Восоритид препарат инструкция по применению

Brand name: Voxzogo
Drug class: Other Miscellaneous Therapeutic Agents
Chemical name: (4R,10S,16S,19S,22S,28S,31S,34S,37S,40S,43S,49S,52R)-52-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-5-oxo-2-[[2-[[(2S)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]pentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-40-(4-aminobutyl)-49-benzyl-28-[(2S)-butan-2-yl]-31-(3-carbamimidamidopropyl)-34-(carboxymethyl)-16,22-bis(hydroxymethyl)-10,37,43-tris(2-methylpropyl)-19-(2-methylsulfanylethyl)-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51-hexadecaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-hexadecazacyclotripentacontane-4-carboxylic acid
Molecular formula: C₁₇₆H₂₉₀N₅₆O₅₁S₃

Introduction

Human C-type natriuretic peptide (CNP) analog.

Uses for Vosoritide

Achondroplasia

Used to increase linear growth in pediatric patients with achondroplasia who are 5 years of age and older with open epiphyses. Designated an orphan drug by FDA for treatment of achondroplasia. This indication is approved under accelerated approval based on an improvement in annualized growth velocity. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in confirmatory trial(s).

Efficacy and safety of vosoritide for treatment of achondroplasia are supported by a 52-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial and a long-term open-label extension study.

A 2020 guideline from the American Academy of Pediatrics (AAP) on health supervision for patients with achondroplasia does not provide recommendations for use of vosoritide.

Vosoritide Dosage and Administration

General

Patient Monitoring

• Monitor and assess body weight, growth, and physical development regularly every 3–6 months. Adjust the dosage of vosoritide according to the patient’s actual body weight.

• Monitor for signs of low blood pressure (e.g., dizziness, fatigue, and nausea).

Other General Considerations

• To reduce the risk of low blood pressure and associated symptoms, ensure adequate food and fluid intake prior to administration. Patients should drink approximately 240–300 mL of fluid in the hour prior to administration of vosoritide.

Administration

Sub-Q

Caregivers may inject vosoritide after proper training by a healthcare professional. Rotate sites for sub-Q injections. Recommended injection sites are: front middle of the thighs, lower part of the abdomen at least 2 inches (5 centimeters) away from the navel, top of the buttocks, or the back of the upper arms. Do not use the same injection area on 2 consecutive days. Do not inject into sites that are red, swollen, or tender.

Discard any unused portion. Do not pool unused portions from the vials. Do not administer more than 1 dose from a vial. Do not mix with other medications.

Reconstitution

Commercially available as a lyophilized powder that must be reconstituted with the provided diluent syringe containing sterile water for injection. Injection volume is based on both patient’s weight and concentration of reconstituted vosoritide (see Table 1).

Before reconstituting, select correct vial strength based on patient’s actual body weight (see Table 1). Allow vosoritide vial and prefilled diluent syringe to come to room temperature before reconstituting. Inject entire diluent prefilled syringe into the vial using provided diluent needle. Gently swirl the diluent in the vial until the white powder is completely dissolved; do not shake. Final concentration of reconstituted solution is either 0.8 mg/mL or 2 mg/mL (see Table 1).

Prior to administration, withdraw the appropriate injection volume based on both patient’s weight and concentration of reconstituted vosoritide (see Table 1).

Dosage

Pediatric Patients

Achondroplasia

Sub-Q

Pediatric patients ≥5 years of age: Dosage based on the patient’s actual body weight (see Table 1). Administer once daily at approximately the same time each day, if possible.

Monitor and assess body weight, growth, and physical development regularly every 3–6 months. Adjust dosage according to the patient’s actual body weight. Permanently discontinue if no further growth potential is confirmed, indicated by closure of epiphyses.

If a dose of vosoritide is missed, administer the missed dose within 12 hours of the scheduled time of administration. If the missed dose cannot be administered within 12 hours, skip the missed dose and administer the next daily dose according to the usual dosing schedule.

Reconstitute 0.4-mg vial of vosoritide with sterile water for injection to provide a concentration of 0.8 mg/mL

Reconstitute 0.56-mg vial of vosoritide with sterile water for injection to provide a concentration of 0.8 mg/mL

Reconstitute 1.2-mg vial of vosoritide with sterile water for injection to provide a concentration of 2 mg/mL

Special Populations

Hepatic Impairment

No specific dosage recommendations at this time.

Renal Impairment

Influence of renal impairment on pharmacokinetics of vosoritide not evaluated. No dosage adjustment needed for patients with eGFR ≥60 mL/min per 1.73 m². Not recommended for patients with eGFR <60 mL/min per 1.73 m².

Cautions for Vosoritide

Contraindications

• None.

Warnings/Precautions

Risk of Low Blood Pressure

Transient decreases in blood pressure observed in clinical studies. Subjects with significant cardiac or vascular disease and patients receiving antihypertensive agents were excluded from clinical trials. To reduce the risk of a decrease in blood pressure and associated symptoms (dizziness, fatigue, and/or nausea), instruct patients to be well hydrated and have adequate food intake prior to administration of vosoritide.

Immunogenicity

Anti-drug antibodies (ADA) detected in 35% of patients; all of such patients tested negative for anti-vosoritide neutralizing antibodies. No observed impact of ADA on vosoritide pharmacokinetic parameters, hypersensitivity or injection site reactions, change in annualized growth velocity from baseline, or height Z-score at month 12.

Specific Populations

Pregnancy

No available data on vosoritide use in pregnant women to evaluate for a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes. No evidence of embryo-fetal toxicity or congenital malformations in animal reproduction studies.

Lactation

No information regarding the presence of vosoritide in human milk, the effects on the breast-fed infant, or the effects on milk production. Vosoritide is present in rat milk; therefore, it is likely that the drug will be present in human milk. The developmental and health benefits of breast-feeding should be considered along with the mother’s clinical need for vosoritide and any potential adverse effects on the breast-fed child from vosoritide or from the underlying maternal condition.

Females and Males of Reproductive Potential

Long-term carcinogenicity and genotoxicity studies not performed. No effect on mating performance, fertility, or litter characteristics in animal studies at dosages up to 540 mg/kg per day.

Pediatric Use

Safety and effectiveness established in pediatric patients ≥5 years of age for the improvement in linear growth in patients with achondroplasia. Use for this indication is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in pediatric patients ≥5 years of age.

Safety and effectiveness of vosoritide in pediatric patients <5 years of age with achondroplasia not established.

Hepatic Impairment

Influence of hepatic impairment on pharmacokinetics of vosoritide not evaluated.

Renal Impairment

The influence of renal impairment on the pharmacokinetics of vosoritide has not been evaluated. No dosage adjustment is needed for patients with eGFR ≥60 mL/min per 1.73 m². Vosoritide is not recommended for patients with eGFR <60 mL/min per 1.73 m².

Common Adverse Effects

Most common adverse reactions (>10%) are injection site erythema, injection site swelling, vomiting, injection site urticaria, arthralgia, decreased blood pressure, and gastroenteritis.

Interactions for Vosoritide

No clinical studies evaluating the drug-drug interaction potential of vosoritide.

Drugs Affecting or Affected by Hepatic Microsomal Enzymes

In vitro studies indicate that vosoritide does not inhibit or induce CYP450 isoenzymes at clinically relevant concentrations.

Vosoritide Pharmacokinetics

Absorption

Bioavailability

Absolute bioavailability following sub-Q injection not determined. Absorbed with a median time to peak concentration of 15 minutes after dosing.

Elimination

Metabolism

Expected to be metabolized via catabolic pathways with degradation into small peptide fragments and amino acids.

Elimination Route

Mean apparent clearance across 52 weeks of sub-Q administration of 15 mcg/kg once daily ranged from 79.4–104 mL/min per kg. The apparent clearance and volume of distribution of vosoritide increased with increasing body weight in patients with achondroplasia (9–74.5 kg).

Half-life

Mean half-life range of 21–27.9 minutes.

Stability

Storage

Sub-Q

Vials

Refrigerate vials and prefilled diluent syringes at 2–8°C in original containers; protect from light. Do not freeze. Vosoritide can be stored at a room temperature of 20–25°C (excursions permitted to 15–30°C) for 90 days. Do not return vosoritide to the refrigerator once stored at room temperature.

After reconstitution, vosoritide can be held in the vial at a room temperature of 20–25°C for a maximum of 3 hours. Reconstituted vosoritide must be administered within 3 hours of reconstitution.

Actions

• Binds to natriuretic peptide receptor-B (NPR-B) and antagonizes fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) downstream signaling.

• Inhibits extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 (ERK1/2) in the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway at the level of rapidly accelerating fibrosarcoma serine/threonine protein kinase (RAF-1).

• Promotes chondrocyte proliferation and differentiation.

• In animal models with open growth plates, promotes chondrocyte proliferation and differentiation and led to widening of the growth plate and subsequent increase in skeletal growth.

Advice to Patients

• Advise the patient and caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use).

• Instruct caregivers on proper preparation and administration of vosoritide. Ensure caregivers have demonstrated the ability to perform a subcutaneous injection.

• Instruct caregivers in the technique of proper syringe and needle disposal, and advise them not to reuse these items. Instruct caregivers to dispose of needles and syringes in a puncture-resistant container.

• Instruct patients that if a dose of vosoritide is missed, it can be administered within 12 hours of the scheduled time of administration. Beyond 12 hours, skip the missed dose and administer the next daily dose according to the usual dosing schedule. Instruct patients that recommended sites for subcutaneous injection include the front middle of the thighs, the lower part of the abdomen at least 2 inches away from the navel, the top of the buttocks, or the back of the upper arms. Instruct patients to rotate sites for subcutaneous injection, and to not inject vosoritide into sites that are red, swollen, or tender.

• Inform caregivers and patients that vosoritide may lower blood pressure after administration. Instruct caregivers and patients that prior to vosoritide administration, the patient should have adequate food intake and within the hour prior to administration, the patient should drink approximately 8–10 ounces (240–300 mL) of fluid.

• Advise female patients to inform their clinician if they are or plan to become pregnant or plan to breast-feed.

• Advise patients to inform their clinician of existing or contemplated concomitant therapy, including prescription and OTC drugs and dietary and herbal supplements, as well as any concomitant illnesses.

• Advise patients of other important precautionary information. (See Cautions.)

Additional Information

The American Society of Health-System Pharmacists, Inc. represents that the information provided in the accompanying monograph was formulated with a reasonable standard of care, and in conformity with professional standards in the field. Readers are advised that decisions regarding use of drugs are complex medical decisions requiring the independent, informed decision of an appropriate health care professional, and that the information contained in the monograph is provided for informational purposes only. The manufacturer’s labeling should be consulted for more detailed information. The American Society of Health-System Pharmacists, Inc. does not endorse or recommend the use of any drug. The information contained in the monograph is not a substitute for medical care.

Preparations

Excipients in commercially available drug preparations may have clinically important effects in some individuals; consult specific product labeling for details.

Please refer to the ASHP Drug Shortages Resource Center for information on shortages of one or more of these preparations.

Vosoritide can only be obtained through designated specialty pharmacies and distributors. Contact manufacturer for specific availability information.

AHFS DI Essentials™. © Copyright 2023, Selected Revisions February 26, 2023. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.

Reload page with references included

Medical Disclaimer

«Воксзого» (Voxzogo, восоритид) одобрен в ноябре 2021 года Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA): препарат предназначен для увеличения линейного роста у людей в возрасте 5 лет и старше, страдающих ахондроплазией с открытыми эпифизами, то есть кости которых всё еще растут. Регуляторный вердикт вынесен в ускоренном порядке: восоритиду еще предстоит окончательно подтвердить собственную терапевтическую эффективность.

В августе 2021 года «Воксзого» получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA): восоритид показан для лечения генетически подтвержденной ахондроплазии у пациентов в возрасте 2 лет и старше, эпифизы которых не закрыты.

Главное

«Байомарин фармасьютикал» (BioMarin Pharmaceutical) уведомила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло регистрационное досье на экспериментальный восоритид (vosoritide), предназначенный для терапии ахондроплазии — самой частой причины непропорционально малого роста у людей (карликовость).

Американский регулятор примет решение, одобрять восоритид или нет, до конца августа 2021 года. При этом FDA не намерено собирать консультативный экспертный комитет для рассмотрения заявки «Байомарин».

И хотя FDA не нашло никаких проблем с подачей регистрационного досье, Управление по-прежнему придерживается высказанной в мае 2018 года позиции, что восоритиду необходимо собрать данные хотя бы в двухгодичных рандомизированных контролируемых клинических испытаниях среди различных возрастных групп пациентов. По мнению «Байомарин», восоритид убедительно доказал собственную состоятельность в задаче лечения ахондроплазии, подкрепленную данными, которые были накоплены в годичном клиническом исследовании фазы III, а также в ходе пятилетних наблюдений за участниками клинического испытания фазы II.

В середине августа 2020 года регистрационное досье восоридита было принято на рассмотрение Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA).

Что такое ахондроплазия

Ахондроплазия — аутосомно-доминантное генетическое заболевание, представляющее собой первичную скелетную дисплазию, основной особенностью которой является карликовость: непропорционально короткие руки и ноги при обычно нормальной длине туловища. Средний рост взрослого при ахондроплазии составляет 131 см у мужчин и 123 см у женщин. Среди прочих характерных признаков ахондроплазии: макроцефалия (большая голова), специфические черты лица (выступающие лобные бугры и недоразвитие средней трети лица), чрезмерный поясничный лордоз, варусная деформация колена, трехзубчатые руки.

Среди осложнений ахондроплазии: компрессия спинного мозга (спинальный стеноз), гидроцефалия, рестриктивное заболевание легких, апноэ сна, дисфункция среднего уха, ортопедические осложнения, ожирение и гастроэзофагеальный рефлюкс. Интеллект не страдает.

Причиной ахондроплазии являются гетерозиготные мутации с приобретением функций, затрагивающие ген, который кодирует рецептор 3 фактора роста фибробластов (FGFR3) и который участвует в регуляции роста костей. Мутантный ген FGFR3, будучи конститутивно (постоянно) активным, инициирует избыточный ингибирующий сигнал, подавляющий пролиферацию и дифференциацию хондроцитов, что приводит к замедлению роста костной ткани из-за нарушения эндохондральной оссификации (внутрихрящевого окостенения).

У приблизительно 80% больных ахондроплазией родители имеют нормальный рост, то есть мутации FGFR3 возникают de novo, притом что патогенный вариант de novo наследуется исключительно от отца. Считается, что существует ассоциация с преклонным возрастом отца в момент зачатия (ввиду неустранимых дефектов репликации ДНК в ходе сперматогенеза): заболеваемость ахондроплазией у детей, чьи отцы старше 50 лет, составляет 1 случай на 1875 живорождений — против 1 на 15 тыс. в общей популяции.

Ахондроплазия, которой страдают приблизительно 250 тыс. человек в мире, — самая распространенная форма дисплазии костей (1 случай на 20 тыс. живорождений) и наиболее частая причина карликовости.

Сейчас не существует одобренных методов лечения ахондроплазии, которые были бы специфически направлены на патофизиологические процессы, лежащие в основе заболевания.

Восоритид против ахондроплазии: механизм действия

Натрийуретический пептид типа C, кодируемый геном NPPC, и его когнатный рецептор, натрийуретический рецептор 2 (NPR2, NPR-B), являются мощными стимуляторами эндохондральной оссификации. У мышей снижение экспрессии Nppc или экспрессии Npr2 (либо их отсутствие) приводит к сильной карликовости. Чрезмерная экспрессия Nppc у мышей и NPPC в моделях заболевания человека характеризуется, напротив, повышенной выработкой эндогенного натрийуретический пептида типа C, что отражается устойчивым избыточным ростом скелета. Непрерывное внутривенное вливание экзогенного натрийуретический пептида типа C восстанавливает нарушенный рост костей у мышей с ахондроплазией и увеличивает рост длинных костей у немутантных обезьян — путем ингибирования FGFR3-опосредованного сигнального пути MAPK.

Восоритид (vosoritide, BMN 111) представляет собой рекомбинантный аналог натрийуретического пептида типа C с продленным (благодаря внедренной резистентности к нейтральной эндопептидазе) временем полувыведения. Ежедневные подкожные инъекции восоритида способствовали устойчивому росту длинных костей у ювенильных мышей и обезьян с нормальным скелетом, а также привели к коррекции фенотипа карликовости у мышей с ахондроплазией.

У пациентов с ахондроплазией эндохондральный костный рост отрицательно регулируется из-за мутации приобретения функции в FGFR3. Связывание восоритида с NPR-B антагонизирует нисходящую сигнализацию FGFR3 путем ингибирования регулируемых внеклеточными сигналами киназ 1 и 3 (ERK1/2) в пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) на уровне серин-треониновой протеинкиназы RAF-1. В результате восоритид, равно как и CNP, действует как положительный регулятор эндохондрального костного роста, поскольку способствует пролиферации и дифференцировке хондроцитов.

Восоритид: эффективное и безопасное лечение карликовости

Клиническое исследование NCT03197766 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило пациентов (n=121) в возрасте 5–18 лет с генетически подтвержденной ахондроплазией. Участникам ежедневно назначали подкожные инъекции плацебо или восоритида в дозе 15 мкг/кг — на протяжении 52 недель. Первичная конечная точка была установлена изменением среднегодовой скорости роста.

Исходные характеристики испытуемых (соответственно в группах плацебо и восоритида): средний возраст 9,06 и 8,35 года, мужчин 54% и 52%, среднегодовая скорость роста 4,06 и 4,26 см в год, усредненный рост 102,9 и 100,2 см.

Терапия при помощи восоритида обеспечила увеличение скорости роста на среднеквадратичных средних (LSM) 1,71 см/год (95% ДИ: 1,40–2,01) — по сравнению с исходной. В группе плацебо данное изменение составило 0,13 см/год (95% ДИ: −0,18 — 0,45). Получившаяся разница в прибавленных 1,57 см/год (95% ДИ: 1,22–1,93) оказалась статистически значимой (p<0,0001).

Применение восоритида улучшило Z-значение (Z score) роста, которое оценивает антропометрический статус пациента (в данном случае длину тела к возрасту), отталкиваясь от медианы стандартной популяции. В группе восоритида LSM-увеличение Z-значения составило 0,27 (95% ДИ: 0,18–0,36) — против снижения на 0,01 (95% ДИ: −0,10 — 0,09) в группе плацебо (p<0,0001). Для понимания: положительные величины критерия Z свидетельствуют об увеличении антропометрического показателя по сравнению со стандартом, а отрицательные — о снижении.

При этом, однако, между группами восоритида и плацебо не отмечено статистически значимой разницы (p=0,51) в изменениях соотношения между верхним и нижним сегментами тела, которое рассчитывалось как соотношение между ростом в положении сидя и ростом в положении стоя, с последующим вычитанием роста стоя: −0,03 (95% ДИ: −0,06 — 0,00) против −0,02 (95% ДИ: −0,05 — 0,01).

Профиль безопасности восоритида характеризовался приемлемостью: каких-либо серьезных побочных реакций на введение препарата не наблюдалось. Разве что были негативные явления в месте инъекции восоритида, несерьезные и преходящие.

Учитывая структурное сходство между натрийуретическим пептидом типа C, биологическим аналогом которого является восоритид, и эндогенным предсердным натрийуретическим пептидом, осуществлялся периодический мониторинг частоты пульса и артериального давления. Как выяснилось, сосудистые побочные эффекты восоритида носили легкий, преходящий и клинически несущественный характер в виде самоограничивающегося изменения артериального давления.

Согласно выводам рецензентов клинического исследования, длительное применение восоритида на постоянной основе способно привести к устойчивому и благотворному эффекту в виде пропорционального развития скелета. По итогам взрослый человек, страдающий ахондроплазией и придерживающийся курса лечения восоритидом, добьется существенного увеличения собственного роста.

«Байомарин» также отчиталась по результатам клинического исследования NCT02055157 фазы II (нерандомизированного, открытого, многоцентрового, международного), в котором приняли участие пациенты (n=35) в возрасте 5–14 лет с генетически подтвержденной ахондроплазией, а затем и по итогам NCT02724228 фазы II, которое продолжило наблюдение за испытуемыми.

В ходе наблюдений вплоть до 3,5 лет выяснилось, что назначение восоритида привело к устойчивому ускорению роста на усредненных 1,10–2,34 см/год — в различных дозовых когортах. Восоритид помог увеличить рост максимум на 9,0 см.

Восоритид и терапия ахондроплазии: что дальше

«Байомарин» понимает, что восоритид оставил неотвеченными и нераскрытыми множество вопросов, организовала клиническое исследование NCT03424018 фазы III (нерадомизированное, открытое, многоцентровое, международное), в которое пригласило участников, прошедших испытание NCT03197766. Данная долгосрочная проверка, которая продолжится до момента достижения пациентами с ахондроплазией конечного роста взрослого человека, установит баланс между пользой и вредом восоритида. Кроме того, выяснится, как именно восоритид влияет на качество жизни, повседневную активность, изменение частоты и типа медицинских и хирургических интервенций. Будет также дан ответ, обеспечивает ли восоритид ростовой скачок в период полового созревания, при ахондроплазии отсутствующий.

Параллельно проводится клиническое исследование NCT03583697 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), в которое восоритид тестируется в лечении пациентов (n=70) младенческого и детского возраста (максимум 5 лет) с диагнозом ахондроплазии. Необходимо разобраться, оправдана ли столь раняя фармакотерапия ахондроплазии и можно ли повлиять на ее существенные медицинские осложнения, такие как стеноз большого затылочного отверстия с компрессией ствола головного мозга.

Восоритид и лечение карликовости: конкурентная среда

«Байомарин» не одинока: другие игроки фармотрасли пробуют справиться с задачей лечения ахондроплазии. Так, датская «Асцендис фарма» (Ascendis Pharma) разрабатывает TransCon CNP (ACP-015) — еще один биоаналог натрийуретического пептида типа C, который, в отличие от восоритида, характеризуется гораздо более продолжительным периодом полувыведения. В рамках клинического испытания ACcomplisH (NCT04085523) фазы II (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного) подкожные инъекции TransCon CNP в дозе 6 мг/кг осуществляются один раз в неделю — препубертатным детям (n=60) в возрасте 2–10 лет с генетически подтвержденным диагнозом ахондроплазии.

TransCon CNP обращается к фирменной технологии «Транскон» (TransCon, сокр. от англ. transient conjugation, «временное сопряжение»), разработанной «Асцендис» в целях высвобождения лекарственного средства с заранее установленной скоростью, регулируемой физиологическими условиями, что предоставляет оптимальный терапевтический эффект на фоне удобства дозирования. TransCon-молекулы включают три компонента: немодифицированный препарат, инертный носитель, который защищает последний от клиренса, и линкер, временно их связывающий. После подкожного введения в организм человека и при соблюдении специфических показателей pH и температуры линкер разрушается, высвобождая лекарственный препарат.

«Пфайзер» (Pfizer), благодаря приобретенной в июле 2019 года «Теракон» (Therachon), прорабатывает ресиферцепт (recifercept, TA-46) — рекомбинантный белок, являющийся растворимой формой рецептора 3 фактора роста фибробластов (FGFR3) и выступающий рецептором-ловушкой, предотвращающим связывание фактора роста фибробластов (FGF) с мутантным FGFR3. Ресиферцепт, назначаемый еженедельно подкожно в различных дозах, находится в клиническом испытании NCT04543344 фазы I среди здоровых добровольцев.

«Кьюд терапьютикс» (QED Therapeutics), подразделение «Бриджбайо фарма» (BridgeBio Pharma), занимается пероральным низкомолекулярным инфигратинибом (infigratinib, BGJ398) — АТФ-конкурентным тирозинкиназным ингибитором рецепторов 1, 2 и 3 фактора роста фибробластов (FGFR1, FGFR2 и FGFR3). Инфигратиниб тестируется в клиническом исследовании PROPEL 2 (NCT04265651) фазы II (нерандомизированном, открытом, многоцентровом, международном) среди детей (n=60) в возрасте 3–11 лет с генетически подтвержденным диагнозом ахондроплазии: участникам ежедневно назначают препарат (четыре дозовых когорты).

Доклинические данные, как утверждается, свидетельствуют, что низкодозовый инфигратиниб располагает потенциально лучшим профилем эффективности, продемонстрированным на мышиной модели ахондроплазии, — в сравнении со другими экспериментальными лекарствами против карликовости, такими как восоритид, TransCon CNP и ресиферцепт.

Японская «Райбомик» (Ribomic) сделала ставку на аптамеры — короткие одноцепочечные молекулы нуклеиновой кислоты, подбираемые in vitro к заданной мишени на основе высокой и специфической аффинности. Олигонуклеотиды модифицируются в целях противостояния рибонуклеазам и располагают свойством сворачиваться с формированием трехмерной структуры, которая связывается с мишенью. РНК аптамер RBM-007 (APT-F2P), будучи высокоспецифичным к фактору 2 роста фибробластов (FGF2) — одной из сигнальных молекул, активирующих FGFR3, блокирует связывание FGF2 с его четырьмя клеточными рецепторами, тем самым ингибируя FGF2-индуцированную сигнализацию и пролиферацию клеток, а также восстанавливает заблокированную FGF2 дифференцировку остеобластов.

RBM-007, вводимый подкожно в различных дозах, тестируется на здоровых добровольцах в клиническом исследовании JapicCTI-205345 фазы I.

Восоритид и комбинированное лечение карликовости

Не исключено, в обозримой перспективе лечить ахондроплазию будут сочетанием сразу нескольких препаратов из указанных разрабатываемых. И дело здесь в следующем.

Восоритид, будучи аналогом естественного натрийуретического пептида типа C, связывается с натрийуретическим рецептором 2 (NPR2, NPR-B), который индуцирует синтез циклического гуанозинмонофосфата (cGMP), в свою очередь ингибирующего сигнальный путь MAPK (за счет подавления определенных ферментов). Ингибирование MAPK приводит к усилению выработки внеклеточного матрикса (ECM), служащего, наряду с хондроцитами, шаблоном для кости в ходе процесса эндохондральной оссификации.

Хотя восоритид воздействует на MAPK, он никак не влияет на другие сигнальные пути, которые, есть мнение, вносят определенный вклад в патофизиологию ахондроплазии, как то: STAT1, Wnt/β-катенин, PI3K/AKT, PLCγ. И потому существует некоторая вероятность, что определенные пациенты с ахондроплазией адекватно не ответят на применение восоритида ввиду имеющийся у них резистентности к натрийуретическому пептиду типа C.

Решить проблему можно, если обратиться к синергизму: те же инфигратиниб и ресиферцепт затрагивают, помимо MAPK, сигнальный путь STAT1, и потому, возможно, разумно добавлять их к восоритиду. Другими словами, первые обеспечат должную пролиферацию хондроцитов, второй — их дифференцировку.

Восоритид: ярость карликов

После того как «Маленькие люди Америки» (Little People of America, LPA) —основанная в 1957 году некоммерческая пациентская организация, предоставляющая поддержку, ресурсы и информацию страдающим карликовостью лицам и их семьям, — прознала про разработку восоритида, она разразилась обтекаемо гневным заявлением. Если кратко, суть послания, которое можно считать отражением либо глубочайшего невежества, средневековых заблуждений и неуместной религиозной смиренности, либо действительно острейшей социальной проблемы, в следующем.

«„Маленькие люди Америки“» глубоко привержены понятию ценности разнообразия человеческого рода. Карликовость — одна из таких ценностей, способствующая биологическому, социальному и культурному разнообразию человечества. Мы никогда активно не продвигали медицинские исследования, направленные на лечение карликов. Тем не менее мы не выступаем против них, особенно если речь идет об улучшении качества жизни людей с низким ростом. Мы настоятельно призываем всех карликов и членов их семей тщательно изучить возможные фармакологические варианты лечения карликовости и принять обоснованное решение. Информированный выбор важен с учетом того, что неизвестно, насколько безопасно долгосрочное воздействие биотехнологий на организм. В любом случае мы подчеркиваем: новые методы лечения не нужны карликам, чтобы продолжать увлекательную, здоровую и продуктивную жизнь».

По словам Марка Повинелли (Mark Povinelli), президента LPA, восоритид — одна из самых раскольнических вещей, с которой пришлось столкнуться за шесть десятков лет существования организации: «У нас полноценная жизнь, которая не нуждается в „исправлении“».

«Маленькие люди Америки» добилась немалого в задаче изменения того, как окружающий мир воспринимает низкорослых людей. Выступая за всеобщую справедливость, ей удалось разрушить стереотипы и с трудом отвоевать «гордость карликов»: «Быть маленьким человеком — уникальная черта, которой надо отдавать должное, и „гордость карликов“ означает процветать благодаря своему телу, а не вопреки ему».

Дебют восоритида, состоявшийся в 2012 году, обострил идейные разногласия, подняв на свет неудобные вопросы социального характера. Здесь можно провести параллель с продолжающимися десятилетиями дебатами среди глухих людей по поводу кохлеарных имплантатов, которые «чинят» недостаток слуха.

Успехи «Байомарин» и экспериментального восоритида карлики воспринимают попыткой ликвидировать их сообщество: «Нам предлагают лекарство, но по сути мы не больны». Опять же, 80% младенцев с ахондроплазией рождаются у родителей с нормальным ростом, то есть решение, давать ли ребенку восоритид, будут принимать люди, не имеющие никакого отношения к культуре маленьких людей и которые ничего не знают о «гордости карликов».

Если же рассматривать проблему объективно, восоритиду вполне по силам стать альтернативой хирургической операции по удлинению конечностей — длительной и тяжелой процедуре, которой в большинстве случаев сопутствуют серьезные осложнения: переломы, мышечные контрактуры, повреждения нервов и сосудов, вальгусная деформация голеностопа, остеоартроз с поздним началом и др.

Многие карлики взбешены заявлением «Маленьких людей Америки», ведь дело не столько в росте, сколько в потенциальном улучшении качества жизни, которое может предоставить восоритид. Да, его долгосрочная безопасность под вопросом, но фармакотерапия карликовости куда как менее опасна и болезненна, нежели хирургические вмешательства. Помимо того что избавление от ахондроплазии предполагает устранение расхожих осложнений (спинальный стеноз, компрессия ствола головного мозга, апноэ во время сна), добавление нескольких десятков сантиметров решает множество проблем: от нюансов женской гигиены до нажатия кнопки в лифте и снятия денег в банкомате.

Других людей с низким ростом раздор в сообществе карликов, начавшийся из-за восоритида, вообще никак не затронул: они не собираются ни меняться сами, ни менять своих детей-карликов — мол, мы «не поломаны», чтобы нас «ремонтировать».

Как бы то ни было, никакого консенсуса вокруг восоритида пока не сформировалось. Одни карлики сетуют, что препарат оскорбителен для них как личности, другие горюют, что восоритид не существовал, когда они были детьми. Одни родители малорослых детей видят в восоритиде источник надежды на здоровую и полноценную жизнь своего потомства, другие — угрозу их чувству собственного достоинства.

Сама же «Баоймарин» отвечает на «гордость карликов» так: «Мы не можем сделать лекарство, которое усиливает рост скелета, но не делает вас выше».

Дополнительные материалы

Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020 Sep 5;396(10252):684-692. [источник]

C-type natriuretic peptide analogue therapy in children with achondroplasia. N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):25-35. [источник]

Государственный фонд профинансирует лечение детей с ахондроплазией

Благотворительный фонд «Круг добра» внес в свой перечень для закупок восоритид – новейший препарат для лечения ахондроплазии (низкорослости), не зарегистрированный в РФ. До последнего времени в России лечения этого генетического заболевания не существовало. Нарушенные пропорции тела корректировались с помощью тяжелых операций, пациенты проводили годы жизни на аппаратах Илизарова. Применение восоритида может стать уверенной альтернативой операциям. Однако ахондроплазия – проблема не только медицинская, но и социально-этическая. И это в нашей стране пока никак не лечится.

История болезни

Врачи называют восоритид чудом и подарком ученых-генетиков. Несмотря на то что ахондроплазия известна со времен Древнего Египта, специального лечения этого заболевания никогда не существовало. Врачи пытались лишь корректировать последствия и бороться с осложнениями.

Сам термин «ахондроплазия» впервые использовал в 1878 году французский терапевт Жюль Парро, а в 1900‑м врач Пьер Мари впервые описал основные черты заболевания у детей и взрослых. Но только в новейшие времена удалось выявить его генетическую причину – это мутация в гене в FGFR-3, который тормозит деление клеток хряща. Такая функция в организме необходима для того, чтобы время от времени регулировать рост, но в случае поломки гена FGFR-3 торможение происходит постоянно, поэтому кости у ребенка с ахондроплазией практически не растут. Рост до 130 см, а также непропорционально короткие ноги и руки по сравнению с длиной туловища – характерная особенность этого заболевания. Среди наиболее частых осложнений отмечают гидроцефалию, нарушения дыхания и работы сердца, а также спинальный стеноз – сужение просвета спинномозгового канала позвоночника, что вызывает постоянные боли и слабость в руках и ногах.

По различным оценкам, частота ахондроплазии при рождении составляет от одного случая на 10 000 до одного случая на 30 000–40 000 человек. В России пока нет регистра больных ахондроплазией, но, по данным Всероссийского общества орфанных заболеваний, в нашей стране сейчас от 4000 до 5000 человек с этим диагнозом. В 80% случаев дети с ахондроплазией рождаются у родителей с нормальным ростом, в 20% мутация гена FGFR-3 передается по наследству.

Детство в операционной

Все, что предлагает детям с ахондроплазией отечественная медицина, – это «удлинение». Звучит не страшно, но на деле это почти два десятка тяжелых операций с длительным периодом восстановления.

– Допустим, в семь лет к нам приходит ребенок – делаем ему операцию на голенях, потом от трех до семи месяцев он находится на аппарате Илизарова. Потом оперируем плечи. Дальше – удлинение бедер, которое вместе с реабилитацией занимает до двух лет. И это при условии, что не возникло никаких осложнений: переломов, нагноений, деформаций. А это только первый круг операций. Второй – года через четыре, и осложнения на втором этапе происходят чаще. Потом еще возможен и третий круг. По сути, наши пациенты все детство проводят на аппаратах Илизарова, – рассказал не пожелавший публиковать свое имя травматолог-ортопед известной петербургской клиники.

Доктор отметил, что восоритид, согласно клиническим исследованиям, в среднем дает прибавку роста пациента на 1,57 см в год:

– А если умножить эти полтора сантиметра на десять лет, то получается уже больше 15 см. Это значит, что мы пропускаем как минимум один круг «удлинения», а ребенок получает примерно три года жизни без операций и боли. Вместо того чтобы ломать и заново сращивать кости, всего один укол в день. Еще полгода назад мы даже мечтать о таком не могли!

Лекарство, которое ждали

Принцип действия восоритида прост, как все гениальное. Он блокирует активацию поврежденного гена FGFR‑3 и не позволяет ему замедлять рост трубчатых костей. Первые клинические испытания с участием 35 детей в возрасте от пяти до 14 лет компания BioMarin Pharmaceutical начала в 2014 году, а в 2019-м завершились исследования, в которых участвовал 121 ребенок. По итогам клинических испытаний восоритид зарекомендовал себя как препарат, который при длительном постоянном применении способствует пропорциональному росту скелета и при этом практически не имеет побочных эффектов. Уже в августе 2021 года препарат был одобрен для детей старше двух лет Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). А в ноябре 2021-го рекомендован для лечения детей старше пяти лет Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Правда, в США восоритид хоть и признали по ускоренной процедуре, но с оговоркой: препарат еще должен подтвердить свою окончательную эффективность и долгосрочное положительное влияние на качество жизни. А для этого первым пациентам нужно еще повзрослеть.

На этот тонкий момент обратил внимание и Денис Беляков, глава Союза пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям:

– Я думаю, что фонд «Круг добра» действовал из лучших побуждений, включив в свой перечень закупок передовой препарат. С одной стороны, это не может не радовать. С другой стороны, нет большого клинического опыта, к которому мы привыкли, получая препараты, не зарегистрированные в России, но применяемые за рубежом. Официальных критериев для включения или невключения в список каких-либо препаратов в фонде нет. Но есть экспертный совет, который принимает решения. У нас, как и у пациентов, есть по этому поводу вопросы, но нам пока не дают ответов.

«Маленьким» людям тут не место

– Я сразу предупреждаю родителей детей с ахондроплазией, что они участвуют в эксперименте, – признался петербургский врач. – Но родителей это не смущает. Как только в ноябре было объявлено о проведении федеральных консилиумов для назначения лечения восоритидом, сразу же выстроилась очередь на три месяца вперед. И я понимаю почему: ахондроплазия в нашей стране – это не только медицинская, но и социально-этическая проблема. В США или Германии только 10% пациентов с ахондроплазией идут на операцию: остальные не считают, что им нужно как-то себя исправлять, – а у нас оперируются больше 80%. Наше общество не принимает тех, кто отличается: насмешки в детском саду, травля в школе, далее везде. Помимо просто агрессии в адрес особенных людей, у нас и среда обитания не предусмотрена для людей низкого роста: дверные ручки, парты в школах, поручни в транспорте, выключатели в учреждениях, бытовые приборы – все рассчитано на человека ростом не меньше 150 см. Поэтому я понимаю родителей, которые хотят любой ценой дотянуть своих детей до «нормы». Например, одно из условий получения восоритида – возраст до 13 лет у девочек и до 14 у мальчиков, это связано с периодом активного роста ребенка. Тогда родители идут на хитрость и начинают уточнять рентгенологический или костный возраст своих детей, который может отставать от календарного. Да, есть ажиотаж. Но есть и надежда. Если уж общество вряд ли сможет так быстро вырасти морально, то дети вполне смогут подрасти – в прямом смысле слова.

Сколько будет стоить восоритид при закупке для российских детей, пока не сообщается. Русфонд обратился за комментарием в фонд «Круг добра», но ответа не получил.

Зато известно, что во Франции цена одного флакона составляет чуть больше €700 евро, а полный курс лечения на год обойдется в €260 тыс. BioMarin Pharmaceutical обещает, что цены будут существенно снижены через год-два – после переговоров на ключевых рынках, таких как Германия, Франция и Италия.

Ахондроплазия, разновидность карликовости, ведет к серьезным осложнениям и снижает качество жизни. Для лечения этого заболевания разработан новый пептидный препарат, восоритид, который успешно прошел три фазы клинических исследований. В настоящем обзоре рассмотрены история разработки препарата и основные результаты его испытаний.

Ахондроплазия (карликовость)

Ахондроплазия, разновидность карликовости, – наиболее распространенная стойкая дисплазия скелета с непропорциональным ростом. Частотой встречаемости составляет от 1 из 10000 до 1 из 30000 чел. [1], и примерно 250000 случаев в мире [2]. Хотя ахондроплазия может передаваться по наследству через аутосомно-доминантные мутации в гене рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3), большинство людей, около 80%, с ахондроплазией имеют de novo мутации [1]. В норме, FGFR3 при активации одним из специфических белков подавляет рост хрящевой и костной ткани посредством ингибирования развития хондроцитов, клеток, которые создают и поддерживают необходимый для роста костей хрящевой матрикс. Мутации FGFR3 ведут к его постоянной активности, что подавляет хондроциты и, как следствие, рост костей [3]. Мутации, вызывающие ахондроплазию (приблизительно 99%), возникают в одном и том же нуклеотиде и приводят к замене глицина на аргинин (Gly380Arg) в трансмембранном домене белка FGFR3 [4].

Своевременная диагностика ахондроплазии является ключом к лечению ранних осложнений у детей. Пренатальная диагностика может быть проведена с помощью молекулярного анализа мутаций в FGFR3 при наличии семейного анамнеза или подозрении на скелетную дисплазию по результатам УЗИ. Большинству пациентов диагноз ставится в раннем постнатальном периоде на основании клинических и рентгенологических характеристик, таких как низкий рост, короткие конечности и аномалии рук и черепа. В последнее десятилетие большинство диагнозов подтверждалось молекулярным анализом мутаций [2].

Помимо ранних признаков ахондроплазии, по мере взросления пациента становятся очевидными другие особенности скелета и различные осложнения. Общая частота осложнений достигает не менее 10% [1]. Люди с ахондроплазией сохраняют низкий рост на протяжении всей жизни, средний рост взрослого больного составляет около 120 см у женщин и 130 см – у мужчин [2]. Другие типичные осложнения напрямую связаны с аномальными размерами и формой костей или являются их вторичными проявлениями. Стеноз краниоцервикального канала может вызвать миелопатию шейки матки. Внешние признаки или симптомы сдавления ствола головного или спинного мозга могут включать устойчивый клонус, глубокую гипотонию, асимметричные рефлексы, затрудненное глотание или рвоту, а также задержку развития. Также может присутствовать стеноз яремного отверстия, который вызывает гидроцефалию. Развиваются дополнительные спинальные проявления, такие как грудопоясничный кифоз и поясничный гиперлордоз, и, хотя они могут исчезнуть в детстве, могут способствовать стенозу спинного мозга и требовать хирургического вмешательства. Признаки и симптомы стеноза позвоночного канала часто проявляются в подростковом возрасте и становятся более серьезными в зрелом, что приводит к боли, кривоногости, хромоте и ограниченной подвижности позвоночника. Различия в развитии лицевых костей (гипоплазия средней зоны лица) и основания черепа часто вызывают обструктивное апноэ во сне, дисфункцию среднего уха, хронический средний отит и синусит, а также неправильный прикус зубов. Дисфункция среднего уха приводит к потере слуха, которая часто связана с задержкой речи. Взрослые с ахондроплазией подвержены высокому риску смерти, что, как считается, связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными пониженной подвижностью и ожирением. Было обнаружено, что люди с ахондроплазией в среднем имеют более низкие показатели физического и психического здоровья, что указывает на отрицательное влияние заболевания на качество жизни. Пациенты с ахондроплазией также ежедневно сталкиваются с социальными проблемами и сложностями в окружающей обстановки, рассчитанной на средний рост; это обусловлено маленьким ростом и аномалиями скелета. Последнее может приводить к дискриминации и снижению самооценки. Некоторые осложнения связаны с болью и снижением физических функций, что снижает способность выполнять повседневную деятельность. Адаптируемость людей с ахондроплазией к среде, рассчитанной на людей среднего роста, ограничена [2].

Известен ряд методов лечения ахондроплазии, направленных на коррекцию роста [1], но эффективность их не высока. Терапия гормоном роста не оказывает существенного влияния на взрослого человека. Хирургическое удлинение конечностей может улучшить пропорции тела и увеличить конечный рост на 20 см, но требует многократных операций с высокой частотой осложнений и нагрузкой на организм. До недавнего времени лечение ахондроплазии заключалось лишь в профилактике и лечении осложнений. Одним из новых перспективных средств для терапии ахондроплазии является восоритид.

Восоритид и его свойства

Восоритид (Vosoritide, BMN-111, L-prolylglycyl-(human C-type natriuretic peptide-(17-53)-peptide (CNP-37)), cyclic-(23-39)-disulfide natriuretic peptide; CAS 1480724-61-5) – экспериментальный пептидный препарат для лечения ахондроплазии. Он представляет собой модифицированный рекомбинантный натрийуретический пептид С-типа человека (CNP), состоящий из 39 аминокислот, включающих 37 C-концевых остатков последовательности CNP человека плюс две аминокислоты (Pro-Gly) на N-конце, который получают с помощью генетически модифицированной Escherichia coli [5]. Отметим, что вазоактивный гормон CNP был впервые выделен в 1990 году [6]. Предшественник CNP человека состоит из 103 аминокислотных остатков с биологически активным зрелым CNP на С-конце. За редким исключением, все типы CNP состоят из 22 аминокислотных остатков и обладают внутримолекулярным кольцом из 17 аминокислот, но не имеют С-концевой хвостовой последовательности. Некоторые исследователи предложили исследовать использование CNP для лечения нарушений роста [6].

Пептидная последовательность восоритида следующая: Pro-Gly-Gln-Glu-His-Pro-Asn-Ala-Arg-Lys-Tyr-Lys-Gly-Ala-Asn-Lys-Lys-Gly-Leu-Ser-Lys-Gly-Cys-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys (PGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC) (Рис. 1, дисульфидный мостик между остатками цистеина в положениях 23 и 39 выделен красным, подчеркнут в формуле).

Рисунок 1 – Структурная формула восоритида

 Восоритид был разработан компанией BioMarin Pharmaceutical [7] и в настоящее время является единственным лекарственным средством, для лечения ахондроплазии, которое получило статус орфанного препарата в странах ЕС [8]. Восоритид, будучи близким аналогом природного CNP, подавляет действие сверхактивного FGFR3 [3, 9].

Изначально влияние пептида была продемонстрирована на животных. Эффективность ослабления фенотипа карликовости у мышей Fgfr3^Y367C/+ экспериментально оценивали in vivo [3]. Мышам Fgfr3^Y367C/+ и Fgfr3^+/+ с возраста 7 дней вводили восоритид один раз в день в течение 10 или 20 дней. Значительное уменьшение признаков карликовости было отмечено после 10 дней у мышей, получавших 240 или 800 мг/кг восоритида (Рис. 2), и включало увеличение размера тела, более длинный хвост и уплощение черепа. Через 10 дней применения пептида измерение различных сегментов тела у мышей Fgfr3^Y367C/+, получавших 240 или 800 мг/кг, выявило дозозависимый рост бедренной кости (3,4% или 5,2%, соответственно) и длины носа (4,5% и 5,3%, соответственно). Значительный рост большеберцовой кости (6,6%), передне-заднего диаметра черепа (4,8%) и хвоста (9,8%) наблюдался при дозировке 800 мг/кг [3]. Эти данные простимулировали дальнейшее изучение нового аналога CNP в качестве экспериментального средства лечения ахондроплазии.

Рисунок 2 – Мыши Fgfr3^Y367C/+ с фенотипом карликовости из контрольной группы (слева) и группы, получавшей 800 мг/кг восоритида (справа) (фотографии адаптированы из [3])

Последующие эксперименты на мышах и яванских макаках (Macaca fascicularis) показали хороший профиль безопасности пептида [10]. На основании результатов этого исследования, была определена максимальная доза восоритида (8,25 нмоль/кг/день), которую затем выбрали для долгосрочного исследования [10].

Результаты клинических исследований восоритида

В 2014 года стартовали клинические исследования фазы II, в течение которых ученые оценили безопасность и профиль побочных эффектов восоритида у детей (возраст 5–14 лет) с ахондроплазией [9]. В общей сложности 35 детей были включены в четыре последовательные когорты для введения восоритида один раз в день подкожно в дозе 2,5 мкг на килограмм массы тела (8 пациентов в когорте 1), 7,5 мкг/кг (8 пациентов в группе 2), 15,0 мкг/кг (10 пациентов в когорте 3) или 30,0 мкг/кг (9 пациентов в когорте 4). Через 6 месяцев доза в когорте 1 была увеличена до 7,5 мкг/кг, а затем до 15,0 мкг/кг, а в когорте 2 – до 15,0 мкг/кг; пациенты в когортах 3 и 4 продолжали получать начальные дозы. Через 24 месяца поиск оптимальной дозировки был завершен, и 30 пациентов из этих когорт были включены в продолжающееся долгосрочное расширенное исследование; средняя продолжительность наблюдения в обоих исследованиях составила 42 месяца. В течение периодов лечения в расширенных исследованиях и по подбору доз нежелательные явления наблюдались у 35 из 35 пациентов (100%), а серьезные нежелательные явления – у 4 из 35 пациентов (11%). Побочные эффекты включали обструктивное апноэ во сне 3 степени, гипертрофию миндалин 1 степени, кисту щитовидной железы 3 степени и сиринкс (киста спинного мозга) 3 степени. Другие нежелательные проявления были менее серьезными и включали головную боль, боль в спине, низкое кровяное давление и кожные реакции в месте инъекции. Терапия была прекращена у 6 пациентов (у одного – из-за нежелательного действия). Ответы в виде антител к восоритиду были обнаружены у 14 из 35 пациентов (40%). Нейтрализующие антитела появились у 2 пациентов. При этом, связи между наличием антител к препарату и частотой или тяжестью гиперчувствительности или реакцией в месте инъекции не наблюдалось [9].

В течение первых 6 месяцев лечения наблюдалось дозозависимое увеличение скорости роста в годовом исчислении при применении восоритида в дозе 15,0 мкг/кг, а устойчивое увеличение скорости роста – при дозах 15,0 и 30,0 мкг/кг в срок до 42 месяцев [9]. Никакой разницы в эффективности или безопасности между дозами 15,0 и 30,0 мкг/кг обнаружено не было, поэтому было рекомендовано применять низшую дозу в последующих исследованиях. Таким образом, подкожное введение восоритида было связано с рядом побочных эффектов, которые в целом были признаны незначительными. Лечение привело к устойчивому увеличению скорости роста в годовом исчислении на срок до 42 месяцев. Однако оставалось неизвестным, продлится ли эффект препарата достаточно долго, чтобы нормализовать рост детей [11].

Восоритид вызвал ускорение роста в клиническом испытании, в котором участвовало 26 детей [12]. Десять пациентов, получивших высшую дозу 15,0 мкг/кг, выросли на 6 см за полгода по сравнению с 4 см за шесть месяцев, предшествовавших началу эксперимента. Ни в одной когорте во время исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений. Несмотря на увеличение роста, пропорции тела, такие как отношение длины ног к длине верхней части тела, не изменилось ни в худшую, ни в лучшую стороны [11, 12].

В августе 2020 года была принята в печать статья, описывающая результаты рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследование восоритида фазы III, проведенного на детях с ахондроплазией (EudraCT, № 2015-003836-11) [13]. Подкожное введение восоритида один раз в сутки сравнивали с плацебо. Испытание проводилось в 24 больницах в семи странах: Австралии, Германии, Японии, Испании, Турции, США и Великобритании. Включенные в эксперимент пациенты в возрасте от 5 до 18 лет имели клинический диагноз ахондроплазии и лечились амбулаторно, до начала эксперимента они участвовали в течение 6 месяцев в базовом исследовании роста. Участники получали либо восоритид по 15,0 мкг/кг, либо плацебо, вводимые путем ежедневных подкожных инъекций на дому квалифицированными специалистами на протяжении 52-недельного периода лечения. Первичной конечной точкой было изменение по сравнению с исходным уровнем среднегодовой скорости роста на 52 неделе у леченных пациентов против контрольной группы.

Все участники, 121 пациент, прошедшие скрининг на соответствие критериям отбора, были распределены случайным образом так, что 60 получали восоритид и 61 – плацебо. Из них, 119 пациентов завершили 52-недельное исследование. Скорректированная средняя разница в среднегодовой скорости роста между пациентами в группе восоритида и плацебо составила 1,57 см/год в пользу восоритида. Всего в обеих группах было по крайней мере по одному нежелательному явлению. Ни один из серьезных побочных эффектов не считался связанным с лечением; летальных исходов не было. Так, было продемонстрировано, что восоритид является эффективным средством для увеличения роста детей с ахондроплазией [13]. Однако, пока неизвестно, будет ли увеличен окончательный рост взрослого человека и каков может быть вред от долгосрочной терапии.

Заключение

Как видно из результатов клинических испытаний, восоритид является достаточно эффективным и безопасным средством для лечения больных ахондроплазией, особенно в детском возрасте. Возможно, что дальнейшие эксперименты подтвердят его способность нормализовать рост человека при его взрослении. Поразительно, но успешные испытания восоритида породили дискуссию о неэтичности его применения [14]. Ряд людей, страдающих ахондроплазией, а также некоторые родители детей с таким диагнозом заявили, что карликовость не является заболеванием и, следовательно, не требует лечения [14]. Обсуждение вопроса продолжается и сейчас [15]. Противники применения восоритида считают, что это проблема здравоохранения, а «лечение не является “лекарством”», поскольку речь идет всего лишь «об облегчении некоторых симптомов и улучшении качества жизни». С медицинской точки зрения вполне очевидно, что заболевание, ведущее к множественным тяжелым осложнениям, включая инвалидизацию и смерть, определенно требует применения всех доступных методов и средств для его излечения.

1.         Unger, S., Bonafé, L., Gouze, E., Current Care and Investigational Therapies in Achondroplasia. Current Osteoporosis Reports, 2017. 15(2): p. 53-60. DOI: 10.1007/s11914-017-0347-2.

2.         Okenfuss, E., Moghaddam, B., Avins, A.L., Natural history of achondroplasia: A retrospective review of longitudinal clinical data. American Journal of Medical Genetics Part A, 2020. 182(11): p. 2540-2551. DOI: 10.1002/ajmg.a.61825.

3.         Lorget, F., Kaci, N., Peng, J., Benoist-Lasselin, C., Mugniery, E., Oppeneer, T., Wendt, Dan J., Bell, Sean M., Bullens, S., Bunting, S., Tsuruda, Laurie S., O’Neill, Charles A., Di Rocco, F., Munnich, A., Legeai-Mallet, L., Evaluation of the Therapeutic Potential of a CNP Analog in a Fgfr3 Mouse Model Recapitulating Achondroplasia. The American Journal of Human Genetics, 2012. 91(6): p. 1108-1114. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.10.014.

4.         Legeai-Mallet, L., Savarirayan, R., Novel therapeutic approaches for the treatment of achondroplasia. Bone, 2020: p. 115579. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bone.2020.115579.

5.         International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN): List 112. WHO Drug Information, 2014. 28 (4): p. 539. DOI: https://www.who.int/medicines/publications/druginformation/PL112-final.pdf.

6.         Tsukada, T., Subchapter 32C — C-type Natriuretic Peptides, in Handbook of Hormones, Y. Takei, Ando, H., Tsutsui, K., Editors. 2016, Academic Press: San Diego. p. 286-e232C-283.

7.         BioMarin Pharmaceutical Inc. 2020; Available from: https://www.biomarin.com/about/history/.

8.         EU/3/12/1094. 2013; Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu3121094.

9.         Savarirayan, R., Irving, M., Bacino, C.A., Bostwick, B., Charrow, J., Cormier-Daire, V., Le Quan Sang, K.-H., Dickson, P., Harmatz, P., Phillips, J., Owen, N., Cherukuri, A., Jayaram, K., Jeha, G.S., Larimore, K., Chan, M.-L., Huntsman Labed, A., Day, J., Hoover-Fong, J., C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. New England Journal of Medicine, 2019. 381(1): p. 25-35. DOI: 10.1056/NEJMoa1813446.

10.       Wendt, D.J., Dvorak-Ewell, M., Bullens, S., Lorget, F., Bell, S.M., Peng, J., Castillo, S., Aoyagi-Scharber, M., O’Neill, C.A., Krejci, P., Wilcox, W.R., Rimoin, D.L., Bunting, S., Neutral Endopeptidase-Resistant C-Type Natriuretic Peptide Variant Represents a New Therapeutic Approach for Treatment of Fibroblast Growth Factor Receptor 3–Related Dwarfism. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2015. 353(1): p. 132. DOI: 10.1124/jpet.114.218560.

11.       Vosoritid. 2015; Available from: https://arznei-news.de/vosoritid/.

12.       BMN 111 (vosoritide) Improves Growth Velocity in Children With Achondroplasia in Phase 2 Study. 2015; Available from: https://investors.biomarin.com/2015-06-17-BMN-111-vosoritide-Improves-Growth-Velocity-in-Children-With-Achondroplasia-in-Phase-2-Study.

13.       Savarirayan, R., Tofts, L., Irving, M., Wilcox, W., Bacino, C.A., Hoover-Fong, J., Ullot Font, R., Harmatz, P., Rutsch, F., Bober, M.B., Polgreen, L.E., Ginebreda, I., Mohnike, K., Charrow, J., Hoernschemeyer, D., Ozono, K., Alanay, Y., Arundel, P., Kagami, S., Yasui, N., White, K.K., Saal, H.M., Leiva-Gea, A., Luna-González, F., Mochizuki, H., Basel, D., Porco, D.M., Jayaram, K., Fisheleva, E., Huntsman-Labed, A., Day, J., Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet, 2020. 396(10252): p. 684-692. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31541-5.

14.       Pollack, A. Drug Accelerated Growth in Children With Dwarfism, Pharmaceutical Firm Says. 2015; Available from: https://www.nytimes.com/2015/06/18/business/drug-accelerated-growth-in-children-with-dwarfism-pharmaceutical-firm-says.html.

15.       Saner, E. ‘There is a fear that this will eradicate dwarfism’: the controversy over a new growth drug. 2020; Available from: https://www.theguardian.com/science/2020/sep/28/there-is-a-fear-that-this-will-eradicate-dwarfism-the-controversy-over-a-new-growth-drug.