Зеффикс® (Zeffix®)
💊 Состав препарата Зеффикс®
✅ Применение препарата Зеффикс®
Описание активных компонентов препарата
Зеффикс®
(Zeffix®)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.11.07
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
| Зеффикс® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 14, 28 или 84 шт. рег. №: П N011613/01 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Зеффикс®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтовато-коричневого цвета, капсуловидной формы, двояковыпуклые, с выгравированной с одной стороны таблетки надписью «GX CG5».
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 116.55 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) — 6.75 мг, магния стеарат — 1.7 мг.
Состав пленочной оболочки: Опадрай желтовато-коричневый YS-1-17307-A — 5.6 мг (гипромеллоза — 70%, титана диоксид — 16.3%, железа оксид красный — 0.5%, железа оксид желтый — 4.2%, макрогол 400 — 8%, полисорбат 80 — 1%).
Вода очищенная удаляется в процессе производства и отсутствует в готовом продукте.
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
14 шт. — блистеры (6) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Проникая в клетки, метаболизируется до 5-трифосфата, который ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ, что приводит к угнетению репликации вирусов. Активен в отношении штаммов, устойчивых к зидовудину, а при применении в комбинации с ним замедляет развитие устойчивости вирусов к зидовудину (у пациентов, ранее не леченных). Обладает более высоким, чем зидовудин, терапевтическим индексом in vitro (слабее, чем зидовудин, угнетает клетки-предшественники костного мозга, а также оказывает менее выраженное цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии). Незначительно влияет на метаболизм клеточных дезоксинуклеотидов и содержание ДНК в митохондриях неповрежденных клеток.
Ламивудин высокоактивен в отношении вируса гепатита В (HBV) во всех исследованных линиях клеток и у всех экспериментально инфицированных животных.
Фармакокинетика
Быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 80-88%. Cmax в плазме крови достигается через 1 ч после приема. Ламивудин проникает через ГЭБ, плацентарный барьер. Связывание с белками плазмы — 36%. Метаболизируется путем фосфорилирования с образованием 5-трифосфата. T1/2 — 5-7 ч. 68-71% выводится с мочой в неизмененном виде.
Показания активных веществ препарата
Зеффикс®
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами).
Хронический вирусный гепатит В на фоне репликации HBV у пациентов в возрасте 16 лет и старше.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Дозу и схему лечения устанавливают в зависимости от показаний.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: боли и дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз. Возможно развитие аутоиммунного гепатита.
Со стороны ЦНС: повышенная утомляемость, головная боль.
Со стороны дыхательной системы: инфекции дыхательных путей.
Прочие: общее недомогание.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к ламивудину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Несмотря на отсутствие прямых указаний на тератогенное действие и изменения репродуктивной функции, ламивудин следует применять при беременности только после тщательной оценки ожидаемой пользы и потенциального риска развития побочных эффектов.
При необходимости применения ламивудина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
Коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции печени не требуется. Однако следует применять с осторожностью у больных с тяжелым циррозом печени, обусловленным вирусом гепатита В, учитывая риск обострения заболевания после отмены ламивудина.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применяют при нарушениях функции почек. При КК менее 50 мл/мин необходима коррекция дозы.
Применение у детей
Опыт применения ламивудина у детей младше 3 месяцев отсутствует. У детей с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования в тех же пропорциях, как и у взрослых.
Особые указания
С осторожностью применяют при нарушениях функции почек. При КК менее 50 мл/мин необходима коррекция дозы.
Учитывая, что ламивудин выводится почти исключительно почками, коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции печени не требуется. Однако следует применять с осторожностью у больных с тяжелым циррозом печени, обусловленным вирусом гепатита В, учитывая риск обострения заболевания после отмены ламивудина.
Ламивудин не применяют в комбинации с зидовудином при нейтропении (число нейтрофилов менее 750/мкл) или анемии (гемоглобин менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л).
При появлении болей в животе, тошноты, рвоты или повышении уровня ферментов поджелудочной железы в плазме крови ламивудин следует отменить и не возобновлять его применение до исключения диагноза панкреатита.
Применение ламивудина не предупреждает возможность заражения при половом контакте или через кровь.
В период лечения следует иметь в виду возможность развития вторичной инфекции.
Использование в педиатрии
Опыт применения ламивудина у детей в возрасте до 3 месяцев отсутствует. У детей с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования в тех же пропорциях, как и у взрослых.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина на 13%, а его Cmax в плазме крови — на 28%. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Отмечен синергизм с зидовудином и другими противовирусными средствами, применяемыми при лечении инфекций, вызванных ВИЧ, в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток.
При одновременном применении с диданозином, сульфаниламидами, залцитабином увеличивается риск развития панкреатита.
При одновременном применении с дапсоном, диданозином, изониазидом, ставудином, залцитабином увеличивается риск развития периферической невропатии.
Триметоприм повышает концентрацию ламивудина в плазме крови.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Аналоги препарата
Амивирен®
(ФАРМАСИНТЕЗ, Россия)
Амивирен
(ФАРМАСИНТЕЗ, Россия)
Виролам
(RANBAXY LABORATORIES, Индия)
Гептавир-150
(ДИАЛОГФАРМА, Россия)
Ламивудин
(АМЕДАРТ, Россия)
Ламивудин
(АТОЛЛ, Россия)
Ламивудин
(ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ, Россия)
Ламивудин
(АЗТ ФАРМА К.Б., Россия)
Ламивудин
(КИРОВСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА, Россия)
Ламивудин
(ФП ОБОЛЕНСКОЕ, Россия)
Все аналоги
Зеффикс — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
П N011613/01.
Торговое наименование препарата:
Зеффикс® / Zeffix®.
Международное непатентованное или химическое наименование:
ламивудин / lamivudine.
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав
Состав на 1 таблетку:
|
Наименование компонентов |
Количество, мг |
|
Действующее вещество |
|
|
Ламивудин 100,0 |
|
|
Вспомогательные вещества1 |
|
|
Целлюлоза микрокристаллическая |
116,55 |
|
Карбоксиметилкрахмал натрия тип А |
6,75 |
|
Магния стеарат |
1,70 |
|
Пленочная оболочка |
|
|
Опадрай желто-коричневый YS-1R-17307-А |
5,60 |
|
Масса таблетки с оболочкой |
230,6 |
Состав пленочной оболочки:
|
Цвет |
Наименование компонентов |
Количество, % м/м |
|
Опадрай желто-коричневый |
Гипромеллоза |
70,0 |
|
Титана диоксид |
16,3 |
|
|
Железа оксид красный |
0,5 |
|
|
Железа оксид желтый |
4,2 |
|
|
Макрогол 400 |
8,0 |
|
|
Полисорбат 80 |
1,0 |
1 — вода очищенная удаляется в процессе производства и отсутствует в готовом продукте.
Описание
Желтовато-коричневого цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с выгравированной с одной стороны таблетки надписью «GX CG5».
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное средство.
Код АТХ:
J05AF05.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Ламивудин является противовирусным препаратом, обладающим высокой активностью в отношении вируса гепатита В (ВГ В), доказанной на протестированных клеточных линиях и при экспериментальном заражении животных.
Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой исходного соединения. In vitro внутриклеточный период полувыведения ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 ч. Ламивудина трифосфат является субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.
Ламивудина трифосфат не оказывает влияния на нормальный клеточный метаболизм дезоксинуклеотидов. Ламивудина трифосфат также является слабым ингибитором а- и p-ДнК-полимераз млекопитающих. Кроме того, ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках млекопитающих. В исследованиях по определению возможного влияния на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у ламивудина не были выявлены значимые токсические эффекты. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, на короткий промежуток времени включается в ее цепочку и не ингибирует у-полимеразу митохондриальной ДНК.
Фармакокинетика
Всасывание
Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85 %. При приеме внутрь среднее время (Тmах) достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmах) составляет приблизительно 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах, то есть 100 мг 1 раз в сутки, Сmах составляет приблизительно 1,1—1,5 мкг/мл, самый низкий уровень концентрации составил 0,015-0,20 мкг/мл.
Прием ламивудина вместе с пищей удлиняет Тmах и снижает Сmах (до 47 %), при этом прием пищи не влияет на общую степень всасывания ламивудина, рассчитанную на основании значения AUC (фармакокинетическая кривая «концентрация-время»). Таким образом, ламивудин можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
При внутривенном введении объем распределения ламивудина составляет в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин характеризуется линейной фармакокинетикой и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.
Ограниченные данные свидетельствуют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает спинномозговой жидкости. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентрации ламивудина в ликворе и сыворотке составляет приблизительно 0,12.
Метаболизм
Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма препарата в печени (5-10 %) и незначительной степени связывания с белками плазмы крови.
Влияние других веществ на фармакокинетику ламивудина
In vitro ламивудин является субстратом белков MATE1, MATE2-K и OCT2. Показано, что триметоприм (ингибитор данных переносчиков лекарственных средств) при одновременном применении с сульфаметоксазолом повышает концентрацию ламивудина в плазме крови.
Ламивудин является субстратом белка-переносчика ОСТ1, обеспечивающего всасывание в печени. Поскольку выведение печенью играет минимальную роль в клиренсе ламивудина, маловероятно, что лекарственные взаимодействия, обусловленные ингибированием ОСТ 1, имеют клиническое значение.
Ламивудин является субстратом Р-gp и BCRP in vitro, однако за счет его высокой биодоступности маловероятно, что эти переносчики играют значимую роль во всасывании ламивудина. Поэтому маловероятно, что одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами этих эффлюксных переносчиков, повлияет на распределение и выведение ламивудина.
Влияние ламивудина на фармакокинетику других веществ
In vitro ламивудин демонстрирует отсутствие или незначительную способность к ингибированию переносчиков лекарственных средств: транспортера органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или Р-гликопротеина (P-gp), белка экструзии лекарственных средств и токсинов 1 (МАТЕ1), МАТЕ2-К или транспортера органических катионов 3 (OCT3). Таким образом, не ожидается, что ламивудин будет влиять на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами данных переносчиков лекарственных средств.
In vitro ламивудин является ингибитором белков OCT1 и OCT2 со значениями ИК50 17 и 33 мкМ соответственно, однако ламивудин характеризуется незначительной способностью влиять на концентрации субстратов белков OCT1 и OCT2 в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиции препарата (до 300 мг, что в три раза превышает максимальную рекомендованную дозу для лечения ВГ В).
Выведение
Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л/ч/кг. Период полувыведения — приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции с помощью системы транспорта органических катионов. на долю почечного клиренса приходится около 70 % выведения ламивудина.
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетика ламивудина у детей не отличается от фармакокинетики у взрослых. Однако у детей клиренс ламивудина при приеме препарата внутрь, скорректированный в зависимости от массы тела, выше, чем у взрослых, что выражается в снижении показателя AUC у детей. Наиболее высокие значения клиренса ламивудина наблюдаются у детей в возрасте 2 лет и снижаются к 12 годам, приближаясь к таковым у взрослых. Равновесная AUC ламивудина была сопоставима у детей при применении препарата в дозе 3 мг/кг 1 раз в сутки и у взрослых при приеме 100 мг/сутки.
Рекомендованная доза ламивудина для детей от 2 до 11 лет, составляющая 3 мг/кг 1 раз в сутки (максимально до 100 мг 1 раз в сутки), способна обеспечить сравнимую с дозой для взрослых (100 мг в сутки) экспозицию ламивудина. Данные по фармакокинетике ламивудина у детей младше 2 лет ограничены.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста обычное возрастное снижение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин.
Пациенты с нарушением функции почек
Исследования показали, что у пациентов с почечной недостаточностью нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина из организма. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать.
Пациенты с нарушением функции печени
По результатам исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью (не инфицированных ВИЧ и ВГ В) установлено, что ламивудин хорошо переносится данной категорией пациентов, не вызывая изменений лабораторных показателей или профиля нежелательных реакций ламивудина. нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина. Ограниченные данные о пациентах, которым была проведена трансплантация печени, демонстрируют, что нарушение функции печени незначительно влияет на фармакокинетику ламивудина при условии отсутствия сопутствующей почечной недостаточности.
Беременные
У женщин на поздних сроках беременности фармакокинетика ламивудина при приеме внутрь сходна с таковой у небеременных женщин.
Концентрация ламивудина в сыворотке крови новорожденных в момент рождения была такой же, как в сыворотке крови матери и пуповинной крови.
Показания к применению
Препарат Зеффикс® показан для лечения хронического гепатита В у взрослых с:
- компенсированным заболеванием печени с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением активности сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологическими признаками активного воспалительного процесса в печени и/или фиброза. Возможность начала лечения ламивудином следует рассматривать только в случае, если применение альтернативного противовирусного средства с более высоким генетическим барьером недоступно или противопоказано;
- декомпенсированным заболеванием печени в комбинации со вторым препаратом, не обладающим перекрестной резистентностью к ламивудину.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к ламивудину или к любому другому компоненту препарата;
- пациенты с нарушением функции почек, с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин;
- детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания, влияние на фертильность
Фертильность
В исследованиях репродуктивной функции у животных не было выявлено влияние ламивудина на фертильность самцов или самок.
Беременность
Результаты исследований применения ламивудина на животных показали увеличение количества ранних эмбриональных потерь у кроликов в отличие от крыс. Также было установлено, что при применении у человека ламивудин проникает через плаценту.
Доступные данные Регистра применения антиретровирусных препаратов в период беременности, сообщающие более чем о 1000 исходах беременностей, в течение которых женщины принимали ламивудин в первом триместре, и более чем о 1000 исходах беременностей, в течение которых женщины принимали ламивудин во втором и третьем триместрах, показывают отсутствие мальформативного и фетального/неонатального влияния. Менее 1 % этих женщин получали лечение ламивудином по поводу ВГ В, тогда как большинство получали лечение по поводу ВИЧ в более высоких дозах и с другими сопутствующими препаратами для лечения ВИЧ. Препарат Зеффикс® может применяться во время беременности в случае клинической необходимости.
Если беременность наступила во время лечения ламивудином, то следует иметь ввиду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В.
Период грудного вскармливания
На основании данных, полученных более чем от 200 пар мать-ребенок, получавших лечение по поводу ВИЧ-инфекции, сывороточная концентрация ламивудина у детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получали лечение по поводу ВИЧ-инфекции, очень низкая (менее 4 % от сывороточной концентрации ламивудина у матери) и постепенно снижается до не поддающегося обнаружению уровня по достижении ребенком возраста 24 недель. Общее количество ламивудина, которое получает ребенок с грудным молоком, очень мало и, таким образом, может привести к экспозиции, не оказывающей оптимального противовирусного эффекта. наличие гепатита В у матери не является противопоказанием к грудному вскармливанию ребенка, если у новорожденного проводится адекватная профилактика гепатита В при рождении. Кроме того, нет никаких доказательств того, что низкая концентрация ламивудина в грудном молоке человека приводит к развитию побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании. Таким образом, возможность грудного вскармливания можно рассматривать у кормящих матерей, получающих Зеффикс® для лечения ВГ В, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины. В тех случаях, когда передача ВГ В от матери ребенку произошла, несмотря на адекватную профилактику, следует рассмотреть возможность прекращения грудного вскармливания для снижения риска возникновения мутаций резистентности к ламивудину у новорожденного.
Митохондриальная дисфункция
В исследованиях in vitro и in vivo показано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов вызывают повреждение митохондрий различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения.
Способ применения и дозы
Препарат Зеффикс® следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.
Во время лечения препаратом Зеффикс® врач должен контролировать соблюдение пациентом режима дозирования и схемы терапии.
Препарат Зеффикс® следует принимать в соответствии с имеющимися официальными рекомендациями.
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата Зеффикс® составляет 100 мг 1 раз в сутки.
У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени следует всегда применять Зеффикс®в комбинации со вторым препаратом, не обладающим перекрестной резистентностью к ламивудину, для снижения риска резистентности и достижения быстрого подавления вируса.
Продолжительность терапии
Оптимальная продолжительность лечения не установлена.
- У пациентов с HBeAg-положительным хроническим гепатитом B (ХГВ) без цирроза печени лечение следует проводить в течение, по крайней мере, 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBeAg (исчезновение ДНК HBeAg и HBV с выявлением HBeAb) для ограничения риска рецидива виремии или до сероконверсии HBsAg или снижения эффективности. необходимо регулярно контролировать сывороточную активность АЛТ и ДНК ВГВ после прекращения лечения для выявления позднего рецидива виремии.
- У пациентов с HBeAg-отрицательным XГB (мутация в предъядерном участке) без цирроза печени лечение следует проводить, по крайней мере, до сероконверсии HBs или признаков снижения эффективности. При продолжительном лечении рекомендуется проводить регулярную оценку для подтверждения целесообразности продолжения выбранного лечения для пациента.
- У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом печени и у пациентов с трансплантатом печени не рекомендуется прекращать лечение. В случае прекращения приема препарата Зеффикс® необходимо проводить периодическое наблюдение пациентов на предмет признаков рецидива гепатита.
Клиническая резистентность
У пациентов с HBeAg-положительным или HBeAg-отрицательным XГB развитие YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутантного варианта ВГВ может привести к снижению терапевтического ответа на препарат Зеффикс®, о чем свидетельствует повышение ДНК ВГВ и активности AЛT по сравнению с показателями до начала лечения. Для того, чтобы снизить риск возникновения резистентности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Зеффикс®, следует рассмотреть вопрос об изменении терапии в случае, если содержание ДНК ВГВ в сыворотке крови сохраняется на определяемом уровне в течение 24 недель лечения или более. У пациентов с YMDD мутантным вариантом ВГВ следует рассмотреть возможность добавления альтернативного препарата без перекрестной резистентности к ламивудину.
Для лечения пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих в настоящее время или планирующих начать лечение препаратом Зеффикс® или комбинацией ламивудина и зидовудина, следует поддерживать дозу ламивудина, назначенную для лечения ВИЧ-инфекции (как правило, 150 мг два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат в данной лекарственной форме противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.
Пациенты с нарушением функции печени
Данные, полученные у пациентов с нарушением функции печени, в том числе, у пациентов с терминальной печеночной недостаточностью, ожидающих пересадку печени, показывают, что фармакокинетика ламивудина при нарушении функции печени существенно не изменяется. Основываясь на этих данных, при печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозы препарата Зеффикс®.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста обычное возрастное снижение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Зеффикс® у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены.
Побочное действие
Краткий обзор профиля безопасности
Частота встречаемости нежелательных реакций и отклонений лабораторных показателей от нормы (за исключением повышения активности ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ) и креатинфосфокиназы (КФК), см. информацию, представленную ниже) была сходной между пациентами, получавшими плацебо и ламивудин. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были недомогание и утомляемость, инфекции дыхательных путей, дискомфорт в горле и в области миндалин, головная боль, дискомфорт и боль в области живота, тошнота, рвота и диарея.
Сведения о нежелательных реакциях
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Категории частоты встречаемости относятся только к нежелательным реакциям, которые были расценены по крайней мере как возможно связанные с ламивудином. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Категории частоты встречаемости нежелательных реакций основываются преимущественно на данных клинических исследований, включавших в общей сложности 1171 пациента с хроническим гепатитом В, которые получали лечение ламивудином в дозе 100 мг.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Неизвестно: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень редко: лактоацидоз.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: ангионевротический отек.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто: повышение активности АЛТ.
Были зарегистрированы случаи обострения гепатита, выявленные преимущественно по повышению активности АЛТ в сыворотке крови, во время и после прекращения лечения ламивудином. Большинство явлений разрешалось без лечения, однако в очень редких случаях наблюдались явления с летальным исходом.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: сыпь, зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей
Часто: повышение активности КФК, мышечные нарушения, включая миалгию и спазмы1.
Неизвестно: рабдомиолиз.
1 — в исследованиях фазы III частота, наблюдаемая в группе лечения ламивудином, была не выше, чем в группе плацебо.
Дети
На основании ограниченных данных исследований с участием детей в возрасте от 2 до 17 лет не было выявлено новых проблем безопасности по сравнению со взрослыми.
Другие особые группы пациентов
У ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи развития панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии). У пациентов с хроническим гепатитом В различий по частоте встречаемости этих явлений между пациентами, получавшими плацебо и получавшими ламивудин, не отмечено.
Передозировка
Симптомы
Экспериментальные исследования на животных показали, что очень высокие дозы ламивудина не оказывают токсического действия. Имеются ограниченные данные об отдаленных последствиях приема высоких доз ламивудина у людей. Тем не менее, смертельных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось. Специфических признаков и симптомов передозировки ламивудина в этих случаях выявлено не было.
Лечение
В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, для лечения передозировки препарата возможно проведение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследования межлекарственных взаимодействий выполнялись только у взрослых пациентов. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма ламивудина, незначительной степени связывания с белками плазмы крови и выведения препарата преимущественно почками в неизмененном виде. Большая часть ламивудина выводится путем активной секреции (система транспорта органических катионов). Следует учитывать возможность взаимодействия с другими одновременно применяемыми препаратами, в особенности с теми, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов, например, с триметопримом. Другие препараты (в частности, ранитидин и циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином. Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по всей видимости, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.
Лекарственные взаимодействия, связанные с ламивудином
Триметоприм + сульфаметоксазол: одновременное применение триметоприма + сульфаметоксазола в дозе 160 мг + 800 мг приводит к увеличению экспозиции ламивудина примерно на 40 %. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии почечной недостаточности отсутствует необходимость снижения дозы ламивудина.
Зидовудин: при одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдалось умеренное (на 28 %) увеличение Сmах зидовудина, однако общая экспозиция (AUC) существенно не изменялась. Зидовудин не влиял на фармакокинетику ламивудина.
Интерферон-альфа: не наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие ламивудина с интерфероном-альфа при одновременном применении этих препаратов. У пациентов, одновременно получавших ламивудин и иммунодепрессанты (например, циклоспорин А), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались, однако специальные исследования по оценке взаимодействия не проводились.
Эмтрицитабин: при одновременном применении ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Поэтому эмтрицитабин не должен применяться одновременно с ламивудином. Кроме того, препарат Зеффикс® не должен одновременно применяться с другими препаратами, содержащими ламивудин.
Кладрибин: in vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении в клинических условиях. Некоторые клинические данные подтверждают возможность взаимодействия ламивудина и кладрибина. Поэтому одновременно применять ламивудин и кладрибин не рекомендуется.
Сорбитол: одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг (суточная доза для взрослых пациентов с ВИЧ) ламивудина в виде раствора для приема внутрь приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUC∞) на 14 %, 32 % и 36 % и Сmах ламивудина на 28 %, 52 % и 55 % у взрослых соответственно. По возможности следует избегать применения ламивудина с сорбитолсодержащими препаратами или рассмотреть необходимость более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ, если невозможно избежать длительного одновременного применения.
Особые указания
В начале и по мере продолжения лечения препаратом Зеффикс® состояние пациента должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.
У пациентов с нарушением функции почек от средней до тяжелой степени сывороточная концентрация ламивудина (AUC) повышается по причине сниженного почечного клиренса, поэтому при лечении пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин не следует применять препарат Зеффикс®.
Обострение гепатита В
Обострения на фоне терапии
Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются транзиторным увеличением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов может увеличиться активность АЛТ в сыворотке крови при снижении концентрации ДНК ВГ В в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени такое увеличение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается увеличением концентрации билирубина в сыворотке крови или признаками печеночной недостаточности.
При проведении длительной терапии были выявлены вирусные субпопуляции ВГ В с пониженной чувствительностью к ламивудину (ВГ В с мутацией YMDD). У некоторых пациентов появление ВГ В с мутацией YMDD может привести к обострению гепатита, преимущественно определяемому по повышению активности АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК ВГ В. У пациентов с мутацией YMDD ВГ В следует рассмотреть возможность перехода на или добавления альтернативного препарата при отсутствии перекрестной резистентности к ламивудину на основании терапевтических руководств.
Обострения после прекращения терапии
Обострение хронического гепатита, обычно определяемое по повышению активности АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК ВГ В, было отмечено у пациентов, прекративших терапию гепатита В. В контролируемых исследованиях фазы III с периодом наблюдения без активной терапии частота повышения активности АЛТ после прекращения терапии (более чем в 3 раза от исходного значения) была выше у получавших ламивудин пациентов (21 %) по сравнению с получавшими плацебо пациентами (8 %). Однако доля пациентов с повышением активности АЛТ после прекращения терапии в сочетании с повышением концентрации билирубина была низкой и одинаковой в обеих группах лечения. У получавших ламивудин пациентов большинство случаев повышения активности АЛТ после прекращения терапии произошло в период между 8 и 12 неделей после прекращения терапии. Большинство явлений разрешилось, однако было отмечено несколько случаев со смертельным исходом. При прекращении терапии препаратом Зеффикс® следует проводить периодический мониторинг пациентов с оценкой клинических признаков и функциональных проб печени (активность АЛТ и концентрация билирубина в сыворотке крови) в течение как минимум четырех месяцев и далее по клиническим показаниям.
Обострения у пациентов с декомпенсированным циррозом печени
У пациентов после трансплантации и пациентов с декомпенсированным циррозом печени повышен риск активной репликации вируса. В связи с минимальной функцией печени у этих пациентов повторная активация гепатита при прекращении терапии препаратом Зеффикс® или потере эффективности во время терапии может привести к тяжелой декомпенсации или даже декомпенсации с летальным исходом. У этих пациентов следует проводить мониторинг в отношении клинических, вирусологических и серологических параметров, связанных с гепатитом В, функции печени и почек и противовирусного ответа во время терапии (как минимум каждый месяц) и, в случае прекращения терапии по какой-либо причине, в течение как минимум 6 месяцев после прекращения терапии. Контролируемые лабораторные параметры должны включать (как минимум) активность АЛТ в сыворотке крови, концентрации билирубина, альбумина, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: ВГ В антигены/антитела и концентрация ДНК ВГ В в сыворотке крови при возможности. У пациентов с признаками недостаточности печени во время или после проведения терапии мониторинг следует проводить чаще, в зависимости от ситуации. Данных о положительном эффекте повторного проведения терапии препаратом Зеффикс® у пациентов с признаками рецидивирующего гепатита после проведения терапии недостаточно.
Хронический гепатит В с дельта агентом или гепатит С
Эффективность препарата Зеффикс® у пациентов с сопутствующей инфекцией хронического гепатита В с дельта агентом или гепатита С не установлена. Рекомендуется с осторожностью применять препарат Зеффикс® у таких пациентов.
Иммуносупрессивная терапия
Данные по применению ламивудина у HBeAg-отрицательных (мутация в прекоровой зоне) пациентов и пациентов, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию, в том числе химиотерапию по поводу рака, ограничены. Препарат Зеффикс® у этих пациентов следует применять с осторожностью.
Мониторинг
Во время терапии препаратом Зеффикс® следует проводить регулярный мониторинг состояния пациентов. Активность АЛТ и концентрацию ДНК ВГ В в сыворотке крови следует контролировать с 3-месячными интервалами, а концентрацию HBeAg у HBeAg-положительных пациентов следует оценивать каждые 6 месяцев.
Сопутствующая инфекция ВИЧ
При лечении пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, которые в настоящее время получают или планируют получать терапию ламивудином или комбинацией ламивудин-зидовудин, лечение следует проводить в дозе, рекомендуемой при ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами). У пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ без необходимости проведения антиретровирусной терапии существует риск мутации ВИЧ при применении только препарата Зеффикс® для лечения хронического гепатита В.
Передача гепатита В
Данные о передаче вируса гепатита В от матери плоду у беременных женщин, получающих терапию ламивудином, ограничены. Следует соблюдать стандартные рекомендованные процедуры по иммунизации детей грудного возраста для профилактики гепатита В.
Пациентов следует проинформировать о том, что необходимо продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности, поскольку не было доказано уменьшение риска передачи вируса гепатита В другим лицам при проведении терапии ламивудином.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Препарат Зеффикс® не следует принимать с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин, или с лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин.
Препарат Зеффикс® не рекомендуется применять в комбинации с кладрибином.
Лактатацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой дистрофией печени
Сообщалось о случаях появления лактатацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда со смертельным исходом, обычно с сопутствующей тяжелой гепатомегалией и жировой дистрофией печени, при применении нуклеозидных аналогов. Поскольку ламивудин является нуклеозидным аналогом, этот риск нельзя исключать. Лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить при стремительном повышении активности аминотрансферазы, прогрессирующей гепатомегалии или появлении метаболического ацидоза/лактатацидоза по неизвестной причине. Умеренные симптомы нарушения пищеварения, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут быть признаками развития лактатацидоза. Тяжелым случаям, иногда со смертельным исходом, сопутствовали панкреатит, печеночная недостаточность/жировая дистрофия печени, почечная недостаточность и повышенная концентрация лактата в сыворотке крови. Нуклеозидные аналоги следует с осторожностью назначать всем пациентам (в особенности женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая применение некоторых лекарственных средств и употребление алкоголя). Пациенты с сопутствующей инфекцией гепатита С, принимающие интерферон-альфа и рибавирин, могут подвергаться особому риску. Следует особенно внимательно наблюдать за состоянием здоровья таких пациентов.
Митохондриальная дисфункция
In vitro и in vivo доказано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги вызывают митохондриальные повреждения различной степени тяжести. Сообщалось о случаях митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно и/или после рождения. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения со стороны обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Есть сообщения о поздних проявлениях некоторых неврологических нарушений (гипертонус, судороги, неадекватное поведение). Неврологические нарушения могут быть как транзиторными, так и постоянными. Следует проводить последующее клиническое и лабораторное наблюдение за состоянием здоровья всех детей, внутриутробно подвергнутых воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, а также, в случае проявления характерных признаков или симптомов, проводить полное обследование на предмет возможной митохондриальной дисфункции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Пациентов следует проинформировать о случаях недомогания и утомляемости во время лечения ламивудином. Необходимо учитывать клинический статус пациента и профиль нежелательных реакций ламивудина при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг.
По 14 таблеток в блистере из двойной алюминиевой фольги холодного формования. По 1, 2 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.
Срок годности
3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
При температуре не выше 30 0С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель
Производитель (выпускающий контроль качества)
«Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед» / Glaxo Operations UK Limited
Великобритания, SGI2 0DJ, Хертфордшир, Вэа, Прайори Стрит / Priory Street, Ware, Hertfordshire, SGI2 0DJ, United Kingdom
или
«ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.» / GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
Польша, г Познань, 60-322, ул. Грюнвальдска, 189 / 189 Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland
Наименование и адрес держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата
АО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Россия
125167, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 37А, корпус 4, этаж 3, помещение XV, комната 1
Организация, принимающая претензии по качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях:
АО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Россия
125167, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 37А, корпус 4, этаж 3, помещение XV, комната 1
Купить Зеффикс в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Каждая таблетка содержит:
Действующее вещество: ламивудин 100 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат.
Пленочная оболочка таблетки: желтовато-коричневый материал для нанесения пленочной оболочки YS-1R-17307-A (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, капсуловидной формы, двояковыпуклые, желтовато-коричневого цвета, с выгравированной надписью «GX CG5» с одной стороны таблетки.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Код ATX: [J05AF05],
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ламивудин является противовирусным препаратом, обладающим активностью против вируса гепатита В (ВГВ) во всех исследованных линиях клеток и у всех экспериментально инфицированных животных.
Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата и служит субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. In vitro внутриклеточный период полувыведения трифосфата в гепатоцитах составляет 17- 19 часов. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.
Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором а- и (3-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках млекопитающих.
У ламивудина не было выявлено существенных токсических эффектов на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается в ее цепочку и не ингибирует у-полимеразу.
Опыт клинического применения
Опыт применения у пациентов с НВеАg-положительным хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени
В контролируемых исследованиях лечение ламивудином в течение одного года приводило к значительной супрессии репликации ДНК вируса гепатита В (у 34-57% пациентов показатели были ниже уровня определения (метод гибридизации в растворе, нижний уровень определения < 1,6 пг/мл)), нормализации уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (у 40-72% пациентов), индуцировало сероконверсию НВеАg у 16-18% пациентов (исчезновение антигена НВеАg и ДНК вируса гепатита В с выявлением НВеАb) (стандартным методом), улучшало гистологию (у 38-52% пациентов наблюдалось снижение индекса гистологической активности Кноделя (HAI) на не менее чем 2 балла), снижало прогрессирование фиброза (у 3-17 % пациентов) и прогрессирование до цирроза. Продолжение лечения ламивудином в течение еще двух лет у пациентов, у которых не произошла сероконверсия НВеАg в ходе одного года лечения в контролируемом клиническом исследовании, привело к дальнейшему уменьшению мостовидного фиброза.
У 41 из 82 (50%) пациентов с YMDD мутантным вирусом гепатита В и у 40 из 56 (71%) пациентов без YMDD мутантного вируса гепатита В наблюдалось снижение активности воспаления в печени. У пациентов с мостовидным фиброзом улучшения наблюдались у 19 из 30 лиц (63%) без YMDD мутантного вируса гепатита В и у 22 из 44 (50%) лиц с мутантным вирусом. У 5% пациентов (3 из 56) без YMDD мутантного вируса гепатита В и у 13% (11 из 82) пациентов с YMDD мутантным вирусом гепатита В наблюдалось ухудшение воспаления в печени по сравнению с состоянием до начала лечения. Прогрессирование до цирроза было выявлено у 4 из 68 (6%) пациентов с YMDD мутантным вирусом, в то время как у пациентов без мутантного вируса прогрессирование до цирроза не наблюдалось.
В расширенном исследовании у пациентов азиатского происхождения (NUCB3018) частота сероконверсии НВеАд и нормализации АЛТ в конце пятилетнего периода лечения составила 48% (28/58) и 47% (15/32), соответственно. Сероконверсия НВеАд чаще происходила у пациентов с повышенным уровнем АЛТ, сероконверсия произошла у 77% (20 из 26) пациентов с уровнем АЛТ > 2 х ВГН (верхняя граница нормы) до начала лечения. В конце пятилетнего лечения ДНК вируса гепатита В не определялась у всех пациентов либо ее уровень был ниже уровня до начала лечения.
В таблице 1 представлены результаты исследования в зависимости от наличия YMDD мутантного вируса.
Таблица 1. Результаты эффективности пятилетнего исследования NUCB3018 у пациентов азиатского происхождения в зависимости от наличия YMDD мутантного вируса
| Пациенты, % (количество) | ||
| Наличие YMDD мутантного вируса гепатита В | YMDD1 | Без YMDD1 |
| Сероконверсия НВеАgВсе пациентыИсходное значение АЛТ ≤ 1 × ВГН2 Исходное значение АЛТ > 2 х ВГННеопределяемая ДНК вируса гепатита ВВключение в исследование3Неделя 2604ОтрицательноПоложительно < исходного уровня на момент включения в исследование Положительно > исходного уровня на момент включения в исследование Нормализация АЛТИсходный уровеньНормаВыше нормыНеделя 260НормаВыше нормы, но ниже исходного уровняВыше нормы и выше исходного уровня | 38 (15/40)9(1/11)60 (9/15)5 (2/40)8(2/25)92 (23/25)028 (11/40)73 (29/40)46 (13/28)21 (6/28)32 (9/28) | 72 (13/18)33 (2/6)100(11/11)6 (1/18)0100 (4/4)033 (6/18)67(12/18)50 (2/4)050 (2/4) |
К пациентам с YMDD мутантным вирусом относили пациентов с ≥ 5% YMDD мутантного вируса гепатита В любой годовой временной точке в ходе пятилетнего исследования. К пациентам без YMDD мутантного вируса относили пациентов с > 95% дикого вируса гепатита В во всех годовых временных точках в ходе пятилетнего исследования.
Верхняя граница нормы.
Метод гибридизации в растворе (нижний уровень определения <1,6 пг/мл).
Тест Chiron Quantiplex (нижний уровень определения 0,7 мэкв/л).
Также были получены сравнительные данные гистологической оценки в зависимости от статуса YMDD, однако они охватывают только трехлетний период. У 18 из 39 (46%) пациентов с YMDD мутантным вирусом гепатита В наблюдались улучшения в некровоспалительной активности, в то время как у 9 из 39 (23%) происходили ухудшения; у пациентов без мутантного вируса улучшения наблюдались у 20 из 27 (74%) и ухудшения — у 2 из 27 (7%).
После сероконверсии НВеАд серологический ответ и клиническая ремиссия, как правило, сохраняются после отмены ламивудина. Однако после сероконверсии могут происходить рецидивы. В долгосрочном исследовании наблюдения за пациентами, у которых произошла сероконверсия и прием ламивудина был прекращен, поздний вирусологический рецидив наблюдался у 39% пациентов. В этой связи после сероконверсии НВеАд необходимо проводить периодический мониторинг пациентов для подтверждения сохранения серологического и клинического ответа. При лечении пациентов, у которых постоянный серологический ответ не сохранился, следует рассмотреть возможность назначения ламивудина или другого противовирусного препарата для восстановления клинического контроля над вирусом гепатита В.
У лиц, за которыми наблюдали до 16 недель после прекращения лечения длительностью один год, повышение АЛТ после прекращения лечения чаще наблюдалось у пациентов, получавших ламивудин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Сравнение уровня АЛТ после прекращения лечения в период между неделями 52 и 68 у пациентов, которые прекратили прием ламивудина на неделе 52, и у пациентов, получавших плацебо в ходе всего курса лечения, представлены в таблице 2. Доля пациентов, у которых наблюдалось увеличение АЛТ, связанное с повышением уровня билирубина, была низкой и схожей в обеих группах исследования (ламивудин и плацебо).
Таблица 2. Увеличение уровня АЛТ после прекращения лечения в двух плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых
| Значение за пределами нормы | Пациенты с увеличением уровня АЛТ/ пациенты, для которых получены данные* | |
| Ламивудин | Плацебо | |
| АЛТ ≥ 2 × исходный уровень | 37/137 (27%) | 22/116(19%) |
| АЛТ ≥ 3 × исходный уровень** | 29/137 (21%) | 9/116 (8%) |
| АЛТ ≥ 2 × исходный уровень и абсолютный уровень АЛТ > 500 МЕ/л | 21/137 (15%) | 8/116(7%) |
| АЛТ ≥2 × исходный уровень; билирубин > 2 × ВГН и ≥ 2 × исходный уровень | 1/137 (0.7%) | 1/116 (0.9%) |
⃰ Каждый пациент может быть представлен в одной или нескольких категориях.
** Сравнимо со степенью 3 токсичности в соответствии с модицифицированными критериями ВОЗ.
ВГН = верхняя граница нормы
Опыт применения у пациентов с НВеАg-отрицательным хроническим гепатитом В
Начальные данные указывают на то, что эффективность ламивудина у пациентов с НВеАg-отрицательным хроническим гепатитом В схожа с таковой у пациентов с НВеАg- положительным хроническим гепатитом В: у 71% пациентов произошла супрессия вируса ДНК гепатита В ниже уровня определения, у 67% наблюдалась нормализация АЛТ и у 38% пациентов — улучшение в индексе гистологической активности Кноделя после одного года лечения. После прекращения приема ламивудина у большинства пациентов (70%) наблюдался возврат вирусной репликации. Имеются данные расширенного исследования у пациентов с НВеАg-отрицательным хроническим гепатитом В, получавших лечение ламивудином в ходе исследования NUCAB3017. После двух лет лечения в рамках данного исследования нормализация АЛТ и отсутствие ДНК гепатита В наблюдались у 30 из 69 пациентов (43%) и у 32 из 68 (47%) пациентов, соответственно; улучшение в некровоспалительной активности наблюдалось у 18 из 49 (37%) пациентов. У 14 из 22 (64%) пациентов без YMDD мутантного вируса гепатита В наблюдалось улучшение в некровоспалительной активности, в то время как у 1 из 22 (5%) пациентов наблюдалось ухудшение по сравнению с уровнем до начала лечения. У пациентов с мутантным вирусом улучшение в некровоспалительной активности было выявлено у 4 из 26 (15%) пациентов, в то время как у 8 из 26 (31%) пациентов наблюдалось ухудшение по сравнению с уровнем до начала лечения. Ни в одной из групп не наблюдалось прогрессирование до цирроза.
Частота появления YMDD мутантного вируса гепатита В и влияние на ответ на лечение
Приблизительно у 24% пациентов монотерапия ламивудином приводит к селекции YMDD мутантного вируса гепатита В через один год лечения, через 5 лет доля таких пациентов достигает 69%. Развитие YMDD мутантного вируса гепатита В связано со сниженным ответом на лечение у некоторых пациентов, о чем свидетельствует повышение уровня ДНК вируса гепатита В и повышение уровня АЛТ по сравнению с предыдущим значением в ходе терапии, прогрессирование признаков и симптомов гепатита и/или ухудшение показателей некровоспалительной активности в печени. Учитывая риск развития YMDD мутантного вируса гепатита В, нецелесообразно продолжать монотерапию ламивудином у пациентов, у которых ДНК вируса гепатита В обнаруживается в сыворотке на 24 неделе терапии или после нее (см. раздел «Меры предосторожности»).
В двойном слепом исследовании у пациентов с хроническим гепатитом В с YMDD мутантным вирусом и компенсированным заболеванием печени (NUC20904), у которых наблюдался сниженный вирусологический и биохимический ответ на ламивудин (n = 95), введение в режим терапии адефовира дипивоксила в дозе 10 мг один раз в сутки совместно с ламивудином 100 мг на протяжении 52 недель приводило к среднему снижению ДНК вируса гепатита В на 4.6 log10 копий/мл по сравнению со средним повышением на 0,3 1одю копий/мл у пациентов, находящихся на монотерапии ламивудином. Нормализация уровня АЛТ наблюдалась у 31% (14/45) пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с 6% (3/47) пациентов, находящихся на монотерапии ламивудином. У пациентов, получавших комбинированную терапию, вирусная супрессия сохранялась (исследование наблюдения NUC20917) на втором году лечения до недели 104, при этом наблюдалось продолжительное улучшение в вирусологических и биохимических показателях.
В ретроспективном исследовании, направленном на выявление факторов, связанных с вирусологическим обострением гепатита В, 159 пациентов азиатского происхождения с HBeAg-положительным вирусом гепатита В получали лечение ламивудином и наблюдались в среднем в течение 30 месяцев. У пациентов с уровнем ДНК вируса гепатита В более 200 копий/мл через 6 месяцев (24 недели) терапии ламивудином шанс развития YMDD мутантного вируса составлял 60%, по сравнению с 8 % — у пациентов с уровнем ДНК вируса гепатита В менее 200 копий/мл через 24 недели терапии ламивудином. Риск развития YMDD мутантного вируса составил 63% против 13% с пороговым значением 1000 копий/мл (NUCB3009 и NUCB3018).
Опыт применения у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени
Плацебо-контролируемых исследований у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени не проводилось в связи с их неуместностью. В неконтролируемых исследованиях при назначении ламивудина до и во время трансплантации были продемонстрированы эффективная супрессия ДНК вируса гепатита В и нормализация АЛТ. При продолжении терапии ламивудином после трансплантации наблюдалось снижение реинфицирования трансплантата вирусом гепатита В, увеличение утраты HBsAg и однолетняя выживаемость 76-100%.
Как и предполагалось, в связи с сопутствующей иммуносупрессией частота появления YMDD мутантного вируса гепатита В после 52 недель терапии была выше (36%-64%) у пациентов, перенесших трансплантацию печени, по сравнению с иммунокомпетентными пациентами с хроническим гепатитом В (14% — 32%).
40 пациентов (с HBeAg-отрицательным или НВеАд-положительным статусом) с декомпенсированным заболеванием печени или рецидивом вируса гепатита В после трансплантации печени и YMDD мутантным вирусом были включены в открытую группу исследования NUC20904. Добавление 10 мг адефовира дипивоксила один раз в сутки к терапии ламивудином в дозе 100 мг в течение 52 недель приводило к среднему снижению уровня ДНК вируса гепатита В на 4.6 1одю копий/мл. Через один год терапии также наблюдалось улучшение в функции печени. У пациентов, получавших комбинированную терапию, достигнутая степень вирусной супрессии сохранялась (исследование наблюдения NUC20917) на втором году лечения до недели 104, при этом у большинства пациентов наблюдалось улучшение маркеров функции печени и сохранялась клиническая польза лечения.
Опыт применения у пациентов с хроническим гепатитом В с распространенным фиброзом или циррозом
В плацебо-контролируемом исследовании у 651 пациента с клинически компенсированным хроническим гепатитом В и гистологически подтвержденным фиброзом или циррозом лечение ламивудином (средняя продолжительность 32 месяца) значительно снижало частоту общего прогрессирования заболевания /34/436 7 8 % в группе ламивудина по сравнению с 38/215, 17.7% в группе плацебо, р=0,001), что выражалось в значительном снижении доли пациентов с повышением балла по шкале Чайлд-Пью (15/436, 3.4% по сравнению с 19/215, 8.8%, р = 0.023) или развитием гепатоклеточной карциномы (17/436, 3.9% по сравнению с 16/215, 7.4%, р = 0.047). Частота общего прогрессирования заболевания в группе ламивудина была выше у пациентов с определяемым YMDD мутантным вирусом гепатита В (23/209, 11%), по сравнению с пациентами без определяемого YMDD мутантного вируса (11/221, 5%). Однако частота прогрессирования заболевания у пациентов с YMDD мутантным вирусом в группе ламивудина была ниже, чем в группе плацебо (23/209, 11% по сравнению с 38/214, 18%, соответственно). Подтвержденная сероконверсия НВеАg наблюдалась у 47% (118/252) пациентов, получавших ламивудин, у 93% пациентов (320/345) в группе ламивудина в ходе исследования был получен отрицательный результат на ДНК вируса гепатита В (VERSANT (версия 1), анализ bDNA, нижний предел определения < 0,7 мэкв/мл).
Опыт применения у детей и подростков
Ламивудин применялся у детей и подростков с компенсированным хроническим гепатитом В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 286 пациентов в возрасте с 2-х до 17 лет. Данная популяция, в основном, включала детей с минимальными симптомами гепатита В. Доза 3 мг/кг массы тела один раз в сутки (до максимальной дозы 100 мг в сутки) применялась у детей в возрасте с 2-х до 11 лет и доза 100 мг один раз в сутки — у подростков в возрасте с 12 лет. Данный режим дозирования требует дальнейшего обоснования. В данной популяции разница в частоте сероконверсии HBeAG (исчезновение антигена НВеАg и ДНК вируса гепатита В с выявлением НВеАb) в группах плацебо и ламивудина не была статистически значимой (частота после одного года составляла 13% (12/95) для плацебо по сравнению с 22% (42/191) для ламивудина; р = 0.057). Частота появления YMDD мутантного вируса гепатита В была схожа с той, которая наблюдалась у взрослых, и варьировала от 19% на неделе 52 до 45 % — у пациентов, получавших непрерывное лечение в течение 24 месяцев.
Фармакокинетика
Всасывание
Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85 %, а среднее время (Тmах) достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmах) приблизительно 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах, т.е. 100 мг один раз в сутки, Сmах составляет 1,1-1,5 мкг/мл, самый низкий уровень концентрации был 0,015-0,020 мкг/мл. Прием ламивудина вместе с пищей удлинял Тmax и снижал Сmах (до 47 %), при этом прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании фармакокинетической кривой «концентрация-время»), поэтому ламивудин может приниматься независимо от приема пищи.
Распределение
При внутривенном введении объем распределения ламивудина составляет в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы.
Ограниченные данные указывают на то, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляет приблизительно 0,12.
Метаболизм
Ламивудин преимущественно выводится путем почечной экскреции в неизменном виде. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина мала в связи с низкой (5-10%) степенью печеночного метаболизма и незначительного связывания с белками плазмы.
Выведение
Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л /ч/кг. Период полувыведения — приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выделяется в неизмененном виде через почки посредством клубочковой фильтрации и активной секреции с помощью системы транспорта органических катионов. На долю почечного клиренса приходится около 70 % элиминации ламивудина.
Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек
Исследования у пациентов с почечной недостаточностью выявили влияние почечной дисфункции на выведение ламивудина. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Пациенты с нарушением функции печени
Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина. Ограниченные данные у пациентов, перенесших трансплантацию печени, указывают на то, что нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью.
Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на выведение ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Лечение хронического гепатита В у взрослых с:
компенсированным заболеванием печени с признаками активной репликации вируса, постоянно повышенным уровнем аланинаминотрансферазы и гистологическими признаками активного гепатита и/или фиброза печени. Следует назначать ламивудин только в том случае, когда применение альтернативных противовирусных препаратов с более высоким генетическим барьером невозможно (см. раздел «Фармакодинамика»).
декомпенсированным заболеванием печени в сочетании с другим препаратом, не обладающим перекрестной резистентностью к ламивудину (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Гиперчувствительность к ламивудину или к любому другому компоненту
препарата.
Применение при беременности и лактации
Беременность
В исследованиях на животных с применением ламивудина продемонстрировано повышение частоты гибели эмбрионов на ранних сроках беременности у кроликов, но не у крыс. У человека было показано проникновение ламивудина через плаценту.
Данные, имеющиеся в Регистре случаев применения антиретровирусных препаратов во время беременности, описывающие более 1000 исходов,беременности с применением препарата в первом триместре и более 1000 исходов с применением nрепарата во втором и третьем триместрах, указывают на отсутствие тератогенного влияния, а также влияния на плод/новорожденного. Менее 1 % из этих женщин проходили лечение гепатита В, в то время как большинство получали более высокие дозы ламивудина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения ВИЧ-инфекции. Зеффикс™ может использоваться во время беременности, если это клинически необходимо.
Если беременность наступила во время лечения ламивудином, то следует иметь в виду, что после отмены препарата может наблюдаться рецидив гепатита В.
Лактация
Основываясь на более чем 200 случаях наблюдения за матерью и ребенком, получавших лечение против ВИЧ, концентрация ламивудина в сыворотке ребенка, вскармливаемого матерью, получающей лечение против ВИЧ, является очень низкой (менее 4% от концентрации в материнской сыворотке) и постепенно уменьшается до неопределяемых уровней при достижении вскармливаемым младенцем возраста 24 недель. Общее количество ламивудина, попадающего в организм грудного ребенка, очень мало, однако это количество может привести к экспозиции, оказывающей субоптимальный противовирусный эффект. Наличие у матери гепатита В не является противопоказанием к грудному вскармливанию, если приняты все необходимые меры для профилактики гепатита В при рождении, а также отсутствуют признаки того, что низкая концентрация ламивудина в грудном молоке приводит к появлению побочных реакций у младенца. Таким образом, грудное вскармливание может быть разрешено матерям, находящимся на терапии ламивудином для лечения гепатита В, с учетом пользы вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери. В случае передачи вируса гепатита В от матери к ребенку, несмотря на предпринятые меры профилактики, следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания, чтобы снизить риск появления устойчивых к ламивудину мутантных вирусов у ребенка.
Фертильность
Репродуктивные исследования на животных не выявили влияния ламивудина на мужскую или женскую фертильность.
Митохондриальная дисфункция
Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги, как было продемонстрировано в исследованиях in vivo и in vitro, способны вызывать митохондриальные повреждения различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в утробе матери и/или в постнатальном периоде (см. раздел «Меры предосторожности»).
Способ применения и дозировка
Терапия препаратом Зеффикс™ должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита В.
Препарат Зеффикс™ следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.
Взрослые
100 мг один раз в сутки.
У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени ламивудин должен всегда использоваться в комбинации с другим препаратом без перекрестной резистентности к ламивудину, чтобы уменьшить риск развития резистентности и добиться быстрого подавления вируса.
Продолжительность лечения: оптимальная продолжительность лечения не известна.
• У пациентов с HBeAg-положительным хроническим гепатитом В без цирроза печени лечение следует проводить в течение не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВеАg (исчезновение антигена НВеAg и ДНК вируса гепатита В с выявлением НВеАb), чтобы ограничить риск вирусологического рецидиву,, либо, до сероконверсии HBsAg, либо до потери эффективности (см. раздел) «Меры предосторожности»). После прекращения лечения необходимо регулярно определять активность АЛТ и содержание ДНК вируса гепатита В для обнаружения возможного вирусологического рецидива.
• У пациентов с HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом В без цирроза печени лечение следует проводить, по крайней мере, до сероконверсии HBs либо до появления признаков потери эффективности. При длительном лечении рекомендуется проводить регулярный пересмотр клинической картины, чтобы убедиться в том, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.
• У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом, а также у пациентов, перенесших трансплантацию печени, прекращать лечение не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»).
После прекращения терапии ламивудином необходимо проводить периодический мониторинг пациентов на предмет наличия признаков рецидивирующего гепатита (см. раздел «Меры предосторожности»).
Клиническая резистентность: У пациентов с HBeAg-положительным или НВеАg- отрицательным хроническим гепатитом В развитие YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутантного вируса гепатита В может привести к снижению терапевтического ответа на ламивудин, о чем свидетельствует увеличение ДНК вируса гепатита В и активности АПТ, по сравнению с этими показателями в период лечения. Для того, чтобы снизить риск возникновения резистентности у пациентов, находящихся на монотерапии ламивудином, следует рассмотреть вопрос о переходе на альтернативный препарат без перекрестной резистентности к ламивудину или добавлении его к терапии, согласно рекомендациям по лечению, если содержание ДНК вируса гепатита В сохраняется на определяемом уровне через 24 недели лечения и далее (см. раздел «Фармакодинамика»). Для лечения пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, которые в настоящее время получают или планируют принимать ламивидун или комбинацию ламивудин-зидовудин, следует поддерживать дозу ламивудина, назначаемую при ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими противовирусными средствами).
Особые группы пациентов
Дети
Безопасность и эффективность препарата Зеффикс™ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Имеющиеся данные представлены в разделах «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика», однако дать рекомендации по дозированию не представляется возможным.
Пациенты с нарушением функции почек
Концентрация ламивудина в сыворотке (AUC) увеличивается у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью в связи со снижением почечного клиренса.
У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата следует снижать. При необходимости приема дозы менее 100 мг необходимо использовать раствор ламивудина для приема внутрь.
Дозирование лекарственного средства Зеффикс™ у пациентов со сниженным почечным клиренсом.
| Клиренс креатинина, мл/мин | Первая доза препарата Зеффикс™, раствор для приема внутрь* | Поддерживающая доза один раз в сутки |
| От 30 до < 50 | 20 мл (100 мг) | 10 мл (50 мг) |
| От 15 до < 30 | 20 мл (100 мг) | 5 мл (25 мг) |
| От 5 до < 15 | 7 мл (35 мг) | 3 мл (15 мг) |
| <5 | 7 мл (35 мг) | 2 мл (10 мг) |
* Зеффикс™, раствор для приема внутрь, содержащий 5 мг/мл ламивудина.
Данные о пациентах, находящихся на прерывистом гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю продолжительностью 4 часа и менее), показывают, что после первоначального снижения дозы ламивудина в соответствии с клиренсом креатинина в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Данные, полученные у пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов с терминальной стадией заболевания печени в ожидании трансплантации, показали, что нарушение функции печени не оказывает значительного влияния на фармакокинетику ламивудина.
Основываясь на этих данных, при печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозы ламивудина.
Пожилые пациенты
Возрастное снижение функции почек, наблюдаемое у пожилых пациентов, не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.
Резюме профиля безопасности
Частота возникновения побочных реакций и лабораторных отклонений (за исключением повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и креатинфосфокиназы (КФК), см. ниже) была схожа в группах плацебо и ламивудина. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями были недомогание и утомляемость, инфекции дыхательных путей, дискомфорт в горле и миндалинах, головная боль, дискомфорт и боль в брюшной полости, тошнота, рвота и диарея.
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомофизиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определена только у тех побочных реакций, которые, как минимум, возможно связаны с приемом ламивудина: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и частота не известна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Категории частоты были преимущественно сформированы на основании клинических исследований, включавших 1 171 пациента с хроническим гепатитом В, получавших ламивудин в дозе 100 мг.
| Со стороны кроветворной и лимфатической системы | |
| Частота не известна: | тромбоцитопения |
| Со стороны обмена веществ и питания | |
| Очень редко: | лактоацидоз |
| Со стороны иммунной системы | |
| Редко: | ангионевротический отек |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | |
| Очень часто: | повышение уровня аланинаминотрансферазы (АПТ), см. раздел «Меры предосторожности» |
| Обострение гепатита, главным образом, определяемое по повышению уровня АЛТ всыворотке, наблюдалось как в ходе лечения, так и после отмены ламивудина. В большинстве случаев реакции проходили без лечения, однако в очень редких случаях были зафиксированы летальные исходы (см. раздел «Меры предосторожности») | |
| Нарушения со стороны ножи и подкожных тканей | |
| Часто: | сыпь, зуд |
| Нарушения со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей | |
| Часто: | повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) мышечные нарушения, включая миалгию и спазмы* |
| Частота не известна: | рабдомиолиз |
*B исследованиях фазы III частота в группе ламивудина не превышала частоту в группе плацебо.
Применение у детей
Ограниченные данные применения у детей в возрасте с 2 до 17 лет не выявили каких-либо новых проблем безопасности по сравнению с применением у взрослых.
Другие группы пациентов
У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии). Не было выявлено значительного различия в частоте этих осложнений в группах пациентов с хроническим гепатитом В, принимавших ламивудин или плацебо.
Информирование о подозреваемых побочных реакциях
Предоставление информации о подозреваемых побочных реакциях, выявленных после регистрации, имеет большое значение, так как позволяет проводить постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Сообщить о любых подозреваемых побочных реакциях специалисты области здравоохранения могут посредством национальной системы информирования.
Исследования острой токсичности на животных не выявили токсического воздействия очень высоких доз ламивудина на органы. Имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки у человека. Летальных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось. Специфических симптомов такой передозировки не выявлено.
При передозировке следует проводить мониторинг состояния пациента и назначить стандартную поддерживающую терапию в соответствии с необходимостью. Так как ламивудин поддается диализу, для лечения передозировки возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма, незначительной степени связывания с белками плазмы и полного выведения препарата почками в неизмененном виде.
Большая часть ламивудина выводится путем активной секреции (система транспорта органических катионов). Следует учитывать возможность взаимодействия с другими одновременно назначаемыми препаратами, особенно с теми, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов, например, с триметопримом. Другие препараты (в частности, ранитидин и циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.
Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по всей видимости, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.
Одновременное применение триметоприма / сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг приводило к увеличению экспозиции ламивудина на 40 %. Ламивудин не влиял на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина.
При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдалось умеренное (на 28 %) увеличение пиковых плазменных концентраций (Сmах) зидовудина, однако площадь под фармакокинетической кривой AUC «концентрация-время» существенно не изменялась. Зидовудин не оказывал влияния на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакокинетика»).
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия ламивудина с альфа-интерфероном при одновременном применении этих препаратов. У пациентов, одновременно получавших ламивудин и иммунодепрессанты (например, циклоспорин А), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались, однако специальных исследований не проводилось.
Эмтрицитабин
В связи со схожестью Зеффикс™ не следует назначать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Кроме того, Зеффикс™ не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин (см. раздел «Меры предосторожности»).
Кладрибин
In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении в клинических условиях. Некоторые клинические данные также подтверждают возможность взаимодействия ламивудина и кладрибина. Поэтому одновременно применять ламивудин и кладрибин не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»).
Сорбитол
Одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг (суточная доза для взрослых пациентов с ВИЧ) ламивудина в виде раствора для приема внутрь приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUCco) на 14 %, 32 % и 36 % и Сmах ламивудина на 28 %, 52 % и 55 % у взрослых. По возможности следует избегать длительного применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбитол, или другими многоатомными или моносахаридными спиртами с осмотическим действием (например, ксилитол, маннитол, лактитол, мальтитол). Следует рассмотреть необходимость более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ, если невозможно избежать длительного одновременного применения.
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма, незначительной степени связывания с белками плазмы и полного выведения препарата почками в неизмененном виде.
Большая часть ламивудина выводится путем активной секреции (система транспорта органических катионов). Следует учитывать возможность взаимодействия с другими одновременно назначаемыми препаратами, особенно с теми, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов, например, с триметопримом. Другие препараты (в частности, ранитидин и циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.
Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по всей видимости, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.
Одновременное применение триметоприма / сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг приводило к увеличению экспозиции ламивудина на 40 %. Ламивудин не влиял на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина.
При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдалось умеренное (на 28 %) увеличение пиковых плазменных концентраций (Сmах) зидовудина, однако площадь под фармакокинетической кривой AUC «концентрация-время» существенно не изменялась. Зидовудин не оказывал влияния на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакокинетика»).
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия ламивудина с альфа-интерфероном при одновременном применении этих препаратов. У пациентов, одновременно получавших ламивудин и иммунодепрессанты (например, циклоспорин А), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались, однако специальных исследований не проводилось.
Эмтрицитабин
В связи со схожестью Зеффикс™ не следует назначать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Кроме того, Зеффикс™ не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин (см. раздел «Меры предосторожности»).
Кладрибин
In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении в клинических условиях. Некоторые клинические данные также подтверждают возможность взаимодействия ламивудина и кладрибина. Поэтому одновременно применять ламивудин и кладрибин не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»).
Сорбитол
Одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг (суточная доза для взрослых пациентов с ВИЧ) ламивудина в виде раствора для приема внутрь приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUCco) на 14 %, 32 % и 36 % и Сmах ламивудина на 28 %, 52 % и 55 % у взрослых. По возможности следует избегать длительного применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбитол, или другими многоатомными или моносахаридными спиртами с осмотическим действием (например, ксилитол, маннитол, лактитол, мальтитол). Следует рассмотреть необходимость более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ, если невозможно избежать длительного одновременного применения.
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма, незначительной степени связывания с белками плазмы и полного выведения препарата почками в неизмененном виде.
Большая часть ламивудина выводится путем активной секреции (система транспорта органических катионов). Следует учитывать возможность взаимодействия с другими одновременно назначаемыми препаратами, особенно с теми, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов, например, с триметопримом. Другие препараты (в частности, ранитидин и циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.
Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по всей видимости, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.
Одновременное применение триметоприма / сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг приводило к увеличению экспозиции ламивудина на 40 %. Ламивудин не влиял на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина.
При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдалось умеренное (на 28 %) увеличение пиковых плазменных концентраций (Сmах) зидовудина, однако площадь под фармакокинетической кривой AUC «концентрация-время» существенно не изменялась. Зидовудин не оказывал влияния на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакокинетика»).
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия ламивудина с альфа-интерфероном при одновременном применении этих препаратов. У пациентов, одновременно получавших ламивудин и иммунодепрессанты (например, циклоспорин А), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались, однако специальных исследований не проводилось.
Эмтрицитабин
В связи со схожестью Зеффикс™ не следует назначать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Кроме того, Зеффикс™ не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин (см. раздел «Меры предосторожности»).
Кладрибин
In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении в клинических условиях. Некоторые клинические данные также подтверждают возможность взаимодействия ламивудина и кладрибина. Поэтому одновременно применять ламивудин и кладрибин не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»).
Сорбитол
Одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг (суточная доза для взрослых пациентов с ВИЧ) ламивудина в виде раствора для приема внутрь приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUCco) на 14 %, 32 % и 36 % и Сmах ламивудина на 28 %, 52 % и 55 % у взрослых. По возможности следует избегать длительного применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбитол, или другими многоатомными или моносахаридными спиртами с осмотическим действием (например, ксилитол, маннитол, лактитол, мальтитол). Следует рассмотреть необходимость более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ, если невозможно избежать длительного одновременного применения.
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма, незначительной степени связывания с белками плазмы и полного выведения препарата почками в неизмененном виде.
Большая часть ламивудина выводится путем активной секреции (система транспорта органических катионов). Следует учитывать возможность взаимодействия с другими одновременно назначаемыми препаратами, особенно с теми, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов, например, с триметопримом. Другие препараты (в частности, ранитидин и циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.
Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по всей видимости, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.
Одновременное применение триметоприма / сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг приводило к увеличению экспозиции ламивудина на 40 %. Ламивудин не влиял на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина.
При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдалось умеренное (на 28 %) увеличение пиковых плазменных концентраций (Сmах) зидовудина, однако площадь под фармакокинетической кривой AUC «концентрация-время» существенно не изменялась. Зидовудин не оказывал влияния на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакокинетика»).
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия ламивудина с альфа-интерфероном при одновременном применении этих препаратов. У пациентов, одновременно получавших ламивудин и иммунодепрессанты (например, циклоспорин А), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались, однако специальных исследований не проводилось.
Эмтрицитабин
В связи со схожестью Зеффикс™ не следует назначать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Кроме того, Зеффикс™ не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин (см. раздел «Меры предосторожности»).
Кладрибин
In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении в клинических условиях. Некоторые клинические данные также подтверждают возможность взаимодействия ламивудина и кладрибина. Поэтому одновременно применять ламивудин и кладрибин не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»).
Сорбитол
Одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг (суточная доза для взрослых пациентов с ВИЧ) ламивудина в виде раствора для приема внутрь приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUCco) на 14 %, 32 % и 36 % и Сmах ламивудина на 28 %, 52 % и 55 % у взрослых. По возможности следует избегать длительного применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбитол, или другими многоатомными или моносахаридными спиртами с осмотическим действием (например, ксилитол, маннитол, лактитол, мальтитол). Следует рассмотреть необходимость более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ, если невозможно избежать длительного одновременного применения.
Состав
Ламивудин, микрокристаллическая целлюлоза, гликолят натрия крахмал, сахароза, титана диоксид, стеарат магния, железа оксид желтый/красный, полисорбат, макрогол.
Форма выпуска
Таблетки двояковыпуклые капсуловидной формы в оболочке в блистерной упаковке в картонной пачке № 28.
Фармакологическое действие
Противовирусное.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
Препарат с противовирусной активностью, аналог нуклеозидов. Обладает выраженной активностью в отношении вируса гепатита В. В клетках (инфицированных и неинфицированных) активно действующее вещество метаболизируется до ламивудина трифосфата, являющегося активной формой препарата и служащего для ДНК-полимеразы вируса субстратом. Механизм действия основан на способности ламивудина трифосфата встраиваться в структуру ДНК вируса с последующей блокировкой процесса образование вирусной ДНК. При этом, препарат клеточный метаболизм ДНК не нарушает. Существенных токсических эффектов на содержание и функцию ДНК, и структуру митохондрий не выявлено.
Фармакокинетика
Препарат хорошо и быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax в крови в среднем достигается в пределах одного часа, прием пищи увеличивает этот период. Биодоступность на уровне 80-85%, проникает в спинномозговую жидкость. Связь с белками крови слабая. В печени метаболизируется только 5-10% ламивудина. Выводится почками, преимущественно в неизмененном виде. T1/2 – около 6 часов.
Показания к применению
В комплексной терапии вирусного гепатита В, протекающего в хронической форме на фоне репликации вируса.
Противопоказания
Высокая чувствительность к препарату, I триместр беременности. Принимать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью, во время лактации, при панкреатите, 2-й половине беременности, в возрасте до 12 лет, периферической нейропатии.
Побочные действия
Большинство больных с хроническим гепатитом хорошо переносят Зеффикс. У небольшого числа пациентов могут наблюдаться головная боль, общее недомогание, быстрая утомляемость, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, повышение КФК.
Зеффикс, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Таблетки принимают без привязки к приему пищи. Дозировка препарата взрослым пациентам и детям старше 12 лет составляет 100 мг и принимается 1 раз в день. Для детей 2-11 лет дозировка рассчитывается из расчета 3 мг/кг и принимается за один прием.
Передозировка
Препарат обладает низкой токсичностью. Данных о последствиях приема Зеффикса в высоких дозах недостаточно, а какие-либо специфические клинические симптомы передозировки отсутствуют.
Взаимодействие
Не рекомендуется комбинация в виде совместного приема ламивудина и зальцитабина из-за высокого риска ингибирования зальцитабина. Совместное применение препарата с этанолом, пентамидином, сульфаниламидами и диданозином усиливают риск развития панкреатита, а совместный прием с ставудином, диданозином, дапсоном может привести к развитию периферической невропатии.
Условия продажи
Рецептурная продажа.
Условия хранения
При температуре до 30°C.
Срок годности
3 года.
Аналоги Зеффикса
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
К препаратам с аналогичным фармакологическим действием относятся: Амивирен, Ламивудин, Виролам, Гептавир-150, Эпивир и другие.
Отзывы о Зеффиксе
Отзывы о препарате среди пациентов различаются. Некоторые из них говорят о его высокой эффективности, при лечении гепатита, другие, наоборот, жалуются на его отсутствие.
- «… Диагноз гепатит Б мне поставили почти 7 лет назад. Принимала различные препараты, в том числе и таблетки Зеффикс. Особого эффекта после его приема не заметила и попросила врача перевести меня на другой препарат».
- «… Препарат Зеффикс принимаю практически постоянно, и он позволяет, судя по анализам, хорошо поддерживать мою печень».
Цена Зеффикса, где купить
Цена таблеток Зеффикс 100 мг № 28 варьирует в пределах 2864 — 3086рублей за упаковку. В подавляющем большинстве аптек Москвы купить Зеффикс можно без проблем.
- Интернет-аптеки РоссииРоссия
ЗдравСити
-
Зеффикс таблетки п/о плен. 100мг 28штГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.
Аптека Диалог
-
Зеффикс таблетки 100мг №28GlaxoSmithKline Pharmaceuticals C.A.
показать еще