Ультрокс инструкция по применению цена в казахстане

Одна таблетка содержит

активное вещество – розувастатина кальция 20.8280 мг, эквивалентно розувастатину 20 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая РН 102, кросповидон (Коллидон CL), гидроксипропилцеллюлоза SSL (HPC-SSL), магния стеарат,

состав пленочной оболочки OPADRY® KB White: cополимер спирта поливинилового и полиэтиленгликоля, коповидон (Колидон VA 64), титана диоксид (Е171), каолин, натрия лаурилсульфат.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью и риской на одной стороне.

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. HMG-CoA-редуктазы ингибиторы. Розувастатин

Код АТХ С10АА07

Фармакокинетика

Максимальная концентрация розувастатина в крови достигается через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Примерно 88% розувастатина связывается с белками плазмы. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%) ферментами системы цитохрома Р450. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами. Розувастатин поглощается, преимущественно, печенью. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями, оставшаяся часть выводится с мочой. Период полувыведения составляет 19 часов и не изменяется при увеличении дозы препарата. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели лечения достигается 90% от максимально возможного эффекта, достигая максимума к 4 неделе, и поддерживается при регулярном приеме.

Фармакодинамика

Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина — липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП (липопротеидов очень низкой плотности), ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ ХС-ЛПВП и соотношение AпoB/AпoA-I.

Ультрокс^® эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расы, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и с семейной гиперхолестеринемией.

Взрослые пациенты с гиперхолестеринемией

—         первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия), и смешанная дислипидемия (тип IIа и IIb по Фредериксону) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными

—         семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту

—         профилактика сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с повышенным риском развития первого сердечно-сосудистого заболевания в качестве вспомогательной терапии

Взрослые. Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи. При необходимости приёма препарата в дозе 5 мг следует разделить таблетку Ультрокс^® 10.

Перед началом терапии препаратом пациент должен соблюдать стандартную гиполипидемическую диету. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и ответа на лечение. При выборе начальной дозы следует руководствоваться уровнем содержания холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. Рекомендуемая начальная доза для пациентов составляет 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 недели приема препарата. Повышение дозы препарата Ультрокс^®
должно быть постепенным. В связи с возможным развитием побочных эффектов приём дозы 40 мг может проводиться только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приёме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста (в липидологических, диабетологических или кардиологических клиниках). Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не принимавшим препарат. После 2-4 недельной терапии и/или при повышении дозы Ультрокс^®
необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания в качестве вспомогательной терапии

Рекомендуемая доза – 20 мг один раз в сутки.

Пожилые пациенты. Пациентам старше 70 лет рекомендуемая начальная доза 5 мг. В других случаях не требуется коррекция дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, рекомендуемая начальная доза препарата 5 мг. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) противопоказано применение препарата Ультрокс^®. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) – противопоказано применение препарата в дозировке 40 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайльд-Пью отсутствует.

Особые популяции

Этнические группы. При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у японцев и китайцев. Следует учитывать данный факт при назначении розувастатина данным группам пациентов. Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатской расы составляет 5 мг.

Пациенты, предрасположенные к миопатии. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, предрасположенными к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг.

Часто (> 1/100, < 1/10):

— головная боль, головокружение

— тошнота, боли в животе, запор,

— миалгии

— астенический синдром

— сахарный диабет II типа

— протеинурия,

Нечасто(> 1/1000, < 1/100)

— зуд, сыпь, крапивница,

Редко (> 1/10 000, < 1/1 000)

— реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек

— миопатии, рабдомиолиз

— повышение уровня «печеночных» трансаминаз, панкреатит

— тромбоцитопения,

Очень редко (< 1/10 000)

— желтуха, гепатит

— полинейропатия

— потеря памяти

— гематурия

— артралгия

— депрессия, расстройства сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения

— половая дисфункция, гинекомастия

Неуточненной частоты

— диарея

— иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

— кашель, одышка

— отеки

— сухожильные дисфункции, иногда осложненные разрывом

— синдром Стивенса-Джонсона

—         повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата

—         заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы)

—         выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)

—         миопатия

—         одновременный приём циклоспорина

—         беременность и период лактации

—         у женщин детородного возраста при отсутствии адекватных методов контрацепции

—         предрасположенность к развитию миотоксических осложнений

—         наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность

—         или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы

Циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром, повышают риск развития миопатии при одновременном назначении с Ультрокс^®. Если совместное применение этих лекарственных средств с Ультрокс^® неизбежно, следует тщательно проанализировать выгоды и риски одновременного лечения и скорректировать дозировку Ультрокс^® 20.

Начало терапии препаратом Ультрокс^®
или увеличение его дозы у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени. Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО.

Совместное применение Ультрокс^® и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза максимальной концентрации розувастатина в плазме крови (С_max) и AUC розувастатина. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (или дозы большие или эквивалентные 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном использовании с розувастатином. При одновременном приёме препарата с гемфиброзилом и другими липидснижающими средствами пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Несмотря на то, что точечный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеаз может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Одновременное применение 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) приводило к приблизительно двукратному или пятикратному увеличению AUC (0-24) (площади под кривой «концентрация-время») и (С_max) (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеаз при лечении пациентов с ВИЧ не рекомендуется.

Одновременное применение Ультрокс^® и суспензий антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина.

Одновременное применение Ультрокс^® и эритромицина приводит к уменьшению AUC (0-t) розувастатина на 20 % и С_max
розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрила на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Однако подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Совместное применение розувастатина и эзетимиба не приводило к изменению AUC или С_max. Тем не менее, нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между Ультрокс^® и эзетимибом в показателях неблагоприятных реакций.

Розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором ферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином, флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3А4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2А6 CYP3А4). Совместное применение Ультрокс^®
и итраконазола (ингибитора CYP3А4) увеличивает AUC розувастатина на 28%. Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом цитохрома Р450.

Розувастатин является субстратом для определенных переносящих белков, включая переносчика поглощения печенью ОАТР1В1 и переносчика оттока БРРМЖ. Одновременное применение Ультрокс^® с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами этих переносящих белков, может привести к увеличению концентрации розувастатина в плазме и повышенному риску развития миопатии.

Для доз менее 40 мг: личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-HMG CоА редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, гипотиреоз, расовая принадлежность (азиатская раса), одновременное назначение с фибратами, следует соблюдать осторожность.

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза – почечная недостаточность, возраст старше 65 лет, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.

У пациентов, принимающих высокие дозы УЛЬТРОКС^®, в частности 40 мг, была отмечена протеинурия, главным образом тубулярная, выявленная методом испытания при помощи индикаторной полоски, в большинстве случаев преходящая или периодическая. Необходимо учитывать оценку почечной функции в ходе последующего наблюдения за пациентами, принимающими дозу 40 мг.

При применении препарата Ультрокс^®, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.

Определение КФК (креатинфосфокиназы) не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходный уровень КФК существенно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять уровень КФК. Терапия должна быть прекращена, если уровень КФК значительно увеличен (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если уровень КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают и уровень КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении Ультрокс^®
или других ингибиторов HMG CоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль КФК при отсутствии симптомов не целесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови во время лечения или прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной систем, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме Ультрокс^® и сопутствующей терапии. Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы HMG CоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами HMG CоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение Ультрокс^®
и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении Ультрокс^®
и фибратов или ниацина.

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы Ультрокс^® необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием Ультрокс^®
20 следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если уровень активности трансаминаз в сыворотки крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотериоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Ультрокс^®.

При применении статинов сообщалось о разовых случаях интерстициального заболевания легких, особенно, когда проводилась длительная терапия. Описываемые признаки могут включать одышку, сухой кашель и общее ухудшение состояния (усталость, потерю веса и лихорадку). Если имеются подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких, терапию статинами нужно прекратить.

У пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л, лечение розувастатином связывалось с повышенным риском заболевания сахарным диабетом.

Ингибиторы протеазы. Одновременное применение с ингибиторами протеазы не рекомендуется.

Применение в педиатрической практике

Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена.

При управлении автомобилем или работе с механизмами нужно учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.

Симтомы – выраженность симптомов побочных эффектов

Лечение – симптоматическое и поддерживающие мероприятия. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Гемодиализ неэффективен.

По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из форматуры алюминиевой и фольги алюминиевой печатной.

По 1 или 2 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную с голограммой фирмы-производителя.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в сухом, защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности

По рецепту

Производитель / Держатель регистрационного удостоверения

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан,

г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е.

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е.

Номер телефона: (+7 727) 399-50-50

Номер факса: (+7 727) 399-60-60

Адрес электронной почты nobel@nobel.kz

14 таблеткадан алюминий форматурадан және баспалы алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынады.

1 немесе 2 пішінді қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге өндіруші фирманың голограммасы бар картон қорапшаға салынған.

По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из форматуры алюминиевой и фольги алюминиевой печатной.

По 1 или 2 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную с голограммой фирмы — производителя.

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат-10.4140 мг кальций розувастатині (10 мг розувастатинге баламалы) немесе 20.8280 мг кальций розувастатині (20 мг розувастатинге баламалы),

Дәрілік препараттың құрамында болуы ескерілетін қосымша заттар:

Розувастатин 3-гидрокси-3-метилглутарил А коэнзимін холестериннің ізашары мевалонатқа айналдыратын ферментті лимиттеуші ГМГ-КоА-редуктазаның селективті және бәсекелес тежегіші болып табылады. Розувастатиннің әсер ететін алғашқы орны холестеринді төмендетуге арналған мақсатты ағза бауыр болып табылады.

Гепатоциттердің беткейіндегі ТТЛП рецепторларының санын арттырып, ТТЛП қармалуын және катаболизмін жоғарылатады, ол ТТЛП мен ТӨТЛП жалпы санын азайта отырып, ТӨТЛП синтезінің тежелуіне алып келеді.

Фармакодинамикалық әсері

Розувастатин ТТЛП холестериннің, жалпы холестериннің және триглицеридтердің концентрациясын төмендетеді, ТЖЛП холестериннің концентрациясын арттырады. Ол сондай-ақ аполипопротеин В (АпоВ), ТЖЛП емес холестеринді, ТӨТЛП холестеринді, ТГ-ТӨТЛП төмендетеді және АпоA-I арттырады (2-кестені қараңыз). Розувастатин сондай-ақ ТТЛП холестерині/ТЖЛП холестерині, жалпы холестерин/ТЖЛП холестерині, ТЖЛП емес холестерин/ТЖЛП холестерині, АпоВ/АпоА-I арақатынастарын төмендетеді.

Розувастатин нәсіліне, жынысына немесе жасына қарамастан, сондай-ақ отбасылық гиперхолестеринемиямен гипертриглицеридемиямен немесе онсыз гиперхолестеринемиямен ауыратын ересек емделушілерде тиімді.

УЛЬТРОКС® – синтетический липидоснижающий препарат. Снижает повышенное содержание холестерина- липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП (липопротеидов очень низкой плотности), ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ ХС-ЛПВП и соотношение AпoB/AпoA-I.

УЛЬТРОКС® эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расы, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и с семейной гиперхолестеринемией.

Сіңуі

Розувастатин қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясына пероральді қабылдаудан кейін шамамен 5 сағаттан соң жетеді. Абсолютті биожетімділігі шамамен 20% құрайды.

Таралуы

Розувастатин бауырда метаболизденеді, бұл холестерин синтезінің және ТТЛП клиренсінің негізгі орны болып табылады. Розувастатиннің таралу көлемі шамамен 134л құрайды. Розувастатин плазма ақуыздарымен, негізінен, альбуминмен 90% жуық байланысады.

Биотрансформация

Розувастатин шектеулі метаболизмге (10% жуық) ұшырайды. Розувастатин — цитохром Р450 жүйесі ферменттерінің метаболизмі үшін бейіндік емес субстрат болып табылады. Розувастатин метаболизміне қатысатын негізгі изоэнзим — CYP2C9. CYP2C9, CYP3A4 және CYP2D6 ферменттері метаболизмге аз дәрежеде тартылады.

Розувастатиннің анықталған негізгі метаболиттері N-дисметил және лактон метаболиттері болып табылады. Розувастатинге қарағанда, N-дисметил белсенділігі шамамен 50% аз, лактон метаболиттері фармакологиялық белсенді емес. Айналымдағы ГМГ-КоА-редуктазаны тежеу белсенділігінің 90%-дан астамын розувастатин, ал қалғанын оның метаболиттері қамтамасыз етеді.

Элиминация

Розувастатин дозасының 90% жуығы өзгермеген күйде (сіңірілген және сіңірілмеген розувастатинді қоса) нәжіспен шығарылады; қалған бөлігі — несеппен шығарылады. Шамамен 5% несеппен өзгеріссіз шығарылады.

Плазмалық жартылай шығарылу кезеңі (Т ½) шамамен 19 сағатқа созылады. Жартылай шығарылу кезеңі препарат дозасын арттырғанда өзгермейді. Орташа геометриялық плазмалық клиренсі 50 литр/сағатқа жуық құрайды (ауытқу коэффициенті 21.7%). ГМГ-КоА редуктазаның басқа тежегіштері жағдайындағы сияқты, розувастатиннің бауырда қармалу үдерісіне бауырдағы элиминациясында маңызды рөл атқаратын холестериннің жарғақшалық тасығышы тартылған.

Дозаға тәуелділігі

Розувастатиннің жүйелі әсері дозасына пропорционал артады. Бірнеше тәуліктік дозаларын қолданғаннан кейін фармакокинетикалық параметрлері өзгеріссіз қалды.

Пациенттердің жекелеген топтарының фармакокинетикасы

Жасы және жынысы

Жыныс пен жас розувастатиннің фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізбейді.

Этникалық топтар

Фармакокинетикалық зерттеулер азиялық топтағы пациенттерде (жапондықтар, қытайлықтар, филиппиндер, вьетнамдықтар және корейлер) розувастатиннің «концентрация-уақыт» қисық астындағы ауданы (AUC) мен Cmax медианасының шамамен екі есе артқанын көрсетті; шығу тегі үнділік пациенттерде AUC және Cmax медиасының 1,3 есе артқанын көрсетті. Фармакокинетикалық талдаудан еуропалық және қара нәсіл өкілдері арасында фармакокинетикадағы клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар анықталмады.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйректің айқындығы жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде розувастатиннің немесе N-десметил розувастатиннің плазмалық концентрациясының шамасы айтарлықтай өзгермейді. Бүйрек айқын жеткіліксіздігі бар (креатинин Cl минутына 30 мл-ден аз) пациенттерде розувастатиннің қан плазмасындағы концентрациясы дені сау еріктілерге қарағанда 3 есе жоғары, ал N-десметил розувастатиннің концентрациясы 9 есе жоғары. Розувастатиннің қан плазмасындағы концентрациясы гемодиализдегі пациенттерде дені сау еріктілерге қарағанда шамамен 50%-ға жоғары болды.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр жеткіліксіздігінің түрлі сатылары бар пациенттерде Чайлд-Пью шкаласы бойынша 7 және одан төмен балмен пациенттерде розувастатиннің T1/2 артқаны анықталған жоқ. Чайлд-Пью шкаласы бойынша 8 және 9 балмен екі пациентте T1/2 кемінде 2 есе артқаны байқалды. Чайлд-Пью шкаласы бойынша 9-дан жоғары балмен пациенттерде розувастатинді қолдану тәжірибесі жоқ.

Генетикалық полиморфизм

ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері, оның ішінде розувастатин OATP1B1 (гепатоциттердің статиндерді қармауына қатысатын органикалық аниондардың тасымалдаушы полипептиді) және BCRP (эффлюксті тасымалдаушы) тасымалдаушы ақуыздарымен байланысады. SLCO1B1 (OATP1B1) C.521CC және ABCG2 (BCRP) C.421AA генотип иелерінде SLCO1B1 C.521TT және ABCG2 C.421CC генотип иелерімен салыстырғанда, розувастатин экспозицясының (AUC) сәйкесінше 1,6 және 2,4 есе артқаны байқалды.

Бұл спецификалық генотиптеу клиникалық тәжірибеде анықталмаған, бірақ полиморфизмдердің осы түрлері бар екендігі белгілі пациенттер үшін, оларға розувастатиннің төменірек тәуліктік дозасы ұсынылады.

Балалар

Гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар, 10-нан 17 жасқа дейінгі немесе 6-дан 17 жасқа дейінгі (барлығы 214 пациент) педиатриялық пациенттерде розувастатинге (таблеткалар түріндегі) жүргізілген екі фармакокинетикалық зерттеу, педиатриялық пациенттерде препараттың сарысудағы мөлшері ересек пациенттердегімен салыстырымды немесе оларға қарағанда төмен екенін көрсетті. Препараттың сарысудағы мөлшері 2 жылдық кезең ішінде дозасы мен уақыт тұрғысынан болжамды болды.

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 3-5 часов после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Розувастатин поглощается, преимущественно, печенью. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 88 % розувастатина связывается с белками плазмы, в основном с альбумином. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Основным метаболитом является N-дисметилрозувастатин, который образуется под действием цитохром Р 450 2 С9. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей HMG CоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится с мочой. Плазменный период полувыведения (Т 1/2) составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

Терапевтический эффект появляется в течение одной недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения достигается 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе и поддерживается при регулярном приёме.

Жағымсыз реакциялардың кесте түріндегі тізбесі

Розувастатинді қабылдау кезіндегі жағымсыз құбылыстар жалпы жеңіл және уақытша сипатта болады. Бақыланатын клиникалық зерттеулер шеңберінде розувастатинмен ем алып жүрген пациенттердің 4%-дан азы жағымсыз реакциялар туындауы салдарынан зерттеуден шығарылды.

Кестеде клиникалық зерттеулер деректерінің негізінде және постмаркетингтік қолдану кезінде қалыптастырылған розувастатинге жағымсыз реакциялар бейіні ұсынылған.

Ең болмағанда розувастатинді қабылдаумен байланысты жағымсыз реакциялар ағзалар жүйесі бойынша және туындау жиілігі бойынша бөлінген:

Бүйрек функциясына әсері

Протеинурия бүйректің жедел немесе үдемелі ауруының болжамды белгісі емес (4.8 бөлімін қараңыз). Постмаркетингтік пайдалану кезеңінде күрделі бүйректік оқиғалардың тіркелуі 40 мг дозаны қабылдаған кезде жиірек болды. 40 мг дозада розувастатинмен ем кезінде пациенттерде бүйрек функциясына баға берілуге тиіс.

Тірек-қимыл аппараты тарапынан

Қаңқа бұлшықеттерінің миалгия, миопатия сияқты бұзылыстары, сирек жағдайларда рабдомиолиз, пациенттер розувастатинді барлық дозаларда, көбінесе >20 мг дозада қабылдаған кезде байқалды. Эзетимиб пен ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін біріктіріп қолданғанда рабдомиолиз жағдайлары туралы өте сирек хабарланған. Фармакодинамикалық өзара әрекеттестік жоққа шығарылмайды, демек, препараттарды біріктіріп қолданған кезде ерекше сақ болу қажет.

Басқа ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін қолданған жағдайдағы сияқты, розувастатин қабылдау аясында рабдомиолиздің туындау жиілігі оны 40 мг дозада қолданғанда артады.

Креатинфосфокиназаны анықтау

КФК қарқынды дене жүктемелерінен кейін немесе КФК артуының басқа болжамды себептері болғанда жүргізуге болмайды, алынған нәтижелердің дұрыс түсіндірілмеуіне әкелуі мүмкін. Егер бастапқы КФК деңгейі едәуір жоғарылаған жағдайда (жоғарғы қалып шегінен 5 есе жоғары) 5-7 күннен соң өлшеуді қайта жүргізген жөн. Егер қайта жасалған тест бастапқы КФК деңгейін (жоғарғы қалып шегімен салыстырғанда 5 еседен көп жоғары) растаса, емдеуді бастамаған дұрыс.

Емді бастар алдында, сақтықпен

Басқа ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері сияқты, миопатияға/рабдомиолизге бейім пациенттерді емдеуде розувастатинді сақтықпен қолдану керек. Миопатия/рабдомиолиз дамуының қауіп факторлары:

Гиперхолестеринемияны емдеу

— Алғашқы гиперхолестеринемиясы (ІІа типі, гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемияны қоса) немесе аралас дислипидемиясы бар (IIb типі) ересектерде, жасөспірімдерде және 6 жастағы және одан үлкен балаларда диета және басқа да дәрі-дәрмектік емес емдеу әдістері (мысалы, дене жаттығулар, дене салмағының азайту) жеткіліксіз болғанда, диетаға қосымша ретінде

— Отбасылық гомозиготалы гиперхолестеринемиясы бар ересектерде, жасөспірімдерде және 6 жастағы және одан үлкен балаларда диетаға және липидті төмендететін басқа да емге (мысалы, ТТЛП-аферез) қосымша ретінде немесе осындай ем пациентке қолдануға келмейтін жағдайларда.

Жүрек-қантамыр оқиғаларының профилактикасы

— Атеросклероздық жүрек-қантамыр ауруларының (5.1 бөлімін қараңыз) пайда болу қаупі жоғарылаған пациенттерде негізгі жүрек-қантамыр оқиғаларының профилактикасында, қосымша ем ретінде.

Лечение гиперхолестеринемии

— Взрослые, подростки и дети в возрасте 6 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными

— Взрослые, подростки и дети в возрасте 6 лет и старше с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

— Профилактика основных сердечно-сосудистых событий у пациентов, которые, имеют высокий риск возникновения атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (см. раздел 5.1), в качестве вспомогательной терапии

— розувастатинге немесе 6.1 бөлімде аталатын қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

— белсенді фазадағы бауыр аурулары, трансаминазалардың сарысулық белсенділігінің тұрақты жоғарылауын және қан сарысуындағы трансаминазалар белсенділігінің кез келген жоғарылауын қоса (жоғарғы қалып шегімен салыстырғанда 3 еседен көп)

— бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 30 мл/мин аз)

— миопатия

— софосбувир, велпатасвир, воксилапревир біріктірілімімен бір мезгілде қолдану (4.5 бөлімін қараңыз)

— циклоспоринді бір мезгілде қабылдау

— жүктілік және бала емізу кезеңі, сондай-ақ контрацепцияның талапқа сай шараларын пайдаланбайтын бала туатын жастағы әйелдерде- миоуытты асқынулардың дамуына бейім болу

— миоуытты асқынулардың дамуына бейім болу

— тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, LAPP (ЛАПП) — лактаза жеткіліксіздігі немесе глюкоза және галактоза мальабсорбциясы синдромы

40 мг дозасын миопатия/рабдомиолиз дамуының қауіп факторлары бар пациенттерге қолдануға болмайды. Миопатия/рабдомиолиз дамуының қауіп факторлары:

Розувастатинмен бір мезгілде қабылдағанда кейбір дәрілік заттардың әсері

Тасымалдаушы ақуыздар тежегіштері

Розувастатин белгілі бір тасымалдаушы ақуыздардың, оның ішінде бауырдың тасымалдаушы ақуызы ОАТР1В1 және тасымалдаушы ақуыз BCRP субстраты болып табылады. Розувастатинді осы тасымалдаушы ақуыздардың тежегіштері болып табылатын дәрілік заттармен бір мезгілде қабылдау розувастатиннің плазмадағы концентрациясын және миопатия даму қаупін жоғарылатуы мүмкін (4.2, 4.4 және 4.5 бөлімдерін қараңыз).

Циклоспорин

Біріктіріп қолдану қан плазмасында розувастатин концентрациясының 7 есеге жоғарылауына әкелген (1 кесте қараңыз). Розувастатинді циклоспоринмен бір мезгілде қабылдауға болмайды (4.3 бөлімін қараңыз). Розувастатин циклоспориннің плазмалық концентрациясына әсер етпейді.

Протеаза тежегіштері

Өзара әрекеттесуінің нүктелі механизмі белгісіз болуына қарамастан протеаза тежегіштерін бірге қабылдау розувастатиннің экспозициясының айтарлықтай жоғарылауына әкелуі мүмкін. Розувастатинді 10 мг дозада және құрамында протеазалардың (300 мг лопинавир/100 мг ритонавир) екі тежегіші бар біріктірілген препаратын бір мезгілде қолдануды фармакокинетикалық зерттеу дені сау еріктілерде розувастатиннің AUC (0-24) («концентрация-уақыт» қисық астындағы ауданы) және (Сmax) (қан плазмасындағы ең жоғарғы концентрациясы) сәйкесінше шамамен екі есе немесе жеті есе ұлғаюына әкелді. Сондықтан АИТВ бар пациенттерді емдегенде розувастатинді және протеаза тежегіштерін бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды.

Гемфиброзил және басқа гиполипидемиялық препараттар

УЛЬТРОКС пен гемфиброзил препаратын бір мезгілде қолдану розувастатиннің Cmax және AUC екі есе өсуіне әкелді (4.8 бөлімді қараңыз).

Гемфиброзил, фенофибрат, басқа фибраттар мен ниацин (никотин қышқылы) липидтер құрамын төмендету үшін қолданылатын дозада (≥1 г/тәулік) ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда миопатияның даму қаупін арттырады, бұл препараттардың жеке қолданғанда миопатияны тудыруы мүмкіндігінен болуы ықтимал. Фибраттарды бір мезгілде қабылдау кезінде розувастатинді 40 мг дозада қолдануға болмайды. Мұндай пациенттерге розувастатин қабылдауды тәулігіне 5 мг дозадан бастау ұсынылады (4.3 және 4.4 бөлімдерін қараңыз).

Эзетимиб

10 мг розувастатин мен 10 мг эзетимибті бір мезгілде қабылдау гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде розувастатин AUC 1,2 есе ұлғаюына әкелген. Алайда, розувастатин мен эзетимиб арасындағы жағымсыз әсерлер түріндегі фармакодинамикалық өзара әрекеттесулерді жоққа шығаруға болмайды (4.4 бөлімін қараңыз).

Антацидтер

Розувастатинді және құрамында алюминий мен магний гидроксиді бар антацидтер суспензияларын бір мезгілде қолдану розувастатиннің плазмалық концентрациясын шамамен 50% төмендетеді. Осы әсер, егер антацидтер розувастатин қабылдағаннан кейін 2 сағаттан соң қолданылса, әлсіз білінеді.

Эритромицин

Розувастатин мен эритромицинді бір мезгілде қолдану розувастатин AUC (0 — t) 20% және розувастатин Сmax 30% азаюына әкеледі. Осындай өзара әрекеттесу эритромицин қабылдаудан болатын ішек моторикасының күшеюі нәтижесінде туындауы мүмкін.

Р450 цитохромы ферменттері

Розувастатин Р450 цитохромы ферменттерінің тежегіші де, индукторы да емес. Бұдан басқа, розувастатин осы ферменттер үшін әлсіз субстрат болып табылады. Розувастатин, флуконазол (CYP2C9 және CYP3А4 тежегіші) және кетоконазол (CYP2А6, CYP3А4 тежегіші) арасында клиникалық елеулі өзара әрекеттесу болмаған. Розувастатин мен итраконазолды (CYP3А4 тежегіші) бірге қолдану розувастатин AUC-ын 28% арттырады. Осылайша, Р450 цитохромы метаболизмімен байланысты өзара әрекеттесу күтілмейді.

Розувастатин дозасын түзетуді талап ететін өзара әрекеттесулер (сондай-ақ 1 кестені қараңыз)

Розувастатиннің әсерін арттыратын басқа дәрілік заттармен бір мезгілде розувастатин қабылдау қажет болған жағдайда розувастатиннің дозасы түзетілуі тиіс. Әсерінің (AUC) екі есе немесе одан да көп болжамды ұлғаюы кезінде розувастатиннің бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 5 мг құрайды. Розувастатиннің ең жоғары тәуліктік дозасы розувастатиннің әсері басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесусіз розувастатин дозасының 40 мг тәуліктік дозасында оның әсерінен аспайтындай түзетілуі тиіс. Мысалы, гемфиброзилмен 20 мг розувастатин дозасында (1,9 есе ұлғаюы) және атазанавир/ритонавир біріктірілмімен 10 мг розувастатин дозасында (3,1 есе ұлғаюы).

Егер дәрілік зат розувастатиннің AUC 2 еседен кем арттырса, бастапқы дозаны төмендетудің қажеті жоқ, бірақ розувастатин дозасын 20 мг-ден жоғары арттырған кезде сақ болу керек.

Циклоспорин

Совместное применение приводит к повышению (Сmax) и AUC розувастатина в плазме крови в 11 раз и 7 раз соотвественно. Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

Антагонисты витамина К

Начало терапии препаратом УЛЬТРОКС® или увеличение его дозы у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени. Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Совместное применение УЛЬТРОКС® и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза максимальной концентрации розувастатина в плазме крови (Сmax) и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратами, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (или дозы большие или эквивалентные 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном использовании с ингибиторами HMG CоА -редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в качестве монотерапии. При одновременном приёме препарата с гемфиброзилом и другими липидснижающими средствами пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Ингибиторы протеаз

Несмотря на то, что точечный механизм взаимодействия не известен, совместный прием ингибиторов протеаз может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Одновременное применение 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) приводило к приблизительно двукратному или пятикратному увеличению AUC (0-24) (площади под кривой «концентрация-время») и (Сmax) (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеаз при лечении пациентов с ВИЧ не рекомендуется

Антациды

Одновременное применение УЛЬТРОКС® и суспензий антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина.

Эритромицин

Одновременное применение УЛЬТРОКС® и эритромицина приводит к уменьшению AUC (0 – t) розувастатина на 20 % и Сmax розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрила на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Однако подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Дигоксин

Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Ферменты цитохрома Р450

Розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором ферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином, флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3А4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2А6 CYP3А4). Совместное применение УЛЬТРОКС® и итраконазола (ингибитора CYP3А4) увеличивает AUC розувастатина на 28% Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом цитохрома Р450.