолевых препаратов, отмечали у себя учащение нежелательных проявлений ЖКТ 3-ей и 4-ой степени, которые требовали отмены терапии. Анализ показателей безопасности приема Тутабина в отношении пациентов старше 60-ти лет, проходивших терапию с комбинированием капецитабина и доцетаксела, показал увеличение частоты негативных проявлений 3-ей и 4-ой степени, а также прочих серьезных симптомов, приводящих к ранней отмене курса лечения в сравнении с более молодыми пациентами.

В случае приема Тутабина больными с патологиями почек средней тяжести (при КК 30-50 мл/мин), наблюдаемая частота токсических осложнений препарата 3-ей и 4-ой степени была выше, чем у пациентов со здоровыми почками. Поэтому назначение Тутабина таким пациентам требует особого подхода и осторожности.

Больные с недостаточностью печеночной функции, принимающие Тутабин, должны постоянно находиться под тщательным наблюдением со стороны медицинского персонала. Влияние патологий печени, не связанных с ее метастатическим поражением, на распределение капецитабина не изучалось.

На всем этапе приема Тутабина и как минимум еще на протяжении 3-х месяцев после его отмены, пациенткам детородного возраста следует использовать надежные контрацептивные методы/средства. В случае наступления беременности в период лечения капецитабином необходимо проинформировать пациентку о потенциальном негативном влиянии проведенной терапии на плод.

В момент проведения терапии Тутабином нужно осторожно относиться к проведению опасных работ и вождению автомобиля, по причине возможных отрицательных эффектов лечения, включая энцефалопатию, спутанность сознания и симптоматику мозжечковых нарушений (дизартрия, атаксия, нарушение координации и равновесия).

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

• Фторурацил;
• Алексан;
• Гемзар;
• Гемтаз;
• Вайдаза;
• Гемита;
• Гемцитабин;
• Гемцекс;
• Гемцитар;
• Гемцитовер;
• Гемцитера;
• Дакоген;
• Онгецин;
• Лизомустин;
• Фторафур;
• Цитогем;
• Цитарабин;
• Цитозар;
• Тейсуно;
• Цитостадин;
• Фторолек.

Синонимы

• Капецитабин;
• Кабецин;
• Кселода;
• Капецитабин-ТЛ;
• Капецитовер.

Детям

Профили безопасности и эффективности лечебного средства Тутабин в отношении пациентов детского возраста не изучались.

При беременности (и лактации)

Назначение Тутабина во время кормления грудью и беременности не допускается.

Отзывы

Разные пациенты, которые когда-либо проходили лечение с использованием данного препарата, оставляют различные отзывы о Тутабине, в связи с чем дать однозначную позитивную или негативную оценку его эффективности и безопасности не представляется возможным. Следует помнить, что любая терапия онкологических заболеваний, к сожалению, не обходится без побочных эффектов и осложнений, и в случае назначения Тутабина, впрочем, как и прочих препаратов подобного действия, следует положиться на опыт и квалификацию лечащего врача и приготовиться к продолжительной и тяжелой борьбе за собственное здоровье.

Цена, где купить

Цена Тутабина таблетки 500 мг №120 варьируется в пределах 12000-15000 рублей.

Инструкция по медицинскому
применению Тутабин

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ НЕОБХОДИМО
ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ

Инструкция по применению Тутабин таблетки п.п.о. 500мг N120

Противоопухолевый препарат

Форма выпуска

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Показания к применению

Рак молочной железы:

• комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
• монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак:

• адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;
• терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка:

• терапия первой линии распространенного рака желудка.

Рекомендации по применению

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

При колоректальном раке, раке толстой кишки и раке молочной железы — по 1250 мг/м² 2 раза/сут — утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²) в течение двух недель с последующим семидневным перерывом.

Комбинированная терапия

При раке молочной железы — по 1250 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в три недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч.

Премедикапия проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

При колоректальном раке и раке желудка Тутабин в составе комбинированной терапии назначают в дозе сниженной до 800-1000 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза/сут при непрерывном режиме. Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Тутабин.

В адъювантной терапии рака толстой кишки, рекомендованная продолжительность терапии препаратом Тутабин составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Побочные действия

Со стороны обмена веществ: очень часто — анорексия; часто — дегидратация, снижение аппетита, снижение массы тела; нечасто — сахарный диабет, гипокалиемия, гипертриглицеридемия, нарушения пищеварения.

Инфекции: часто — герпесвирусная инфекция, назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекции мочевыводящих путей, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, грибковые инфекции, грипп, абсцесс зуба.

Злокачественные, доброкачественные и другие неустановленные новообразования: нечасто — липома.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса), сонливость; нечасто — афазия, нарушение памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия и координации, потеря чувствительности, периферическая невропатия.

Со стороны психической сферы: часто — бессонница, депрессия; нечасто — спутанное сознание, панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Со стороны органа зрения: часто — повышенное слезоотделение, конъюнктивит, раздражение слизистой оболочки глаз; нечасто — снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органа слуха: нечасто — вертиго, боль в ухе.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боли в животе; часто — запор, боли в верхних отделах живота, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, желудочно-кишечные кровотечения; нечасто — дисфагия, боли в нижних отделах живота, гастроэзофагальный рефлюкс, гастрит, энтерит, колит, асцит, дискомфорт в брюшной полости, кровянистый стул, эзофагит, кишечная непроходимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тромбофлебит; нечасто — нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмии, тахикардия, в т.ч. синусовая, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, снижение артериального давления, похолодание конечностей, тромбоз глубоких вен, петехии, «приливы».

Со стороны кожных покровов: очень часто — ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей); часто — сыпь, дерматит, алопеция, эритема, макулярная сыпь, сухость кожи, нарушения пигментации, поражение ногтей, гиперпигментация, зуд, десквамация кожи; нечасто — пурпура, изъязвление кожи, крапивница, реакции фотосенсибилизации, ладонная эритема, отек лица.

Со стороны системы органов кроветворения: часто — анемия, нейтропения; нечасто — панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МНО/удлинение протромбинового времени, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушения функции печени, гипербилирубинемия; нечасто — желтуха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто — боли в костях, скованность мышц и суставов, мышечная слабость, отечность суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — меноррагия.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто — легочная эмболия, пневмоторакс, бронхоспазм, кровохарканье, одышка при физической нагрузке.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гидронефроз, непроизвольное мочеиспускание, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в крови.

Со стороны организма в целом: очень часто — астения, повышенная утомляемость; часто -лихорадка, боли в грудной клетке, периферические отеки, тревога, сонливость; нечасто -отеки, повышение температуры тела, дрожь, озноб, гриппоподобные состояния.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными при терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина:

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (дизартрия).

Со стороны психической сферы: депрессия. Инфекции: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или нарушениями целостности слизистых оболочек, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис.

Со стороны системы органов кроветворения: анемия, миелосупрессия/панцитопения.

Со стороны кожных покровов: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит.

Со стороны органов чувств: раздражение глаз.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, боль в спине.

Прочие: астения, боль в груди (нека

Передозировка

Симптомы острой передозировки: включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение: передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Лекарственное взаимодействие

Антикоагулянты кумаринового ряда

Больными, принимавшими капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях — в течение одного месяца после ее завершения.

После однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличивал AUC S-варфарина на 57%, а MHO — на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или MHO); дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома Р4502С9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тутабин одновременно с такими лекарственными средствами.

Фенитоин

При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось о повышении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. выше «Антикоагулянты кумаринового ряда»). У пациентов, получающих одновременно фенитоин и препарат Тутабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечалось небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5′-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) исследуемые лекарственные средства влияния не оказывали.

Кальция фолинат

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на его фармакодинамику.

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и фторурацила, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на дигидропиримидиндегидрогеназу (ДПД). Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать препарат Тутабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум 4-недельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения препаратом Тутабин.

Аллопуринол

Наблюдалось взаимодействие аллопуринола и фторурацила с возможным снижением эффективности фторурацила, поэтому следует избегать одновременного приема капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза (МИД) капецитабина при одновременном приеме с интерфероном альфа-2а (в дозе 3 млн. МЕ/м2 в день) снижалась с 3000 мг/м2 в день до 2000 мг/м в день по сравнению с монотерапией капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, несвязанной платины и общей платины при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено в присутствии оксалиплатина.

Лучевая терапия

При монотерапии капецитабином с использованием стандартного режима дозирования МПД составила 3000 мг/м² в день. Прием капецитабина совместно с проводимым курсом лучевой терапии (с понедельника по пятницу в течение 6 недель) при лечении колоректалыюго рака приводило к снижению МПД до 2000 мг/м².

Условия хранения

Хранить в сухом месте при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности: 2 года.

Особые указания

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль проявлений токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Тутабин.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: лечение препаратом Тутабин может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию или возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Тутабин.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Тутабин следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с сопутствующей ИКС. При лечении капецитабином сообщалось о случаях аритмии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и кардиомиопатии. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с наличием в анамнезе выраженных заболеваний сердца, аритмии, стенокардии. В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с лечением фторпиримидинами, обусловлены недостаточной активностью ДПД. Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью фторпиримидинов.

Проявлением кожной токсичности препарата Тутабин является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляла от 11 до 360 дней, а степень тяжести варьировала от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или гиперемией ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Тутабин следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата Тутабин должны быть уменьшены.

Витамин В (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при применении препарата Тутабин в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Препарат Тутабин может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Тутабин отмечается гипербилирубинемия >3,0×ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5×ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз ниже указанных пределов.

У больных, одновременно принимающих препарат Тутабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или MHO) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны ЖКТ 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов > 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с более молодыми пациентами. При анализе данных безопасности у пациентов > 60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тутабин пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Тутабин должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Тутабин неизвестно. Во время терапии препаратом Тутабин и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания

Вероятно, что препарат Тутабин может оказывать нежелательное влияние на способность к вождению автомобиля и работе с механизмами, так как данный препарат способен вызвать спутанность сознания, энцефалопатию, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), повышенную сонливость.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действие

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников, содержится более высокая концентрация тимидинфосфорилазы, способная превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов.

Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тим иди лат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5′-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ влияет незначительно. При однократного приема капецитабина пациентами с солидными опухолями (C_max) капецитабина составила 2,96 мкг/мл, 5′-ДФУР — 5,73 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (T_max) капецитабина — 2ч (0,27-4,05 ч), 5′-ДФУР — 2 ч (0,5-4,13 ч). AUC_0-24 ч для капецитабина составила 3,97 мкг×ч/мл, для 5′-ДФУР — 10,87 мкг×ч/мл; AUC_inf капецитабина — 5,12 мкг×ч/мл, 5′-ДФУР — 12,1 мкг×ч/мл.

Распределение (связывание с белками)

In vitro капецитабин, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с сывороточным альбумином) на 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Капецитабин первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под воздействием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитостатического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под воздействием тимидинфосфорилазы. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ.

5-ФУ в дальнейшем катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

T_1/2 капецитабина, 5′-ДФУР, составил около 0,8 и 0,6 ч соответственно. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (около 95%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой (основным метаболитом в моче является ФБАЛ (около 57% принятой дозы), около 3% принятой дозы — в неизмененном виде). С калом выводится около 2,6%.

Фармакокинетика в различных клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не оказывали достоверного влияния на фармакокинетические свойства 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени: у больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек: фармакокинетика капецитабина и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5′-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ (AUC увеличивается примерно на 35% при снижении КК на 50%).

Больные пожилого возраста: возраст не влиял на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ.

Раса. Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.