Венклекста инструкция по применению цена

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Лечение: для венетоклакса не существует специального антидота. Пациентов, принявших чрезмерную дозу препарата, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы повышения дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанное сознание, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах или суставах, боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений (см. Способ применения и дозы»). Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Венклекста — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004678

Торговое наименование

Венклекста

Международное непатентованное наименование

Венетоклакс

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 10 мг

Действующее вещество: венетоклакс 10,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай И желтый (Opadry® II Yellow): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172). 50 mi

Действующее вещество: венетоклакс 50,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат. пленочное покрытие Опадрай II бежевый (Opadry* II Beige): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172, оксид железа красный, оксид железа черный. 100 mi

Действующее вещество: венетоклакс 100,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II желтый (Opadry® II Yellow): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172.

Описание

10 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета с гравировкой «V » на одной стороне и «10» на другой стороне. 50 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета с гравировкой «V» на одной стороне и «50» на другой стороне. 100 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета с гравировкой «V» на одной стороне и «100» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства

АТХ КОД

L01XX52

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Венетоклакс — это мощный селективный ингибитор антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2). Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания ВИЗ белков BCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие BIM, содержащие ВНЗ-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (МОМР), активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксичсское действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.

Фармакодииамическое действие

Электрофизиология сердца

Влияние повторных доз препарата Венклекста до 1200 мг один раз в сутки на интервал QTc оценили в ходе открытого, неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что препарат Венклекста не оказывает влияния на интервал QTc и что экспозиция венетоклакса не связана с изменением интервала QTc.

Фармакокинетика

Всасывание

После многократного приема внутрь максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5-8 часов после приема препарата. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме препарата в дозе 400 мг в сутки вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) Стой венетоклакса в постоянной концентрации составило 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а значение AUC24 составило 32,8 ± 16,9 мкг»ч/мл.

Влияние приема пищи

По сравнению с приемом препарата натощак прием препарата вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал экспозицию венетоклакса примерно в 3,4 раза, а прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5,1-5,3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды (см. раздел Способ применения и дозы).

Распределение

Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови; и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0,87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01 %. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0,57. Поиуляционная оценка кажущегося объема распределения (Vdss/F) венетоклакса варьировала в диапазоне 261­312 л у пациентов.

Биотрансформация

В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента Р450 CYP3A4. М27 был идентифицирован как

основной метаболит препарата в плазме крови, ингибирующее действие которого на BCL-2, по меньшей мерс, в 58 раз ниже такового, чем у венетоклакса в условиях in vitro.

Исследования взаимодействия в условиях in vitro

Одновременное применение с субстратами СУР и UGT

Результаты исследований в условиях in vitro указывают на то, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует секрецию CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В условиях in vitro венетоклакс незначительно ингибирует секрецию CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1, однако предполагается, что препарат не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс не ингибирует секрецию UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров

Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP, а также ингибитором P-gp и BCRP и слабым ингибитором ОАТР1В1 (белок-транспортер органических анионов) в условиях in vitro (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Предполагается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует ОАТР1ВЗ, ОСТ1 (транспортер органических катионов), ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ и белки-переносчики: МАТЕ1 и МАТЕ2К.

Выведение

В исследованной популяции пациентов конечный период полувыведения венетоклакса составлял примерно 26 часов. Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1,30-1,44. После однократного приема внутрь 200 мг меченного радиоактивным изотопом [ С] венетоклакса здоровыми добровольцами более 99,9 % дозы было восстановлено в кале, и менее 0,1 % дозы выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20,8 % от введенной дозы меченного радиоактивным изотопом препарата, выведенного через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 238 пациентам с легким нарушением функции почек (КК (клиренс креатинина) >60 и <90 мл/мин), 92 пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК >30 и <60 мл/мин) и

220 пациентам с нормальной функцией почек (КК >90 мл/мин), было установлено, что воздействие венетоклакса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) или пациентов на диализе (см. раздел Способ применения и дозы). Нарушение функции печени

Па основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 88 пациентам с легким нарушением функции печени, 10 пациентов с умеренным нарушением функции печени и 453 пациентов с нормальной функцией печени, было установлено, что значения экспозиции венетоклакса у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Легкое нарушение функции печени определяли как нормальный уровень общего билирубина и уровень аспартаттрансаминазы (ACT) выше верхней границы нормы (ВГН) или уровень общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН; умеренное нарушение функции печении — как уровень общего билирубина в 1,5-3,0 раза выше ВГН. а тяжелое нарушение функции печени — как уровень общего билирубина в 3,0 раза выше ВГН. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел Способ применения и дозы). Влияние возраста, пола и массы тела

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что возраст, пол и масса тела не оказывают влияния на скорость клиренса венетоклакса.

Показания к применению

Препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.

Препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

• Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе титрования дозы (см. разделы Способ применения и дозы и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

• Одновременное применение препаратов, в состав которых входит экстракт зверобоя (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

• Тяжелые нарушения функции печени.

• Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Совместное применение венетоклакса с субстратами P-gp (Р-гликопротеин) или BCRP (белок резистентности рака молочной железы) с узким терапевтическим индексом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщины детородного возраста /методы контрацепции у женщин

Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Венклекста и, по меньшей мере, в течение 30 дней после его завершения. Следовательно, женщины, способные к деторождению, должны применять высокоэффективные средства контрацепции в период применения венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения терапии. На данный момент не известно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Беременность

На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности. На данный момент нет надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции. Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко.

Нельзя исключать риска для ребенка, который находится на грудном вскармливании.

В период лечения препаратом Венклекста грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак было установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции лечение препаратом Венклекста может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных мужского пола. Перед началом лечения у некоторых пациентов мужского пола можно рассмотреть возможность консультации по поводу сдачи спермы на хранение.

Способ применения и дозы

Лечение венетоклаксом должно быть начато и проводиться под контролем врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Способ применения

Препарат Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для приема внутрь. Пациентам следует объяснить, что они должны принимать препарат примерно в одно и то же время, проглатывая таблетки целиком и запивая их водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии (см. раздел Фармакокинетические свойства). Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.

В фазе титрования дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга.

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу) (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Дозы

Начальная доза составляет 20 мг препарата Венклекста один раз в сутки в течение 7 дней. В течение 5 недель дозу постепенно увеличивают до рекомендованной суточной дозы 400 мг согласно схеме, приведенной в таблице 1.

Таблица 1: Схема повышения дозы

5-недельная схема титрования дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой

нагрузки (объема опухоли) и снижения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или дальнейшей непереносимости лечения пациентом.

Изменение дозы при синдроме лизиса опухоли

Если у пациента наблюдаются изменения в биохимическом составе крови, указывающие на СЛО, пациент должен пропустить следующую суточную дозу венетоклакса. Если в течение 24—48 часов после приема последней дозы выявленные отклонения удается устранить, лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе. В случае появления клинических признаков СЛО или изменений биохимического состава крови, на устранение которых может потребоваться более 48 часов, лечение следует возобновить в более низкой дозе (см. таблицу 2). При возобновлении лечения после прекращения приема препарата в связи с развившимся СЛО необходимо следовать инструкциям по профилактике синдрома лизиса опухоли (см. раздел Особые указания).

Изменение дозы при других токсических явлениях

Лечение препаратом Венклекста должно быть приостановлено при выявлении любых негематологических токсических явлений 3 или 4 степени тяжести, нейтропении 3 или 4 степени тяжести, которая сопровождается инфекционным процессом или повышением температуры, или гематологических токсических явлений 4 степени тяжести за исключением лимфопении. После уменьшения тяжести токсических явлений до 1 степени или исходного уровня (выздоровление) терапию венетоклаксом можно возобновить в той же самой дозе. При каждом возобновлении лечения препаратом Венклекста после устранения токсичных явлений необходимо следовать указаниям по снижению дозы, приведенным в таблице 2, в случае рецидива токсического явления или при возникновении любого другого явления. По усмотрению врача доза может бы ть снижена еще больше. Для пациентов, которым требуется уменьшение дозы до уровня ниже 100 мг на период более 2 недель, можно рассмотреть возможность прекращения терапии венетоклаксом.

Таблица 2: Изменение дозы при СЛО и других токсических явлениях

У пациентов, которые прерывали лечение более чем на 1 неделю в течение первых пяти недель титрования дозы или более чем на 2 недели в период приема препарата в дозе 400 мг в сутки, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни титрования дозы; см. таблицу 2).

Изменение дозы при применении ингибиторов CYP3A

Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и в фазе титрования дозы и развитию других токсических явлений (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Фаза начала лечения и титрования дозы

Противопоказано одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе титрования дозы (см. разделы Противопоказания, Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Следует избегать одновременного применения препарата Венклекста и умеренных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе титрования дозы. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения. Если пациенту показано применение

умеренного ингибитора CYP3A, начальная и титрованные дозы должны быть снижены, по меньшей мере, на 50 %. У этих пациентов следует более тщательно отслеживать признаки развития токсических явлений (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

После завершения фазы титрования дозы

У пациентов, принимающих постоянную суточную дозу препарата Венклекста следует избегать применения ингибиторов CYP3A или следует снизить дозу венетоклакса на 50 % при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A и на 75 % — при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A. У этих пациентов следует вести более тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений, и им может потребоваться дополнительная коррекция дозы. Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Пропущенная доза

Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса не более чем на 8 часов от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше в тот же день. Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса более чем на 8 часов, следует пропустить эту дозу и на следующий вернуться к обычной схеме лечения.

Если пациента вырвало после приема дозы, в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.

Особые группы пациентов

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (>65 лет) коррекции дозы не требуется (см. раздел Фармакодинамические свойства). Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (значения КК в диапазоне >30 мл/мин — <90 мл/мин) не требуется коррекции дозы (см. раздел Фармакокинетические свойства). У пациентов со сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) в начале лечения и фазе титрования дозы может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО (см. раздел Особые указания). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) и у пациентов на диализе безопасность применения препарата не установлена, и для этих пациентов рекомендованная доза не определена.

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек препарат Венклекста назначают только в том случае, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски, и, принимая во внимание повышенный риск развития СЛО, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет появления признаков токсических явлений (см. раздел Особые указания). Принимая во внимание незначительное выведение венетоклакса через почки, не ожидается какого-либо значительного изменения экспозиции венетоклакса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см раздел Фармакокинетика). Нарушение функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не рекомендовано корректировать дозу, однако, поскольку у пациентов с умеренным нарушением функции печени наблюдалась тенденция в сторону повышения частоты нежелательных явлений, у этих пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсических явлений в начале терапии и фазе титрования дозы (см. раздел Побочное действие). Безопасность применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлена. Препарат Венклекста противопоказан у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано.

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Венклекста основан на обобщенных данных по 334 пациентам, получавших лечение венетоклаксом в двух исследованиях 2 фазы и одном исследовании 1 фазы. В целом, в исследованиях приняли участие пациенты, ранее получавшие лечение ХЛЛ, включая 207 пациентов с 17р-делецией и 130 пациента, не ответивших на лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора. Пациенты получали монотерапию препаратом Венклекста в дозе 400 мг один раз в сутки, следуя схеме титрования дозы.

У пациентов, получавших препарат Венклекста, наиболее часто (>20 %) наблюдались следующие нежелательные реакции любой степени тяжести: нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, инфекция верхних дыхательных путей, утомляемость. Самыми часто регистрируемыми серьезными нежелательными реакциями (>2 %) были пневмония, фебрильная нейтропения. Список нежелательных реакций в виде таблицы

В таблице 3 представлен обзор зарегистрированных показателей частоты нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне приема препарата Венклекста. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов по McdDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (> 1/1 ООО, но <1/100), редко (> 1/10000 — <1/1 ООО), очень редко (< 1/10000), не известно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 3: Нежелательные лекарственные реакции, которые наблюдались у пациентов с ХЛЛ, получавших лечение препаратом Венклекста

Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития НЛР Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 10,2 % пациентов. Коррекция дозы из-за нежелательных реакций была проведена у 12,9 % пациентов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром лизиса опухоли

При лечении препаратом Венклекста синдром лизиса опухоли является важным выявленным риском. В начальных исследованиях 1 фазы по подбору дозы с более короткой (2-3 недели) фазой титрования и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13 % (у 10/77; 5 случаев СЛО, установленного на основании лабораторных показателей, и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями), включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности, в одном из которых потребовался диализ.

Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями АЧЛ не ниже 25 х 109/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения препарата в дозе 20 мг и 50 мг в фазе титрования дозы (см. раздел Способ применения и дозы).

У 160 пациентов с ХЛЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 недель была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 3 %. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 часов удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия >6 ммоль/л, мочевой кислоты >476 мкмоль/л, кальция <1,75 ммоль/л или фосфора >1,5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25 х 10 /л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были >50 мл/мин.

Передозировка

Для венетоклакса не существует специального антидота. Пациентов, принявших чрезмерную дозу препарата, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы титрования дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанное сознание, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах или суставах, боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений (см. раздел Способ применения и дозы). Принимая во внимание большой объём распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.

Взаимодействие

Венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента CYP3A. Препараты, способные повысить концентрации венетоклакса в плазме крови

Ингибиторы CYP3A

У 11 пациентов одновременное применение кетоконазола 400 мг/сут, мощного ингибитора CYP3A, P-gp и BCRP, в течение 7 дней привело к увеличению значения C_max венетоклакса в 2,3 раза и значения AUCoo — в 6,4 раза.

Совместное применение 50 мг ритонавира один раз в сутки и сильных ингибиторов CYP3A, Р-гликопротеида и ингибиторов ОАТР1В1/ВЗ в течение 14 дней шестью здоровыми добровольцами увеличило Стш в 2,4 раза и AUC в 7,9 раз.

Предполагается, что одновременное применение венетоклакса и других мощных ингибиторов CYP3A4 может привести к увеличению значения AUC венетоклакса в среднем в 5,8-7,8 раза. Противопоказано одновременное применение венетоклакса и мощных ингибиторов CYP3A (например, кетоконазола, ритонавира, кларитромицина, итраконазола, вориконазола, позаконазола) в начале лечения и фазе титрования дозы ввиду повышенного риска развития СЛО (см. раздел Противопоказания).

В начале лечения и фазе титрования дозы следует избегать одновременного применения венетоклакса и умеренных ингибиторов CYP3A (например, эритромицина, ципрофлоксацина, дилтиазема, флуконазола, верапамила). Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения. Если пациенту показано лечение умеренными ингибиторами CYP3A, начальную и титрованные дозы венетоклакса (см. раздел Способ применения и дозы) необходимо снизить, по меньшей мере, на 50 %. У таких пациентов следует более тщательно отслеживать признаки и симптомы развития СЛО.

У пациентов, завершивших фазу титрования дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить на 50 % при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A и на 75 % — при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A. У этих пациентов следует вести более тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений, и им может потребоваться дополнительная коррекция дозы. Через 2—3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A (см. раздел Способ применения и дозы).

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу), поскольку эти фрукты содержат ингибиторы CYP3A.

Ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) Венетоклакс является субстратом для P-gp и BCRP. У 11 здоровых добровольцев одновременное однократное введение 600 мг рифампина, ингибитора P-gp, вызвало повышение значения C_max венетоклакса на 106% и значения AUC*, — на 78%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и ингибиторов P-gp и BCRP в начале лечения и фазе титрования дозы; если пациентам показано лечение ингибиторами P-gp и BCRP, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений (см. раздел Особые указания).

Препараты, способные снизить концентрации венетоклакса в плазме крови

Индукторы CYP3A

У 10 здоровых добровольцев одновременное применение рифампина 600 мг/сут, мощного индуктора CYP3A, в течение 13 дней привело к снижению значения C_max венетоклакса на 42 % и значения AUC« — на 71 %. Следует избегать одновременного применения препарата Венклекста и мощных индукторов CYP3A (например, карбамазепина, фенитоина, рифампина) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила. нафциллина). Следует рассмотреть возможность альтернативного лечения менее мощными индукторами CYP3A. Во время лечения венетоклаксом противопоказано применение препаратов, содержащих экстракт зверобоя, поскольку зверобой может снизить эффективность терапии (см. раздел Противопоказания). Препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды), не оказывают влияния на биодоступность венетоклакса.

Секвестранты желчных кислот

Не рекомендуется одновременно применять венетоклакс и секвестранты желчных кислот, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. При необходимости одновременно применять секвестрант желчных кислот и венетоклакс пациент должен следовать указаниям, изложенным в инструкции по применнию секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственного взаимодействия, и при этом венетоклакс следует принимать, по меньшей мере, через 4-6 часов после приема секвестранта.

Препараты, концентрация которых в плазме крови может меняться под действием венетоклакса

Варфарин

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием трех здоровых добровольцев одновременное однократное введение венетоклакса 400 мг и варфарина 5 мг привело к увеличению значения С|mах и значения AUG. R-варфарина и S-варфарина на 18-28 %. Поскольку использованная доза венетоклакса не позволяла достигнуть равновесного состояния, у пациентов, принимающих варфарин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (MHO). Субстраты P-gp, BCRP и ОАТР1В1

В исследованиях в условиях in vitro венетоклакс ингибирует P-gp, BCRP и ОАТР1В1. Применение разовой дозы вентоклакса 100 мг с дигоксином увеличивает Сmax дигоксина на 35% и на 9% AUC. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксина, дабигатрана, эверолимуса, сиролимуса) и препарата Венклекста.

Если показано применение субстрата P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом, лечение следует назначать с осторожностью. Интервал между приемом внутрь субстратов P-gp или BCRP, подверженных ингибированию в желудочно-кишечном тракте (например, этексилат дабигатрана), и венетоклакса должен быть как можно больше, чтобы минимизировать вероятность лекарственного взаимодействия.

При одновременном применение статина (субстрата ОАТР) и венетоклакса рекомендуется проводить тщательный мониторинг токсичных явлений, связанных со статинами.

Особые указания

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли, включая случаи со смертельным исходом, наблюдался у пациентов, с высокой опухолевой нагрузкой, которые ранее получили лечение ХЛЛ при применении препарата Венклекста.

Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы. Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе сопутствующими заболеваниями. Пациенты с большой опухолевой нагрузкой (например, любой лимфатический узел диаметром не менее 5 см или значение АЧЛ не ниже 25 х 109/л) подвержены более высокому риску развития СЛО в начале терапии венетоклаксом. Пониженная функция почек (значение КК <80 мл/мин) еще больше повышает риск развития СЛО. У пациентов следует оценить риск развития СЛО и назначить им соответствующую профилактику СЛО, включая гидратацию и гипоурикемические препараты. Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и безотлагательно устранять выявленные отклонения. При необходимости следует прекратить лечение (см. раздел Способ применения и дозы). По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (внутривенная гидратация, частый мониторинг, госпитализация). Необходимо следовать указаниям, которые приведены в подразделе Профилактика синдрома лизиса опухоли (см. ниже).

Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и фазе титрования дозы (см. разделы Способ применения и дозы и Противопоказания). Ингибиторы P-gp или BCRP также могут увеличить экспозицию венетоклакса (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Профилактика синдрома лизиса опухоли

Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы. Риск развития СЛО может постепенно снижаться по мере уменьшения опухолевой нагрузки в ходе лечения венетоклаксом.

Перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должна быть проведена оценка опухолевой нагрузки, включая рентгенологическое обследование (например, КТ). Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы. Необходимо принять меры профилактики, описанные в разделе Способ применения и дозы. По мере повышения общего риска меры профилактики должны стать более интенсивными.

Нейтропения

У пациентов, принимавших венетоклакс, наблюдалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести. В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу препарата (см. раздел Способ применения и дозы). В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных или умеренных индукторов CYP3A4 (см. разделы Противопоказания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Применение у женщин детородного возраста

В период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции (см. раздел Применение при беременности и в период грудного вскармливания).

Гидратация

Для снижения риска развития СЛО в фазе титрования дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациентов следует проинструктировать, что, начиная со второго дня до начала лечения и в течение всей фазы титрования дозы, они должны потреблять большое количество воды в течение дня. Пациентам следует объяснить, что они должны выпивать 1,5­2,0 литра воды ежедневно, начиная со второго дня до лечения, в начале лечения и при каждом последующем увеличении дозы препарата. В зависимости от общего риска развития СЛО

пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.

Гипоурикемические препараты

Пациенты с высокими уровнями мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические препараты в течение 2-3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы титрования дозы.

Лабораторные исследования

Перед приемом первой дозы: у всех пациентов перед приемом первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе титрования.

После приема первой дозы: у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО. биохимический анализ крови необходимо проводить через 6-8 часов и 24 часа после приема первой дозы венетоклакса. Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 часа после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и, затем, при каждом последующем повышении дозы у пациентов, у которых сохраняется высокий риск развития СЛО.

Госпитализация

На основании оценки врача, некоторым пациентам, особенно тем из них, кто подвержен высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 часа после приема дозы (см. раздел Побочное действие). В зависимости от результатов повторной оценки риска следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.

Влияние на способность управлять транспортных средствами, механизмами

Препарат Венклекста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. У некоторых пациентов, принимавших препарат Венклекста, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке у них способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Таблетки 10 мг

По 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной. Таблетки 50 мг

По 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной. Таблетки 100 мг

По 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

По 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

По 4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной, по четыре пачки картонные в пачке картонной.

Срок годности

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °с.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «Эббви»

125047, г. Москва, ул. Лесная, д. 7, этаж 4, помещение 1

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы ЭббВи Айрлэнд НЛ Б.В.

Манорхамилтон Роуд, Слайго. Ирландия/Manorhamilton Road, Sligo, Ireland

Фасовщик (первичная упаковка), упаковщик (вторичная упаковка), выпускающий контроль качества

ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ, Германия

Кнолльштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany

Наименование и адрес организации, уполномоченной принимать претензии на лекарственный препарат:

ООО «ЭббВи»

125047, г. Москва, ул. Лесная, д.7, БЦ «Белые Сады», здание «А» тел. (495) 258 42 77 факс (495) 258 42 87

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Резюме профиля безопасности для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

Общий профиль безопасности препарата Венклекста основывается на данных клинических исследований с участием 758 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, в которых сравнивали лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, или в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из двух исследований 3 фазы, двух исследований 2 фазы и одного исследования 1 фазы. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 212 пациентов с коморбидностями, которые ранее не получали лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с обинутузумабом. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 194 пациентов, которые ранее получали лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с ритуксимабом. Монотерапия венетоклаксом изучалась в ходе исследований 2 и 1 фаз с участием 352 пациентов, ранее получавших лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, в т.ч. 212 пациентов с делецией 17p и 146 пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами сигнального пути B-клеточного рецептора.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥20%) любой степени у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции: нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей.

Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были пневмония, сепсис, фебрильная нейтропения и СЛО. Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших препарат Венклекста в качестве монотерапии, были пневмония и фебрильная нейтропения.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

В таблице 7 представлен обзор зарегистрированных показателей частоты нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне приема препарата Венклекста в качестве монотерапии или в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов по MedDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000 но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 7. Нежелательные лекарственные реакции, которые наблюдались у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста

^а В клинических исследованиях фиксировались нежелательные явления с наиболее высокой частотой встречаемости.

Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития НЛР

В клинических исследованиях, из-за нежелательных реакций лечение было прекращено:

• у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• у 11% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

В клинических исследованиях наблюдалось снижение дозы по причине развития нежелательных реакций:

• у 21% пациентов, получающих комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• у 15% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• у 14% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

В ходе клинических исследований были вынуждены временно прервать лечение по причине развития нежелательных реакций:

• 74% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• 71% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• 40% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

Наиболее распространенной нежелательной реакцией в вышеперечисленных исследованиях, которая привела к снижению дозы венетоклакса, была нейтропения (41%, 43% и 5% соответственно).

Резюме профиля безопасности для пациентов с ОМЛ

Клиническое исследование VIALE-A

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=283) в сравнении с плацебо в комбинации с азацитидином (N=144) оценивали в ходе двойного слепого исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 7.6 месяца (диапазон от <0.1 до 30.7 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином и 4.3 месяца (диапазон от 0.1 до 24.0 месяца) в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

Медиана количества циклов приема азацитидина равна 7.0 (диапазон от 1.0 до 30.0) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином и 4.5 (диапазон от 1.0 до 26.0) в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 83% пациентов, из них наиболее частыми (≥5%) были фебрильная нейтропения (30%), пневмония (23%) и сепсис (16%). В группе плацебо в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 73% пациентов.

Развитие нежелательных реакций стало причиной прекращения лечения у 24% пациентов, уменьшения дозы венетоклакса у 2% пациентов и временного прекращения терапии у 72% пациентов в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином.

Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 53% пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл. Развитие нежелательных реакций стало причиной прекращения лечения у 20% пациентов, уменьшения дозы плацебо у 4% пациентов и временного прекращения терапии плацебо у 57% пациентов в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином ни одно явление не привело к прекращению применения венетоклакса у ≥5% пациентов.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥5%), которые привели к временному прекращению терапии венетоклаксом в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, были фебрильная нейтропения (20%), нейтропения (20%), пневмония (14%), тромбоцитопения (10%) и сепсис (8%). В группе плацебо в комбинации с азацитидином наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥5%), которые привели к временному прекращению терапии плацебо, были пневмония (14%), нейтропения (10%) и сепсис (6%).

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с азацитидином, составили 7% (21/283) и 15% (43/283) соответственно.

В таблице 8 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследования VIALE-A.

Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных по классу систем органов согласно MedDRA, проценту пациентов с данной реакцией и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 8. Частые (≥10%) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5% чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2% чаще для степени тяжести ≥3 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином по сравнению с плацебо в комбинации с азацитидином

^а В т.ч. тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.

^b В т.ч. нейтропения и снижение количества нейтрофилов.

^с В т.ч. анемия и снижение уровня гемоглобина.

^d В т.ч. сепсис, вызванный Escherichia, септический шок, бактериемия, сепсис, вызванный Staphylococcus, сепсис, вызванный Klebsiella, синегнойный сепсис, уросепсис, бактериальный сепсис, кандидамикотический сепсис, клостридиальный сепсис, энтерококковый сепсис, грибковый сепсис, нейтропенический и стрептококковый сепсис.

^е В т.ч. вертиго, головокружение, обморок и предобморочное состояние.

^f В т.ч. несколько терминов; носовое кровотечение, петехии и гематома наблюдались у ≥5% пациентов.

Другие нежелательные реакции (любой степени тяжести), зарегистрированные в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, представлены ниже.

Со стороны ЖКТ: боли в области живота (11%).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^а (4%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония^b (34%), инфекция мочевыводящих путей (9%).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышенный уровень билирубина в крови (7%), уменьшение массы тела (13%).

Со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия (29%), синдром лизиса опухоли (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль (11%).

^а Включает следующие термины: острый холецистит, холелитиаз, холецистит и хронический холецистит.

^b Включает следующие термины: пневмония, легочная инфекция, бронхопульмональный аспергиллез, грибковая пневмония, клебсиеллезная пневмония, атипичная пневмония, вирусная пневмония, инфекционный плевральный выпот, гемофильная пневмония, пневмококковая пневмония, респираторно-синцитиальная вирусная пневмония, легочный микоз, легочный нокардиоз и туберкулез.

Клиническое исследование Ml4-358

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=84) или децитабином (N=31) оценивали в ходе нерандомизированного исследования с участием пациентов, у которых ОМЛ был диагностирован впервые.

Венетоклакс в комбинации с азацитидином

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тошнота (64%), диарея (61%), тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (54%), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (46%), гипокалиемия (35%), фебрильная нейтропения (39%), рвота (38%), утомляемость (36%) и пневмония^а (38%).

Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 77% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 25% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к отмене приема препарата (≥2 %), были фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 68% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥5%), были фебрильная нейтропения, снижение числа нейтрофилов и пневмония.

Из-за нежелательных реакций доза венетоклакса была снижена у 1% пациентов. У 1 пациента доза была снижена из-за снижения числа нейтрофилов.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с азацитидином, составили 2.4% (2/84) и 8.3% (7/84) соответственно.

^а Включает следующие термины: пневмония, легочная консолидация и микотическая пневмония.

Венетоклакс в комбинации с децитабином

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (71%), фебрильная нейтропения (65%), тошнота (65%), утомляемость (45%), пневмония^а (45%), диарея (45%), гипокалиемия (35%), артериальная гипотензия (35%), снижение аппетита (32%), головокружение (39% для одного термина), рвота (39%), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (35%) и головная боль (32%).

Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 81% пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 26% пациентов. Самой частой нежелательной реакцией, приведшей к отмене приема препарата (≥5%), была пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 65% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥5%), были фебрильная нейтропения, нейтропения/снижение числа нейтрофилов, пневмония и снижение числа тромбоцитов.

Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 6% пациентов. Явления, зарегистрированные более чем у одного пациента, отсутствуют.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с децитабином, составили 6% (2/31) и 10% (3/31) соответственно.

^а Включает следующие термины: пневмония, микотическая пневмония и легочная инфекция.

Клиническое исследование VIALE-C

Безопасность венетоклакса (суточная доза 600 мг) в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=142) по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=68) оценивали в ходе двойного слепого рандомизированного исследования (на основании данных, полученных в ходе последующего наблюдения продолжительностью 6 месяцев с датой прекращения сбора данных 15 августа 2019 года) с участием пациентов с впервые выявленным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 4.1 месяца (диапазон от <0.1 до 23.5 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина и 1.7 месяца (диапазон от 0.1 до 20.2 месяца) в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Медиана количества циклов применения низких доз цитарабина равна 4 (в диапазоне от 1.0 до 22.0) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина и 2 (в диапазоне от 1.0 до 22.0) (28-дневный цикл) в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы у 67% пациентов в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, с наиболее частыми (≥10%) явлениями пневмонии (20%), фебрильной нейтропении (17%) и сепсиса (13%). В группе плацебо с низкими дозами цитарабина о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 62% пациентов. Наиболее частыми явлениями были фебрильная нейтропения (18%), сепсис (18%) и пневмония (16%).

В группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина развитие нежелательных реакций привело к отмене лечения у 26% пациентов, уменьшению дозы венетоклакса у 10% пациентов и временному прекращению терапии у 63% пациентов.

Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 37% пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл.

Развитие нежелательных реакций стало причиной отмены лечения у 24% пациентов, уменьшения дозы плацебо у 7% пациентов и временного прекращения терапии плацебо у 51% пациентов в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая стала причиной отмены лечения в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была пневмония (7%); сепсис (4%) не являлся часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая привела к отмене терапии в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией (≥2%), развитие которой требовало уменьшения дозы в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была тромбоцитопения (2%). Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥5%), развитие которых требовало временного прекращения терапии в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, были нейтропения (23%), тромбоцитопения (15%), пневмония (8%), фебрильная нейтропения (8%) и анемия (6%), а в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина — пневмония (12%), тромбоцитопения (9%), фебрильная нейтропения (7%), нейтропения (6%) и сепсис (6%).

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, составили 13% (18/142) и 20% (29/142) соответственно.

В таблице 9 представлены нежелательные реакции, обнаруженные при изучении данных исследования VIALE-C, полученных в ходе последующего наблюдения продолжительностью 6 месяцев с датой прекращения сбора данных 15 августа 2019 года.

Таблица 9. Частые (≥10%) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5% чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2% чаще для степени тяжести ≥3 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина

^а В т.ч. тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.

^b В т.ч. нейтропения и снижение количества нейтрофилов.

^с В т.ч. пневмония, легочная инфекция, микотическая пневмония, легочный микоз, бронхопульмональный аспергиллез, плазмоклеточная пневмония, вызванная грибковыми организмами Pneumocystis jirovecii, цитомегаловирусная пневмония, пневмония, вызванная синегнойной палочкой.

^d В т.ч. вертиго, головокружение, обморок и предобморочное состояние.

^е Включает несколько терминов; не наблюдалось развития явлений у ≥5% пациентов.

Другие нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, представлены ниже.

Со стороны ЖКТ: стоматит (10%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: утомляемость (16%), общая слабость (12%).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^а (2%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис^b (15%), инфекция мочевыводящих путей (7%).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: уменьшение массы тела (10%).

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита (22%), синдром лизиса опухоли (6%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в суставах (8%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: диспноэ (8%).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (10%).

^а Включает следующие термины: острый холецистит, холецистит и хронический холецистит.

^b Включает следующие термины: сепсис, септический шок, бактериемия, нейтропенический сепсис, бактериальный сепсис, стафилококковый сепсис.

Клиническое исследование Ml4-387

Венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тошнота (70%), тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (61%), диарея (50%), гипокалиемия (49%), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (46%), фебрильная нейтропения (44%), утомляемость (43%), снижение аппетита (37%), анемия/снижение уровня гемоглобина (32%) и рвота (30%).

Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 91% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 33% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, развитие которых требовало отмены терапии венетоклаксом (≥2%), были тромбоцитопения, сепсис и внутричерепное кровоизлияние.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 59% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения венетоклаксом (≥5%), были тромбоцитопения и нейтропения.

Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 7% пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥2%), была тромбоцитопения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром лизиса опухоли

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

При лечении препаратом Венклекста синдром лизиса опухоли является важным выявленным риском. В начальных исследованиях 1 фазы по подбору дозы с более короткой (2-3 недели) фазой повышения дозы и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13% (у 10/77; 5 случаев СЛО, установленного на основании лабораторных показателей, и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями), включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности, в одном из которых потребовался диализ.

Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями АЧЛ не ниже 25 × 10⁹/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения препарата в дозе 20 мг и 50 мг в фазе повышения дозы (см. раздел «Режим дозирования»).

У 168 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 недель была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 2%. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 ч удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия >6 ммоль/л, мочевой кислоты >476 мкмоль/л, кальция <1.75 ммоль/л или фосфора >1.5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25 × 10⁹/л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были ≥50 мл/мин.

В ходе открытого рандомизированного исследования 3 фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 3% (6/194). После включения в исследование 77 из 389 пациентов в протокол были внесены поправки, включавшие проведение рекомендуемой профилактики СЛО и меры по наблюдению за развитием СЛО, описанные в разделе «Режим дозирования» и «Особые указания» (см. раздел «Режим дозирования» и «Особые указания»). Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение 2 дней. Все 6 пациентов завершили фазу повышения дозы с достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер по профилактики и контролю СЛО (см. раздел «Режим дозирования» и «Особые указания»). Частота отклонений лабораторных показателей от нормы ≥3-й степени тяжести, связанных с СЛО, составляли 1% для гиперкалиемии, 1% для гиперфосфатемии и 1% для гиперурикемии.

В ходе открытого рандомизированного исследования 3 фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 1.4% (3/212). Все три случая СЛО были купированы и не привели к выходу пациентов из исследования. Введение обинутузумаба было приостановлено в двух случаях в связи со случаями СЛО.

Острый миелоидный лейкоз

Клинические исследования VIALE-A и VIALE-C

В ходе рандомизированного исследования фазы 3 VIALE-A с применением венетоклакса в комбинации с азацитидином частота развития СЛО (синдром лизиса опухоли) составляла 1.1% (3/283, 1 клинический случай развития СЛО), а в ходе исследования фазы 3 V1ALE-C частота развития СЛО составляла 5.6% (8/142, 4 клинических случая развития СЛО, 2 из которых завершились смертельным исходом). В ходе исследования потребовалось снижение уровня лейкоцитов в крови до <25 × 10⁹/л перед началом лечения венетоклаксом и добавление схемы увеличения дозы к стандартной профилактике и мерам по текущему контролю (см. «Режим дозирования»). Развитие всех случаев СЛО произошло во время увеличения дозы.

Венетоклакс в комбинации с децитабином (M14-358)

Сообщений о лабораторных или клинических случаях развития СЛО при использовании венетоклакса в комбинации с децитабином не поступало.

Нейтропения

Установлен риск развития нейтропении при приеме препарата Венклекста.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 58%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, 41% были вынуждены прервать лечение, 2% пациентов — прекратить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 25%, нейтропении 4 степени — 28%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 22 дня (диапазон: 2-363 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6% пациентов, инфекции ≥3 степени тяжести — у 19%, серьезные инфекции — у 19%.

В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 61%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, 43% были вынуждены прервать лечение, 3% пациентов — завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 32%, нейтропении 4 степени — 26%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 8 дней (диапазон: 1-712 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 4% пациентов, инфекции ≥3 степени тяжести — у 18%, серьезные инфекции — у 21%.

Острый миелобластный лейкоз

Клиническое исследование VIALE-A

В ходе исследования VIALE-A развитие нейтропении не менее 3-й степени было зарегистрировано у 45% пациентов. О развитии следующих нежелательных реакций сообщалось в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином в сравнении с группой плацебо в комбинации с азацитидином соответственно: фебрильная нейтропения — 42% против 19%, инфекции не менее 3-й степени тяжести — 64% против 51% и серьезные инфекции — 57% против 44%.

Клиническое исследование M14-358

В ходе исследования M14-358 о развитии нейтропении сообщалось у 35% (любой степени тяжести) и 35% (3-й и 4-й степени) пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с децитабином.

Клиническое исследование VIALE-C

В ходе исследования VIALE-C о развитии нейтропении не менее 3-й степени сообщалось у 53% пациентов. Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина в сравнении с группой плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина соответственно: фебрильная нейтропения — 32% против 29%, инфекции не менее 3-й степени тяжести — 43% против 50% и серьезные инфекции — 37% против 37%.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли, включая случаи со смертельным исходом, наблюдался у пациентов, с высокой опухолевой нагрузкой, которые ранее получили лечение ХЛЛ при применении препарата Венклекста.

Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы. Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе сопутствующими заболеваниями. Пациенты с большой опухолевой нагрузкой (например, любой лимфатический узел диаметром не менее 5 см или значение АЧЛ не ниже 25 х 109/л) подвержены более высокому риску развития СЛО в начале терапии венетоклаксом. Пониженная функция почек (значение КК <80 мл/мин) еще больше повышает риск развития СЛО. У пациентов следует оценить риск развития СЛО и назначить им соответствующую профилактику СЛО, включая гидратацию и гипоурикемические препараты. Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и безотлагательно устранять выявленные отклонения. При необходимости следует прекратить лечение (см. раздел Способ применения и дозы). По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (внутривенная гидратация, частый мониторинг, госпитализация). Необходимо следовать указаниям, которые приведены в подразделе Профилактика синдрома лизиса опухоли (см. ниже).

Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и фазе титрования дозы (см. разделы Способ применения и дозы и Противопоказания). Ингибиторы P-gp или BCRP также могут увеличить экспозицию венетоклакса (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Профилактика синдрома лизиса опухоли

Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы. Риск развития СЛО может постепенно снижаться по мере уменьшения опухолевой нагрузки в ходе лечения венетоклаксом.

Перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должна быть проведена оценка опухолевой нагрузки, включая рентгенологическое обследование (например, КТ). Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы. Необходимо принять меры профилактики, описанные в разделе Способ применения и дозы. По мере повышения общего риска меры профилактики должны стать более интенсивными.

Нейтропения

У пациентов, принимавших венетоклакс, наблюдалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести. В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу препарата (см. раздел Способ применения и дозы). В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных или умеренных индукторов CYP3A4 (см. разделы Противопоказания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Применение у женщин детородного возраста

В период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции (см. раздел Применение при беременности и в период грудного вскармливания).

Гидратация

Для снижения риска развития СЛО в фазе титрования дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациентов следует проинструктировать, что, начиная со второго дня до начала лечения и в течение всей фазы титрования дозы, они должны потреблять большое количество воды в течение дня. Пациентам следует объяснить, что они должны выпивать 1,5­2,0 литра воды ежедневно, начиная со второго дня до лечения, в начале лечения и при каждом последующем увеличении дозы препарата. В зависимости от общего риска развития СЛО

пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.

Гипоурикемические препараты

Пациенты с высокими уровнями мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические препараты в течение 2-3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы титрования дозы.

Лабораторные исследования

Перед приемом первой дозы: у всех пациентов перед приемом первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе титрования.

После приема первой дозы: у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО. биохимический анализ крови необходимо проводить через 6-8 часов и 24 часа после приема первой дозы венетоклакса. Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 часа после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и, затем, при каждом последующем повышении дозы у пациентов, у которых сохраняется высокий риск развития СЛО.

Госпитализация

На основании оценки врача, некоторым пациентам, особенно тем из них, кто подвержен высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 часа после приема дозы (см. раздел Побочное действие). В зависимости от результатов повторной оценки риска следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.