Велаглюцераза альфа инструкция по применению

Дата согласования: 20.09.2016

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Белый или практически белый лиофилизированный порошок или пористая масса.

Восстановленный раствор: бесцветная прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость.

Фармакологическое действие

Болезнь Гоше — аутосомное рецессивное заболевание, вызываемое мутацией гена глюкоцереброзидазы (GBA), что приводит к дефициту лизосомального фермента β-глюкоцереброзидазы. Дефицит лизосомального фермента вызывает накопление глюкоцереброзида, прежде всего в макрофагах, приводя к их переполнению и росту пенистых клеток или «клеток Гоше».

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления (ЛБН), клинические проявления обусловлены распределением «клеток Гоше» в органах и тканях и включают гепатомегалию, спленомегалию, поражение костного мозга, костей скелета и легких. Накопление глюкоцереброзида в печени и селезенке приводит к органомегалии. Поражение костной ткани сопровождается деформацией и аномалиями костей скелета, а также костными кризами. Накопление клеток в костном мозге и селезенке приводит к клинически выраженной анемии и тромбоцитопении.

Велаглюцераза альфа производится по технологии методом генной активации на человеческой линии клеток. Велаглюцераза альфа является гликопротеином. Мономер имеет молекулярную массу 63 кДа, включает 497 аминокислот, последовательность которых аналогична естественному ферменту глюкоцереброзидазе. Содержит 5 потенциальных участков для связывания с N-гликозаминогликанами, 4 из них не свободны. Велаглюцераза альфа содержит преимущественно гликозаминогликаны с высоким содержанием маннозы, которые способствуют интернализации фермента фагоцитарными клетками-мишенями при участии рецепторов к маннозе.

Велаглюцераза альфа замещает или усиливает действие фермента β-глюкоцереброзидазы, который ускоряет гидролиз глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшая концентрацию накопленного глюкоцереброзида и тем самым оказывает благоприятное воздействие на патогенетические механизмы болезни Гоше. Применение велаглюцеразы альфа сопровождается повышением концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов в крови у больных с болезнью Гоше I типа.

При в/в введении концентрация велаглюцеразы альфа в плазме крови значительно повышается в течение первых 20 мин, C_max в плазме крови достигается, как правило, через 40–60 мин. После завершения введения велаглюцеразы альфа в дозах 15, 30, 45 и 60 ЕД/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двухфазной кривой, T_1/2 в среднем составляет от 5 до 12 мин.

Параметры фармакокинетики велаглюцеразы альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, C_max и AUC повышаются с увеличением дозы от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесное состояние достигается при V_d, который составляет около 10% массы тела. Высокий клиренс велаглюцеразы альфа (6,7–7,6 мл/мин/кг) сохраняется и сопровождается быстрым поглощением фермента макрофагами при участии рецепторов к маннозе.

Клиренс велаглюцеразы альфа у детей (в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых (возраст от 19 до 62 лет). Не отмечено существенных различий в показателях фармакокинетики у пациентов обоего пола с болезнью Гоше I типа.

В ходе изучения фармакокинетики не отмечено случаев выработки антител к велаглюцеразе. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакокинетический профиль велаглюцеразы альфа.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований не установлено неблагоприятного влияния препарата в отношении фармакологической безопасности, включая отсутствие токсического действия как при однократном, так и при многократном дозировании, а также при изучении репродуктивной и эмбриотоксичности.

В настоящее время нет данных о применении препарата ВПРИВ беременными женщинами. Доклинические исследования не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие в отношении беременности, на эмбриональное/фетоплацентарное и постнатальное развитие плода и процесс родоразрешения. При назначении препарата беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Данные о применении препарата женщинами в период грудного вскармливания отсутствуют. Не установлено, проникает ли велаглюцераза альфа в грудное молоко. В связи с тем, что возможно проникновение многих препаратов в грудное молоко, в период грудного вскармливания применять препарат рекомендуется с осторожностью.

Применение у женщин детородного возраста. У женщин детородного возраста, страдающих болезнью Гоше, возможно ухудшение течения заболевания при беременности. Следует проводить оценку соотношения польза/риск в каждом случае наступления беременности. Необходим индивидуальный подход к ведению беременности и контролю состояния пациентки, а также к оценке эффективности лечения.

Влияние на репродуктивную способность. Экспериментальные исследования не выявили признаков нарушения способности к репродукции. Не установлено неблагоприятное влияние препарата в исследованиях по изучению фармакологии, токсичности при однократном и повторном применении доз, при тестах репродуктивной токсичности и оценке развития плода; исследования у животных не подтвердили неблагоприятное влияние на способность к репродукции.

В/в (с помощью инфузий).

ВПРИВ следует применять под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Гоше. У больных, которым препарат применяли 3 раза и более, при условии хорошей переносимости лечения, под контролем медицинского сотрудника возможно продолжить дальнейшее применение препарата в домашних условиях.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 нед.

Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения. В клинических исследованиях применяли дозы препарата от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 нед. Применение доз выше 60 ЕД/кг не изучали.

Проводимая ферментозаместительная терапия

У пациентов, которые получают имиглюцеразу с целью ферментозаместительной терапии при болезни Гоше I типа, можно начинать терапию препаратом ВПРИВ сразу после отмены проводимой ранее терапии, препарат назначают в той же дозе и с той же частотой применения.

Нарушение функции печени и почек. Коррекция дозы не требуется у больных с нарушениями функции печени и почек, учитывая особенности фармакокинетики и фармакодинамики велаглюцеразы альфа.

Дети. В клинических исследованиях 20 из 94 пациентов (21%) относились к детскому возрасту (от 4 до 17 лет). Профили эффективности и безопасности у взрослых и детей были близки.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекция дозы не требуется.

Способ введения

Только для в/в инфузий!

Продолжительность инфузионного введения — 60 мин. Перед введением ВПРИВ необходимо развести. Содержимое флакона предусмотрено только для однократного применения. Препарат следует вводить только через фильтр диаметром 0,22 мкм. Следует соблюдать правила асептики.

Инструкция по восстановлению и разведению препарата ВПРИВ

1. Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозы.

2. Требуемое количество флаконов извлекают из холодильника.

Разведение флаконов 400 ЕД/мл: в каждый флакон поместить 4,3 мл стерильной воды для инъекций.

Разведение флаконов 200 ЕД/мл: в каждый флакон поместить 2,2 мл стерильной воды для инъекций.

3. После разведения следует осторожно перевернуть флаконы. Не встряхивать. Флакон с 400 ЕД будет содержать экстрагируемый объем 4 мл (100 ЕД/мл), а с 200 ЕД — 2 мл (100 ЕД/мл).

4. Перед следующим разведением необходимо оценить содержимое флакона (раствор должен быть слабо прозрачным и бесцветным — см. «Описание лекарственной формы»); не следует применять препарат, если раствор изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.

5. Следует извлечь рассчитанный объем препарата из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Осторожно перемешать. Не встряхивать.

Введение препарата следует начать в течение 24 ч после разведения.

Данные о нежелательных реакциях включают информацию по 5 клиническим исследованиям по применению препарата у 94 пациентов в возрасте 4–71 лет (46 мужчин и 48 женщин) с болезнью Гоше I типа, у которых применяли велаглюцеразу альфа в дозах от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 нед. У 54 пациентов лечение проводили впервые, а у 40 ранее применяли имиглюцеразу.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями у пациентов в клинических исследованиях были реакции гиперчувствительности.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были реакции, связанные с инфузией. Наиболее часто отмечены следующие симптомы, связанные с инфузионным введением препарата: головная боль, головокружение, снижение АД, повышение АД, тошнота, утомляемость/астения, лихорадка/повышение температуры тела. Препарат отменяли только по причине нежелательных реакций, связанных с инфузией.

Нежелательные реакции, отмеченные более чем у 1 пациента с болезнью Гоше I типа, перечислены ниже. Информация представлена в соответствии с MedDRA (по системе класса органа) и в зависимости от частоты возникновения: очень часто (≥1/10) и часто (≥1/100 до <1/10). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции повышенной чувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение.

Со стороны ССС: часто — тахикардия, повышение АД, снижение АД, «приливы» крови к коже лица.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе/верхних отделах живота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боли в костях, суставах, боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — реакции, связанные с инфузией, утомляемость/астения, лихорадка/повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение АЧТВ, положительная реакция на нейтрализующие антитела.

У детей. Профиль переносимости препарата у детей 4–17 лет не отличался от соответствующих наблюдений у взрослых.

Исследования по изучению взаимодействия не проводились. Пациентам следует рекомендовать информировать врачей о возникновении любых симптомов при одновременном применении препарата ВПРИВ с другими препаратами.

Строго запрещается смешивать и вводить препарат ВПРИВ с другими препаратами в одном флаконе.

Повышенная чувствительность. При инфузионном введении лекарственного препарата, содержащего белок, возможно развитие реакций повышенной чувствительности. В период лечения препаратом ВПРИВ в случае необходимости пациенту следует оказать адекватную медицинскую помощь. При возникновении жизнеугрожающих анафилактических реакций проводят мероприятия неотложной терапии.

Применение препарата с осторожностью рекомендуется у больных, имеющих в анамнезе симптомы повышенной чувствительности при применении других препаратов ферментозаместительной терапии.

Реакции, связанные с инфузионным введением. В ходе клинических исследований наиболее часто отмечены реакции, связанные с инфузионным введением. Выраженность реакций в основном оценивалась как легкая. У больных, которым лечение проводили впервые, большее число реакций отмечено в течение 6 мес.

Лечение реакций, связанных с инфузионным введением, зависит от степени выраженности реакций, и включает, наряду со снижением скорости введения препарата, применение таких препаратов, как антигистаминные и жаропонижающие средства, низких доз кортикостероидов; рекомендуется также кратковременное прекращение введения препарата с последующим продолжением инфузии.

В ряде случаев, когда пациентам показана симптоматическая терапия, применяют антигистаминные препараты и/или кортикостероиды. Премедикация, как правило, в клинических исследованиях не проводилась.

Иммуногенность. В клинических исследованиях у одного из 94 пациентов (1% больных) выявлены антитела класса IgG против велаглюцеразы альфа, при анализе in vitro установлено, что они являются нейтрализующими. У данного пациента не выявлено реакций, связанных с в/в инфузией. Антител класса IgE к велаглюцеразе выявлено не было.

Натрий. В связи с тем, что лекарственный препарат содержит 12,15 мг натрия во флаконе, содержащем 400 ЕД, и 6,07 мг натрия во флаконе, содержащем 200 ЕД, данное обстоятельство необходимо учитывать у пациентов, которым необходима диета с ограничением содержания натрия.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата. Неиспользованный лекарственный препарат или его остатки должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Восстановленный и растворенный раствор для инфузий. Подтверждена химическая и физическая стабильность препарата при хранении в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 °C в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован сразу после разведения. При более позднем применении препарата срок хранения разведенного раствора при соблюдении указанных условий хранения, не должен превышать 24 ч, ответственность за несоблюдение требований к хранению лежит на потребителе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. ВПРИВ не оказывает неблагоприятное влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. По 200 ЕД велаглюцеразы альфа во флаконах из боросиликатного стекла (тип I) вместимостью 5 мл, укупоренных бутилкаучуковой пробкой, покрытой фторсодержащей смолой и уплотненной сверху алюминиевым колпачком, снабженным отрывным пластиковым диском типа flip-off.

По 400 ЕД велаглюцеразы альфа во флаконах из боросиликатного стекла (тип I) вместимостью 20 мл, укупоренных бутилкаучуковой пробкой, покрытой фторсодержащей смолой и уплотненной сверху алюминиевым колпачком, снабженным отрывным пластиковым диском типа flip-off. По 1 фл. помещают в картонную пачку.

Кэнджин биоФарма, Инк. 1111, Соув Пака Стрит, Балтимор, MD 21230-2591, США.

Владелец регистрационного удостоверения: Шайер АГ, Бизнес Парк Тер-Бон, Рут де Красье 7, 1262 Ээн, Швейцария.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России: «Шайер Фармасьютикал Контрактс Лимитед» (Великобритания. 121099, Москва, Смоленская пл., 3, Смоленский Пассаж, Регус.

Тел.: (495) 981-34-91; факс: (495) 937-82-00.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Один флакон содержит 400 ЕД* велаглюцеразы альфа **.
После разведения, один мл раствора содержит 100 ЕД велаглюцеразы альфа.
*Единица активности фермента определяется как количество фермента, необходимое для превращения одного микромоля п-нитрофенил β-D-глюкопиранозида в п-нитрофенол за минуту при температуре 37°С.
** производится в клеточной линии фибробластов человека НТ-1080 при помощи технологии рекомбинантной ДНК.
Вспомогательное вещество с известным действием:
Один флакон содержит 12,15 мг натрия.
Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

Препарат ВПРИВ показан для длительной ферментозаместительной терапии (ФЗТ) у пациентов с болезнью Гоше I типа.

Лечение препаратом ВПРИВ должно выполняться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с болезнью Гоше.
Режим дозирования
Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели.
Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его поддержания. В клинических исследованиях применяли дозы препарата от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в две недели. Применение доз выше 60 ЕД/кг не изучали.
Пациентам, которые получают имиглюцеразу с целью ферментозаместительной терапии при болезни Гоше 1 типа, можно начинать терапию препаратом ВПРИВ в той же дозе и с той же частотой применения.
Особые группы
Пожилые люди (≥65 лет)
Пожилые пациенты могут проходить лечение в том же диапазоне доз (от 15 до 60 ЕД/кг), как другие взрослые пациенты. См. раздел 5.1.
Нарушение функции почек
Учитывая имеющиеся сведения по фармакокинетике и фармакодинамике велаглюцеразы альфа (см. раздел 5.2) у пациентов с нарушениями функции почек, коррекция дозы не рекомендуется.
Нарушение функции печени
Учитывая имеющиеся сведения по фармакокинетике и фармакодинамике велаглюцеразы альфа (см. раздел 5.2) у пациентов с нарушениями функции печени коррекция дозы не рекомендуется.
Дети
Двадцать из 94 пациентов (21%), получавших велаглюцеразу альфа в клинических исследованиях, были детьми и подростками (от 4 до 17 лет). Профили эффективности и безопасности у взрослых и детей были схожими (подробную информацию см. в разделе 5.1).
Эффективность и безопасность велаглюцеразы альфа у детей младше 4 лет не была установлена. Данные отсутствуют.
Способ применения
Только для внутривенных инфузий.
Продолжительность инфузионного введения — 60 минут.
Следует вводить только через фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Применение в домашних условиях под наблюдением работника здравоохранения возможно только для тех пациентов, которым уже вводили минимум три инфузии, и эти инфузии хорошо переносились. При введении велаглюцеразы альфа должен быть обеспечен оперативный доступ к соответствующему медицинскому обслуживанию, включая персонал, обученный оказанию неотложной помощи. В случае развития анафилактических или других острых реакций, следует незамедлительно прекратить инфузию и начать соответствующее медицинское лечение (см. раздел 4.4).
Инструкцию по восстановлению и разведению лекарственного средства перед применением см. в разделе 6.6.

Тяжелые аллергические реакции на активное вещество или любое из вспомогательных веществ, указанных в разделе 6.1.

Прослеживаемость
С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств, название и номер серии используемого лекарственного средства должны быть четко задокументированы.
Повышенная чувствительность
Реакции повышенной чувствительности, включая симптомы, указывающие на анафилактическую реакцию, были отмечены у пациентов в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного применения. Большинство реакций повышенной чувствительности обычно возникает до 12 часов после инфузии. Самые часто сообщаемые симптомы повышенной чувствительности включают тошноту, сыпь, одышку, боль в спине, дискомфорт в области грудной клетки (включая сдавленность в груди), крапивницу, артралгию и головную боль.
Реакции, связанные с инфузионным введением
Реакция, связанная с инфузионным введением, определяется как любая нежелательная лекарственная реакция, возникающая в течение 24 часов после начала инфузии велаглюцеразы альфа. Реакции, связанные с инфузионным введением, были самыми часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, проходящих лечение в клинических исследованиях. Они часто возникают как реакции повышенной чувствительности. Самые часто сообщаемые симптомы повышенной чувствительности включают тошноту, сыпь, одышку, боль в спине, дискомфорт в области грудной клетки (включая сдавленность в груди), крапивницу, артралгию и головную боль. Симптомы, указывающие на анафилактическую реакцию, были отмечены у пациентов в клинических исследованиях и ходе пострегистрационного применения. Кроме симптомов, связанных с реакциями повышенной чувствительности, при реакциях, связанных с инфузионным введением, может наблюдаться слабость, головокружение, повышение температуры тела, повышение артериального давления, зуд или нечеткость зрения. У пациентов, ранее не получавших лечение, большинство реакций, связанных с инфузионным введением, возникало в течение первых 6 месяцев лечения.
Профилактика и оказание медицинской помощи при реакциях, связанных с инфузионным введением, включая реакции повышенной чувствительности
Оказание медицинской помощи при реакциях, связанных в инфузионным введением, должно основываться на степени тяжести реакции и включать снижение скорости инфузии, лечение лекарственными средствами, такими как, антигистаминные препараты, жаропонижающие средства и/или кортикостероиды, и/или прекращение и возобновление лечения с увеличением времени инфузии.
В связи с риском реакций повышенной чувствительности, включая анафилактическую реакцию при введении велаглюцеразы альфа должен быть обеспечен оперативный доступ к соответствующему медицинскому обслуживанию, включая персонал, обученный оказанию неотложной помощи. В случае развития анафилактических или других острых реакций, в стационарных или в домашних условиях, следует незамедлительно прекратить введение инфузии и начать оказание медицинской помощи. Пациентам, у которых развилась анафилактическая реакция в домашних условиях, следует рассмотреть продолжение лечения в условиях стационара.
Лечение должно выполняться с осторожностью у пациентов, у которых проявились симптомы повышенной чувствительности к велаглюцеразе альфа или другой ферментозаместительной терапии.
Предварительное лечение антигистаминными препаратами и/или кортикостероидами может предотвратить последующие реакции в тех случаях, когда необходимо симптоматическое лечение.
Иммуногенность
Антитела могут участвовать в реакциях, связанных с лечением велаглюцеразой альфа. Чтобы более детально оценить взаимосвязь, в случаях тяжелых реакций, связанных с введением инфузии и в случаях отсутствия или утраты эффекта, пациентов следует проверить на наличие антител и результаты сообщить компании.
В клинических исследованиях у одного из 94 (1%) пациентов вырабатывались антитела класса IgG к велаглюцеразе альфа. В данном одном случае антитела были определены как нейтрализующие в анализе in vitro. У данного пациента не было установлено реакций, связанных с введением препарата. Ни у одного пациента не вырабатывались антитела класса IgE к велаглюцеразе альфа.
Натрий
Данный лекарственный препарат содержит 12,15 мг натрия на флакон. Это количество соответствует 0,6% рекомендуемой ВОЗ суточной дозы натрия, равной 2 г.

Исследований по изучению взаимодействия не проводилось.

Женщины детородного возраста
С наступлением беременности у пациенток с болезнью Гоше может усугубляться течение заболевания на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде. Необходима оценка пользы и риска терапии велаглюцеразой альфа (или препаратом ВПРИВ) для женщин с болезнью Гоше при планировании беременности.
Беременность
Данные о применении велаглюцеразы альфа у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Исследования у животных не показали прямого или косвенного неблагоприятного эффекта в отношении беременности, эмбриофетального развития, родов или постнатального развития. Тщательное наблюдение за беременостью и клиническими проявлениями болезни Гоше необходимы для индивидуализации терапии. Следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного препарата беременным женщинам.
Кормление грудью
Не имеется достаточно данных о выделении альфа-велаглюцеразы или ее метаболитов в грудное молоко. Велаглюцераза является синтетической формой бета- глюкоцереброзидазы, которая является нормальным компонентом человеческого молока. Исследования с использованием других форм фермента показали очень низкий уровень фермента в грудном молоке. Необходимо принять решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от приема лекарственного средства Вприв, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и преимущества терапии для женщины.
Фертильность
Исследования у животных не выявили признаков нарушения фертильности (см. раздел 5.3).

Лекарственный препарат ВПРИВ не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортным средством или использовать различные механизмы.

Резюме профиля безопасности
Самыми серьезными побочными реакциями у пациентов в клинических исследованиях были реакции повышенной чувствительности (2,1%).
Самыми частыми побочными реакциями были реакции, связанные с инфузионным введением. Самыми часто наблюдаемыми симптомами реакций, связанных с инфузионным введением, были: головная боль, головокружение, гипотензия, гипертензия, тошнота, слабость/астения и пирексия/повышение температуры тела (подробную информацию см. в разделе 4.4). Единственным типом побочных реакций, приводящим к прекращению лечения, была реакция, связанная с инфузионным введением.
Табличный список нежелательных реакций
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с болезнью Гоше I типа, указаны в Таблице 1. Информация представлена согласно системно-органным классам по терминологии MedDRA и частоте. Частота определяется как очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10) и нечасто (≥1/1000 до <1/100). В пределах каждой группы частотности, побочные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности.
Таблица 1: Нежелательные реакции, сообщенные при приеме препарата ВПРИВ, наблюдаемые у пациентов с болезнью Гоше I типа.

* — случаи, зарегистрированные в пост-маркетинговом периоде

Описание отдельных нежелательных реакций
Рвота
В некоторых случаях рвота может быть серьезной и тяжелой. Рвота, как правило, чаще всего возникает во время введения инфузии и в течение 24 часов после введения инфузии.
Особые группы
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Профиль безопасности препарата ВПРИВ в клинических исследованиях, включающих пациентов в возрасте 65 лет и старше, был сходен с таковым, наблюдаемым у пациентов моложе 65 лет.
Дети
Профиль безопасности препарата ВПРИВ в клинических исследованиях, включающих детей и подростков в возрасте от 4 до 17 лет, был схожим с таковым, наблюдаемым у взрослых пациентов.
Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» (см. раздел «Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу»).

Имеется лишь ограниченные данные о передозировке велаглюцеразой альфа. В большинстве сообщенных случаев передозировки дополнительных нежелательных явлений не наблюдалось. Однако в случае ошибочной или непреднамеренной передозировки пациенты должны находиться под наблюдением, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Антидот к велаглюцеразе отсутствует. Не отмечено случаев передозировки велаглюцеразы альфа. Максимальная доза велаглюцеразы альфа в клинических исследованиях была 60 ЕД/кг (см. раздел 4.4).

Прочие препараты для лечения заболеваний ЖКТ и нарушений обмена веществ — ферменты.
Код ATX: А16АВ10.

Болезнь Гоше является нарушением с аутосомно-рецессивным типом наследования, вызываемое мутацией гена GB А, что приводит к дефициту лизосомального фермента бета- глюкоцереброзидазы. Данная ферментная недостаточность вызывает накопление глюкоцереброзида, прежде всего, в макрофагах, приводя к их переполнению и росту пенистых клеток или «клеток Гоше». При данной лизосомальной болезни накопления (ЛБН), клинические проявления обусловлены распределением клеток Гоше в печени, селезенке, костном мозге, скелете и легких. Накопление глюкоцереброзида в печени и селезенке приводит к органомегалии. Поражение костной ткани сопровождается деформацией и аномалиями костей скелета, а также костными кризами. Накопление клеток в костном мозге и селезеночная секвестрация приводят к клинически выраженной анемии и тромбоцитопении.
Активным веществом препарата ВПРИВ является велаглюцераза альфа, которая производится по технологии генной активации на линии клеток человека. Велаглюцераза альфа является гликопротеином. Мономер имеет молекулярную массу 63 кДа, включает 497 аминокислот, последовательность которых аналогична естественному ферменту человека глюкоцереброзидазе. Содержит 5 потенциальных N-сцепленных участков гликозилирования, четыре из которых не свободны. Велаглюцераза альфа производится таким образом, чтобы содержала преимущественно гликаны с высоким содержанием маннозы, которые способствуют интернализации фермента фагоцитарными клетками- мишенями при участии маннозного рецептора.
Велаглюцераза альфа замещает или усиливает действие фермента бета-глюкоцереброзидазы, который ускоряет гидролиз глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшая концентрацию накопленного глюкоцереброзида и, тем самым, оказывает благоприятное воздействие на патогенетические механизмы болезни Гоше. Применение велаглюцеразы альфа сопровождается повышением концентрации гемоглобина и количества тромбоцитов и снижением объемов печени и селезенки у пациентов с болезнью Гоше 1 типа.
В исследованиях 025ЕХТ и 034 пациентам была предложена терапия на дому. В исследовании 025ЕХТ, 7 из 10 пациентов проходили терапию на дому как минимум один раз в течение 60 месяцев лечения. В исследовании 034, 25 из 40 пациентов проходили терапию на дому как минимум один раз в течение 12-месячного исследования.
Клиническая эффективность и безопасность
Исследования у пациентов, ранее не получавших лечение
Исследование 025 является 9-месячным, открытым исследованием у 12 взрослых (≥18 лет) пациентов, которые не получали лечение ФЗТ (определены, как не проходящие лечение ФЗТ в течение минимум 12 месяцев до включения в исследование). Велаглюцеразу альфа изначально принимали по схеме с увеличением дозы у первых 3 пациентов (15,30,60 ЕД/кг) и у 9 остальных пациентов начинали лечение с 60 ЕД/кг.
Клинически значимые улучшения концентрации гемоглобина и количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем наблюдались уже через 3 месяца и показателей объема печени и селезенки через 6 месяцев и 9 месяцев, соответственно, после начала лечения велаглюцеразой альфа.
Десять пациентов, завершившие исследование 025, участвовали в открытом расширенном исследовании (025ЕХТ), 8 из них завершили исследование. После минимум 12 месяцев непрерывного лечения велаглюцеразой альфа, всем пациентам поэтапно снизили дозу велаглюцеразы альфа с 60 до 30 ЕД/кг после достижения минимум 2 из 4 ожидаемых эффектов ФЗТ для болезни Гоше 1 типа на этапе «Год 1». Пациенты получали дозы в диапазоне от 30 до 60 ЕД/кг (средняя доза 35 ЕД/кг) 1 раз в две недели до 84 месяцев (7 лет). В ходе лечения была показана устойчивая клиническая активность, наблюдаемая по улучшениям в концентрациях гемоглобина и количества тромбоцитов, снижению объемов печени и селезенки.
К 57 месяцу, 8 из 8 пациентов достигли снижения минимум 2 баллов для показателя инфильтрации костного мозга (ИКМ) поясничного отдела позвоночника, оцениваемого по MPT-сканированию. Улучшение с исходного уровня в средних Z-показателях минеральной плотности кости (МПК) в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра наблюдалось на 24 месяце (0,4; 95% ДИ 0,1, 0,7) и 33 месяце (0,4; 95% ДИ 0,2, 0,6), соответственно. Через 7 лет лечения среднее увеличение Z-показателей по сравнению с исходным уровнем было 0,7 (95% ДИ 0,4, 1,0) для поясничного отдела позвоночника и 0,5 (95% ДИ 0,2, 0,7) для шейки бедра. При сравнении с исходным уровнем ни один пациент не был отнесен к более тяжелой группе по классификации плотности костной ткани ВОЗ.
Исследование 032 является 12-месячным, рандомизированным, двойным слепым исследованием эффективности с параллельными группами у 25 пациентов в возрасте от 2 лет и старше, которые не проходили лечение ФЗТ (определены, как не проходящие лечение ФЗТ в течение минимум 30 месяцев до включения в исследование). У пациентов должна была наблюдаться анемия, обусловленная болезнью Гоше, и тромбоцитопения или органомегалия. Пациенты были рандомизированы для приема велаглюцеразы альфа в дозе 45 ЕД/кг (N=13) или 60 ЕД/кг (N=12) 1 раз в две недели.
Велаглюцераза альфа 60 ЕД/кг, вводимая внутривенно 1 раз в две недели, продемонстрировала клинически значимые повышения по сравнению с начальным уровнем показателя средней концентрации гемоглобина (+2,4 г/дл) и количества тромбоцитов (+50,9 х 10⁹/л), объем печени снизился в 1,46 до 1,22 раз по сравнению с нормальным значением (среднее снижение 17%), и объем селезенки снизился в 14,0 до 5,75 раз по сравнению с нормальным значением (среднее снижение 50%). Значимые снижения по сравнению с начальным уровнем наблюдались в группе с дозой 45 ЕД/кг для показателя концентрации гемоглобина (+2,4 г/дл) и количества тромбоцитов (+40,9 х 10⁹/л), объем печени снизился в 1,40 до 1,24 раз по сравнению с нормальным значением (среднее снижение 6%), и объем селезенки снизился в 14,5 до 9,50 раз по сравнению с нормальным значением (среднее снижение 40%).
Исследование 039 является 9-месячным, рандомизированным, двойным слепым исследованием сопоставимости по эффективности, с использованием действующего лекарственного препарата в качестве контроля (имиглюцераза), с параллельными группами, которое проводилось у 34 пациентов возрасте от 2 лет и старше, ранее не получавших лечение ФЗТ (определены, как не проходящие лечение ФЗТ в течение минимум 12 месяцев до включения в исследование). У пациентов должна была наблюдаться анемия, обусловленная болезнью Гоше, и тромбоцитопения или органомегалия. Пациенты получали 60 ЕД/кг велаглюцеразы альфа (N=17) или 60 ЕД/кг имиглюцеразы (N=17) 1 раз в две недели.
Среднее абсолютное повышение концентрации гемоглобина по сравнению с начальным уровнем составляло 1,624 г/дл (±0,223 SE, ошибка среднего) после 9-месячного лечения велаглюцеразой альфа. Данное повышение концентрации гемоглобина оказалось клинически и статистически не меньшим, чем у имиглюцеразы (средняя разница изменения от начального уровня до уровня после 9 месяцев для лечения [велаглюцераза альфа — имиглюцераза]: 0,135 г/дл). Отсутствовала статистически значимая разница между велаглюцеразой альфа и имиглюцеразой по изменениям в количестве тромбоцитов и объемов печени и селезенки через 9 месяцев после лечения велаглюцеразой альфа и в момент первой ответной реакции по изменению уровняю гемоглобина (определено как 1 г/дл повышение с исходного уровня).
Исследование у пациентов, которые перешли с лечения имиглюцеразой на лечение лекарственным препаратом ВПРИВ
Исследование 034 является 12-месячным, открытым исследованием безопасности у 40 пациентов в возрасте от 2 лет и старше, которые получали лечение имиглюцеразой в дозах от 15 до 60 ЕД/кг в течение минимум 30 месяцев подряд. Перед включением в исследование пациенты должны были принимать имиглюцеразу в постоянной дозе в течение минимум 6 месяцев. Лечение лекарственным препаратом велаглюцераза альфа проводилось в том же количестве единиц действия и по той же схеме, как и лечение имиглюцеразой. Концентрацию гемоглобина и количество тромбоцитов оценивали как изменение по сравнению с исходным уровнем, оценка проводилась в конце лечения пациента имиглюцеразой.
У пациентов, которые перешли с имиглюцеразы на велаглюцеразу альфа, концентрации гемоглобина и количество тромбоцитов поддерживались на терапевтических уровнях в течение 12 месяцев лечения.
Исследование 058 является открытым клиническим исследованием безопасности у 211 пациентов, включая 205 пациентов, ранее получавших лечение имиглюцеразой, 6 пациентов, ранее не получавших лечение, и 57 пациентов возрасте от 65 лет и старше (56/57 перешли с имиглюцеразы на велаглюцеразу альфа). Пациентам, которые перешли с имиглюцеразы, вводили инфузии велаглюцеразы альфа 1 раз в две недели в том же количестве единиц действия, как при введении имиглюцеразы: в диапазоне от 15 до 60 ЕД/кг. Пациентам, которые перешли с дозы <15 ЕД/кг имиглюцеразы, вводили 15 ЕД/кг велаглюцеразы альфа.
Пациентам, ранее получавшим лечение имиглюцеразой, вводили в среднем 8 инфузий велаглюцеразы альфа со средней продолжительностью лечения 15,1 недель. Профиль безопасности у данных пациентов был схожим с определяемым в других клинических исследованиях. Только у 1 из 163 наблюдаемых пациентов в ходе исследования вырабатывались антитела к велаглюцеразе альфа.
Средняя концентрация гемоглобина и количество тромбоцитов у пациентов, ранее получавших лечение имиглюцеразой, поддерживались в ходе исследования и оставались в пределах референтных интервалов.
Расширенное исследование 044
Всего 95 пациентов (73 взрослых и 22 детей), которые участвовали в исследованиях 032, 034 и 039, были включены в открытое расширенное исследование и получали лечение препаратом велаглюцеразы альфа. 57 пациентов ранее не получали лечение. Все пациенты получали в течение минимум 2 лет ФЗТ, и за ними проводилось последующее наблюдение в течение в среднем 4,5 лет (мин. 2,3 года, макс. 5,8 лет).
В данном исследовании концентрация гемоглобина, количество тромбоцитов, объем печени и объем селезенки оценивали у пациентов, ранее не получавших лечение через 24 месяца после терапии. Результаты представлены в Таблице 2.
Таблица 2: Результаты через 24 месяца — изменение по сравнению с начальным уровнем — исследование популяции 044 ITT

В данном исследовании, МПК оценивали посредством двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника и шейки бедра. Среди 31 взрослого пациента, ранее не получавшего лечение, которым вводили лекарственный препарат велаглюцераза альфа, средний Z-показатель МПК поясничного отдела позвоночника в начале исследования составлял 1,820 (95% ДИ: -2,21, -1,43) и повысился на 0,62 (95% ДИ: 0,39, 0,84) через 24 месяца лечения препаратом велаглюцеразой альфа по сравнению с начальным уровнем. Сопоставимые результаты наблюдались у пациентов, ранее не получавших лечение, которым вводили имиглюцеразу в течение 9 месяцев, а затем велаглюцеразу альфа в течение 15 месяцев. У пациентов, которые перешли с длительного лечения имиглюцеразой на велаглюцеразу альфа, уровень МПК поясничного отдела позвоночника поддерживался на 24 месяце. Напротив, значимое изменение в МПК шейки бедра не наблюдалось.
В детской популяции (изучался возраст от 4 до 17 лет) повышение среднего Z-показателя роста наблюдалось в течение 60 месяцев лечения в детской популяции, ранее не получавшей лечение, что говорит о благоприятном эффекте лечения велаглюцеразой альфа на линейный рост. Сопоставимые эффекты лечения наблюдались в течение 48 месяцев в детской популяции, в которой получали в течение ^месяцев имиглюцеразу с последующим применением велаглюцеразы альфа. У детей, которые перешли с длительного лечения имиглюцеразой на велаглюцеразу альфа в исследовании 034, наблюдались высокие средние Z-показатели роста в начале и оставались стабильным со временем.
Данные эффекты лечения на гемоглобин, количество тромбоцитов, объем органов, минеральную плотность кости и рост сохранялись до конца исследования.
Дети
Применение в возрастной группе от 4 до 17 лет подтверждается фактом из контролируемых исследований у взрослых и детей [20 из 94 (21%)]. Профили безопасности и эффективности были сопоставимыми у взрослых и детей. Исследования позволили включить пациентов в возрасте от 2 лет и старше и ожидается, что профили эффективности и безопасности схожие начиная с возраста 2 лет. При этом, отсутствуют данные для детей в возрасте младше 4 лет. Влияние на рост оценивали в исследовании 044 (см. раздел 5.1, Расширенное исследование 044).
Исследование фазы I/II HGT-GCB-068 проводили для изучения эффективности и безопасности ФЗТ велаглюцеразой альфа при лечении детей и подростков, ранее не леченных, с болезнью Гоше 3 типа. Это было многоцентровое, открытое исследование в котором 60 ЕД/кг велаглюцеразы альфа назначали путем внутривенной инфузии раз в две недели в течение 12 месяцев 6 пациентам (возраст при наборе от 2 до 17 лет) с подтвержденным диагнозом болезни Гоше 3 типа.
В данном небольшом предварительном исследовании данные не-неврологической эффективности и профиль безопасности внутривенного введения велаглюцеразы альфа у пациентов с болезнью Гоше 3 типа были сопоставимы с данными, наблюдаемыми у пациентов с болезнью Гоше 1 типа. В данном исследовании отсутствовали указания на значимые улучшения неврологических проявлений болезни Гоше 3 типа, за исключением одного пациента.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательств подачи результатов исследований препарата ВПРИВ во всех подгруппах детской популяции с болезнью Гоше 2 типа (см. раздел 4.2 для получения информации об использовании у детей).
Фармакокинетические свойства
Отсутствовала видимая фармакокинетическая разница между пациентами мужского и женского пола с болезнью Гоше 1 типа. Ни один из испытуемых в фармакокинетических исследованиях не был положительным на антитела к велаглюцеразе альфа в дни фармакокинетической оценки. Таким образом, невозможно оценить эффект иммунного ответа в фармакокинетическом профиле велаглюцеразы альфа.
Абсорбция
Концентрации велаглюцеразы альфа в сыворотке крови быстро возросли в течение первых 20 минут 60-минутной инфузии, перед тем как выровняться и С_mах как правило был достигнут с 40 до 60 минуты после начала инфузии. После конца инфузии, концентрации велаглюцеразы альфа в сыворотке крови быстро упали монофазным или двухфазным образом со средним t_1/2 от 5 до 12 минут в дозах 15, 30, 45 и 60 ЕД/кг.
Распределение
Велаглюцераза альфа показывает приближенно линейный (т.е., первого порядка) фармакокинетический профиль и С_mах
и AUC возрастают приблизительно пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесный объем распределения был равен приблизительно 10% массы тела. Высокий клиренс велаглюцеразы альфа из сыворотки крови (среднее от 6,7 до 7,6 мл/мин/кг) сопоставим с быстрым усвоением велаглюцеразы альфа в макрофагах посредством маннозных рецепторов.
Выведение                                    
Диапазон клиренса велаглюцеразы альфа у детей (N=7, возраст от 4 до 17 лет) находился в пределах значений клиренса у взрослых пациентов (N=15, возраст от 19 до 62 лет).
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не выявили особой опасности для людей на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и воздействия на репродуктцию и развитие (см. раздел 4.6).

Сахароза
Натрия цитрат дигидрат
Лимонная кислота моногидрат
Полисорбат 20

В условиях отсутствия исследований совместимости, данное лекарственное средство запрещено смешивать с другими лекарственными средствами.

3 года.
Восстановленный и разведенный раствор для инфузий:
Химическая и физическая стабильность после вскрытия упаковки была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2°С до 8°С в защищенном от света месте.
С микробиологической точки зрения, лекарственное средство должно быть сразу же использовано. Если сразу же не используется, время хранения и условия хранения после вскрытия упаковки перед использованием являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часа при температуре от 2°С до 8°С.

Хранить при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать. Хранить в оригинальной картонной пачке для защиты от света.
Условия хранения после восстановления и разведения лекарственного средства см. в разделе 6.3.

Флакон вместимостью 20 мл (стекло тип I) с пробкой (фторо-смола, покрытая бутилкаучуком), цельная укупорка и колпачок флип-офф. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
Особые указания по применению и меры предосторожности при утилизации
Препарат ВПРИВ требует восстановления и разведения и предназначен только для внутривенных инфузий. Он предназначен только для однократного использования и вводится только через фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Должен применяться метод асептики.
Готовят препарат ВПРИВ следующим образом:
1. Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести, с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозы.
2. Требуемое количество флаконов извлекают из холодильника. Каждый флакон 400 ЕД разводят 4,3 мл стерильной воды для инъекций.
3. После разведения, следует осторожно перемешать флаконы. Флаконы запрещено встряхивать. Каждый флакон будет содержать экстрагируемый объем 4,0 мл (100 ЕД/мл).
4. Перед следующим разведением раствор во флаконах следует визуально проверить; раствор должен быть прозрачным или немного опалесцирующим и бесцветным; раствор запрещено использовать, если он поменял цвет или в нем обнаружены твердые частицы.
5. Следует извлечь рассчитанный объем лекарственного средства из соответствующего количества флаконов и развести весь нужный объем в 100 мл натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) раствора для инфузий. Продукт следует осторожно перемешать. Его нельзя встряхивать. Инфузия должна быть начата в течение 24 часов после разведения.
Любое неиспользованное количество лекарственного средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Держатель регистрационного удостоверения и производитель
Держатель регистрационного удостоверения и производитель:
Шайер Фармасьютикалс Айлэнд Лимитед (Shire Pharmaceuticals Ireland Limited), Ирландия.
Претензии потребителей на территории Республики Беларусь направлять по адресу: Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь
пр-т Победителей, 84, офис 27, 220020, Минск, Республика Беларусь
тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30
Сообщения о любых нежелательных реакциях при приеме лекарственного препарата Вприв могут быть направлены:
Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь
пр-т Победителей, 84, офис 27, 220020, Минск, Республика Беларусь
тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30
УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: с использованием формы извещения о нежелательной реакции на сайте www.rceth.by, по электронной почте rcpl@rceth.by или по адресу: Товарищеский пер. 2а, г. Минск, 220037, Республика Беларусь, тел/факс 242-00-29»