Вифенд инструкция по применению цена

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав и форма выпускa

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Состав

В 1 таблетке вориконазола 50 мг и 200 мг. Лактозы моногидрат, крахмал, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, повидон, как вспомогательные вещества.

В 1 мл суспензии вориконазола 40 мг.

В 1 флаконе лиофилизата вориконазола 200 мг.

Форма выпуска

Таблетки в оболочке 50 мг и 200 мг.

Порошок для приготовления суспензии с мерной ложкой и шприцом.

Лиофилизат для приготовления инфузионного раствора 200 мг.

Фармакологическое действие

Противогрибковое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Противогрибковый препарат группы триазолов, имеющий широкий спектр действия. Механизм действия связан с ингибированием биосинтеза эргостерола, необходимого для построения клетки гриба. Противогрибковая активность препарата включает все штаммы Candida spp., штаммы Aspergillus spp., а также Scedosporium spp, которые практически не чувствительны к прочим противогрибковым средствам.

Эффективен при инфекциях, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Blastoschizomyces capitatus, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Conidiobolus coronatus, Exserohilum rostratum, Fonsecaea pedrosoi, Exophiala spinifera, Madurella mycetomatis, Penicillium spp., Paecilomyces lilacinus, штаммов Acremonium spp., Bipolaris spp., Alternaria spp., Histoplasma capsulatum, Cladophialophora spp. Рост штаммов подавлялся при концентрациях 0,05 — 2 мкг/мл.

Фармакокинетика

Полностью всасывается при приеме внутрь. Биодоступность составляет 96%. Сmах в крови определяется через 1-2 ч. При приеме с жирной пищей Сmах снижается на 34%. Всасывание не зависит от кислотности желудочного содержимого. Активно распределяется в ткани и определяется в спиномозговой жидкости. Связывание с белками — 58%.

Метаболизируется изоферментами цитохрома Р450. Фермент CYP2C19 играет важную роль при этом, но обладает генетическим полиморфизмом (пониженный метаболизм у 20% азиатов). Основной метаболит (72% среди всех метаболитов) — N-оксид. Он обладает незначительной противогрибковой активностью. С мочой в неизмененном виде выводится 2% дозы, причем большая часть в течение 96 ч после применения препарата. Период полувыведения составляет 6 часов.

Показания к применению

• кандидоз пищевода;
• инвазивный аспергиллез;
• кандидемия при отсутствии нейтропении;
• инвазивные кандидозы тяжелого течения;
• грибковые инфекции, которые вызваны Fusarium spp. и Scedosporium spp.;
• тяжелые инвазивные инфекции при непереносимости других противогрибковых препаратов;
• профилактика грибковых инфекций при рецидиве лейкоза, снижении функции иммунной системы, нейтропении, после трансплантации стволовых клеток.

Противопоказания

• гиперчувствительность;
• одновременное применение с терфенадином, цизапридом, астемизолом, хинидином;
• одновременное применение с сиролимусом, рифампицином, карбамазепином;
• совместный прием с алкалоидами спорыньи;

С осторожностью назначается при тяжелой печеночной и почечной недостаточностью, у детей до 2 лет, поскольку безопасность применения не установлена.

Побочные действия

Чаще встречаемые побочные реакции:

• головная боль;
• тремор;
• зрительные нарушения («пелена» перед глазами, фотофобия);
• сыпь (макулопапулезная, папулезная, макулезная), кожный зуд, алопеция, дерматит, эритема;
• лихорадка;
• синуситы, гриппоподобный синдром;
• хейлит, гастроэнтерит;
• рвота, диарея, тошнота;
• гепатит;
• холецистит, увеличение печени;
• боль в животе;
• периферические отеки;
• боль в грудной клетке;
• отек легких;
• нарушение дыхания;
• снижение АД;
• галлюцинации, депрессия, тревога;
• тромбофлебит, флебит;
• панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия;
• повышение концентрации креатинина;
• гипокалиемия, гипогликемия;
• повышение активности ACT, AJIT.

Реже встречаемые побочные реакции:

• фибрилляция желудочков, предсердная аритмия, желудочковая экстрасистолия;
• лимфангит;
• боль в спине;
• артрит;
• отек головного мозга;
• гипертонус, нистагм;
• судороги, энцефалопатия;
• печеночная энцефалопатия;
• периферическая нейропатия;
• склерит, диплопия, блефарит;
• атрофия зрительного нерва;
• вертиго, шум в ушах;
• запор, гингивит, панкреатит, псевдомембранозный колит;
• агранулоцитоз, эозинофилия;
• гипертиреоз, гипотиреоз.

Вифенд, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Лечение начинают с внутривенного введения, а после клинического улучшения переходят на пероральные формы препарата. Действие препарата при внутривенном введении в два раза выше, чем при приеме внутрь в такой же дозе. Лечение проводится под строгим врачебным контролем.

Таблетки Вифенд следует принимать внутрь за 1 час до или через 1 ч после еды. Взрослым назначают в первые сутки в насыщающей дозе — 400 мг каждые 12 часов пациентам с весом более 40 кг и 200 мг каждые 12 часов при весе пациента менее 40 кг. Поддерживающие дозы при всех заболеваниях составляют 200 мг каждые 12 часов у больных с весом более 40 кг. В данном случае целесообразнее назначать Вифенд 200 мг.

Больные с весом менее 40 кг принимают 100 мг препарата каждые 12 часов. Поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг и соответственно до 150 мг в зависимости от веса больного. Если отмечается плохая переносимость препарата в этой дозе ее снижают вновь до 200 мг (или 100 мг) и принимают каждые 12 часов.

Суспензия Вифенд готовится путем добавления к порошку воды в количестве 46 мл в два приема. Отмеривается вода мерной чашкой. Затем следует хорошо встряхнуть флакон для получения суспензии. Готовая суспензия годна в течение 14 дней, поэтому на флаконе нужно отметить конечный срок годности. Перед употреблением флакон хорошо встряхивают течение 10 секунд. Используя мерный шприц, отмеривают необходимое количество для приема: в 5 мл суспензии содержится 200 мг вориконазола, соответственно в 2,5 мл — 100 мг. Это является поддерживающей дозой при всех заболеваниях, которая принимается каждые 12 часов в зависимости от веса больного — 5 мл или 2,5 мл.

Если по мнению врача доза неэффективна, она увеличивается до 7,5 мл суспензии (300 мг) для пациентов с весом более 40 кг или до 3,75 мл (150 мг) для пациентов с весом менее 40 кг. Длительность перорального лечения зависит от результатов микологического исследования, но в целом не должна превышать 6 месяцев.

Профилактический прием препарата после трансплантации начинают в день ее проведения и продолжают до 3-х месяцев. В редких случаях профилактику продлевают до 6 месяцев если проводится иммуносупрессивная терапия или развивается реакция «трансплантат против хозяина». Режим дозирования при профилактике такой же, как и при лечении.

Передозировка

Случаи передозировки отмечались у детей, которым вводилась доза, превышающая рекомендованную в пять раз. Антидот не известен. При передозировке препарата, принятого внутрь, проводится промывание желудка, показана симптоматическая терапия. Действующее вещество удаляется при гемодиализе.

Взаимодействие

Уровень активного вещества в крови значительно снижается при применении с рифампицином и карбамазепином, которые противопоказано назначать.

Отмечается незначительное взаимодействие, и коррекция доз не требуется при применении с циметидином и ранитидином. Не оказывают существенного влияния эритромицин и азитромицин.

Вориконазол может существенно повысить концентрации веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP450: терфенадин, цизаприд, астемизол, пимозид, алкалоиды спорыньи, сиролимус и хинидин, поэтому применять данные препараты одновременно с вориконазолом противопоказано.

При применении следующих препаратов с вориконазолом необходима коррекция доз в плане уменьшения, поскольку он повышает концентрации этих препаратов в плазме: циклоспорин, такролимус, варфарин, фенпрокумон, аценокумарол, производные сульфонилмочевины, ловастатин, бензодиазепины, винкристин и винбластин.

Значимого взаимодействия со следующими препаратами не выявлено: преднизолон, дигоксин, микофеноловая кислота.

Фенитоин снижает Сmах Вифенда, а последний повышает Сmах фенитоина, поэтому при их одновременном применении рекомендуется определение уровней фенитоина.

Рифабутин снижает Сmах действующего вещества. Если возникает необходимость совместного применения, то поддерживающую дозу Вифенда необходимо с 200 мг до 350 мг. Дозу омепразола рекомендуется уменьшить вдвое. Индинавир не оказывает существенного влияния.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Температура до 25°С.

Срок годности

Таблетки 3 года.

Аналоги Вифенда

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Вориконазол Канон, Вориконазол Тева, Виканд, Бифлурин.

Отзывы о Вифенде

Препарат Вифенд® является препаратом первой линии для лечения инвазивного аспергиллеза, который развивается у лиц, получающих иммуносупрессивную терапию при гранулематозной и миеломной болезни, у больных острыми лейкозами. Инвазивные микозы являются довольно частым осложнением после аллогенной трансплантации органов, поэтому необходима адекватная профилактика, которая является условием успешной аллотрансплантации.

Исследования показали, что применение препарата для первичной профилактики у этих пациентов эффективно и безопасно. Вориконазол имеет большую эффективность в отношении грибов рода Aspergillus по сравнению с итраконазолом, обладает меньшей токсичностью, большей биодоступностью при пероральном приеме. Также часто препарат применяют ВИЧ-инфицированные при кандидозе пищевода и больные с рефрактерными грибковыми инфекциями. Это имеет отражение в отзывах — все отмечают, что лечение эффективное и проводится длительно.

• «… У ребенка острый лимфобластный лейкоз. Проводили курсы химиотерапии, после которых ослаблен, развилась грибковая инфекция в легких. Лечение очень длительное и очень дорогое. Вифенд принимали более четырех месяцев».
• «… У дочери острый миелобластный лейкоз. Болезнь протекала тяжело и плюс осложнение — грибковое поражение легких. Принимаем ужу полгода и еще сказали столько же. Лечение очень дорогое».
• «… У меня лимфома Ходжкина. Перенес 12 курсов химии, после провели аутотрансплантацию. По поводу развившегося аспергиллеза легких принимал этот препарат. Через 5 месяцев приема анализ на аспергиллез отрицательный».
• «… После перенесенных курсов химиотерапии развился аспергиллёз. Принимала препарат 3 месяца до получения отрицательных анализов».
• «… У ребенка неходжинская лимфома, прошел 3 курса лечения. Все это время принимает Вифенд».

Цена Вифенда, где купить

В настоящий момент купить Вифенд можно в аптечной сети Москвы, Санкт-Петербурга, Кемерово, Челябинска, Новокузнецка, Томска, где представлены все формы выпуска препарата: таблетки 200 мг №14 стоимостью 21800-25221 руб., стоимость 1 флакона порошка для приготовления суспензии составляет 34413 руб., а 1 флакона лиофилизата для инфузий — 5690-6108 руб.

Вифенд таблетки — РФарм — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

П N015540/01

Торговое наименование препарата

Вифенд®

Международное непатентованное наименование

Вориконазол

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: вориконазол — 50 мг или 200 мг:

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 62,50 мг/250,00 мг, крахмал прежелатинизированный 21.00 мг/84.00 мг, кроскармеллоза натрия 7,50 мг/30.00 мг, повидон 7,50 мг/30,00 мг, магния стtарат 1,50 мг/6,00 мг;

пленочная оболочка: опадрай белый OY-LS-28914 (гиgромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин) 3,75 мг/15,00 мг.

Описание

Дозировка 50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «VORSO» на одной стороне и «Pfizer» — на другой стороне.

Дозировка 200 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «VOR200» на одной стороне и «Pfizer» — на другой стороне.

Ядро таблеток на поперечном разрезе имеет белый или почти белый цвет.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковое средство

Код АТХ

J02AC03

Фармакодинамика:

Механизм действия

Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием дсметилирования 14α-стерола, опосредованного через грибковый цитохром Р₄₅₀, который является ключевым этапом биосинтеза эргостсрола. Накопление 14α-метилстерола коррелируете последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Выло установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р₄₅₀ грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р₄₅₀ млекопитающих.

Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

Invitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношенииCandida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммовAspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включаяScedosporium spp. илиFusarium spp., которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванныхAspergillus spp., включаяA. flavus, A. fumigatus, A. lerreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp.. включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua, и С. guilliermondii, Scedosporium spp.. включаяS. apiospermum, S. prolificans иFusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванныхAlternaria spp., Blastomycesdermatitidis, Blastoschizomycescapitalus. Cladosporium spp.,Coccidioidesimmitis, Сonidioboluscoronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohilumrostratum, Exophialaspinifera, Fonsecaeapedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyceslilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsisbrevicaulis иTrichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазолаinvitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp..Alternaria spp.,Bipolaris spp.,Cladophialopliora spp..Hisloplasmacapsulation. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазолаinvitro в отношенииCurvularia spp. иSporothrixspp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Фармакокинетика:

О6щая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUCτ). Увеличение пероралыюй дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC, в среднем в 2.5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг.

При приеме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола. а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. При многократном приеме вориконазола с пищей с большим содержанием жиров С_mах и AUCτ снижаются на 34 % и 24 %, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает па активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований invitro вориконазол метаболизируется под действием изофермептов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата. После многократного приема вориконазола внуnрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83 % и 80 % дозы препарата, соответственно. Большая часть (> 94 %) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения.

Период полувыведения (Т_1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внугрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особым группах

Пол

При многократном приеме вориконазола внутрь С_mах и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_mах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 % выше, чем у мужчин. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

Возраст

При многократном приеме вориконазола в виде таблеток внутрь С_mах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_mах и AUCτ у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет.

Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.

Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

Дети

Предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) два раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь па популяциониом фармакокинстическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции ночек

При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией почек и больными с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (KK) -41-60 мл/мин) до тяжелой (KK < 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUCτ вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. При многократном приеме препарата внутрь AUCτ вориконазола сопоставима у больных с циррозом печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/су г, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинстике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С но классификации Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата см. в разделе «Способ применения и дозы».

Показания:

Инвазивный аспергиллез.

Кандидемия у пациентов без нейтропении.

Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei).

Кандидоз пищевода.

Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.

Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.

Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропепией, из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза).

Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания:

Препарат Вифенд® противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.

Противопоказано одновременное применение Вифенда® и следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): субстраты изофермента CYP3A4 — терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах); ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р₄₅₀ и Р-гликопротеина).

Препарат Вифенд® противопоказан детям в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).

Противопоказано применение у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

С осторожностью:

Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов.

Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.

Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмичсскими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиоиатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.

Также следует соблюдать осторожность при применении препарата Вифенд у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Беременность и лактация:

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тex случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Вифенд® должны использовать надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы:

Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалисмия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. также раздел «Побочное действие»).

Взрослые пациенты

Назначепие препарата Вифенд® следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при пероральном приеме, достигающую 96 % (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата Вифенд® :

	Внутривенно	Внутрь
Пациенты с массой тела 40 кг н более	Пациенты с массой тела менее 40 кг
Насыщающая доза — все показания (первые 24 ч)	6 мг/кг каждые 12ч	не рекомендуется	не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 ч)
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных	3-4 мг/кг каждые 12ч	200 мг каждые 12ч	100 мг каждые 12ч
Инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. / другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции	4 мг/кг каждые 12 ч	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч
Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении	3-4 мг/кг каждые 12 ч	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч
Кандидоз пищевода	Не установлено	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч

Подбор дозы для приема внутрь

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вифенд® для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг каждые 12 ч до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (то есть 300 мг внутрь каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг — до 100 мг каждые 12 ч). Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивиой терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ).

Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались.

Режим дозирования с целью профилактики такой же. как и с целыо лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легкой или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансфсразы (AЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.

Больным с легкими или средне тяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вифенд®, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С но классификации Чайлд-Пью) препарат Вифенд® следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Применение у детей

Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.

Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

	Внутривенно	Внутрь
Насыщающая доза (первые 24 ч)	9 мг/кг каждые 12 ч	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 ч)	X мг/кг 2 раза в сутки	9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки)

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема препарата Вифенд® следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались.

Рекомендации по применению вориконазола внутрь у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность препарата Вифенд® в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение нищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, ч то всасывание вориконазола при приеме внутрь в виде таблеток будет иным, чем у взрослых.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг пли более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых.

Коррекция дозы

При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Побочные эффекты:

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачаственными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные больные с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или иола не выявлено. Критерии оценки частоты: очень часто ≥10 %; часто ≥ 1 % и < 10 %; нечасто ≥0,1 % и < 1 %; редко > 0,01 % и < 0,1 %, очень редко < 0,01%, частота неизвестна — невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.

Нарушения со стороны сердца: часто — наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия; редко — аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения со стороны сосудов: часто — артериальная гипотензия, флебит; нечасто — тромбофлебит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто — депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто — отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко — печеночная энцефалопатия, синдром Гиенна-Барре.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия; часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто — неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия, блефарит; редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго, гипоакузия, шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто —угнетение дыхания; часто — отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто — хейлит, диспепсия, запор; нечасто — дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто — некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиморфная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь; редко — псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема;частота неизвестна — кожная форма системной красной волчанки.

Нарушения со стороны опорно- двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в спине; нечасто — артрит; частота неизвестна — периостит.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко — гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто — периферические отеки; часто — гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).

Инфекции и инвазии: часто — синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто лихорадка; часто — озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта); нечасто — реакция/воспаление на месте инъекции.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции; редко — анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гииербилирубинемия); часто — желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто — холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печеночная недостаточность.

Психические расстройства: часто — галлюцинации, депрессия, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частота неизвестна — плоскоклеточный рак кожи.

Исследования: часто — повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови.

Побочное действие при применении у детей: было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Передозировка:

Известно о трех случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную.

Имеется сообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 минут. Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Взаимодействие:

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.

Особые указания:

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию. К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С.tropicalis, С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.

Однако in vitro активность вориконазола против грибков разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительностигрибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы.

Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с

множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия.кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения. Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциальнопроаритмическими состояниями:

— врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;

— кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

— синусовая брадикардия;

— существующие аритмии с клиническими проявлениями;

— одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см.раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Электролитные нарушения, например гипокалиемию. гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.

При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Гепатотоксичность. Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у больных с серьезными основными заболеваниями. Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у больных с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени. Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и AЛT) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжении лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдывает ее дальнейшее применение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом примерно у 21 % больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям. Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности. По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами.

Мониторинг функции почек. Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы. Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи. При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь. Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения больным (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

Длительное лечение

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционный периостит. Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.

Применение у детей. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для данной лекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени. У детей чаще отмечается повышение активности ферментов печени. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.

Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4). Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более

продолжительный мониторинг функции дыхания.

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента СYP3A4).

Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фенитоин (мощный индуктор цитохрома Р₄₅₀ и субстрат изофермента CYP2C9)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Рифабутин

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор иитохрома Р₄₅₀ , ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействиес другими лекарственными средствами»).

Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению С_mах и AUC_τ вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг и 200 мг.

Упаковка:

2, 7 или 10 таблеток в блистер из поливинилхлорида и алюминиевой фольги 1 блистер по 2, 7 или 10 таблеток; 2, 4 или 8 блистеров по 7 таблеток;

3, 5 или 10 блистеров по 10 таблеток в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности:

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

1. Влияние других препаратов на фармакокинетику вориконазола

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 —
CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или
снижение концентраций вориконазола в плазме.

Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со
следующими препаратами:

Рифампицин (индуктор CYP450): Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает С
_max в плазме и AUC_τ вориконазола на 93 и 96% соответственно. Одновременное применение
вориконазола и рифампицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ритонавир (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): Ритонавир (400 мг
каждые 12 ч) снижал С_max в равновесном состоянии и AUC_τ вориконазола, принимаемого
внутрь, в среднем на 66 и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока
не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С
_max в равновесном состоянии и AUC_τ ритонавира, также принимаемого повторно. Одновременное
применение вориконазола и ритонавира (400 мг каждые 12 ч) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (мощные индукторы CYP450):
карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например фенобарбитал), вероятно, значительно снижают
концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с
карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие
значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов не требуется:

Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН
желудочного сока): циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение С_max и AUC_τ
вориконазола на 18 и 23% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

Ранитидин (повышает рН желудочного сока): ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не
оказывает значимого влияния на С_max и AUC_τ вориконазола.

Антибиотики группы макролидов: эритромицин (ингибитор CYP3A4; 1 г 2 раза в сутки)
и азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) не оказывают существенного влияния на С_max и AUC_τ
вориконазола.

2. Действие вориконазола на другие препараты

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19,
CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повысить плазменные концентрации веществ, которые
метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Одновременное применение вориконазола со следующими препаратами
противопоказано:

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4): хотя
взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола
с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, т.к. повышение их
концентрации в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания
желудочков (см. раздел «Противопоказания»).

Сиролимус (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает С_max и AUC
_τ сиролимуса (2 мг однократно) на 556 и 1014% соответственно. Одновременное применение вориконазола и
сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами
не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и
дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом
противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови
следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное
наблюдение и/или коррекция доз.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пациентов, перенесших трансплантацию почки и
находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает С_max и AUC_τ циклоспорина по
крайней мере на 13 и 70% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин,
рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации
циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни
циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает С_max и AUC
_τ (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг
однократно) на 117 и 221% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус,
рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней
такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни
такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Варфарин (субстрат CYP2C9): одновременное применение вориконазола (300 мг 2
раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При
одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ.

Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, аценокумарол
(субстраты CYP2C9, CYP3A4): вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Если
больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать ПВ с короткими
интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): вориконазол может повысить
концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать
гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

Статины (субстраты CYP3A4): in vitro вориконазол ингибирует метаболизм
ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных
концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При их одновременном применении
рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось
развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): in vitro вориконазол ингибирует
метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение
плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолам, триазолам,
алпразолам), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов
рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): вориконазол может повысить содержание
алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется
обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

При одновременном применении вориконазола со следующими препаратами
значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется:

Преднизолон (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает С_max и
AUC_τ преднизолона (60 мг однократно) на 11 и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

Дигоксин (транспорт, опосредованный P-гликопротеином): вориконазол не
оказывает существенного влияния на С_max и AUC_τ дигоксина (0,25 мг 1 раз в сутки).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): вориконазол не
оказывает влияния на С_max и AUC_τ микофеноловой кислоты (1 г однократно).

3. Двустороннее взаимодействие

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор CYP450,
ингибитор и субстрат CYP3A4): в равновесном состоянии эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную С
_max и AUC_τ вориконазола в среднем на 61 и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном
состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает
равновесную С_max и AUC_τ эфавиренза в среднем на 38 и 44% соответственно. Одновременное
применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): одновременного
применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза
превышает возможный риск. Фенитоин (300 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_τ
вориконазола на 49 и 69% соответственно. Вориконазол (400 мг 2 раза в сутки) повышает С_max и AUC
_τ фенитоина (300 мг 1 раз в сутки) на 67 и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с
вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме.

Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза
последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч
внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Рифабутин (индуктор CYP450): рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижает С_max
и AUC_τ вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) на 69 и 78% соответственно. При одновременном
назначении рифабутина С_max и AUC_τ вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96
и 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в
дозе 400 мг 2 раза в сутки С_max и AUC_τ, соответственно, на 104 и 87% выше, чем при
монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает С_max
и AUC_τ рифабутина на 195 и 331% соответственно. Если ожидаемая польза от лечения превышает
риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола
следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь
у больных с массой тела менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном лечении рифабутином
и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные
эффекты рифабутина (например увеит).

Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4): омепразол (40 мг 1 раз
в сутки) повышает С_max и AUC_τ вориконазола на 15 и 41% соответственно. Коррекция дозы
вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает С_max и AUC_τ омепразола на 116 и
280%, соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется
уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые
являются субстратами CYP2C19.

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): индинавир (800 мг 3 раза в сутки) не
оказывает существенного влияния на С_max и AUC_τ вориконазола. Вориконазол существенно
не влияет на C_max, C_min и AUC_τ индинавира (800 мг 3 раза в сутки).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4): исследования
in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ
(например саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Исследования in vitro также показали, что ингибиторы
протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с
ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4,
ингибиторы или индукторы CYP450): Исследования in vitro показывают, что делавирдин может ингибировать
метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не
изучался. Вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При
одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует
наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

4. Фармацевтическая несовместимость

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: инфузию вориконазола не следует
проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными веществами, включая препараты для
парентерального питания (например Аминофузином 10% Плюс). Однако вориконазол может вводиться одновременно с
полным парентеральным питанием через отдельный вход многоканального катетера.

4,2% раствор натрия бикарбоната для в/в инфузий не совместим с вориконазолом, поэтому
его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с раствором в других
концентрациях не известна.

Данный препарат не следует смешивать с другими ЛС за исключением перечисленных в
разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий».

Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузий
препаратов крови.