Урсодезоксихолевая кислота инструкция по применению и для чего она нужна отзывы

Урсодезоксихолевая кислота — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003797

Торговое наименование препарата

Урсодезоксихолевая кислота

Международное непатентованное наименование

Урсодезоксихолевая кислота

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

На 1 капсулу:

Действующее вещество: урсодезоксихолевая кислота — 250,00 мг.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 73,00 мг, кремния диоксид коллоидный — 5,00 мг, магния стеарат — 2,00 мг.

Состав крышечки капсулы: титана диоксид — 2,0000%, краситель железа оксид черный — 0,0500%, желатин — до 100%.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид — 2,0000%, желатин — до 100%.

Описание

Твердые желатиновые капсулы №0. Корпус белого цвета непрозрачный, крышечка светло-серого цвета непрозрачная. Содержимое капсул — смесь порошка и гранул белого или почти белого цвета. Допускается уплотнение содержимого капсул в комки, легко разрушаемые при надавливании.

Фармакотерапевтическая группа

гепатопротекторное средство

Код АТХ

A05AA

Фармакодинамика:

Гепатопротекторное средство, оказывает желчегонное действие. Уменьшает синтез холестерина в печени, всасывание его в кишечнике и концентрацию в желчи, повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе, стимулирует образование и выведение желчи. Снижает литогенность желчи, увеличивает в ней содержание желчных кислот. Вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы. Оказывает гипогликемическое действие. Вызывает частичное или полное растворение холестериновых камней при приеме внутрь, уменьшает насыщенность желчи холестерином, что способствует мобилизации холестерина из желчных камней. Оказывает иммуномодулирующее действие, влияет на иммунологические реакции в печени: уменьшает экспрессию некоторых антигенов на мембране гепатоцитов, влияет на количество Т-лимфоцитов, образование интерлейкина-2, уменьшает количество эозинофилов.

Фармакокинетика:

После приема внутрь урсодезоксихолевая кислота быстро абсорбируется в тощей кишке и в проксимальной части подвздошной кишки за счет пассивной диффузии, а в дистальной части подвздошной кишки — за счет активного транспорта. Всасывается примерно 60-80%. После всасывания желчная кислота практически полностью конъюгирует в печени с глицином и таурином и выводится с желчью. При первом прохождении через печень метаболизируется до 60%.

В зависимости от суточной дозы, вида заболевания или состояния печени в желчи накапливается большее или меньшее количество урсодезоксихолевой кислоты. В тоже время наблюдается относительное уменьшение содержания других более липофильных желчных кислот.

Под действием кишечных бактерий урсодезоксихолевая кислота частично разрушается с образованием 7-кето-литохолевой и литохолевой кислот. Литохолевая кислота гепатотоксична, у некоторых видов животных она вызывает повреждение паренхимы печени. У человека она всасывается лишь в небольшом количестве, сульфатируется в печени и, таким образом, детоксицируется перед экскрецией в желчь и выведением с калом. Период полувыведения урсодезоксихолевой кислоты составляет 3,5-5,8 дней.

Показания:

— Растворение мелких и средних холестериновых камней при функционирующем желчном пузыре;

— билиарный рефлюкс-гастрит;

— первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение);

— хронические гепатиты различного генеза;

— первичный склерозирующий холангит;

— муковисцидоз;

— неалкогольный стеатогепатит;

— алкогольная болезнь печени;

— дискинезия желчевыводящих путей.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;

— нефункционирующий желчный пузырь;

— острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника, болезнь Крона;

— цирроз печени в стадии декомпенсации;

— выраженные нарушения функции почек, печени, поджелудочной железы;

— полная обструкция желчных путей;

— желче-желудочно-кишечный свищ;

— частые желчные колики;

— период лактации;

— детский возраст до 3 лет (не рекомендуется для применения в данной лекарственной форме).

Урсодезоксихолевая кислота не имеет возрастных ограничений в применении, но детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применять препарат в виде суспензии, т.к. могут возникать затруднения при проглатывании капсул.

С осторожностью:

Детский возраст от 3 лет (возможно затруднение при проглатывании капсул).

Беременность и лактация:

Препарат может применяться во время беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза его применения для матери превышает возможный риск для плода.

Данные о выделении урсодезоксихолевой кислоты с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения урсодезоксихолевой кислоты в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Детям и взрослым с массой тела менее 34 кг рекомендуется применять препарат в виде суспензии.

Растворение холестериновых желчных камней:

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг/сут, что соответствует:

Масса тела, кг	Количество капсул, шт.
до 60	2
61-80	3
81-100	4
Свыше 100	5

Препарат необходимо принимать ежедневно вечером, перед сном (капсулы не разжевывают), запивая небольшим количеством жидкости. Длительность лечения — 6-12 месяцев. Для профилактики повторного холелитиаза рекомендован прием препарата в течение нескольких месяцев после растворения камней.

Лечение билиарного рефлюкс-гастрита:

1 капсула препарата ежедневно вечером, перед сном (капсулы не разжевывают), запивая небольшим количеством воды. Курс лечения — от 10-14 дней до 6 месяцев, при необходимости — до 2 лет.

Симптоматическое лечение первичного билиарного цирроза:

Суточная доза зависит от массы тела и составляет от 3 до 7 капсул (примерно 14±2 мг/кг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела).

В первые 3 месяца лечения применение препарата капсулы 250 мг следует разделить на несколько приемов в течение дня. После улучшения печеночных показателей суточную дозу препарата можно принимать 1 раз вечером.

Рекомендуется следующий режим применения:

Капсулы по 250 мг

Масса тела, кг	Суточная доза (капсулы, шт.)	Утром	Днем	Вечером
47-62	3	1	1	1
63-78	4	1	1	1
79-93	5	1	2	2
94-109	6	2	2	2
Свыше 109	7	2	2	3

Капсулы следует принимать регулярно, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Применение препарата для лечения первичного билиарного цирроза может быть продолжено в течение неограниченного времени. У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях клинические симптомы могут ухудшиться в начале лечения, например, может участиться зуд. В этом случае лечение следует продолжить, принимая по 1 капсулы ежедневно, далее следует постепенно повышать дозировку (увеличивая суточную дозу еженедельно на 1 капсулу) до тех пор, пока вновь не будет достигнут рекомендованный режим дозирования.

Первичный склерозирующий холангит:

12-15 мг/кг/сут (до20 мг) в течение 6-24 месяцев (до нескольких лет).

Муковисцидоз:

До 20-30 мг/кг/сут в течение 6-24 месяцев и более.

Хронические гепатиты различного генеза, неалкогольный стеатогепатит, алкогольная болезнь печени:

Суточная доза составляет 12-15 мг/кг (2-5 капсул в 2-3 приема, длительность терапии составляет 6-12 месяцев и более).

Дискинезия желчевыводящих путей:

Средняя суточная доза 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев.

Детям старше 3-х лет препарат назначают индивидуально, исходя из расчета 20 мг/кг/сут.

Побочные эффекты:

Частота нежелательных реакций, приведенных ниже определялась соответственно следующему (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень чисто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1 000 — <1/100), редко (≥1/10 000 — <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (оценка не может быть проведена на основании имеющихся данных).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — неоформленный стул или диарея; при лечении первичного билиарного цирроза очень редко — острые боли в правой верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — кальцинирование желчных камней.

При лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза: очень редко — декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — крапивница.

Если любое из указанных в настоящем описании побочных эффектов усугубляется, или Вы заметили другие побочные эффекты, не указанные в описании, следует сообщить об этом врачу.

Передозировка:

В случае передозировки может возникнуть диарея.

В случае передозировки проводят симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

Колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), снижают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и таким образом уменьшают ее поглощение и эффективность. Если использование препаратов, содержащих хотя бы одно из этих веществ, все же является необходимым, их нужно принимать минимум за 2 ч до приема препарата.

Урсодезоксихолевая кислота может усилить абсорбцию циклоспорина из кишечника. Поэтому у пациентов, принимающих циклоспорин, врач должен проверить концентрацию циклоспорина в крови и в случае необходимости скорректировать его дозу.

В отдельных случаях препарат может снижать всасывание ципрофлоксацина.

Гиполипидемические лекарственные средства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность препарата растворять холестериновые желчные конкременты.

Особые указания:

Прием препарата должен осуществляться под наблюдением врача.

В течение первых 3 месяцев лечения следует контролировать функциональные показатели печени: трансаминаз, щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы в сыворотке крови каждые 4 недели, а затем каждые 3 месяца. Контроль указанных параметров позволяет выявить нарушения функции печени на ранних стадиях. Также это касается пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза. Кроме того, так можно быстро определить, реагирует ли пациент с первичным билиарным циррозом на проводимое лечение.

При применении препарата для растворения холестериновых желчных камней:

Для того, чтобы оценить прогресс в лечении и в целях своевременного выявления признаков кальциноза камней в зависимости от их размера, желчный пузырь следует визуализировать (пероральная холецистография) с осмотром затемнений в положении стоя и лежа на спине (УЗИ) через 6-10 месяцев после начала лечения.

Если желчный пузырь невозможно визуализировать на рентгеновских снимках или в случаях кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов колик, препарат применять не следует.

При лечении пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза:

Крайне редко отмечались случаи декомпенсации цирроза печени. После прекращения терапии отмечалось частичное обратное развитие проявлений декомпенсации.

У пациентов с диареей следует уменьшить дозировку препарата. При персистирующей диарее следует прекратить лечение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияния на способность управлять транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности выявлено не было.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 250 мг.

Упаковка:

По 5, 6, 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 20, 30, 40, 50 или 100 капсул в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств, укупоренные крышками навинчиваемыми с контролем первого вскрытия или системой «нажать-повернуть» из полипропилена или полиэтилена или банки полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена или банки полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена высокого давления.

Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Допускается комплектация по 2 или 3 картонные упаковки (пачки) в групповую упаковку (транспортную тару) из картона для потребительской тары.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Озон Фарм» (ООО «Озон Фарм»), 445351, Самарская обл., г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6 А, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Атолл»

Купить Урсодезоксихолевая кислота в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Урсодезоксихолевая кислота инструкция по применению

Дата публикации: 07.02.2023

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.Жировая болезнь печениКамни в желчном пузыреТаблетки

Содержание статьи

Урсодезоксихолевая кислота механизм действия
Урсодезоксихолевая кислота: препараты
Урсодезоксихолевая кислота: дозировка
Урсодезоксихолевая кислота побочные действия
Краткое содержание
Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Кожный зуд. сухость и пожелтение кожи, запоры, ощущение горечи во рту, темный цвет мочи и обесцвечивание кала — такие симптомы указывают на проблемы с выработкой или оттоком желчи в организме. В медицине эти нарушения носят название холестаза или холестатических болезней печени.

Если вовремя не обратиться к врачу, то последствия могут быть печальными. Развиваются проблемы с пищеварением, печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия (поражение головного мозга), в тяжелых случаях — внутренние кровотечения, цирроз, сепсис.

Препаратом первой линии для лечения заболеваний, сопровождающихся нарушением образования или выведения желчи, является Урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Провизор рассказывает, в состав каких лекарственных средств она входит, как действует в организме, в каких дозировках назначается и какие побочные эффекты имеет.

Урсодезоксихолевая кислота механизм действия

Урсодезоксихолевая кислота для здоровья печени крайне необходима. Она является самой «безопасной» гидрофильной желчной кислотой, которая в небольшом количестве (5%) синтезируется в нашем организме. Другие желчные кислоты являются довольно токсичными веществами, ведь одна из их функций — защита организма от бактерий и паразитов.

Действие гидрофильной УДХК связывают с ее обменом с гидрофобными токсичными желчными кислотами, что приводит к защите гепатоцитов и улучшению их функций. Клинические исследования доказали, что УДХК:

1. Снижает синтез холестерина в печени, уменьшает всасывание его в кишечнике, образует с ним растворимые комплексы. За счет этого снижается содержание холестерина в крови и желчи, растворяются имеющиеся камни и прекращается образование новых.

2. Сокращает количество токсичных желчных кислот в печени и в кишечнике. Улучшает отток желчи из печени и приводит в норму пищеварение.

3. Оказывает иммуномодулирующее действие

Перечислим, какие болезни лечит Урсодезоксихолевая кислота и для чего она применяется:

терапия хронических гепатитов различного происхождения
растворение холестериновых камней (не более 15 мм в диаметре)
лечение воспаления слизистой желудка в результате ее повреждения желчью
цирроз печени без признаков декомпенсации
хроническое воспаление и сужение желчных протоков
жировая дистрофия печени
кистозный фиброз у детей с муковисцидозом

Урсодезоксихолевая кислота: препараты

В нашей стране зарегистрировано более 30 препаратов, содержащих в качестве действующего вещества УДХК. Лекарства представлены на рынке в виде капсул, таблеток и суспензии для приема внутрь. Суспензия предназначена в основном для лечения детей с 1 месяца. Перечислим некоторые наименования:

Протехолин (Россия)
Урсодез (Россия)
Урсолив (Россия)
Урсосан (Чешская республика)
Урсофальк (Германия)
Эксхол (Россия)

Препараты отпускают из аптек по рецепту врача, а терапия УДХК должна проходить под наблюдением докторов. В течение первых трех месяцев лечения нужно контролировать уровень печеночных ферментов: сначала каждый месяц, затем каждые 3 месяца.

Урсодезоксихолевая кислота: дозировка

Большинство препаратов в капсулах содержат Урсодезоксихолевой кислоты 250 мг, а в таблетках — 250 и 500 мг. Дозировка суспензии — 250 мг в 5 мл. Схема приема, дозы и продолжительность лечения зависит от возраста и веса пациента, его диагноза и терапевтического эффекта препарата. Все это назначает лечащий врач.

Пример: для растворения камней УДХК в суточной дозе принимают однократно на ночь, доза составляет 10 мг/кг, курс лечения от 6 до 12 месяцев. При билиарном циррозе доза выше — 12-20 мг/кг, ее делят на 2-3 приема, а курс лечения может быть несколько лет.

Провизор напоминает, что самолечение опасно для здоровья. Первый визит должен быть к врачу, второй — в аптеку с назначением от доктора.

Урсодезоксихолевая кислота побочные действия

Несмотря на «полезность», УДХК может оказывать побочные эффекты. Самый частый — это диарея или неоформленный стул. Остальные негативные реакции проявлялись в редких и очень редких случаях:

острые боли в правом боку, тошнота, рвота (при лечении цирроза)
декомпенсация печени (при циррозе), которая проходила после отмены препарата
повышение активности печеночных ферментов
кальцинирование желчных камней
крапивница

Обо всех проявлениях побочных действий следует немедленно сообщать врачу.

Урсодезоксихолевая кислота и алкоголь: совместимость

Инструкции не содержат сведения о влиянии алкоголя на эффективность и безопасность препаратов с УДХК. Врачи рекомендуют полностью отказаться от спиртных напитков хотя бы на время лечения.

Хотите разбираться в аналогах лекарств, чтобы умело подбирать препараты на свой бюджет? Наша методичка от экспертов-провизоров «Аналоги популярных лекарств» поможет вам в этом! Получить методичку просто: подпишитесь на наши соцсети и напишите в сообщения «аналоги».

Мегаптека в соцсетях: ВКонтакте, Telegram, OK

Краткое содержание

Урсодезоксихолевая кислота защищает клетки печени, снижает уровень холестерина в желчи и крови, растворяет желчные камни, улучшает выработку и отток желчи.
Урсодезоксихолевая кислота является действующим веществом таких препаратов, как Урсофальк, Урсосан, Протехоли, Эксхол и др.
Дозировка УДХК рассчитывается исходя из веса пациента и его заболевания.
Препараты с УДХК переносятся хорошо, самый частый побочный эффект — диарея.

Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Остались вопросы? Задайте их в комментариях ниже – наши эксперты ответят вам. Там же вы можете поделиться своим опытом с другими читателями Мегасоветов.

Выпускающий редактор

Эксперт-провизор

Поделиться мегасоветом

Понравилась статья? Расскажите маме, папе, бабушке и тете Гале из третьего подъезда

Цены на товар Урсодезоксихолевая кислота:

Мегаптека,

Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Санкт-Петербурге, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Новосибирске, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Екатеринбурге, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Казани, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Нижнем Новгороде, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Челябинске, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Самаре, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Уфе, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Ростове-на-Дону, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Омске, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Красноярске, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Воронеже, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Перми, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Волгограде, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Краснодаре, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Тюмени, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Саратове, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Тольятти, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Ижевске, Цены на Урсодезоксихолевая кислота в Барнауле

Гид по аналогам за подписку

подпишитесь на соцсети и напишите в сообщения «аналоги»

Источник

Урсодезоксихолевая кислота

Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid)

💊 Состав препарата Урсодезоксихолевая кислота

✅ Применение препарата Урсодезоксихолевая кислота

Содержание статьи

Урсодезоксихолевая кислота механизм действия
Урсодезоксихолевая кислота: препараты
Урсодезоксихолевая кислота: дозировка
Урсодезоксихолевая кислота побочные действия
Краткое содержание
Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Урсодезоксихолевая кислота механизм действия

3. Оказывает иммуномодулирующее действие

Перечислим, какие болезни лечит Урсодезоксихолевая кислота и для чего она применяется:

терапия хронических гепатитов различного происхождения
растворение холестериновых камней (не более 15 мм в диаметре)
лечение воспаления слизистой желудка в результате ее повреждения желчью
цирроз печени без признаков декомпенсации
хроническое воспаление и сужение желчных протоков
жировая дистрофия печени
кистозный фиброз у детей с муковисцидозом

Урсодезоксихолевая кислота: препараты

Протехолин (Россия)
Урсодез (Россия)
Урсолив (Россия)
Урсосан (Чешская республика)
Урсофальк (Германия)
Эксхол (Россия)

Урсодезоксихолевая кислота: дозировка

Урсодезоксихолевая кислота побочные действия

острые боли в правом боку, тошнота, рвота (при лечении цирроза)
декомпенсация печени (при циррозе), которая проходила после отмены препарата
повышение активности печеночных ферментов
кальцинирование желчных камней
крапивница

Обо всех проявлениях побочных действий следует немедленно сообщать врачу.

Урсодезоксихолевая кислота и алкоголь: совместимость

Хотите разбираться в аналогах лекарств, чтобы умело подбирать препараты на свой бюджет? Наша методичка от экспертов-провизоров «Аналоги популярных лекарств» поможет вам в этом! Получить методичку просто: подпишитесь на наши соцсети и напишите в сообщения «аналоги».

Мегаптека в соцсетях: ВКонтакте, Telegram, OK

Краткое содержание

Урсодезоксихолевая кислота защищает клетки печени, снижает уровень холестерина в желчи и крови, растворяет желчные камни, улучшает выработку и отток желчи.
Урсодезоксихолевая кислота является действующим веществом таких препаратов, как Урсофальк, Урсосан, Протехоли, Эксхол и др.
Дозировка УДХК рассчитывается исходя из веса пациента и его заболевания.
Препараты с УДХК переносятся хорошо, самый частый побочный эффект — диарея.

Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Выпускающий редактор

Эксперт-провизор

Поделиться мегасоветом

Понравилась статья? Расскажите маме, папе, бабушке и тете Гале из третьего подъезда

Цены на товар Урсодезоксихолевая кислота:

Мегаптека,

Гид по аналогам за подписку

подпишитесь на соцсети и напишите в сообщения «аналоги»

Источник

Урсодезоксихолевая кислота

Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid)

💊 Состав препарата Урсодезоксихолевая кислота

✅ Применение препарата Урсодезоксихолевая кислота

Описание активных компонентов препарата

Урсодезоксихолевая кислота
(Ursodeoxycholic acid)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2022.12.02

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группы
Фармако-терапевтические группы
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

A05AA02

(Урсодезоксихолевая кислота)

Лекарственная форма

Урсодезоксихолевая кислота

Капс. 250 мг: 10, 20, 25, 50 или 100 шт.

рег. №: ЛП-007081
от 08.06.21
— Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Урсодезоксихолевая кислота

Капсулы твердые, желатиновые, №0; белого цвета, цилиндрической формы, с полусферическими концами; содержимое капсул — смесь порошка и гранул белого или почти белого цвета; допускается уплотнение содержимого капсул в комки, легко разрушаемые при надавливании.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 73 мг, кремния диоксид коллоидный — 5 мг, магния стеарат — 2 мг.

Состав капсулы: титана диоксид -2%, желатин — до 100%.

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
25 шт. — банки — пачки картонные.
50 шт. — банки — пачки картонные.
100 шт. — банки — пачки картонные.

Клинико-фармакологические группы

Фармакологическое действие

Гепатопротектор. Урсодезоксихолевая кислота — желчная кислота. Уменьшает содержание холестерина в желчи преимущественно путем дисперсии холестерина и формирования жидкокристаллической фазы. Оказывает влияние на энтерогепатическую циркуляцию желчных солей, уменьшая реабсорбцию в кишечнике эндогенных более гидрофобных и потенциально токсичных соединений.

В исследованиях in vitro показано, что урсодезоксихолевая кислота оказывает прямое гепатопротекторное действие и уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчи.

Оказывает влияние на иммунологические реакции, уменьшая патологическую экспрессию HLA-антигенов класса I на гепатоцитах и подавляя продукцию цитокинов и интерлейкинов.

Урсодезоксихолевая кислота снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Способствует частичному или полному растворению холестериновых желчных камней при пероральном применении. Оказывает холеретическое действие.

Фармакокинетика

После всасывания желчная кислота практически полностью конъюгирует в печени с глицином и таурином и выводится с желчью. При первом прохождении через печень метаболизируется до 60%.

В зависимости от суточной дозы, вида заболевания или состояния печени в желчи накапливается большее или меньшее количество урсодезоксихолевой кислоты. Под действием кишечных бактерий урсодезоксихолевая кислота частично разрушается с образованием 7-кето-литохолевой и литохолевой кислот.

T_1/2 урсодезоксихолевой кислоты составляет 3.5-5.8 дней.

Показания активных веществ препарата

Урсодезоксихолевая кислота

Холестериновые желчные камни в желчном пузыре и общем желчном протоке у пациентов, когда лечение хирургическим или эндоскопическим методом провести невозможно. Холестериновые камни желчного пузыря и общего желчного протока диаметром не более 1.5-2 см после экстракорпоральной литотрипсии или механической литотрипсии. Первичный билиарный цирроз (до образования продвинутого фиброза и циррозной трансформации печени). Хронический активный гепатит с холестатическим синдромом. Острый гепатит, муковисцидоз (кистозный фиброз), врожденная атрезия желчного протока. Билиарный рефлюкс-эзофагит и гастрит. Билиарный диспептический синдром при холецистопатии и дискинезии желчевыводящих путей. Профилактика и лечение холестатического синдрома, обусловленного приемом гормональных противозачаточных средств. Для нормализации функции печени у пациентов, получающих терапию цитостатиками, а также у больных с алкогольным поражением печени, неалкогольный стеатогепатит. Трансплантация печени и других органов (вспомогательное лечение).

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста и массы тела пациента.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: часто — неоформленный стул или диарея; очень редко при лечении первичного билиарного цирроза — острые боли в правой верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — кальцинирование желчных камней, при лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза — декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены урсодезоксихолевой кислоты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — аллергические реакции, крапивница.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к урсодезоксихолевой кислоте и другим желчным кислотам; рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни, нарушение сократительной способности желчного пузыря, острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчных протоков, цирроз печени в стадии декомпенсации, выраженная печеночная и/или почечная недостаточность, окклюзия желчевыводящих путей (окклюзия общего желчного протока или пузырного протока), частые эпизоды желчной колики; неудачно выполненная портоэнтеростомия или случаи отсутствия восстановления нормального тока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей; детский возраст — в зависимости от лекарственной формы.

Применение при беременности и кормлении грудью

Урсодезоксихолевую кислоту не следует применять при беременности.

Применение препарата женщинами, обладающими детородным потенциалом, возможно только в том случае, если они используют надежные методы контрацепции. Рекомендуется использовать негормональные противозачаточные средства либо пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов, поскольку гормональные пероральные контрацептивы могут усиливать камнеобразование в желчном пузыре. До начала лечения следует исключить возможную беременность.

Возможно применение при в период грудного вскармливания по показаниям, в рекомендуемых дозах.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при некоторых заболеваниях печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при выраженной почечной недостаточности.

Применение у детей

Противопоказан к применению при неудачно выполненной портоэнтеростомии или в случае отсутствия восстановления нормального тока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту и массе тела дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов урсодезоксихолевой кислоты по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм урсодезоксихолевой кислоты.

Особые указания

Лечение урсодезоксихолевой кислоты следует проводить под наблюдением врача. В течение первых 3 мес лечения следует контролировать функциональные показатели печени: трансаминазы, ЩФ и ГГТ в сыворотке крови каждые 4 недели, а затем — каждые 3 месяца. Контроль указанных параметров позволяет выявить нарушения функции печени на ранних стадиях. Также это касается пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза. Кроме того, так можно быстро определить, реагирует ли пациент с первичным билиарным циррозом на проводимое лечение.

При применении урсодезоксихолевой кислоты для растворения холестериновых желчных камней для того, чтобы оценить прогресс в лечении и в целях своевременного выявления признаков кальциноза камней в зависимости от их размера, желчный пузырь следует визуализировать (пероральная холецистография) с осмотром затемнений в положении стоя и лежа на спине (УЗИ) через 6-10 мес после начала лечения. Если желчный пузырь невозможно визуализировать на рентгеновских снимках или в случаях кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов колик, урсодезоксихолевую кислоту применять не следует.

При лечении пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза крайне редко отмечались случаи декомпенсации цирроза печени. После прекращения терапии отмечалось частичное обратное развитие проявлений декомпенсации.

У пациентов с диареей следует уменьшить дозу урсодезоксихолевой кислоты. При персистирующей диарее следует прекратить лечение.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), уменьшают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и, таким образом, снижают ее эффективность. При необходимости одновременного применения данных средств, их следует принимать как минимум за 2 ч до приема урсодезоксихолевой кислоты.

При одновременном применении урсодезоксихолевая кислота может усилить абсорбцию циклоспорина из кишечника. Следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и при необходимости скорректировать его дозу при применении данной комбинации.

Описан случай уменьшения концентрации ципрофлоксацина в плазме крови у пациента, получающего урсодезоксихолевую кислоту.

При одновременном применении гиполипидемические лекарственные средства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность урсодезоксихолевой кислоты растворять холестериновые желчные конкременты.

При одновременном применении урсодезоксихолевая кислота снижает С_max и AUC нитрендипина. Может потребоваться увеличение дозы нитрендипина.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Гринтерол^®
(ГРИНДЕКС, Латвия)

Ливодекса^®
(SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, Индия)

Протехолин^®
(ОХФК, Россия)

Протехолин^®
(МИР-ФАРМ, Россия)

Урбихол
(БИНЕРГИЯ, Россия)

Урдокса^®
(АЛИУМ, Россия)

Урдокса^® 500
(АЛИУМ, Россия)

Урсапро
(ЭЛЗАФАРМ, Россия)

Урсодез^®
(СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА, Россия)

Урсодезоксихолевая к…
(РЕГАНА, Россия)

Все аналоги

Источник

Резюме. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — гидрофильная желчная кислота, которая является мощным антиоксидантом и в настоящее время используется в качестве «панацеи» для медикаментозного лечения широкого спектра заболеваний печени.
Показана фармакокинетика УДХК, механизмы действия, среди которых выделены защита холангиоцитов от цитотоксичности гидрофобных желчных кислот; стимуляция гепатобилиарной секреции; защита гепатоцитов от апоптоза, вызванного желчными кислотами, а также использование УДХК при различных холестатических заболеваниях: первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, прогрессирующие и непрогрессирующие формы семейного внутрипеченочного холестаза, муковисцидоз, внутрипеченочный холестаз беременных, лекарственно индуцированный холестаз, гипофосфолипид-ассоциированная желчнокаменная болезнь.
УДХК широко используется в терапии различных заболеваний печени, а при холестатических заболеваниях она является препаратом терапии первой линии. Несмотря на то, что во многих случаях лечение УДХК не является патогенетическим, ее применение сопровождается уменьшением кожного зуда, улучшением биохимических показателей и улучшает результаты гистологических и холангиографических исследований. Поэтому проводимое лечение является благоприятным и направлено больше на купирование осложнений при холестатических заболеваниях. Все пациенты, получавшие УДХК при первичным склерозирующем холангите, имели более благоприятное течение заболевания с более редким появлением серьезных осложнений.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – гидрофильная желчная кислота, которая является мощным антиоксидантом и в настоящее время используется в качестве «панацеи» для медикаментозного лечения широкого спектра заболеваний печени [1]. Известно также защитное действие УДХК и при других заболеваниях. Установлено, что УДХК регулирует поляризацию макрофагов [1], защищает от болезни Альцгеймера [2], болезни Паркинсона [3] и гепатотоксичности, вызванной алкоголем [4], вследствие улучшения функции митохондрий in vivo или in vitro. Показаны противовоспалительные эффекты УДХК [5]. Сообщается о ее положительном влиянии на обмен глюкозы и энергетический гомеостаз [1, 6], улучшении чувствительности к инсулину [7], ускорении энтерогепатической циркуляции желчных кислот [8] и важной роли в клеточном окислительно-восстановительном гомеостазе [9]. Проведенные исследования не показали явных побочных эффектов УДХК с нарушением клеточного гомеостаза [1, 10]. Более того, сообщалось, что УДХК можно сочетать с противоопухолевыми препаратами для усиления противоопухолевой активности [11–14]. Установлен очень сильный эффект УДХК как антиоксидантного средства при лечении первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и других холестатических заболеваний печени [15, 16], а также нефротоксичности, вызванной цисплатином, без снижения противоопухолевой активности цисплатина.

УДХК является одним из терапевтических препаратов первой линии, используемых для лечения холестатических болезней печени.

Фармакокинетика

После перорального введения фармакологических доз (10–15 мг/кг/сут) УДХК поглощается в основном в тонкой и в небольшом количестве — в толстой кишке путем пассивной неионной диффузии [17]. Поскольку критический рН мицеллообразования для УДХК близок к рН = 8, растворение УДХК в проксимальном отделе тощей кишки происходит путем солюбилизации в смешанных мицеллах других желчных кислот [17]. У пациентов с холестазом и сниженной секрецией желчных кислот абсорбция УДХК может быть снижена эндогенными желчными кислотами.

Вследствие энтерогепатической циркуляции из кишечника в портальный кровоток и в печень поступает около 50% УДХК [17], где она конъюгируется в основном с глицином и в меньшей степени — с таурином и затем активно секретируется в желчь. Хотя конъюгаты УДХК являются активными видами, опосредующими ее фармакологические эффекты при холестатических заболеваниях, даже при холестазах конъюгация в печени настолько эффективна, что этого достаточно для введения неконъюгированной молекулы. Степень обогащения УДХК в желчи после постоянного приема внутрь коррелирует с суточной дозой. Ежедневная доза от 13 до 15 мг/кг УДХК вызывает обогащение желчных кислот у пациентов с ПБЦ примерно на 40–50%. При увеличении дозы УДХК дополнительного обогащения не происходит из-за неспособности УДХК ингибировать синтез желчных кислот и эпимеризации УДХК до хенодезоксихолевой кислоты [17].

Конъюгаты УДХК всасываются главным образом в дистальном отделе подвздошной кишки, где они конкурируют за активный транспорт с эндогенными желчными кислотами и подвергаются энтерогепатической циркуляции. Неабсорбированные конъюгаты УДХК поступают в толстую кишку, деконъюгируются и под влиянием кишечной микробиоты превращаются в литохолевую кислоту. Из-за низкой растворимости в воде большая часть образовавшейся литохолевой кислоты остается нерастворимой в содержимом толстой кишки. Фракция литохолевой кислоты, возвращающаяся в печень, подвергается сульфатированию, что в свою очередь приводит к выделению ее с калом.

В моче, даже у пациентов с холестатическим заболеванием печени, обнаруживается менее 5% дозы УДХК в виде конъюгатов и метаболитов, что свидетельствует о том, что элиминация ее через почки минимальна [17].

Механизмы действия УДХК

Все больше раскрываются механизмы, лежащие в основе положительного влияния УДХК при холестатических заболеваниях. Экспериментальные данные указывают на три основных механизма действия:

защита холангиоцитов от цитотоксичности гидрофобных желчных кислот;
стимуляция гепатобилиарной секреции;
защита гепатоцитов от апоптоза, вызванного желчными кислотами.

Один или все эти механизмы могут иметь отношение к отдельным холестатическим расстройствам и/или различным стадиям холестатического заболевания печени.

Защита холангиоцитов

При высоких (от микромолярных до миллимолярных) концентрациях in vitro гидрофобные желчные кислоты (литохолевая, дезоксихолевая, хенодезоксихолевая и холевая) повреждают клеточные мембраны. Конъюгаты УДХК нейтрализуют действие гидрофобных желчных кислот [18, 19]. В мембранозащитные эффекты УДХК вовлечена модуляция структуры и состава смешанных фосфолипидных мицелл в желчи [19]. Поскольку высокие концентрации желчных кислот присутствуют только в просвете желчных протоков и повреждают прежде всего холангиоциты, актуальность влияния на них УДХК in vitro, по-видимому, ограничена билиарным деревом. От повреждения, вызванного гидрофобными желчными кислотами, мембраны холангиоцитов защищают фосфолипиды желчи путем образования смешанных мицелл с желчными кислотами.

В экспериментах на животных показано, что обогащение УДХК делает желчь более гидрофильной и менее цитотоксической. Введение внутрь УДХК снижает степень холангиоцеллюлярного повреждения, портального воспаления и пролиферации желчных протоков [20]. Аналогично у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) и ПБЦ, получавших УДХК, воспалительная реакция вокруг желчных протоков была менее выраженной [21–25]. Прием УДХК предотвращал пролиферацию протоков, которая, как считается, индуцируется гидрофобными желчными кислотами, в том числе при лигировании желчных протоков [26].

Показано, что влияние УДХК на холангиоциты опосредовано Ca²⁺— и протеинкиназой C-α (protein kinase C-α — PKC-α) зависимыми механизмами. Ca²⁺— и PKC-α-зависимые механизмы способствуют антихолестатическому действию конъюгатов УДХК в гепатоцитах [27–29]. Таким образом, согласно концепции A. F. Hofmann [17], предполагается, что конъюгаты УДХК могут защищать холангиоциты от повреждения желчными кислотами путем стимуляции базолатеральной секреции и снижения концентрации гидрофобных желчных кислот в холангиоцеллюлярных клетках.

Стимуляция гепатобилиарной секреции

Общим для всех форм холестаза является нарушение образования желчи. Это приводит к задержке желчных кислот и других потенциально токсичных компонентов желчи в печени, что вызывает повреждение гепатоцитов с дальнейшим нарушением образования желчи и гепатоцеллюлярный апоптоз.

Экспериментально УДХК стимулирует секрецию желчных кислот и других органических анионов (например, глюкуронидов билирубина, глутатионовых конъюгатов) и предотвращает печеночный холестаз, вызванный гидрофобными желчными кислотами [21, 30]. В соответствии с этими наблюдениями, УДХК стимулирует секрецию желчных кислот в желчь у пациентов с ПБЦ и ПСХ [31] и снижает уровень в сыворотке крови билирубина [22, 24, 32–34] и эндогенных желчных кислот [35]. Таким образом, положительное действие УДХК при холестазе, вероятнее всего, связано с усилением выведения токсических соединений из гепатоцитов.

Секреторная способность гепатоцитов определяется количеством и активностью белков-носителей в апикальной мембране и может регулироваться как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровне. Было показано, что УДХК стимулирует экспрессию белков-транспортеров в гепатоцитах для дальнейшей секреции желчных кислот в желчные протоки [36] и нацеливает и внедряет молекулы транспортеров в мембрану канальцев [21, 37].

Благодаря положительной регуляции синтеза, апикальной вставки и активации белка-транспортера (Bile Salt Export Pump — BSEP), осуществляющего экскрецию желчных кислот из гепатоцита в желчные каналикулы, и белка множественной лекарственной устойчивости (multidrug resistance protein 2 — MRP2), который транспортирует органические катионы, протеин-2 при экспорте конъюгата, УДХК может усиливать поток желчи. Влияние УДХК на уровни мРНК и белка важно для длительной регуляции, тогда как влияние на внедрение белков-переносчиков в мембрану канальца и на активность белка-переносчика может определять кратковременную регуляцию секреции.

Апикальное введение белков-транспортеров

При холестазе нацеливание везикулярных белков на мембрану канальца нарушается. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что тауриновый конъюгат УДХК (ТУДХК) посредством сложной сети сигналов стимулирует гепатобилиарный везикулярный экзоцитоз и вставление белков-носителей в апикальную мембрану гепатоцита [21, 28, 29, 37–39]. Установлено также, что при холестазах ТУДХК значительно повышает уровень белка MRP2 в мембранах канальцев, что улучшает насосную функцию для экспорта конъюгата и тем самым стимулирует секрецию потенциально токсичных соединений в желчь с последующим их выведением [27].

Критическим для ТУДХК-индуцированного экзоцитоза в модели перфузированной печени крысы, по-видимому, является цитозольный свободный кальций [Ca²⁺] [28]. Устойчивое повышение [Ca²⁺] в изолированных гепатоцитах вызывает именно ТУДХК, а не тригидрокситаурохолевая желчная кислота [28, 40]. ТУДХК также избирательно индуцирует транслокацию Ca²⁺-чувствительной α-изоформы протеинкиназы С (PKC) — ключевого медиатора регулируемого экзоцитоза — в гепатоцеллюлярные мембраны и активирует мембраносвязанную PKC [29, 41]. Ингибирование PKC-α бисиндолилмалеимидом I заметно ухудшает ТУДХК-индуцированную секрецию модельного субстрата динитрофенил-S-глутатиона MRP2 при экспериментальном холестазе, что решительно подтверждает идею о том, что Ca²⁺— и PKC-α-зависимые механизмы оказывают, по крайней мере частично, антихолестатические эффекты ТУДХК [27].

Канальцевая секреция желчных кислот в нормальной печени может быть увеличена с помощью ТУДХК через альтернативные сигнальные пути, независимые от PKC [37, 39]. Активация малого GTP-связывающего белка Ras и митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) внеклеточной сигнальной киназой (Erk) — Erk-1 и Erk-2, с одной стороны, и Ras/Raf-независимой p38MAPK, с другой, опосредует ТУДХК-индуцированную секрецию желчных кислот в перфузированной печени крысы [37, 39]. ТУДХК индуцирует временную и зависимую от концентрации активацию p38MAPK и Erk-2. Это сопровождается усилением введения BSEP в канальцевую мембрану и увеличением экскреции таурохолевой кислоты [37].

Таким образом, конъюгаты УДХК могут улучшить нарушенную секреторную способность печени при холестазах, модулируя сложные внутриклеточные сигнальные каскады, включая кальций, PKC-α и различные MAPK.

Активация/инактивация белков-транспортеров

Фосфорилирование/дефосфорилирование белков-транспортеров в месте их действия может быть третьим механизмом, посредством которого УДХК модулирует апикальную секрецию в гепатоцитах. Установлено, что транспортная способность BSEP увеличивается посредством PKC-α-опосредованного фосфорилирования [42, 43]. Поскольку установлено, что тауролитохолевая кислота селективно транслоцирует PKC-α в канальцевые мембраны [44], привлекательным является предположение, что холестатические желчные кислоты (например, тауролитохолевая) и антихолестатические (например, ТУДХК) путем дифференциальной модуляции изоформ PKC [27, 44] непосредственно влияют на транспортерную активность в мембране канальца [42, 43].

Холангиоциты способствуют образованию желчи путем выделения жидкости, богатой HCO₃^–. При муковисцидозе Cl^–-зависимая секреция HCO₃^– обычно нарушается из-за мутации гена CFTR, который кодирует Ca²⁺-независимый канал Cl^–. Известно, что УДХК стимулирует секрецию HCO₃^–. Было высказано предположение, что УДХК может стимулировать секрецию холангиоцитами HCO₃^– с помощью Ca²⁺-зависимых механизмов посредством активации Ca²⁺— и Cl^–-зависимых каналов и сопутствующей стимуляции обмена Cl^–/HCO₃^– через анионит-2. УДХК напрямую увеличивает [Ca²⁺] в холангиоцитах и индуцирует мембранное связывание Ca²⁺-зависимой PKC-α с помощью механизмов, сходных с теми, которые наблюдаются в гепатоцитах [28, 29, 40, 41, 45]. Конъюгаты УДХК также косвенно увеличивают [Ca²⁺] в холангиоцитах, возможно, путем стимуляции секреции билиарной АТФ, которая затем может индуцировать Ca²⁺-зависимую секрецию Cl^– через апикальные рецепторы АТФ [46]. Интересно, что экспрессия анионообменника-2 и секреция бикарбоната нарушаются у пациентов с ПБЦ и повышаются после лечения УДХК [47, 48].

Таким образом, стимуляция холангиоцеллюлярной секреции HCO₃^– может способствовать антихолестатическому эффекту УДХК по крайней мере при некоторых холестатических заболеваниях, при которых секреция HCO₃^– нарушена.

Защита от билиарного кислотно-индуцированного апоптоза

Основной формой гибели гепатоцитов при холестатических заболеваниях является апоптоз [49]. Это связано с патогенным действием накопленных при холестазе в клетках печени гидрофобных желчных кислот [49]. В гепатоцитах гликохенодезоксихолевая кислота или гликодезоксихолевая кислота индуцируют апоптоз за счет лиганд-независимой активации рецептора смерти Fas [50] с последующей активацией каспазы-8 и проапоптотической молекулы BID. BID шаперонным способом проникает в другую проапоптотическую молекулу BAX в митохондриальной мембране. Таким образом индуцируется проницаемость наружной мембраны митохондрий (mitochondrial membrane permeability transition — ММРТ), увеличивающая проницаемость для ионов внутренней мембраны митохондрий. Затем следует отек митохондрий, высвобождение цитохрома С в цитозоль, взаимодействие цитохрома С с активирующим апоптотическую протеазу фактором-1, последующая активация каспазы-9 и апоптотическая гибель клеток [49].

Антиапоптотическое действие УДХК связано со снижением ММРТ и выбросом митохондриального цитохрома С [49, 51, 52]. УДХК посредством активации рецептора эпидермального фактора роста и МАРК индуцирует сигнал выживания в гепатоцитах, который способствует антиапоптотическому эффекту [5, 53]. Однако положительное влияние УДХК на антиапоптотические механизмы при холестатических заболеваниях в настоящее время остается неясным.

Обсуждается ряд других потенциальных мест действия УДХК при хронических холестатических заболеваниях. Наблюдается модуляция клеточно-опосредованного иммунитета с помощью УДХК, такая как изменение аберрантной экспрессии молекул HLA класса I на гепатоцитах [32, 54], но, по-видимому, она является вторичной по отношению к антихолестатическому эффекту УДХК. Исследования in vitro показали прямое иммуномодулирующее действие УДХК на секрецию цитокинов периферическими моноцитами. Однако физиологическая значимость этих исследований была поставлена под сомнение из-за методологических проблем [55].

Терапевтическое использование и эффективность УДХК

Первичный билиарный цирроз

ПБЦ начинается с воспалительного поражения межлобулярных желчных протоков неизвестной этиологии, что приводит к разрушению желчных протоков, фиброзу и, наконец, к циррозу печени. Поскольку причина заболевания неизвестна, для сдерживания его развития терапия должна быть направлена на подавление основных патогенетических процессов.

Исследования по использованию УДХК при ПБЦ показали, что УДХК в дозах от 13 до 15 мг/кг/сут улучшает химический состав печени, включая уровень билирубина, являющийся важным прогностическим маркером при ПБЦ [23, 24, 56, 57], оценку риска Мейо [33] и гистологические изменения печени [23, 24]. Это может задержать прогрессирование заболевания до тяжелого фиброза или цирроза [58]. Показано также, что, наряду с заметным снижением уровня билирубина и всех других сывороточных маркеров холестаза в сыворотке крови, у пациентов, получавших лечение в течение 4 лет, время до трансплантации печени или смерти значительно увеличивалось [59]. При лечении в течение двух лет явного улучшения показателей выживаемости или сроков проведения трансплантации печени, а также смертности после трансплантации не наблюдалось [46]. Назначение УДХК в дозе 7,7 мк/кг/сут в течение 24 месяцев при ПБЦ было малоэффективным [61]. Дозы УДХК 7,7 и 10 мг/кг/сут при ПБЦ в настоящее время считаются слишком низкими. Для достижения статистически достоверной оценки терапевтической эффективности УДХК при ПБЦ необходимы более длительные исследования.

Первичный склерозирующий холангит

ПСХ — это хроническое холестатическое заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется хроническим перидуктальным воспалением внутри- и внепеченочных желчных протоков, приводящим к облитерирующему фиброзу, гибели желчных протоков и билиарному циррозу.

Хотя несколько рандомизированных контролируемых исследований показали, что УДХК в дозе от 13 до 15 мг/кг/день улучшает сывороточные биохимические показатели, отражающие функцию печени, в том числе важного прогностического маркера ПСХ — билирубина, ни одно из исследований не установило влияния на прогрессирование заболевания или выживаемость пациентов без трансплантации печени [25, 32, 34]. Тем не менее S. A. Mitchell с соавт. [62] установили, что лечение ПСХ высокой дозой (20 мг/кг/сут) УДХК может оказать положительное влияние на гистологическую картину, данные холангиографии и прогнозируемую выживаемость, и предположили, что терапия пациентов с ПСХ высокими дозами УДХК является многообещающей, но необходимо проведение крупных контролируемых исследований. Предполагается, что у пациентов с ПСХ абсорбция УДХК снижается из-за нарушенного подщелачивания желчи измененным эпителием желчных протоков. Следовательно, для успешного лечения может потребоваться более высокая доза УДХК. Если ответа на лечение УДХК нет, должно быть исключено доминирование стриктуры желчного протока [63].

Внутрипеченочный холестаз беременных

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВПХБ) является наиболее распространенным заболеванием печени во время беременности. Он характеризуется транзиторным холестазом и кожным зудом, которые появляются во время беременности и купируются в послеродовом периоде [64]. У плода, особенно если у беременной с ВПХБ имеет место высокий уровень желчных кислот (> 40 мкмоль/л), могут быть серьезные осложнения, а риск мертворождения увеличивается, когда концентрации желчных кислот в сыворотке крови ≥ 100 мкмоль/л [65]. Центральными в патогенезе этого заболевания являются репродуктивные гормоны. ВПХБ чаще встречается при многоплодной беременности и у женщин, получавших лечение от бесплодия или кожного зуда, вызванного оральными контрацептивами [66]. Заболевание обычно начинается в третьем триместре беременности, когда концентрации гормонов выше и способны снижать активность BSEP [67]. Вероятен рецидив холестаза при последующих беременностях.

Для улучшения симптомов при ВПХБ используются такие препараты, как холестирамин, дексаметазон, S-аденозил-1-метионин, Рифампицин и УДХК [68, 69].

УДХК используется в терапии первой линии, она способна уменьшать как осложнения у матери, так и неблагоприятное внутриутробное влияние на плод при ВПХБ [70], в большинстве случаев улучшать клинические проявления и биохимические показатели матери [64]. Беременным с предшествующим ВПХБ и гибелью плода следует начинать терапию УДХК на ранних сроках беременности.

Поражение печени при муковисцидозе

Муковисцидоз — это генетически детерминированное заболевание, вызванное мутациями гена CFTR, которые приводят к образованию вязких секретов, в том числе желчи. Это может привести к образованию пробок в желчных протоках, обструкции желчных путей, очаговому фиброзу и фокальному билиарному циррозу.

Установлено, что использование УДХК в течение одного года улучшает биохимические маркеры холестаза, состояние питания и общее состояние пациентов с муковисцидозом [71]. Сообщалось также о гистологическом улучшении ткани печени [72]. Однако прогностическая значимость этих результатов остается неясной. Более высокая доза УДХК (20 мг/кг/сутки), по-видимому, более эффективна, чем более низкая (10 мг/кг/сутки), потому что кишечная абсорбция УДХК и, как следствие, обогащение желчи УДХК может быть нарушена вследствие недостаточности поджелудочной железы при этом заболевании [73].

УДХК — эффективное и безопасное средство лечения холестатической болезни печени при муковисцидозе.

Прогрессирующие формы семейного внутрипеченочного холестаза

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВПХ) представляет собой гетерогенную группу аутосомно-рецессивных заболеваний с дебютом, как правило, в детском возрасте, характеризующуюся внутрипеченочным холестазом вследствие дефектов синтеза желчи или ее экскреции [74]. Ранее были идентифицированы три различных типа ПСВПХ [74–78]: прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1-го типа (ПСВПХ-1), который связан с мутацией гена ATP8B1, кодирующего аминофосфолипидные ферменты (белок familial intrahepatic cholestasis — FIC1), переносящие фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин с одной стороны бислоя синусоидальной мембраны на другой; прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 2-го типа (ПСВПХ-2), также известный как дефицит белка, выполняющего функцию транспортного насоса солей желчных кислот (BSEP), кодируемого геном ABСB11; прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 3-го типа (ПСВПХ-3), известный как дефицит P-гликопротеина, ассоциирующегося с дефицитом белка MDR3, ответственного за множественную лекарственную резистентность класса III (multidrug resistance — MDR3), кодируемого геном ABCB4.

Разработка таких методов диагностики, как секвенирование нового поколения (next generation sequencing — NGS) и полноэкзомное секвенирование (whole-exome sequencing — WES), позволила обнаружить такие новые гены, как ген белка плотных межклеточных соединений-2 (Tight junction protein 2 — TJP2) [79] и ген NR1H4, кодирующий экспрессию фарнезоидного ядерного X-рецептора (Farnesoid X Receptor — FXR) [80], отвечающие соответственно за ПСВПХ4 и ПСВПХ5 [81, 82]. Наконец, сообщалось о мутации в гене миозина 5В (MYO5B), ответственного за ПСВПХ-подобную форму заболевания — врожденную атрофию микроворсинок тонкого кишечника [83, 84].

В стартовом лечении детей с ПСВПХ важным является назначение УДХК [85], в то время как панкреатические ферменты и жирорастворимые витамины показаны при наличии симптомов, связанных с кишечными проявлениями заболевания (включая панкреатит) [77]. Для лечения кожного зуда при ПСВПХ также используются холестирамин и рифампицин [78]. Когда медикаментозная терапия не сопровождается успехом, для частичного отведения желчи следует использовать назобилиарный дренаж, который также помогает отобрать потенциальных кандидатов для оперативного лечения.

При ПСВПХ-3 пациенты с остаточной секрецией фосфатидилхолина и экспрессией MDR3, особенно те, которые имеют миссенс-мутации, в 70% случаев отвечают на лечение УДХК [86], в то время как пациентам с печеночной недостаточностью, связанной с ПСВПХ-3, следует проводить трансплантацию печени.

Непрогрессирующие формы внутрипеченочного холестаза

Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз

Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (ДРВПХ) — это генетически детерминированное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся периодическим возникновением тяжелого холестаза (минимум двух эпизодов желтухи) [87]. Клиническая картина, как правило, менее агрессивна, чем ПСВПХ [79]. ДРВПХ обычно дебютирует позже, чем ПСВПХ, и не является прогрессирующим. Известны две генетические особенности рецессивных наследственных форм ДРВПХ: ДРВПХ-1 возникает при мутациях гена ATP8B1, в то время как ДРВПХ-2 — при мутациях в гене ABCB11.

ДРВПХ сопровождается непрогрессирующим течением, так как функция белка, кодируемого геном ABCB11, нарушена лишь частично [88]. Триггерами дебюта заболевания могут быть беременность, инфекции или лекарственные препараты, прежде всего такие как оральные контрацептивы. Кожный зуд обычно отмечается перед появлением желтухи. Между приступами холестаза лабораторные показатели возвращаются в нормальный диапазон, и пациент чувствует себя хорошо.

Лечение ДВРПХ симптоматическое, направлено на уменьшение частоты приступов холестаза и предотвращение их рецидивов. Используются УДХК, холестирамин, кортикостероиды, рифампицин, антигистаминные препараты, фенобарбитал и карбамазепин [87]. При печеночной недостаточности целесообразно проведение детоксикации с помощью экстракорпорального диализа с использованием альбумина как молекулярного адсорбента [89]. В отдельных случаях может рассматриваться оперативное лечение, направленное на частичное отведение желчи [90].

Хроническая болезнь «трансплантат против хозяина»

Болезнь «трансплантат против хозяина», вовлекающая печень, может вызвать холестаз. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что профилактическое введение УДХК у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга с препаративной схемой «бусульфан + циклофосфамид», снижало частоту осложнений со стороны печени [91].

Лекарственно индуцированный холестаз

Лекарственно индуцированные поражения печени (ЛИПП) представляют собой серьезную проблему общественного здравоохранения, на которую приходится около 5% случаев госпитализации по поводу желтухи и более 40% случаев гепатита у взрослых старше 50 лет [92]. ЛИПП являются наиболее распространенной причиной острой фульминантной печеночной недостаточности (более чем в 50% случаев) [93]. Сообщалось, что различные заболевания печени вызывают растительные лекарственные средства. Приблизительно 30% ЛИПП являются холестатическими (лекарственно индуцированный холестаз — ЛИХ) [94]. Перечень лекарств, которые могут вызывать холестаз, включает нестероидные противовоспалительные препараты, антигипертензивные, антидиабетические, противосудорожные препараты, гиполипидемические средства и психотропные препараты [92]. Показано, что 27% женщин с ВПХБ в анамнезе жаловались на кожный зуд при приеме оральных контрацептивов или во второй половине менструального цикла [66].

Клиническим проявлением ЛИХ может быть острый или хронический гепатит. Холестаз часто протекает бессимптомно, а лабораторные показатели лишь незначительно увеличиваются [93]. Иногда присутствуют кожный зуд, ксантомы и/или меланодермия.

Наблюдения за этими случаями нарушения печени предполагают, что эффективным может быть лечение УДХК [49].

Хотя УДХК использовалась для лечения холестатических заболеваний печени несколько десятилетий, основные механизмы ее антихолестатического действия только сейчас раскрываются. Дальнейшие усилия будут сосредоточены на определении клинического использования УДХК, помимо тех показаний, которые были установлены до сих пор, на оптимизированных схемах дозирования, а также на дальнейшем выяснении потенциальных механизмов действия УДХК. Среди них предположение, что УДХК индуцирует цитохром P450 3A4 (CYP3A4) — фермент, метаболизирующий желчные кислоты, лекарственные препараты и холестерин [95]. Особый интерес вызывает гипотеза о том, что УДХК снижает концентрацию гидрофобных желчных кислот в холангиоцеллюлярных клетках.

Холестатический кожный зуд

Кожный зуд является характерным симптомом нескольких серьезных заболеваний, включая холестаз. Холестатический зуд способен вызывать ограничения жизнедеятельности до такой степени, что может быть предложена трансплантация печени. Частота и тяжесть зуда варьируют в зависимости от причины холестаза. С особенно тяжелым зудом, как правило, связаны синдром Алажилля, ПСВПХ и реже — билиарная атрезия и склерозирующий холангит [96, 97].

Холестатический зуд, по крайней мере частично, объясняется стимуляцией кожных нервных окончаний вследствие задержки желчных кислот в коже. Зуд снимается с помощью терапии, направленной на снижение концентрации желчных кислот в сыворотке крови [98]. Кроме того, пациенты, страдающие первичным дефицитом желчных кислот, испытывают кожный зуд несмотря на гепатоцеллюлярный холестаз, и у этих пациентов сообщалось об усилении зуда в случаях передозировки желчных кислот [99]. Корреляция между концентрацией желчных кислот в сыворотке крови и интенсивностью зуда еще не установлена.

В лечении, независимо от причины зуда, с самого начала должны быть приняты различные меры общего характера. К ним относятся: терапия кожного ксероза (ежедневное нанесение смягчающих средств на кожу, использование коротких теплых душей вместо горячих ванн), предотвращение царапин на пораженных участках кожи и избегание определенных тканей (например, шерсти), которые усиливают зуд. Для любых других состояний, связанных с холестатическим зудом, следует применять специальные методы лечения, которые при необходимости должны назначаться специалистом.

При хроническом холестазе широко назначается УДХК в суточной дозе 600 мг/м² в сутки. Эта гидрофильная третичная желчная кислота увеличивает скорость абсорбции гидрофобных желчных кислот [100, 101]. Тем не менее ее эффективность для уменьшения зуда при ПСВПХ и других хронических холестатических заболеваниях малоэффективна [102–105].

Гипофосфолипид-ассоциированная желчнокаменная болезнь

Мутации в генах FIC ответственны также за формирование гипофосфолипид-ассоциированной желчнокаменной болезни (ГФАЖКБ). Дефицит белка, кодируемого геном ABCB4, может вызывать ЖКБ у молодых людей, не имеющих других известных факторов риска ее развития. Распространенность ГФАЖКБ неизвестна, однако соотношение мужчин и женщин составляет примерно 1:3. Тем не менее до 10% населения Европы и Америки имеют камни в желчном пузыре, а в 25% случаев отмечаются симптомы этого заболевания [106]. ГФАЖКБ сопровождается внутрипеченочным холелитиазом, симптомы которого часто отмечаются после холецистэктомии и хорошо купируются при использовании УДХК [70]. Снижение секреции фосфолипидов в желчь снижает растворимость холестерина, способствуя его кристаллизации и образованию желчных камней. Для диагностики ГФАЖКБ необходимы как минимум два из следующих критериев [107]:

симптоматика ЖКБ у пациентов молодого возраста (до 40 лет);
внутрипеченочные эхогенные очаги или микролитиаз при УЗИ;
рецидив билиарных симптомов после холецистэктомии.

Заключение

УДХК широко используется в терапии различных заболеваний печени, а при холестатических заболеваниях она является препаратом терапии первой линии. Хотя во многих случаях лечение УДХК не является патогенетическим, ее применение сопровождается уменьшением кожного зуда, улучшением биохимических показателей и улучшает результаты гистологических и холангиографических исследований. Поэтому проводимое лечение является благоприятным и направлено больше на купирование осложнений при холестатических заболеваниях. Все пациенты, получавшие УДХК при ПСХ, имели более благоприятное течение заболевания с более редким появлением серьезных осложнений. Наиболее удобной формой для применения у детей в плане подбора дозы является суспензия УДХК (Урсофальк суспензия). Следует отметить, что референтным препаратом УДХК в Российской Федерации и Евросоюзе является препарат Урсофальк, с которым сравнивается эффективность других препаратов УДХК.

Статья выполнена в рамках Госзадания «Анализ клинико-генетического полиморфизма инвалидизирующих моногенных заболеваний у детей для прогнозирования их течения и определения молекулярных мишеней для оптимизации лечения». Номер госрегистрации АААА-А18-118051790107-2.

Литература / References

1. Chen Y. S., Liu H. M., Lee T. Y. Ursodeoxycholic Acid Regulates Hepatic Energy Homeostasis and White Adipose Tissue Macrophages Polarization in Leptin-Deficiency Obese Mice // Cells. 2019, Mar 16; 8 (3): pii: E253. DOI: 10.3390/cells8030253.
2. Bell S. M., Barnes K., Clemmens H., Al-Rafiah A. R., Al-Ofi E. A., Leech V., Bandmann O., Shaw P. J., Blackburn D. J., Ferraiuolo L., Mortiboys H. Ursodeoxycholic Acid Improves Mitochondrial Function and Redistributes Drp1 in Fibroblasts from Patients with Either Sporadic or Familial Alzheimer’s Disease // J Mol Biol. 2018; 430 (21): 3942-3953. DOI: 10.1016/j.jmb.2018.08.019.
3. Abdelkader N. F., Safar M. M., Salem H. A. Ursodeoxycholic Acid Ameliorates Apoptotic Cascade in the Rotenone Model of Parkinson’s Disease: Modulation of Mitochondrial Perturbations // Mol Neurobiol. 2016; 53 (2): 810-817. DOI: 10.1007/s12035-014-9043-8.
4. Manley S., Ding W. Role of farnesoid X receptor and bile acids in alcoholic liver disease // Acta Pharm Sin B. 2015; 5 (2): 158-167. DOI: 10.1016/j.apsb.2014.12.011.
5. Bellentani S. Immunomodulating and anti-apoptotic action of ursodeoxycholic acid: where are we and where should we go? // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005, Feb; 17 (2): 137-140. DOI: 10.1097/00042737-200502000-00001.
6. Sánchez-García A., Sahebkar A., Simental-Mendía M., Simental-Mendía L. E. Effect of ursodeoxycholic acid on glycemic markers: A systematic review and meta-analysis of clinical trials // Pharmacol Res. 2018; 135: 144-149. DOI: 10.1016/j.phrs.2018.08.008.
7. Ma H., Sales V. M., Wolf A. R., Subramanian S., Matthews T. J., Chen M., Sharma A., Gall W., Kulik W., Cohen D. E., Adachi Y., Griffin N. W., Gordon J. I., Patti M. E., Isganaitis E. Attenuated Effects of Bile Acids on Glucose Metabolism and Insulin Sensitivity in a Male Mouse Model of Prenatal Undernutrition // Endocrinology. 2017; 158 (8): 2441-2452. DOI: 10.1210/en.2017-00288.
8. Zhang Y., Jiang R., Zheng X., Lei S., Huang F., Xie G., Kwee S., Yu H., Farrar C., Sun B., Zhao A., Jia W. Ursodeoxycholic acid accelerates bile acid enterohepatic circulation // Br J Pharmacol. 2019; 176 (16): 2848-2863. DOI: 10.1111/bph.14705.
9. Ducker G. S., Chen L., Morscher R. J., Ghergurovich J. M., Esposito M., Teng X., Kang Y., Rabinowitz J. D. Reversal of Cytosolic One-Carbon Flux Compensates for Loss of the Mitochondrial Folate Pathway // Cell Metab. 2016; 24 (4): 640-641. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.09.011.
10. Ozcan U., Yilmaz E., Ozcan L., Furuhashi M., Vaillancourt E., Smith R. O., Görgün C. Z., Hotamisligil G. S. Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes // Science. 2006; 313 (5790): 1137-1140. DOI: 10.1126/science.1128294.
11. Dos Santos N. A., Carvalho Rodrigues M. A., Martins N. M., dos Santos A. C. Cisplatin-induced nephrotoxicity and targets of nephroprotection: an update // Arch Toxicol. 2012; 86 (8): 1233-1250. DOI: 10.1007/s00204-012-0821-7.
12. Goossens J. F., Bailly C. Ursodeoxycholic acid and cancer: From chemoprevention to chemotherapy // Pharmacol Ther. 2019; 203: 107396. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.107396.
13. Lee S., Cho Y. Y., Cho E. J., Yu S. J., Lee J. H., Yoon J. H., Kim Y. J. Synergistic effect of ursodeoxycholic acid on the antitumor activity of sorafenib in hepatocellular carcinoma cells via modulation of STAT3 and ERK // Int J Mol Med. 2018; 42 (5): 2551-2559. DOI: 10.3892/ijmm.2018.3807.
14. Van Heumen B. W., Roelofs H. M., Te Morsche R. H., Marian B., Nagengast F. M., Peters W. H. Celecoxib and tauro-ursodeoxycholic acid co-treatment inhibits cell growth in familial adenomatous polyposis derived LT97 colon adenoma cells // Exp Cell Res. 2012; 318 (7): 819-827. DOI: 10.1016/j.yexcr.2012.02.004.
15. Goet J. C., Hirschfield G. M. Guideline review: British Society of Gastroenterology/UK-PBC Primary Biliary Cholangitis treatment and management guidelines // Frontline Gastroenterol. 2019; 10 (3): 316-319. DOI: 10.1136/flgastro-2018-101109.
16. Hirschfield G. M., Dyson J. K., Alexander G. J. M., Chapman M. H., Collier J., Hübscher S., Patanwala I., Pereira S. P., Thain C., Thorburn D., Tiniakos D., Walmsley M., Webster G., Jones D. E. J. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines // Gut. 2018; 67 (9): 1568-1594. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315259.
17. Hofmann A. F. Pharmacology of ursodeoxycholic acid, an enterohepatic drug // Scand J Gastroenterol Suppl. 1994; 204: 1-15. DOI: 10.3109/00365529409103618.
18. Güldütuna S., Zimmer G., Imhof M., Bhatti S., You T., Leuschner U. Molecular aspects of membrane stabilization by ursodeoxycholate // Gastroenterology. 1993; 104 (6): 1736-1744. DOI: 10.1016/0016-5085 (93)90653-t.
19. Heuman D. M., Bajaj R. S., Lin Q. Adsorption of mixtures of bile salt taurine conjugates to lecithin-cholesterol membranes: implications for bile salt toxicity and cytoprotection // J Lipid Res. 1996; 37: 562-573. PMID: 8728319.
20. Van Nieuwkerk C. M., Elferink R. P., Groen A. K., Ottenhoff R., Tytgat G. N., Dingemans K. P., van den Bergh Weerman M. A., Offerhaus G. J. Effects of Ursodeoxycholate and cholate feeding on liver disease in FVB mice with a disrupted mdr2 P-glycoprotein gene // Gastroenterology. 1996; 111 (1): 165-171. DOI: 10.1053/gast.1996.v111.pm8698195.
21. Beuers U., Bilzer M., Chittattu A., Kullak-Ublick G. A., Keppler D., Paumgartner G., Dombrowski F. Tauroursodeoxycholic acid inserts the apical conjugate export pump, Mrp2, into canalicular membranes and stimulates organic anion secretion by protein kinase C-dependent mechanisms in cholestatic rat liver // Hepatology. 2001; 33 (5): 1206-1216. DOI: 10.1053/jhep.2001.24034.
22. Heathcote E. J., Cauch-Dudek K., Walker V., Bailey R. J., Blendis L. M., Ghent C. N., Michieletti P., Minuk G. Y., Pappas S. C., Scully L. J., et al. The Canadian Multicenter Double-blind Randomized Controlled Trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Hepatology. 1994; 19 (5): 1149-1156. PMID: 8175136.
23. Parés A., Caballería L., Rodés J., Bruguera M., Rodrigo L., García-Plaza A., Berenguer J., Rodríguez-Martínez D., Mercader J., Velicia R. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial. UDCA-Cooperative Group from the Spanish Association for the Study of the Liver // J Hepatol. 2000; 32 (4): 561-566. DOI: 10.1016/s0168-8278 (00)80216-0.
24. Poupon R. E., Balkau B., Eschwege E., Poupon R. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. UDCA-PBC Study Group // N Engl J Med. 1991; 324 (22): 1548-1554. DOI: 10.1056/NEJM199105303242204.
25. Stiehl A., Walker S., Stiehl L., Rudolph G., Hofmann W. J., Theilmann L. Effect of ursodeoxycholic acid on liver and bile duct disease in primary sclerosing cholangitis. A 3-year pilot study with a placebo-controlled study period // J Hepatol. 1994; 20 (1): 57-64. DOI: 10.1016/s0168-8278 (05)80467-2.
26. Alpini G., Baiocchi L., Glaser S., Ueno Y., Marzioni M., Francis H., Phinizy J. L., Angelico M., Lesage G. Ursodeoxycholate and tauroursodeoxycholate inhibit cholangiocyte growth and secretion of BDL rats through activation of PKC alpha // Hepatology. 2002; 35 (5): 1041-1052. DOI: 10.1053/jhep.2002.32712.
27. Beuers U., Bilzer M., Chittattu A., Kullak-Ublick G. A., Keppler D., Paumgartner G., Dombrowski F. Tauroursodeoxycholic acid inserts the apical conjugate export pump, Mrp2, into canalicular membranes and stimulates organic anion secretion by protein kinase C-dependent mechanisms in cholestatic rat liver // Hepatology. 2001; 33 (5): 1206-1216. DOI: 10.1053/jhep.2001.24034.
28. Beuers U., Nathanson M. H., Isales C. M., Boyer J. L. Tauroursodeoxycholic acid stimulates hepatocellular exocytosis and mobilizes extracellular Ca++ mechanisms defective in cholestasis // J Clin Invest. 1993; 92 (6): 2984-2993. DOI: 10.1172/JCI116921.
29. Beuers U., Throckmorton D. C., Anderson M. S., Isales C. M., Thasler W., Kullak-Ublick G. A., Sauter G., Koebe H. G., Paumgartner G., Boyer J. L. Tauroursodeoxycholic acid activates protein kinase C in isolated rat hepatocytes // Gastroenterology. 1996; 110: 1553-1563. DOI: 10.1053/gast.1996.v110.pm8613063.
30. Kitani K., Ohta M., Kanai S. Tauroursodeoxycholate prevents biliary protein excretion induced by other bile salts in the rat // Am J Physiol. 1985; 248 (4 Pt 1): G407-417. DOI: 10.1152/ajpgi.1985.248.4.G407.
31. Jazrawi R. P., de Caestecker J. S., Goggin P. M., Britten A. J., Joseph A. E., Maxwell J. D., Northfield T. C. Kinetics of hepatic bile acid handling in cholestatic liver disease: effect of ursodeoxycholic acid // Gastroenterology. 1994; 106 (1): 134-142. DOI: 10.1016/s0016-5085 (94)94899-2.
32. Beuers U., Spengler U., Kruis W., Aydemir U., Wiebecke B., Heldwein W., Weinzierl M., Pape G. R., Sauerbruch T., Paumgartner G. Ursodeoxycholic acid for treatment of primary sclerosing cholangitis: a placebo-controlled trial // Hepatology. 1992; 16 (3): 707-714. DOI: 10.1002/hep.1840160315.
33. Lindor K. D., Dickson E. R., Baldus W. P., Jorgensen R. A., Ludwig J., Murtaugh P. A., Harrison J. M., Wiesner R. H., Anderson M. L., Lange S. M., et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 1994; 106 (5): 1284-90. DOI: 10.1016/0016-5085(94)90021-3.
34. Lindor K. D. Ursodiol for primary sclerosing cholangitis. Mayo Primary Sclerosing Cholangitis-Ursodeoxycholic Acid Study Group // N Engl J Med. 1997; 336 (10): 691-695. DOI: 10.1056/NEJM199703063361003.
35. Poupon R. E., Chretien Y., Poupon R., Paumgartner G. Serum bile acids in primary biliary cirrhosis: effect of ursodeoxycholic acid therapy // Hepatology. 1993; 17 (4): 599-604. DOI: 10.1002/hep.1840170412.
36. Fickert P., Zollner G., Fuchsbichler A., Stumptner C., Pojer C., Zenz R., Lammert F., Stieger B., Meier P. J., Zatloukal K., Denk H., Trauner M. Effects of ursodeoxycholic and cholic acid feeding on hepatocellular transporter expression in mouse liver // Gastroenterology. 2001; 121 (1): 170-183. DOI: 10.1053/gast.2001.25542.
37. Kurz A. K., Graf D., Schmitt M., Vom Dahl S., Häussinger D. Tauroursodesoxycholate-induced choleresis involves p38 (MAPK) activation and translocation of the bile salt export pump in rats // Gastroenterology. 2001; 121 (2): 407-419. DOI: 10.1053/gast.2001.26262.
38. Häussinger D., Saha N., Hallbrucker C., Lang F., Gerok W. Involvement of microtubules in the swelling-induced stimulation of transcellular taurocholate transport in perfused rat liver // Biochem J. 1993; 291 (Pt 2): 355-360. DOI: 10.1042/bj2910355.
39. Schliess F., Kurz A. K., vom Dahl S., Häussinger D. Mitogen-activated protein kinases mediate the stimulation of bile acid secretion by tauroursodeoxycholate in rat liver // Gastroenterology. 1997; 113 (4): 1306-1314. DOI: 10.1053/gast.1997.v113.pm9322526.
40. Bouscarel B., Fromm H., Nussbaum R. Ursodeoxycholate mobilizes intracellular Ca2+ and activates phosphorylase a in isolated hepatocytes // Am J Physiol. 1993; 264 (2 Pt 1): G243-251. DOI: 10.1152/ajpgi.1993.264.2.G243.
41. Stravitz R. T., Rao Y. P., Vlahcevic Z. R., Gurley E. C., Jarvis W. D., Hylemon P. B. Hepatocellular protein kinase C activation by bile acids: implications for regulation of cholesterol 7 alpha-hydroxylase // Am J Physiol. 1996; 271 (2 Pt 1): G293-303. DOI: 10.1152/ajpgi.1996.271.2.G293.
42. Noe J., Hagenbuch B., Meier P. J., St-Pierre M. V. Characterization of the mouse bile salt export pump overexpressed in the baculovirus system // Hepatology. 2001; 33 (5): 1223-1231. DOI: 10.1053/jhep.2001.24171.
43. Noe ? J. A., Meier P. J., St-Pierre M. V. Functional characterization of the phosphorylation of the bile salt export pump by protein kinase C [abstract] // Hepatology. 2001; 34 (Part 2): 255A.
44. Beuers U., Probst I, Soroka C., Boyer J. L., Kullak-Ublick G. A., Paumgartner G. Modulation of protein kinase C by taurolithocholic acid in isolated rat hepatocytes // Hepatology. 1999; 29 (2): 477-482. DOI: 10.1002/hep.510290227.
45. Beuers U., Nathanson M. H., Boyer J. L. Effects of tauroursodeoxycholic acid on cytosolic Ca2+ signals in isolated rat hepatocytes // Gastroenterology. 1993; 104 (2): 604-612. DOI: 10.1016/0016-5085(93)90433-d.
46. Nathanson M. H., Burgstahler A. D., Masyuk A., Larusso N. F. Stimulation of ATP secretion in the liver by therapeutic bile acids // Biochem J. 2001; 358 (Pt 1): 1-5. DOI: 10.1042/0264-6021: 3580001.
47. Medina J. F., Martinez A., Vazquez J. J., Prieto J. Decreased anion exchanger 2 immunoreactivity in the liver of patients with primary biliary cirrhosis // Hepatology. 1997; 25 (1): 12-17. DOI: 10.1002/hep.510250104.
48. Prieto J., Garcia N., Marti-Climent J. M., Penuelas I., Richter J. A., Medina J. F. Assessment of biliary bicarbonate secretion in humans by positron emission tomography // Gastroenterology. 1999; 117 (1): 167-172. DOI: 10.1016/s0016-5085 (99)70564-0.
49. Lazaridis K. N., Gores G. J., Lindor K. D. Ursodeoxycholic acid ‘mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders’ // J Hepatol. 2001; 35 (1): 134-146. DOI: 10.1016/s0168-8278 (01)00092-7.
50. Faubion W. A., Guicciardi M. E., Miyoshi H., Bronk S. F., Roberts P. J., Svingen P. A., Kaufmann S. H., Gores G. J. Toxic bile salts induce rodent hepatocyte apoptosis via direct activation of Fas // J Clin Invest. 1999; 103 (1): 137-145. DOI: 10.1172/JCI4765.
51. Benz C., Angermüller S., Töx U., Klöters-Plachky P., Riedel H. D., Sauer P., Stremmel W., Stiehl A. Effect of tauroursodeoxycholic acid on bile-acid-induced apoptosis and cytolysis in rat hepatocytes // J Hepatol. 1998; 28 (1): 99-106. DOI: 10.1016/s0168-8278 (98)80208-0.
52. Rodrigues C. M., Fan G., Wong P. Y., Kren B. T., Steer C. J. Ursodeoxycholic acid may inhibit deoxycholic acid-induced apoptosis by modulating mitochondrial transmembrane potential and reactive oxygen species production // Mol Med. 1998; 4 (3): 165-178. PMCID: PMC2230355.
53. Qiao L., Yacoub A., Studer E., Gupta S., Pei X. Y., Grant S., Hylemon P. B., Dent P. Inhibition of the MAPK and PI3K pathways enhances UDCA-induced apoptosis in primary rodent hepatocytes // Hepatology. 2002; 35 (4): 779-789. DOI: 10.1053/jhep.2002.32533.
54. Calmus Y., Gane P., Rouger P., Poupon R. Hepatic expression of class I and class II major histocompatibility complex molecules in primary biliary cirrhosis: effect of ursodeoxycholic acid // Hepatology. 1990; 11 (1): 12-15. DOI: 10.1002/hep.1840110104.
55. Bergamini A., Dini L., Baiocchi L., Cappannoli L., Falasca L., Bolacchi F., Capozzi M., Faggioli E., Nistri A., Salanitro A., Ventura L., Rocchi G., Angelico M. Bile acids with differing hydrophilic-hydrophobic properties do not influence cytokine production by human monocytes and murine Kupffer cells // Hepatology. 1997; 25 (4): 927-933. DOI: 10.1002/hep.510250423.
56. Lindor K. D., Dickson E. R., Baldus W. P., Jorgensen R. A., Ludwig J., Murtaugh P. A., Harrison J. M., Wiesner R. H., Anderson M. L., Lange S M., et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 1994; 106 (5): 1284-1290. DOI: 10.1016/0016-5085 (94)90021-3.
57. The Canadian multicenter double-blind randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. The Canadian Multicenter Double-blind Randomized Controlled Trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Hepatology. 1994; 19 (5): 1149-1156. PMID: 8175136.
58. Corpechot C., Carrat F., Bonnand A. M., Poupon R. E., Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis // Hepatology. 2000; 32 (6): 1196-1199. DOI: 10.1053/jhep.2000.20240.
59. Poupon R. E., Lindor K. D., Cauch-Dudek K., Dickson E. R., Poupon R., Heathcote E. J. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 1997; 113 (3): 884-890. DOI: 10.1016/s0016-5085 (97)70183-5.
60. Goulis J., Leandro G., Burroughs A. K. Randomised controlled trials of ursodeoxycholic-acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis // Lancet. 1999; 354 (9184): 1053-1060. DOI: 10.1016/S0140-6736(98)11293-X.
61. Eriksson L. S., Olsson R., Glauman H., Prytz H., Befrits R., Rydén B. O., Einarsson K., Lindgren S., Wallerstedt S., Wedén M. Ursodeoxycholic acid treatment in patients with primary biliary cirrhosis. A Swedish multicentre, double-blind, randomized controlled study // Scand J Gastroenterol. 1997; 32 (2): 179-186. DOI: 10.3109/00365529709000190.
62. Mitchell S. A., Bansi D. S., Hunt N., Von Bergmann K., Fleming K. A., Chapman R. W. A preliminary trial of high-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis // Gastroenterology. 2001; 121 (4): 900-907. DOI: 10.1053/gast.2001.27965.
63. Stiehl A., Rudolph G., Kloters-Plachky P., Sauer P., Walker S. Development of dominant bile duct stenoses in patients with primary sclerosing cholan- gitis treated with ursodeoxycholic acid: outcome after endoscopic treat- ment // J Hepatol. 2002; 36: 151-156.
64. Westbrook R. H., Dusheiko G., Williamson C. Pregnancy and liver disease // J Hepatol. 2016; 64 (4): 933-945. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.11.030.
65. Ovadia C., Seed P. T., Sklavounos A., Geenes V., Di Ilio C., Chambers J., et al. Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers: results of aggregate and individual patient data meta-analyses // Lancet. 2019; 393 (10174): 899-909. DOI: 10.1016/S0140-6736 (18)31877-4.
66. Williamson C., Hems L. M., Goulis D. G., Walker I., Chambers J., Donaldson O., et al. Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group // BJOG. 2004; 111 (7): 676-681. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2004.00167.x.
67. Vallejo M., Briz O., Serrano M. A., Monte M. J., Marin J. J. Potential role of trans-inhibition of the bile salt export pump by progesterone metabolites in the etiopathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy // J Hepatol. 2006; 44 (6): 1150-1157. DOI: 10.1016/j.jhep.2005.09.017.
68. Geenes V., Chambers J., Khurana R., Shemer E. W., Sia W., Mandair D., et al. Rifampicin in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015; 189: 59-63. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2015.03.020.
69. Kong X., Kong Y., Zhang F., Wang T., Yan J. Evaluating the effectiveness and safety of ursodeoxycholic acid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: A meta-analysis (a prisma-compliant study) // Medicine (Baltimore). 2016; 95 (40): e4949. DOI: 10.1097/MD.0000000000004949.
70. Davit-Spraul A., Gonzales E., Baussan C., Jacquemin E. The spectrum of liver diseases related to ABCB4 gene mutations: pathophysiology and clinical aspect // Semin Liver Dis. 2010; 30 (2): 134-146. DOI: 10.1055/s-0030-1253223.
71. Colombo C., Battezzati P. M., Podda M., Bettinardi N., Giunta A. Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis: a double-blind multicenter trial. The Italian Group for the Study of Ursodeoxycholic Acid in Cystic Fibrosis // Hepatology. 1996; 23 (6): 1484-1490. DOI: 10.1002/hep.510230627.
72. Lindblad A., Glaumann H., Strandvik B. A two-year prospective study of the effect of ursodeoxycholic acid on urinary bile acid excretion and liver morphology in cystic fibrosis-associated liver disease // Hepatology. 1998; 27 (1): 166-174. DOI: 10.1002/hep.510270126.
73. Van de Meeberg P. C., Houwen R. H., Sinaasappel M., Heijerman H. G., Bijleveld C. M., Vanberge-Henegouwen G. P. Low-dose versus high-dose ursodeoxycholic acid in cystic fibrosis-related cholestatic liver disease. Results of a randomized study with 1-year follow-up // Scand J Gastroenterol. 1997; 32 (4): 369-373. DOI: 10.3109/00365529709007686.
74. Colombo C., Vajro P., Degiorgio D., Coviello D. A., Costantino L., Tornillo L., et al. Clinical features and genotype-phenotype correlations in children with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 related to ABCB4 mutations // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011; 52 (1): 73-83. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181f50363.
75. Degiorgio D., Crosignani A., Colombo C., Bordo D., Zuin M., Vassallo E., et al. ABCB4 mutations in adult patients with cholestatic liver disease: impact and phenotypic expression // J Gastroenterol. 2016; 51 (3): 271-280. DOI: 10.1007/s00535-015-1110-z.
76. Gordo-Gilart R., Hierro L., Andueza S., Muñoz-Bartolo G., López C., Díaz C., et al. Heterozygous ABCB4 mutations in children with cholestatic liver disease // Liver Int. 2016; 36 (2): 258-267. DOI: 10.1111/liv.12910.
77. Hori T., Nguyen J. H., Uemoto S. Progressive familial intrahepatic cholestasis // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2010; 9 (6): 570-578. PMID: 21134824.
78. Stapelbroek J. M., van Erpecum K. J., Klomp L. W., Houwen R. H. Liver disease associated with canalicular transport defects: current and future therapies // J Hepatol. 2010; 52 (2): 258-271. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.11.012.
79. Morotti R. A., Suchy F. J., Magid M. S. Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) type 1, 2, and 3: a review of the liver pathology findings // Semin Liver Dis. 2011; 31 (1): 3-10. DOI: 10.1055/s-0031-1272831.
80. Knisely A. S., Strautnieks S. S., Meier Y., Stieger B., Byrne J. A., Portmann B. C., et al. Hepatocellular carcinoma in ten children under five years of age with bile salt export pump deficiency // Hepatology. 2006; 44 (2): 478-486. DOI: 10.1002/hep.21287.
81. Gomez-Ospina N., Potter C. J., Xiao R., Manickam K., Kim M. S., Kim K. H., et al. Mutations in the nuclear bile acid receptor FXR cause progressive familial intrahepatic cholestasis // Nat Commun. 2016; 7: 10713. DOI: 10.1038/ncomms10713.
82. Herbst S. M., Schirmer S., Posovszky C., Jochum F., Rödl T., Schroeder J. A., et al. Taking the next step forward — Diagnosing inherited infantile cholestatic disorders with next generation sequencing // Mol Cell Probes. 2015; 29 (5): 291-298. DOI: 10.1016/j.mcp.2015.03.001.
83. Sambrotta M., Strautnieks S., Papouli E., Rushton P., Clark B. E., Parry D. A., et al. Mutations in TJP2 cause progressive cholestatic liver disease // Nat Genet. 2014; 46 (4): 326-8. DOI: 10.1038/ng.2918.
84. Gonzales E., Taylor S. A., Davit-Spraul A., Thébaut A., Thomassin N., Guettier C., et al. MYO5B mutations cause cholestasis with normal serum gamma-glutamyl transferase activity in children without microvillous inclusion disease // Hepatology. 2017; 65 (1): 164-173. DOI: 10.1002/hep.28779.
85. Qiu Y. L., Gong J. Y., Feng J. Y., Wang R. X, Han J., Liu T., et al. Defects in myosin VB are associated with a spectrum of previously undiagnosed low γ-glutamyltransferase cholestasis // Hepatology. 2017; 65 (5): 1655-1669. DOI: 10.1002/hep.29020.
86. Jacquemin E., Hermans D., Myara A., Habes D., Debray D., Hadchouel M., et al. Ursodeoxycholic acid therapy in pediatric patients with progressive familial intrahepatic cholestasis // Hepatology. 1997; 25 (3): 519-523. DOI: 10.1002/hep.510250303.
87. Folvik G., Hilde O., Helge G. O. Benign recurrent intrahepatic cholestasis: review and long-term follow-up of five cases // Scand J Gastroenterol. 2012; 47 (4): 482-488. DOI: 10.3109/00365521.2011.650191.
88. Srivastava A. Progressive familial intrahepatic cholestasis // J Clin Exp Hepatol. 2014; 4 (1): 25-36. DOI: 10.1016/j.jceh.2013.10.005.
89. Stange J., Hassanein T. I., Mehta R., Mitzner S. R., Bartlett R. H. The molecular adsorbents recycling system as a liver support system based on albumin dialysis: a summary of preclinical investigations, prospective, randomized, controlled clinical trial, and clinical experience from 19 centers // Artif Organs. 2002; 26 (2): 103-110. PMID: 11879237.
90. Hollands C. M., Rivera-Pedrogo F. J., Gonzalez-Vallina R., Loret-de-Mola O., Nahmad M., Burnweit C. A. Ileal exclusion for Byler’s disease: an alternative surgical approach with promising early results for pruritus // J Pediatr Surg. 1998; 33 (2): 220-224. PMID: 9498390.
91. Essell J. H., Schroeder M. T., Harman G. S., Halvorson R., Lew V., Callander N., Snyder M., Lewis S. K., Allerton J. P., Thompson J. M. Ursodiol prophylaxis against hepatic complications of allogeneic bone marrow transplantation. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ann Intern Med. 1998; 128 (12 Pt 1): 975-981. DOI: 10.7326/0003-4819-128-12_part_1-199806150-00002.
92. Pauli-Magnus C., Meier P. J., Stieger B. Genetic determinants of drug-induced cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy // Semin Liver Dis. 2010; 30 (2): 147-159. DOI: 10.1055/s-0030-1253224.
93. Padda M. S., Sanchez M., Akhtar A. J., Boyer J. L. Drug-induced cholestasis // Hepatology. 2011; 53 (4): 1377-1387. DOI: 10.1002/hep.24229.
94. Nakanishi Y., Saxena R. Pathophysiology and Diseases of the Proximal Pathways of the Biliary System // Arch Pathol Lab Med. 2015; 139 (7): 858-866. DOI: 10.5858/arpa.2014-0229-RA.
95. Bodin K., Bretillon L., Aden Y., Bertilsson L., Broomé U., Einarsson C., Diczfalusy U. Antiepileptic drugs increase plasma levels of 4beta-hydroxycholesterol in humans: evidence for involvement of cytochrome p450 3A4 // J Biol Chem. 2001; 276 (42): 38685-38789. DOI: 10.1074/jbc.M105127200.
96. EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver diseases // J Hepatol. 2009; 51 (2): 237-267. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.04.009.
97. Tajiri K., Shimizu Y. Recent advances in the management of pruritus in chronic liver diseases // World J Gastroenterol. 2017, May 21; 23 (19): 3418-3426. DOI: 10.3748/wjg.v23.i19.3418.
98. Jankowska I., Czubkowski P., Kalici?ski P., Ismail H., Kowalski A., Ry?ko J., Paw?owska J. Ileal exclusion in children with progressive familial intrahepatic cholestasis // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 58 (1): 92-95. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3182a9097c.
99. Gonzales E., Gerhardt M. F., Fabre M., Setchell K. D., Davit-Spraul A., Vincent I, Heubi J. E., Bernard O., Jacquemin E. Oral cholic acid for hereditary defects of primary bile acid synthesis: a safe and effective long-term therapy // Gastroenterology. 2009; 137 (4): 1310-1320. DOI: 10.1053/j.gastro.2009.07.043.
100. Beuers U. Drug insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis // Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006; 3 (6): 318-328. DOI: 10.1038/ncpgasthep0521.
101. Poupon R. Ursodeoxycholic acid and bile-acid mimetics as therapeutic agents for cholestatic liver diseases: an overview of their mechanisms of action // Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012; 36 Suppl 1: S3-12. DOI: 10.1016/S2210-7401 (12)70015-3.
102. Волынец Г. В. Семейный внутрипеченочный холестаз у детей: проблемы и перспективы // Российский педиатрический журнал. 2019; 22: (6): 388-394.
[Volynets G. V. Semeyny vnutripechenochny kholestaz u detey: problem i perspektivy [Familial intrahepatic cholestasis in children: problems and prospects] // Russian Pediatric Journal. 2019; 22: (6): 388-394. DOI: 10.18821/1560-9561-2019-22-6-388-394.]
103. Davit-Spraul A., Fabre M., Branchereau S., Baussan C., Gonzales E., Stieger B., Bernard O., Jacquemin E. ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotypic differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history // Hepatology. 2010; 51 (5): 1645-1655. DOI: 10.1002/hep.23539.
104. Jacquemin E., Hermans D., Myara A., Habes D., Debray D., Hadchouel M., Sokal E. M., Bernard O. Ursodeoxycholic acid therapy in pediatric patients with progressive familial intrahepatic cholestasis // Hepatology. 1997; 25 (3): 519-523. DOI: 10.1002/hep.510250303.
105. Willot S., Uhlen S., Michaud L., Briand G., Bonnevalle M., Sfeir R., Gottrand F. Effect of ursodeoxycholic acid on liver function in children after successful surgery for biliary atresia // Pediatrics. 2008; 122 (6): e1236-41. DOI: 10.1542/peds.2008-0986.
106. Fisher V. J., Sewell W. A., Holding S. Predictive value of anti-mitochondrial antibodies for development of cholestasis and primary billary cirrhosis // Gastroenterol. 2013; 144: 966.
107. Rosmorduc O., Poupon R. Low phospholipid associated cholelithiasis: association with mutation in the MDR3/ABCB4 gene // Orphanet J Rare Dis. 2007; 11 (2): 29. DOI: 10.1186/1750-1172-2-29.

Г. В. Волынец¹, доктор медицинских наук
А. И. Хавкин, доктор медицинских наук, профессор

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва

¹ Контактная информация: volynec_g@mail.ru

DOI: 10.26295/OS.2020.75.99.012

Урсодезоксихолевая кислота и болезни печени/ Г. В. Волынец, А. И. Хавкин
Для цитирования: Лечащий врач № 6/2020; Номера страниц в выпуске: 62-68
Теги: печень, цирроз, холангит, холестаз

Источник

Химическое название

(3альфа,5бета,7бета)-3,7-дигидроксихолан-24-овая кислота

Химические свойства

Данное химическое соединение – гидрофильная, не цитотоксичная желчная кислота, эпимер хенодезоксихолевой кислоты. Ursodeoxycholic acid — это не очень агрессивная жк, которая в норме содержится в человеческой желчи и составляет порядка 1-5% от всех желчных к-т, которые обнаруживаются в организме. Молекулярная масса вещества = 392,6 грамм на моль. По внешнему виду – это желтоватый мелкий порошок, которых состоит и кристаллов, на вкус горький. Средство хорошо растворяется в этаноле и ледяной уксусной к-те, практически не растворимо в воде. Выпускается в виде капсул для приема внутрь и суспензии для детей.

Фармакологическое действие

Желчегонное, иммуномодулирующее, гепатопротекторное, холелитолитическое, гипохолестеринемическое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Урсодезоксихолевая кислота обладает способностью стабилизировать мембраны гепатоцитов, снижать концентрацию гидрофобных, токсичных кислот, замедлять процессы всасывания холестерина в кишечнике. Вещество обладает цитопротекторным и гипохолестеринемическим действием, замедляет гибель клеток от воздействия токсичных жирных к-т.

Лекарственное средство эффективно при лечении билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита, связывает аполярные желчных кислоты. Вещество обладает способностью образовывать двойные молекулы, которые хорошо встраиваются в клеточные мембраны и стабилизируют их, клетки становятся невосприимчивы к действию цитотоксичных мицелл. Средство способствует растворению желчных камней за счет сдвига концентрации холестерина и желчных к-т, предотвращает появление новых конкрементов. Токсичные кислоты быстро эвакуируются с помощью кишечника с каловыми массами.

Урсодезоксихолевая Кислота нормализует работу Т-киллеров (лимфоциты), угнетает экспрессию HLA-антигенов, расположенных на мембранах гепатоцитов. Средство замедляет развитие фиброза при первичном биллиарном циррозе печени, муковисцидозе или алкогольном стеатогепатите. Снижается риск развития варикозного расширения вен пищевода.

После приема внутрь лекарство подвергается абсорбции в тощей кишке, где происходит его пассивная диффузия. Максимальная концентрация средства наблюдается в течение 1-3 часов. У соединения высокая степень связи с белками плазмы, порядка 70% у здоровых пациентов. При систематическом приеме вещество заменяет около половины от общего количества желчных к-т в крови.

В тканях печени лекарство связывается с таурином и глицином, образую конъюгаты, которые выводятся в системный кровоток. Лечебный эффект от приема средство зависит от дозировки. Вещество преодолевает плацентарный барьер, выводится с калом. Менее 1% экскретируется с мочой.

Показания к применению

Лекарство назначают:

от холестериновых камней в желчном пузыре и общем желчном протоке при невозможности эндоскопического и хирургического лечения;
для ликвидации холестериновых камней диаметром не более 2 см после проведения механической или экстракорпоральной литотрипсии;
при лечении первичного билиарного цирроза;
при хроническом гепатите с холестатическим синдромом;
пациентам с муковисцидозом печени, острым гепатитом или врожденной атрезией желчного протока;
при гастрите и рефлюкс-эзофагите;
для лечения билиарного диспептического синдрома при дискинезии или холецистопатии;
в качестве профилактического средства и для лечения холестатического синдрома, возникающего вследствие лечения гормональными противозачаточными средствами;
на фоне лечения цитостатиками, при алкогольном поражении печени;
в рамках комплексного лечения после трансплантации печени и других органов.

Противопоказания

УДХК противопоказана к приему:

при острых воспалительных заболеваниях желчевыводящих путей и желчного пузыря;
пациентам с циррозом печени при сосудистой и паренхиматозной декомпенсации;
при болезни Крона, неспецифическом язвенном колите;
больным с тяжелыми нарушениями в работе почек;
при аллергии на вещество.

Побочные действия

Могут наблюдаться: высыпания и зуд на коже, рост активности печеночных ферментов, аллергия, запор, тошнота, дискомфорт и боли в эпигастральной области.

Редко развивается диарея, декомпенсация цирроза печени и кальцинирование желчных камней.

Урсодезоксихолевая Кислота, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Препараты принимают внутрь, дозировка устанавливается в индивидуальном порядке. Как правило, суточная доза рассчитывается по 10 мг на кг веса. Лекарство принимают один раз, в послеобеденное время. Продолжительность проведения терапии зависит от показаний и схемы лечения.

Передозировка

Нет сведений о передозировке лекарством.

Взаимодействие

При сочетании УДХК с циклоспорином наблюдается непредсказуемое увеличение абсорбции и рост плазменной концентрации циклоспорина в крови.

Существует риск снижения эффективность и концентрации в плазме ципрофлоксацина на фоне лечения данным средством.

В сочетании с гидроксидом магния, алгелдратом и симетиконом замедляется абсорбция лекарства.

Условия продажи

По рецепту.

Особые указания

Для устранения камней в желчном пузыре с помощью Урсодезоксихолевой Кислоты необходимо, чтобы камни были холестериновые, размером не более 20 мм, желчный пузырь сохранял свои функции, чтобы половина пузыря оставалась свободной. Также камни не должны блокировать желчный проток.

Во время терапии кислотой рекомендуется первые 3 месяца, каждые 30 дней проверять активность ферментов печени. Далее активность трансаминаз проверяют каждые 3 месяца.

При лечении холестериновых камней рекомендуют проходить ультразвуковое и рентгенологическое исследование раз в пол года.

После растворения камней лекарство рекомендуется принимать еще несколько месяцев для профилактики.

При беременности и лактации

Данные о безопасности применения лекарства у пациентов во время беременности и кормления грудью ограничены.

Лекарство может быть назначено лечащим врачом, при условии, что потенциальная польза от терапии превышает потенциальный вред для ребенка. Нет данных о том, выделяется ли средством с грудным молоком.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Урсодезоксихолевой Кислоты)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Существует широкий выбор препаратов Урсодезоксихолевой Кислоты. Препараты, которые содержат лекарство в качестве основного активного компонента: Урсосан, Урсодез, Урдокса, Эксхол, Гринтерол, Урсодекс, Урсором Ромфарм, Урсомик, Урсофальк, Ливодекса, Урсолив, Холудексан, Урсолит.

Отзывы

Для лекарственного растворения холестериновых камней в желчном пузыре используют препараты хенодезоксихолевой или Урсодезоксихолевой кислот. Последняя, считается более безопасной и эффективной. В связи с тем, что для удачного исхода терапии необходимо, чтобы соблюдался ряд условий, благоприятный исход наблюдается примерно у 15% пациентов. При этом лечение должно проводится под контролем врача, больной должен соблюдать все его предписания, придерживаться диеты и не употреблять алкоголь. Продолжительность лечения, обычно составляет от полугода до 2 лет, что также снижает вероятность стойкого результата.

Некоторые отзывы об Урсодезоксихолевой Кислоте:

“… Назначил врач, пропила лекарство 3 месяца, вроде уже и результаты стали появляться, но стали мучить желчные колики. Лечение пришлось прервать”;
“… Кислоту назначали моему ребенку при желтухе. Давала ему, в дозировке, как врач сказала. В течение 3 месяцев. Сейчас ребенок здоров”;
“… Принимал лекарство очень долго, где-то с год, был высокий билирубин. Сейчас анализы уже в норме. Правда меня первое время мучила проблема со стулом, то понос, то диарея”;
“… Это лекарство мне не помогло. Все осталось на своих местах, только немного тошнило после прима капсул. Короче решили лечить камни в желчном пузыре хирургическим путем”.

Цена Урсодезоксихолевой Кислоты, где купить

Цена препаратов Урсодезоксихолевой Кислоты варьирует в зависимости от торговой марки и производителя. Купить капсулы Урсосан, дозировкой по 250 мг можно примерно за 180 рублей, 10 штук.

Источник

Урсодезоксихолевая кислота — инструкция по применению

Регистрационный номер

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Фармакокинетика:

Показания:

Противопоказания:

С осторожностью:

Беременность и лактация:

Способ применения и дозы:

Побочные эффекты:

Передозировка:

Взаимодействие:

Особые указания:

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

Условия хранения:

Срок годности:

Условия отпуска

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Комментарии

Урсодезоксихолевая кислота инструкция по применению

Содержание статьи

Урсодезоксихолевая кислота механизм действия

Урсодезоксихолевая кислота: препараты

Урсодезоксихолевая кислота: дозировка

Урсодезоксихолевая кислота побочные действия

Краткое содержание

Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Цены на товар Урсодезоксихолевая кислота:

Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid)

Содержание статьи

Урсодезоксихолевая кислота механизм действия

Урсодезоксихолевая кислота: препараты

Урсодезоксихолевая кислота: дозировка

Урсодезоксихолевая кислота побочные действия

Краткое содержание

Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Цены на товар Урсодезоксихолевая кислота:

Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Урсодезоксихолевая кислота

Клинико-фармакологические группы

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Урсодезоксихолевая кислота

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетика

Механизмы действия УДХК

Терапевтическое использование и эффективность УДХК

Заключение

Химическое название

Химические свойства

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Показания к применению

Противопоказания

Побочные действия

Урсодезоксихолевая Кислота, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Передозировка

Взаимодействие

Условия продажи

Особые указания

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Урсодезоксихолевая кислота

Показания активных веществ препарата

Урсодезоксихолевая кислота