Содержание
-
Структурная формула
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Химическое название
-
Брутто формула
-
Фармакологическая группа вещества Вориностат
-
Нозологическая классификация
-
Код CAS
-
Фармакологическое действие
-
Характеристика
-
Фармакология
-
Применение вещества Вориностат
-
Противопоказания
-
Ограничения к применению
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Вориностат
-
Взаимодействие
-
Передозировка
-
Способ применения и дозы
-
Меры предосторожности
-
Источники информации
-
Торговые названия с действующим веществом Вориностат
Структурная формула
Русское название
Вориностат
Английское название
Vorinostat
Латинское название
Vorinostatum (род. Vorinostati)
Химическое название
N-Гидрокси-N’-фенилоктандиамид
Брутто формула
C14H20N2O3
Фармакологическая группа вещества Вориностат
Нозологическая классификация
Код CAS
149647-78-9
Фармакологическое действие
—
противоопухолевое.
Характеристика
Ингибитор гистондиацетилазы.
Фармакология
Фармакодинамика
Вориностат является сильным ингибитором гистондеацетилаз (HDAC) — HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК50 <86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетильной группы от лизиновых остатков белков, в т.ч. гистонов и белков — факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов вызывает транскрипционную активацию генов, в т.ч. генов — супрессоров опухолей. Их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста.
Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток.
По данным исследований на клеточных культурах, вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими ЛС и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.
Фармакокинетика
Всасывание. После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей пациентами с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями AUC, Cmax в плазме крови и медианы (диапазона) Tmax составили (среднее значение ± стандартное отклонение) (5,5±1,8) мкмоль/ч·л, (1,2±0,62) мкмоль/л и 4 (2–10) ч соответственно.
После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, Сmax и медианы Тmax составили (4,2±1,9) мкмоль/ч·л, (1,2±0,35) мкмоль/л и 1,5 (0,5–10) ч соответственно.
Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Тmax на 2,5 ч) по сравнению с приемом натощак. В целом предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.
При пероральном многократном приеме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, Сmах и медианы Тmах в равновесном состоянии составили (6±2) мкмоль/ч·л, (1,2±0,53) мкмоль/л и 4 (0,5–14) ч соответственно.
Распределение. В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл примерно 71% вориностата связывается с белками плазмы.
Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека, по данным AUC0–24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно в течение 30 мин после введения.
Метаболизм. Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим Р-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов — О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно. Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию вориностата ферментами системы цитохрома Р450 (CYP).
Выведение. Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение вориностата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата — О-глюкуронид вориностата в количестве (16±5,8)% и 4-анилино-4-оксобутановая кислота в количестве (36±8,6)% от введенной дозы вориностата соответственно. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем (52±13,3)% от принятой дозы вориностата. T1/2 вориностата и О-глюкуронида составил около 2 ч, а 4-анилино-4-оксобутановой кислоты — примерно 11 ч.
Особые группы пациентов
По данным анализа ограниченного объема данных, пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры вориностата.
Пожилой возраст. По данным клинических исследований, эффективность и безопасность вориностата у пожилых (>65 лет) и более молодых (<65 лет) пациентов были сравнимыми. Возрастная коррекция дозы не требовалась.
Дети. Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.
Печеночная недостаточность. Вориностат противопоказан к применению у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью вориностат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин >1–1,5×ВГН или общий билирубин ниже или соответствует ВГН и активность АСТ >ВГН), умеренной (общий билирубин >1,5–3×ВГН) и тяжелой (общий билирубин >3×ВГН) степенями печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени (даже при приеме сниженной дозы).
Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности составляет 300 и 200 мг соответственно.
В целом, из исследований были исключены пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью средней степени было включено в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.
Почечная недостаточность. Фармакокинетические параметры вориностата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.
Применение вещества Вориностат
Лечение кожной Т-клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведенную системную терапию.
Противопоказания
Гиперчувствительность; тяжелая степень печеночной недостаточности; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены); беременность и кормление грудью.
Ограничения к применению
Умеренная степень печеночной недостаточности; тромбоэмболии в анамнезе; исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения); диабет и риск развития диабета.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — D.
Не проводилось адекватно-контролируемых исследований вориностата у беременных. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения вориностатом. Если необходимость в лечении возникает в период беременности или беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода.
Отсутствуют данные о секреции вориностата в грудное молоко. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство ЛС и вориностат может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения вориностатом не рекомендуется.
Побочные действия вещества Вориностат
Безопасность вориностата оценивалась у 111 пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой в двух клинических исследованиях. 86 пациентов принимали вориностат в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Характерные нежелательные реакции, связанные с приемом вориностата в режиме 400 мг 1 раз в сутки, могут быть объединены в 4 группы симптомо-комплексов: со стороны органов ЖКТ (диарея, тошнота, анорексия, снижение массы тела, рвота, запор, снижение аппетита), общие симптомы (повышенная утомляемость, озноб), гематологические нарушения (тромбоцитопения, анемия) и расстройство вкусовых ощущений (дисгевзия, сухость во рту).
Наблюдаемые очень часто (≥1/10) нежелательные реакции (клинические и лабораторные), связанные с лечением вориностатом, у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших это средство в дозе 400 мг 1 раз в сутки, указаны ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень часто — анорексия, снижение аппетита.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, кожный зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы.
Со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия, головокружение, головная боль.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, озноб; часто — повышение температуры тела.
Со стороны сосудов: очень часто — периферические отеки.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, инфекции верхних дыхательных путей.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела, увеличение плазменной концентрации креатинина.
Нежелательные реакции 3–5-й степени тяжести наблюдались для следующих из перечисленных выше реакций: тромбоцитопения (5,8%), анемия (2,3%), анорексия (2,3%), снижение аппетита (1,2%), тошнота (3,5%), мышечные спазмы (2,3%), повышенная утомляемость (2,3%), озноб (1,2%) и снижение массы тела (1,2%). Ни одна из нежелательных реакций не имела 5-ю степень тяжести.
Профиль нежелательных реакций у пациентов, получавших другие дозы вориностата, был аналогичным. Частота выраженной тромбоцитопении, анемии и чувства усталости была повышенной при лечении дозами свыше 400 мг в режиме 1 раз в сутки.
Серьезные нежелательные реакции
В клинических исследованиях у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой наблюдали следующие связанные с лечением серьезные нежелательные реакции (вне зависимости от принимаемой дозы).
Часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и < 1/100).
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — стрептококковая бактериемия.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения, анемия.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: часто — дегидратация.
Со стороны сосудов: нечасто — тромбоз глубоких вен, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — эмболия ветвей легочной артерии.
Со стороны ЖКТ: нечасто — диарея, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — ишемия печени.
Со стороны нервной системы: нечасто — ишемический инсульт, обморок.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — боль в груди, смерть (неизвестной этиологии), пирексия.
Прекращение лечения
Из подгруппы пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в режиме 400 мг 1 раз в сутки, 10,5% пациентов прекратили лечение в связи со связанными с лечением нежелательными реакциями, в частности анемией, ангионевротическим отеком, астенией, болью в груди, тромбозом глубоких вен, ишемическим инсультом, летаргией, эмболией ветвей легочной артерии, поражением кожи и летальным исходом.
Изменение дозы
В подгруппе пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в режиме 400 мг 1 раз в сутки, у 10,5% пациентов потребовалось снизить дозу в связи с нежелательными реакциями, в частности увеличением плазменной концентрации креатинина, снижением аппетита, гипокалиемией, лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией и рвотой. Среднее время до появления первого побочного эффекта, повлекшего за собой снижение дозы, составило 42 дня (от 17 до 263 дней).
Лабораторные и инструментальные данные
Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов, принимавших вориностат в суточной дозе 400 мг, и у 1 пациента, принимавшего его в суточной дозе 350 мг.
Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, при этом выраженные изменения (3-й степени тяжести) наблюдались только у 5 пациентов. Связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 4,7% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в суточной дозе 400 мг. Транзиторное невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 47,1% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой.
Протеинурия наблюдалась у 51,4% (у 38 пациентов из 74) обследованных пациентов. Клиническая значимость протеинурии не установлена.
Дегидратация
Исходя из имевших место в клинических исследованиях случаев дегидратации, рассматриваемых как серьезную, связанную с лечением нежелательную реакцию, пациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим — не менее 2 л жидкости в день для обеспечения адекватной гидратации. После введения рекомендации в действие частота эпизодов дегидратации снизилась.
Побочные действия у пациентов с другими онкологическими (некожная Т-клеточная лимфома) заболеваниями
В клинических исследованиях участвовали пациенты с сóлидными опухолями или другими онкогематологическими заболеваниями (некожная Т-клеточная лимфома), принимавшие вориностат в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Связанные с лечением нежелательные реакции в этой группе пациентов были в целом сравнимы с профилем нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. Частота отдельных нежелательных реакций в группе пациентов с некожной Т-клеточной лимфомой была выше. Наблюдаемые только в группе пациентов с сóлидными опухолями и другими онкогематологическими заболеваниями нежелательные реакции включали единичные эпизоды: нечеткость зрения и слуха, дисфагию, астению, боль в животе, дивертикулит, гипонатриемию, немелкоклеточный рак легкого, кровотечение из опухоли, синдром Гийена-Барре, почечную недостаточность, задержку мочи, кашель, кровохарканье, эпизоды повышения АД и васкулиты.
У некоторых пациентов в восстановительный период после операций на кишечнике наблюдалось нарушение процесса заживления анастомоза. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении вориностата в периоперационный период, если пациенту требуется операция на кишечнике.
Взаимодействие
Антикоагулянты — производные кумарина
При одновременном применении вориностата и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение ПВ и увеличение МНО. При необходимости одновременного лечения вориностатом и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертываемости крови.
Другие ингибиторы гистондеацетилаз
Не следует назначать вориностат одновременно с другими ингибиторами гистондеацетилаз (в частности с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса ЛС. При одновременном лечении вориностатом и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4-я степень) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.
Взаимодействие с другими ЛС и дополнительные фармакокинетические данные
Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других ЛС микросомальные изоферменты системы цитохрома P450 только в высоких концентрациях (ПК50 >75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях >10 мкмоль/л, т.е. концентрациях, превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других ЛС не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболических превращениях вориностата, не ожидаются межлекарственные взаимодействия при одновременном назначении вориностата и ЛС, подавляющих или индуцирующих изоферменты системы цитохрома P450. Однако формальные исследования по изучению межлекарственных взаимодействий с вориностатом не проводились.
Исследования in vitro показали, что вориностат не является субстратом человеческого P-gp. Креме того, вориностат не обладает ингибирующим воздействием на транспорт винбластина, опосредованный P-gp (маркер P-gp субстрата), в концентрациях до 100 мкмоль/л. Таким образом, вориностат скорее всего не будет ингибировать P-gp в фармакологически активной концентрации 2 мкмоль/л (Сmax) у человека.
Передозировка
Специальной информации по лечению передозировки вориностата нет.
В проведенных клинических исследованиях были испытаны следующие максимальные суточные дозы: 600 мг (1 раз в сутки), 800 мг (по 400 мг 2 раза в сутки) и 900 мг (по 300 мг 3 раза в сутки). У пациентов, превысивших рекомендованную в исследовании дозу (но не превысивших максимальные испытанные дозы), не наблюдали никаких побочных эффектов.
Фармакологические эффекты вориностата могут присутствовать после выведения препарата из крови (т.е. наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата). Данных об эффективности диализа вориностата нет.
В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося вориностата из ЖКТ, наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки.
Меры предосторожности
Следует избегать контакта вориностата с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.
Нарушения со стороны органов ЖКТ
При развитии во время терапии нарушений со стороны органов ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею (см. «Побочные действия»), может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента исходной тошноты, рвоты и диареи их необходимо устранить до начала лечения вориностатом.
Изменения гематологических параметров
Терапия вориностатом может сопровождаться развитием дозозависимой тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения происходит существенное снижение количества тромбоцитов и/или уровня Hb, следует уменьшить дозу или временно прекратить лечение.
Сосудистые нарушения
Во время лечения возможно развитие таких осложнений, как эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен (см. «Побочные действия»). Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно с отягощенным анамнезом, для своевременного выявления симптомов эмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.
Нарушение функции печени
Исследование вориностата у 42 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (некожной Т-клеточной лимфомой) и печеночной недостаточностью, показало, что принимать вориностат пациентам с легкой и средней степенью печеночной недостаточности необходимо с осторожностью (см. «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).
Гипергликемия
Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета. Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.
Изменения лабораторных параметров
Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы (калий, магний, кальций), глюкозы и креатинина, не реже 1 раза в 2 нед в первые 2 мес лечения и далее — ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения вориностата. Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей, обезвоживанием и нарушениями со стороны ССС.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Нет информации, позволяющей предположить возможное негативное влияния вориностата на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами.
Источники информации
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2012–2014.
Торговые названия с действующим веществом Вориностат
Золинза — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-001458
Торговое наименование препарата
Золинза®
Международное непатентованное наименование
Вориностат
Состав
На 1 капсулу:
Содержимое капсулы
Активное вещество: вориностат 100,0 мг
Вспомогательные вещества:целлюлоза микрокристаллическая 44,33 мг, кроскармеллоза натрия 4,500 мг, магния стеарат 1,170 мг.
Оболочка капсулы:
титана диоксид (Е171) 2,9079 %, желатин до 100 %.
Чернила:
Опакод черный (Opacode Black) S-l-17822: шеллака глазури 45% раствор в этаноле 44,5%, краситель железа оксид черный 23,4%, бутанол 16,6%, изопропанол 12,5 %, пропиленгликоль 2,0 %, аммония гидроксид 28 % 1,0 %. или
Опакод черный (Opacode Black) S-1-17823: шеллака глазури 45% раствор в этаноле 44,5%, краситель железа оксид черный 23,4%, бутанол 2,2%, изопропанол 26,9 %, пропиленгликоль 2,0 %, аммония гидроксид 28 % 1,0 %.
Описание
Твердые желатиновые непрозрачные капсулы белого цвета (размер 3) с черной надписью «568» и белой надписью на черном фоне «100 mg». Содержимое капсул: порошок от белого до светло- оранжевого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство — ингибитор гистон-деацетилазы
Код АТХ
L01XX38
Фармакодинамика:
Вориностат является мощным ингибитором гистон-деацетилаз (HDAC) — HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (Класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК50 < 86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетильной группы от лизиновых остатков белков, в том числе гистонов и белков-факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов вызывает транскрипционную активацию генов, в том числе генов-супрессоров опухолей. Их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста.Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток.
По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.
Фармакокинетика:
Всасывание
После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей пациентами с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями средние значения ± стандартное отклонение площади под кривой «концентрация — время» (AUC), максимальной плазменной концентрации препарата (Cmax и медианы (диапазона) времени достижения максимальной концентрации (Cmax) составили 5,5 ± 1.8 мкмоль/лхчас, 1,2 ± 0,62 мкмоль/л и 4 (2-10) ч соответственно.
После однократного перорального приема препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, Cmax и медианы Tmax составили 4,2 ±1,9 мкмоль/л*час, 1,2 ± 0,35 мкмоль/л и 1,5 (0,5-10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Tmax на 2,5 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.
При пероральном многократном приеме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, Cmax и медианы Tmax в равновесном состоянии составили 6,0 ± 2,0 мкмоль/л ч, 1,2 ±0,53 мкмоль/л и 4 (0,5-14) ч соответственно.
Распределение
В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл примерно 71% вориностата связывается с белками плазмы. Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15мг/кг и 150мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека по данным AUC0—24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно в течение 30 мин после введения.
Метаболизм
Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим β-окислением.
Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов — О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно. Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома Р450 (CYP).
Выведение
Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата — О— глюкуронид вориностата в количестве 16 ± 5,8% от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36 ± 8,6% от введенной дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52 ± 13,3% от принятой дозы вориностата. Период полувыведения вориностата и О-глюкуронида составил около 2,0 ч, а период полувыведения 4- анилино-4-оксобутановой кислоты примерно 11 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
По данным анализа ограниченного объема данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.
Дети
Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Вориностат противопоказан к применению у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени препарат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин выше верхнего предела нормы (>1,0=1,5) или общий билирубин ниже или соответствует верхнему пределу нормы и активность аспартатаминотрансферазы выше верхнего предела нормы), средней (общий билирубин в 1,5-3 раза выше верхнего предела нормы) и тяжелой (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы) степенями печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени, (даже при приеме сниженной дозы препарата).
Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.
В целом из исследований исключили пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетические параметры вориностата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.
Показания:
Препарат Золинза® показан для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведенную системную терапию.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
— Тяжелая степень печеночной недостаточности;
— Детский возраст до 18 лет;
— Беременность и кормление грудью.
С осторожностью:
— Умеренная степень печеночной недостаточности;
— Тромбоэмболии в анамнезе;
— Исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения);
— Диабет и риск развития диабета.
Беременность и лактация:
Не проводилось адекватно-контролируемых исследований препарата ЗОЛИНЗА® у беременных. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом ЗОЛИНЗА®. Если необходимость в лечении препаратом ЗОЛИНЗА® возникает в период беременности или если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода. Отсутствуют данные о секреции препарата в грудное молоко. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство лекарственных препаратов, и что ЗОЛИНЗА® может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения препаратом ЗОЛИНЗА® не рекомендуется.
Способ применения и дозы:
Препарат следует принимать внутрь во время еды. Капсулы не вскрывать, проглатывать целиком.
Рекомендуемая доза препарата Золинза® составляет 400 мг один раз в сутки.
В случае возникновения непереносимости дозу можно снизить до 300 мг один раз в сутки в течение 5 последовательных дней в неделю.
Лечение проводят до достижения полного контроля заболевания (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности.
Возрастную коррекцию дозы у пожилых людей проводить не требуется.
Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности соединяй 300 мг и 200 мг соответственно.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата ЗОЛИНЗА® у детей не изучена.
Применение у пожилых пациентов
По данным клинических исследований эффективность и безопасность препарата ЗОЛИНЗА® у пожилых пациентов (≥ 65 лет) была сравнима с таковыми у молодых (< 65 лет). Возрастной коррекции дозы не требуется.
Побочные эффекты:
Безопасность препарата Золинза ® оценивалась у 111 пациентов с кожной Т- клеточной лимфомой в двух клинических исследованиях. 86 пациентов принимали препарат в дозе 400 мг один раз в сутки. Характерные нежелательные реакции, связанные с приемом препарата Золинза® в режиме 400 мг один раз в сутки могут быть объединены в 4 группы симптомокомплексов: симптомы со стороны органов желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, анорексия, снижение массы тела, рвота, запор, снижение аппетита), общие симптомы (повышенная утомляемость, озноб), гематологические нарушения (тромбоцитопения, анемия) и расстройство вкусовых ощущений (дисгевзия, сухость во рту).
Наблюдаемые очень часто (≥1/10) нежелательные реакции (клинические и лабораторные), связанные с лечением препаратом Золинза®, у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших препарат в дозе 400 мг один раз в сутки, указаны ниже.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: тромбоцитопения, анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: анорексия, снижение аппетита.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: алопеция, кожный зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто: мышечные спазмы.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: дисгевзия, головокружение,головная боль.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: повышенная утомляемость, озноб.
Часто: повышение температуры тела
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто: периферические отеки.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки исредостения.
Частые: кашель, инфекции верхних дыхательных путей.
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: снижение массы тела,увеличение плазменной концентрации креатинина.
Нежелательные реакции 3-5 степени тяжести наблюдались для следующих из перечисленных выше реакций: тромбоцитопения (5,8%), анемия (2,3%), анорексия (2,3%), снижение аппетита (1,2%), тошнота (3,5%), мышечные спазмы (2,3%), повышенная утомляемость (2,3%), озноб (1,2%) и снижение массы тела (1,2%). Ни одна из нежелательных реакций не имела 5 степени тяжести.
Профиль нежелательных реакций у пациентов, получавших другие дозы препарата, был аналогичным. Частота выраженных тромбоцитопении, анемии и чувства усталости была повышенной при лечении дозами препарата Золинзасвыше 400 мг в режиме один раз в сутки.
Серьезные нежелательные реакции
В клинических исследованиях у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой наблюдали следующие связанные с лечением серьезные нежелательные реакции (вне зависимости от принимаемой дозы препарата).
Частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечасто: стрептококковая бактериемия.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: тромбоцитопения, анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто: дегидратация.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: тромбоз глубоких вен, снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: эмболия ветвей легочной артерии.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечасто: диарея, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: ишемия печени.
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: ишемический инсульт, обморок.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нечасто: боль в груди, смерть (неизвестной этиологии), пирексия.
Прекращение лечения
Из подгруппы пациентов с кожной Т- клеточной лимфомой, принимавших препарат Золинза® в режиме 400 мг один раз в сутки, 10,5% пациентов прекратили лечение в связи со связанными с лечением нежелательными реакциями, в частности, анемией, ангионевротическим отеком, астенией, болью в груди, тромбозом глубоких вен, ишемическим инсультом, летаргией, эмболией ветвей легочной артерии, поражением кожи и летальным исходом.
Изменение дозы
В подгруппе пациентов с кожной Т- клеточной лимфомой, принимавших препарат Золинза в режиме 400 мг один раз в сутки, 10,5% пациентов потребовалось снизить дозу препарата Золинза® в связи с нежелательными реакциями, в частности, увеличением плазменной концентрации креатинина, снижением аппетита, гипокалиемией, лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией и рвотой. Средняя продолжительность времени до появления первого побочного эффекта, повлекшего за собой снижение дозы препарата, составила 42 дня (от 17 до 263 дней).
Лабораторные и инструментальные данные
Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов, принимавших препарат в суточной дозе 400 мг, и у одного пациента, принимшишге препарат в суточной дозе 350 мг.
Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, при этом выраженные изменения (3 степени) наблюдались только у 5 пациентов. Связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 4,7% пациентов с кожной Т- клеточной лимфомой, принимавших препарат в суточной дозе 400 мг. Транзиторное невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 47,1% пациентов с кожной Т- клеточной лимфомой.
Протеинурия наблюдалась у 51,4% (у 38 пациентов из 74) обследованных пациентов. Клиническая значимость протеинурии не установлена.
Дегидратация
Исходя из имевших место в клинических исследованиях случаев дегидратации, рассматриваемых как серьезную, связанную с лечением нежелательную реакцию,пациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим — не менее 2 литров жидкости в день для обеспечения адекватной гидратации. После введения рекомендации в действие частота эпизодов дегидратации снизилась.
Побочное действие у пациентов с другими онкологическими(не кожной Т-клеточной лимфомой) заболеваниями
В клинических исследованиях участвовали пациенты с солидными опухолями или другими онкогематологическими заболеваниями (не кожной Т-клеточной лимфомой), принимавшие препарат Золинза® в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Связанные с лечением нежелательные реакции в этой группе пациентов были в целом сравнимы с профилем нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. Частота отдельных нежелательных реакций в группе пациентов с не кожной Т-клеточной лимфомой была выше. Наблюдаемые только в группе пациентов с солидными опухолями и другими онкогематологическими заболеваниями нежелательные реакции включали единичные эпизоды: нечеткость зрения и слуха, дисфагию, астению, боль в животе, дивертикулит, гипонатриемию, немелкоклеточный рак легкого, кровотечение из опухоли, синдром Гийена-Барре, почечную недостаточность, задержку мочи, кашель, кровохарканье, эпизоды повышения артериального давления и васкулиты.
У некоторых пациентов в восстановительный период после операций на кишечнике наблюдалось нарушение процесса заживления анастомоза. В связи е этим следует соблюдать осторожность при применении препарата Золинза ® в периоперационный период, если пациенту требуется операция на кишечнике.
Передозировка:
Специальной информации по лечению передозировки препарата ЗОЛИНЗА® нет.
В проведенных клинических исследованиях были испытаны следующие максимальные суточные дозы препарата: 600 мг (один раз в сутки), 800 мг (по 400 мг два раза в сутки) и 900 мг (по 300 мг три раза в сутки). У пациентов, превысивших рекомендованную в исследовании дозу (но не превысивших максимальные испытанные дозы), не наблюдали никаких побочных эффектов.
Фармакологические эффекты препарата могут присутствовать после выведения препарата из крови (т.е., наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата). Данных об эффективности диализа вориностата нет.
В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии.
Взаимодействие:
Антикоагулянты — производные кумарина
При одновременном приеме препарата Золинза® и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение протромбинового времени и увеличение МНО (международного нормализованного отношения). При необходимости одновременного лечения препаратом Золинза® и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертываемости крови.
Другие ингибиторы гистон-деацетилаз
Не следует назначать препарат Золинза® одновременно с другими ингибиторами гистон-деацетилаз (в частности, с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса препаратов. При одновременном лечении препаратом Золинза® и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4 степени) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и дополнительные фармакокинетические данные
Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других лекарств микросомальные изоферменты системы цитохрома CYP только в высоких концентрациях (ПК50 > 75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях ≥10 мкмоль/л, т.е. концентрациях, превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других лекарственных препаратов не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома CYP не участвуют в метаболических превращениях препарата, не ожидаются межлекарственные взаимодействия при одновременном назначении вориностата с препаратами, подавляющими или индуцирующими изоферменты системы цито хрома CYP. Однако формальных исследований по изучению межлекарственных взаимодействий с вориностатом не проводили.
Исследования in vitro показали, что вориностат не является субстратом человеческого Р-гликопротеина (Р-гп). Кроме того вориностат не обладает ингибирующим воздействием на транспорт винбластина опосредованный Р-гп (маркера Р-гп субстрата) в концентрациях до 100 мкМ. Таким образом, вориностат скорее всего не будет ингибировать Р-гп в фармакологически активной концентрации 2 мкМ (Сmax) у человека.
Особые указания:
Следует избегать контакта содержимого капсулы с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.
Нарушения со стороны органов желудочно-кишечного тракта
При развитии во время терапии нарушений со стороны органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая тошноту, рвоту и диарею (см. раздел «Побочное действие»), может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента исходных тошноты, рвоты и диареи их необходимо устранить до начала лечения препаратом Золинза®.
Изменения гематологических параметров
Терапия препаратом Золинза® может сопровождаться развитием дозозависимых тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения препаратом Золинза происходит существенное снижение количества тромбоцитов и/или уровня гемоглобина (см, раздел «Изменения лабораторные параметров»), следует уменьшить дозу препарата или временно прекратить лечение.
Сосудистые нарушения
Во время лечения возможно развитие таких осложнений, как эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно с отягощенным анамнезом, для своевременного выявления симптомов эмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.
Нарушения функции печени
Исследование препарата Золинза у 42 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (не кожной Т-клеточной лимфомой) и печеночной недостаточностью, показало, что принимать препарат пациентам с легкой и средней степенью печеночной недостаточности необходимо с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).
Гипергликемия
Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета (см. раздел «Изменения лабораторных параметров» и «Фармакокинетика»). Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.
Изменения лабораторных параметров
Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы (калий, магний, кальций), глюкозы и креатинина, не реже 1 раза в 2 недели в первые 2 месяца лечения, впоследствии — ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата Золинза®. Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей, обезвоживанием и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Нет информации, позволяющей предположить возможное негативное влияния препарата ЗОЛИНЗА® на способность управления автомобилем или сложными механизмами.
Форма выпуска/дозировка:
Капсулы 100 мг.
Упаковка:
По 120 капсул во флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной и закрытый пластмассовой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Патеон Инк., 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada, Канада
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Мерк Шарп и Доум Б.В.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Фармакологическое действие
Ингибитор гистон-деацетилаз класса I (HDAC1, HDAC2 и HDAC3 и класса II (HDAC6) в наномолярных концентрациях (IC50 < 86 нМ). Оказывает выраженный противоопухолевый эффект, обусловленный нарушением клеточного цикла и апоптоза. Механизм противоопухолевого действия вориностата описан не полностью.
Гистон-деацетилазы катализируют отделение ацетильной группы от лизиновых радикалов белков, включая гистоны и факторы транскрипции. В некоторых раковых клетках имеется чрезмерная экспрессия гистон-деацетилаз, или аберрантное вовлечение гистон-деацетилаз в факторы онкогенной транскрипции, вызывающие гипоацетиляцию ядра нуклеосомальных гистонов. Гипоацетиляция гистонов сопровождается сжатием структуры хроматина и подавлением генной транскрипции.
Ингибирование активности HDAC позволяет ацетильным группам накапливаться на гистон-лизиновых радикалах, что приводит к расправлению структуры хроматина и транскриптиональной активации.
Фармакокинетика
После приема внутрь в дозе 400 мг с пищей с высоким содержанием жиров среднее значение AUC, Cmax и Tmax составляли 5.5±1.8 мкМ×ч, 1.2±0.62 мкМ и 4 (2-10) ч соответственно; при приеме натощак эти значения составляли 4.2±1.9 мкМ×ч, 1.2±0.35 мкМ и 1.5 (0.5-10) ч соответственно. Таким образом, прием внутрь с пищей с высоким содержанием жиров повышает степень абсорбции на 33% и умеренно замедляет скорость абсорбции (на 2.5 ч), по сравнению с приемом натощак.
В равновесном состоянии AUC, Cmax и Tmax составляли 6.0±2.0 мкМ×ч, 1.2±0.53 мкМ и 4 (0.5-14) ч соответственно.
Связывание вориностата с белками плазмы составляет приблизительно 71% в диапазоне плазменной концентрации 0.5-50 мкг/мл.
Главные пути метаболизма вориностата — глюкуронизация и гидролиз с последующим R-окислением. В плазме крови человека определены 2 метаболита — O-глюкуронид вориностата и 4-анилино-4-оксобутановая кислота. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом средняя Css в плазме человека O-глюкуронид вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты выше в 4 и 13 раз соответственно. Исследования in vitro показали, что в биотрансформации вориностата не участвуют изоферменты системы цитохрома P450.
Выводится преимущественно с участием метаболизма в печени, в моче в неизмененном виде определяется менее 1% неизмененного вещества, поэтому почки не играют существенной рои в выведении вориностата.
Терминальный T1/2 вориностата и О-глюкуронового метаболита составляет 2 ч, 4-анилино-4-оксобутановой кислоты — 11 ч.
Показания активного вещества
ВОРИНОСТАТ
Лечение кожных проявлений у пациентов с Т-клеточной лимфомой, которая имеет прогрессирующий, стойкий или рецидивирующий характер во время или после двух курсов системной терапии.
Режим дозирования
Рекомендуемая доза – 400 мг внутрь 1 раз/сут во время еды.
При непереносимости терапии дозу можно уменьшить до 300 мг 1 раз/сут во время еды.
При необходимости в дальнейшем доза может быть уменьшена до приема в дозе 300 мг ежедневно 1 раз/сут после еды в течение 5 последовательных дней еженедельно.
У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени возможно применение в дозе 200 мг/сут и 300 мг/сут соответственно.
Длительность лечения определяется возникновением симптомов прогрессирования заболевания и развития неприемлемой токсичности.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, снижение аппетита, анорексия, уменьшение массы тела, рвота, запор, дисгевзия, сухость во рту, холецистит, кровотечение из ЖКТ.
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия.
Со стороны дыхательной системы: кашель, инфекции верхних дыхательных путей, легочная эмболия, долевая пневмония.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромбоз глубоких вен, инфаркт миокарда, ишемический инсульт.
Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы, повреждение позвоночника.
Дерматологические реакции: алопеция, зуд, эксфолиативный дерматит.
Со стороны мочевыделительной системы: повышение содержания сывороточного креатинина, протеинурия, обструкция мочевыводящих путей.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, синкопе.
Инфекции: энтерококковая инфекция, сепсис, стрептококковая бактериемия.
Общие реакции: утомляемость, озноб, пирексия, дегидратация.
Прочие: периферические отеки, сквамозно-клеточная карцинома.
Частота развития тромбоцитопении, анемии, утомляемости повышалась при дозах более 400 мг/сут.
Противопоказания к применению
Тяжелые нарушения функции печени, повышенная чувствительность к вориностату.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых исследований применения вориностата при беременности не проводилось.
Если беременность наступила во время применения вориностата, пациентку следует поставить в известность о существующей опасности для плода.
Неизвестно, выделяется ли вориностат с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания
В экспериментальных исследованиях на животных показано, что вориностат проникает через плацентарный барьер и его концентрация в плазме плода составляет 50% от концентрации в плазме матери. Показано, что вориностат оказывает тератогенное действие и способен вызывать нарушения развития плода.
Особые указания
С осторожностью применять у пациентов при подозрении на легочную эмболию и тромбоз глубоких вен, особенно у при указании в анамнезе на тромбоэмболию.
С осторожностью применять у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени.
Данные о применении у пациентов с нарушениями функции почек отсутствуют.
Не следует применять вориностат в периоперационном периоде у пациентов, которым показано хирургическое вмешательство на кишечнике.
При уменьшении количества тромбоцитов и/или гемоглобина следует корректировать дозу вориностата или при необходимости отменить терапию.
Во время лечения может потребоваться применение противорвотных и противодиарейных препаратов.
Перед началом терапии вориностатом необходимо провести адекватную терапии тошноты, рвоты и диареи.
Для предотвращения дегидратации следует скорректировать потерю жидкости и электролитов.
В период лечения следует контролировать содержание глюкозы в крови, особенно у пациентов с сахарным диабетом или при подозрении на него. При необходимости может потребоваться соответствующая диета и/или гипогликемическая терапия.
Следует тщательно контролировать клеточный состав крови, проводить биохимическое исследование крови, содержание электролитов (в т.ч. калия, магния, кальция), глюкозы в крови, сывороточного креатинина каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии и в последующем ежемесячно.
Гипокалиемия или гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения вориностата. Особенно тщательный контроль содержания калия и магния следует проводить у пациентов с клиническими симптомами (тошнота, рвота, диарея, нарушение баланса жидкости и симптомы со стороны сердца).
Безопасность применения вориностата у детей не установлена.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении вориностата и антикоагулянтов производных кумарина наблюдалось увеличение протромбинового времени и МНО (при данной комбинации следует тщательно контролировать протромбиновое время и МНО).
При одновременном применении вориностата с другими ингибиторами гистон-деацетилазы (например, с вальпроевой кислотой) отмечались тромбоцитопения и кровотечения из ЖКТ (при таких комбинациях следует контролировать содержание тромбоцитов каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии).
Вориностат
Vorinostat
Фармакологическое действие
Вориностат обладает противоопухолевым действием.
Фармакодинамика
Вориностат является мощным ингибитором гистон-деацетилаз (HDAC) — HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (Класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК50 <86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетильной группы от лизиновых остатков белков, в том числе гистонов и белков-факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов вызывает транскрипционную активацию генов, в том числе генов-супрессоров опухолей. Их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста. Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизменённых клеток.
По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизменённых (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. in vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.
Фармакокинетика
Всасывание
После однократного перорального приёма вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей пациентами с рефрактерными или рецидивирующими распространёнными опухолями средние значения ± стандартное отклонение AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»), максимальной плазменной концентрации препарата и медианы (диапазона) времени достижения максимальной концентрации составили 5,5 ± 1,8 мкмоль/л × час, 1,2 ± 0,62 мкмоль/л и 4 (2–10) часа соответственно.
После однократного перорального приёма вориностата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, максимальной концентрации и медианы времени достижения максимальной плазменной концентрации составили 4,2 ± 1,9 мкмоль/л × час, 1,2 ± 0,35 мкмоль/л и 1,5 (0,5–10) часа соответственно. Таким образом, одновременный приём вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33 %) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления времени достижения максимальной плазменной концентрации на 2,5 часа) по сравнению с приёмом препарата натощак. В целом предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.
При пероральном многократном приёме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, максимальной концентрации и медианы времени достижения максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии составили 6,0 ± 2,0 мкмоль/л × час, 1,2 ± 0,53 мкмоль/л и 4 (0,5–14) часа соответственно.
Распределение
В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл примерно 71 % вориностата связывается с белками плазмы. Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 мг/кг и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека по данным AUC0–24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно в течение 30 минут после введения.
Метаболизм
Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим Р-окислением.
Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов — О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О- глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно. Проведённые исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию
препарата ферментами системы цитохрома P450 (CYP).
Выведение
Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизменённом виде менее 1 % введённой дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата — О-глюкуронид вориностата в количестве 16 ± 5,8 % от введённой дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36 ± 8,6 % от введённой дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизменённого вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52 ± 13,3 % от принятой дозы вориностата. Период полувыведения вориностата и О-глюкуронида составил около 2,0 часа, а период полувыведения 4-анилино-4-оксобутановой кислоты примерно 11 часов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
По данным анализа ограниченного объёма данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.
Дети
Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.
Пожилой возраст
По данным клинических исследований, эффективность и безопасность вориностата у пожилых (>65 лет) и более молодых (<65 лет) пациентов были сравнимыми. Возрастная коррекция дозы не требовалась.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Вориностат противопоказан к применению у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени вориностат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с лёгкой (общий билирубин выше верхнего предела нормы (>1,0 = 1,5) или общий билирубин ниже или соответствует верхнему пределу нормы и активность аспартатаминотрансферазы выше верхнего предела нормы), средней (общий билирубин в 1,5–3 раза выше верхнего предела нормы) и тяжёлой (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы) степенями печёночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности после приёма вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени, (даже при приёме сниженной дозы).
Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.
В целом из исследований исключили пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печёночной недостаточностью средней степени, которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печёночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетические параметры вориностата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.
Показания
Лечение кожной Т-клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведённую системную терапию.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к вориностату;
- тяжёлая степень печёночной недостаточности;
- беременность;
- кормление грудью;
- детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
- Умеренная степень печёночной недостаточности;
- тромбоэмболии в анамнезе;
- сходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения);
- диабет и риск развития диабета.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — D.
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения вориностата при беременности не проведено.
Экспериментальные исследования на животных показали, что проникает через плацентарный барьер и его концентрация в плазме плода составляет 50 % от концентрации в плазме матери. Показано, что вориностат оказывает тератогенное действие и способен вызывать нарушения развития плода.
В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.
В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.
Если вориностат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.
Вориностат противопоказан к применению во время беременности.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований о безопасности применения вориностата в период грудного вскармливания не проведено.
Отсутствуют данные о секреции вориностата в грудное молоко. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство лекарственных средств и вориностат может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения вориностатом не рекомендуется.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза — 400 мг внутрь 1 раз в сутки во время еды.
При непереносимости терапии дозу можно уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки во время еды.
При необходимости в дальнейшем доза может быть уменьшена до приёма в дозе 300 мг ежедневно 1 раз в сутки после еды в течение 5 последовательных дней еженедельно.
У пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени возможно применение в дозе 200 мг в сутки и 300 мг в сутки соответственно.
Длительность лечения определяется возникновением симптомов прогрессирования заболевания и развития неприемлемой токсичности.
Побочные действия
Безопасность вориностата оценивалась у 111 пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой в двух клинических исследованиях. 86 пациентов принимали вориностат в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Характерные нежелательные реакции, связанные с приёмом вориностата в режиме 400 мг 1 раз в сутки, могут быть объединены в 4 группы симптомо-комплексов: со стороны органов желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, анорексия, снижение массы тела, рвота, запор, снижение аппетита), общие симптомы (повышенная утомляемость, озноб), гематологические нарушения (тромбоцитопения, анемия) и расстройство вкусовых ощущений (дисгевзия, сухость во рту).
Наблюдаемые очень часто (≥1/10) нежелательные реакции (клинические и лабораторные), связанные с лечением вориностатом, у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших это средство в дозе 400 мг 1 раз в сутки, указаны ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто — тромбоцитопения, анемия.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания
Очень часто — анорексия, снижение аппетита.
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто — диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто — алопеция, кожный зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто — мышечные спазмы.
Со стороны нервной системы
Очень часто — дисгевзия, головокружение, головная боль.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто — повышенная утомляемость, озноб; часто — повышение температуры тела.
Со стороны сосудов
Очень часто — периферические отёки.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто — кашель, инфекции верхних дыхательных путей.
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто — снижение массы тела, увеличение плазменной концентрации креатинина.
Нежелательные реакции 3–5-й степени тяжести наблюдались для следующих из перечисленных выше реакций: тромбоцитопения (5,8 %), анемия (2,3 %), анорексия (2,3 %), снижение аппетита (1,2 %), тошнота (3,5 %), мышечные спазмы (2,3 %), повышенная утомляемость (2,3 %), озноб (1,2 %) и снижение массы тела (1,2 %). Ни одна из нежелательных реакций не имела 5-ю степень тяжести.
Профиль нежелательных реакций у пациентов, получавших другие дозы вориностата, был аналогичным. Частота выраженной тромбоцитопении, анемии и чувства усталости была повышенной при лечении дозами свыше 400 мг в режиме 1 раз в сутки.
Серьёзные нежелательные реакции
В клинических исследованиях у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой наблюдали следующие связанные с лечением серьёзные нежелательные реакции (вне зависимости от принимаемой дозы).
Часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100).
- Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — стрептококковая бактериемия.
- Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения, анемия.
- Со стороны обмена веществ и нарушение питания: часто — дегидратация.
- Со стороны сосудов: нечасто — тромбоз глубоких вен, снижение артериального давления.
- Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — эмболия ветвей лёгочной артерии.
- Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — диарея, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота.
- Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — ишемия печени.
- Со стороны нервной системы: нечасто — ишемический инсульт, обморок.
- Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — боль в груди, смерть (неизвестной этиологии), пирексия.
Прекращение лечения
Из подгруппы пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в режиме 400 мг 1 раз в сутки, 10,5 % пациентов прекратили лечение в связи со связанными с лечением нежелательными реакциями, в частности анемией, ангионевротическим отёком, астенией, болью в груди, тромбозом глубоких вен, ишемическим инсультом, летаргией, эмболией ветвей легочной артерии, поражением кожи и летальным исходом.
Изменение дозы
В подгруппе пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в режиме 400 мг 1 раз в сутки, у 10,5 % пациентов потребовалось снизить дозу в связи с нежелательными реакциями, в частности увеличением плазменной концентрации креатинина, снижением аппетита, гипокалиемией, лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией и рвотой. Среднее время до появления первого побочного эффекта, повлёкшего за собой снижение дозы, составило 42 дня (от 17 до 263 дней).
Лабораторные и инструментальные данные
Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов, принимавших вориностат в суточной дозе 400 мг, и у 1 пациента, принимавшего его в суточной дозе 350 мг.
Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69 % пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, при этом выраженные изменения (3-й степени тяжести) наблюдались только у 5 пациентов. Связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 4,7 % пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в суточной дозе 400 мг. Транзиторное невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 47,1 % пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой.
Протеинурия наблюдалась у 51,4 % (у 38 пациентов из 74) обследованных пациентов. Клиническая значимость протеинурии не установлена.
Дегидратация
Исходя из имевших место в клинических исследованиях случаев дегидратации, рассматриваемых как серьёзную, связанную с лечением нежелательную реакцию, пациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим — не менее 2 л жидкости в день для обеспечения адекватной гидратации. После введения рекомендации в действие частота эпизодов дегидратации снизилась.
Побочные действия у пациентов с другими онкологическими (некожная Т-клеточная лимфома) заболеваниями
В клинических исследованиях участвовали пациенты с сóлидными опухолями или другими онкогематологическими заболеваниями (некожная Т-клеточная лимфома), принимавшие вориностат в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Связанные с лечением нежелательные реакции в этой группе пациентов были в целом сравнимы с профилем нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. Частота отдельных нежелательных реакций в группе пациентов с некожной Т-клеточной лимфомой была выше. Наблюдаемые только в группе пациентов с сóлидными опухолями и другими онкогематологическими заболеваниями нежелательные реакции включали единичные эпизоды: нечёткость зрения и слуха, дисфагию, астению, боль в животе, дивертикулит, гипонатриемию, немелкоклеточный рак лёгкого, кровотечение из опухоли, синдром Гийена-Барре, почечную недостаточность, задержку мочи, кашель, кровохарканье, эпизоды повышения артериального давления и васкулиты.
У некоторых пациентов в восстановительный период после операций на кишечнике наблюдалось нарушение процесса заживления анастомоза. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении вориностата в периоперационный период, если пациенту требуется операция на кишечнике.
Передозировка
Возможно усиление побочных эффектов.
Лечение: удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии.
Взаимодействие
Антикоагулянты — производные кумарина
При сочетании вориностата и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение протромбинового времени и увеличение МНО (международного нормализованного отношения). При необходимости одновременного применения вориностата и производных кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свёртываемости крови.
Другие ингибиторы гистон-деацетилаз
Не следует назначать вориностат одновременно с другими ингибиторами гистон-деацетилаз (в частности, с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса препаратов. При одновременном лечении вориностатом и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4 степени) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и дополнительные фармакокинетические данные
Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других лекарств микросомальные изоферменты системы цитохрома CYP только в высоких концентрациях (ПК50 >75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях ≥10 мкмоль/л, то есть концентрациях, превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других лекарственных препаратов не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома CYP не участвуют в метаболических превращениях препарата, не ожидаются межлекарственные взаимодействия при одновременном назначении вориностата с препаратами, подавляющими или индуцирующими изоферменты системы цито хрома CYP. Однако формальных исследований по изучению межлекарственных взаимодействий с вориностатом не проводили.
Исследования in vitro показали, что вориностат не является субстратом человеческого Р-гликопротеина (Р-гп). Кроме того, вориностат не обладает ингибирующим воздействием на транспорт винбластина опосредованный Р-гп (маркера Р-гп субстрата) в концентрациях до 100 мкМ. Таким образом, вориностат скорее всего не будет ингибировать Р-гп в фармакологически активной концентрации 2 мкМ (Cmax) у человека.
Особые указания
Следует избегать контакта вориностата с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.
Нарушения со стороны органов желудочно-кишечного тракта
При развитии во время терапии нарушений со стороны органов желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею, может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента исходной тошноты, рвоты и диареи их необходимо устранить до начала лечения вориностатом.
Изменения гематологических параметров
Терапия вориностатом может сопровождаться развитием дозозависимой тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения происходит существенное снижение количества тромбоцитов и/или уровня Hb, следует уменьшить дозу или временно прекратить лечение.
Сосудистые нарушения
Во время лечения возможно развитие таких осложнений, как эмболия лёгочной артерии и тромбоз глубоких вен. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно с отягощённым анамнезом, для своевременного выявления симптомов эмболии лёгочной артерии и тромбоза глубоких вен.
Нарушение функции печени
Исследование вориностата у 42 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (некожной Т-клеточной лимфомой) и печёночной недостаточностью, показало, что принимать вориностат пациентам с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности необходимо с осторожностью.
Гипергликемия
Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета. Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.
Изменения лабораторных параметров
Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы (калий, магний, кальций), глюкозы и креатинина, не реже 1 раза в 2 недели в первые 2 месяца лечения и далее — ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения вориностата. Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей, обезвоживанием и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Нет информации, позволяющей предположить возможное негативное влияния вориностата на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами.
Классификация
-
АТХ
L01XX38, L01XH01
-
Фармакологическая группа
-
Код МКБ 10
-
Категория при беременности по FDA
D
(риск доказан)
Информация о действующем веществе Вориностат предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Вориностат, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
Добавить препарат в избранное
Внешний вид товара может отличаться от изображенного на фотографии.
Название:
Золинза капсулы 100 мг N120 (Вориностат)
Ждем вас в аптеке «Мирофарм»:
Золинза капсулы 100 мг N120 (Вориностат) можно заказать в интернет магазине Мирофарм с доставкой в аптеку. Также вы можете купить данное средство или его аналоги по рецепту без заказа в аптеке в Москве или СПб. Если Золинза капсулы 100 мг N120 (Вориностат) нет в наличии или цена на сайте отсутствует, вы можете сделать онлайн заказ. Будем признательны за отзыв о нашей работе.
- Характеристики
- Инструкция
Название: Золинза капс. 100мг. фл N120(Вориностат)
МНН: Вориностат
Производитель: ПАТЕОН СОФТДЖЕЛС Б.В.
Страна: НИДЕРЛАНДЫ
Форма выпуска: капсулы
Предложение для юридических лиц
Интернет-аптека «Мирофарм» осуществляет продажу оптом со склада в Москве сертифицированных лекарств и медикаментов, медицинских товаров, диагностических средств, медицинской техники, лечебной косметики, средств по уходу за больными. Оптовые цены действуют для бюджетных и коммерческих медицинских учреждений (больницы, поликлиники, медицинские центры).
Подробнее…
🏥 Купить Золинза капс. 100мг. фл N120(Вориностат) в наших аптеках в Москве
💊 Золинза капс. 100мг. фл N120(Вориностат) в интернет-аптеке «Мирофарм»
🚚 Доставка в аптеку Золинза капс. 100мг. фл N120(Вориностат) в Москве от 1-го дня
Золинза® (Zolinza) инструкция по применению
Фармакологическое действие
Вориностат является мощным ингибитором гистон-деацетилаз (HDAC) — HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК50<86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетиловой группы от лизиновых остатков белков, в т.ч. гистонов и белков-факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов сопровождается транскрипционной активацией генов, в т.ч. генов-супрессоров опухолей, а их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста. Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток.
По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.
Фармакокинетика
Всасывание
После однократного приема внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей у пациентов с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями средние значения ± стандартное отклонение AUC, Cmax и медианы (диапазона) Tmax составили 5.5±1.8 мкмоль/л?ч, 1.2±0.62 мкмоль/л и 4 (2-10) ч соответственно. После однократного приема внутрь препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, Cmax и медианы Тmах составили 4.2±1.9 мкмоль/л?ч, 1.2±0.35 мкмоль/л и 1.5 (0.5-10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Тmах на 2.5 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом, предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.
При многократном приеме внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, Cmax и медианы Тmах в равновесном состоянии составили 6.0±2.0 мкмоль/л?ч, 1.2±0.53 мкмоль/л и 4 (0.5-14) ч соответственно
Показания препарата Золинза®
- лечение кожной Т-клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведенную системную терапию.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- тяжелая степень печеночной недостаточности;
- возраст до 18 лет;
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания).
С осторожностью: умеренная степень печеночной недостаточности; тромбоэмболии в анамнезе; исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения); сахарный диабет и риск развития сахарного диабета.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований применения препарата Золинза® при беременности не проводилось.
Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом Золинза®. Если необходимость в лечении препаратом Золинза® возникает при беременности или если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода.
Отсутствуют данные о выделении препарата с грудным молоком. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство лекарственных препаратов, и что Золинза® может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения препаратом не рекомендуется.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение препарата при тяжелой степени печеночной недостаточности.
С осторожностью следует назначать препарат при умеренной степени печеночной недостаточности.
Применение у детей
Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Особые указания
Следует избегать контакта содержимого капсулы с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.