Зелбораф инструкция по применению цена

Дата согласования: 02.07.2019

Особые отметки:

• Фотографии упаковок
• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Отзывы

Фотографии упаковок

Фармакологическое действие

Механизм действия. Вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Согласно проведенным биохимическим исследованиям, вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) IC₅₀ варьировала от 0,016 до 1,131 мкмоль, в то время как IC₅₀ в отношении клеточных линий с «диким» типом гена BRAF составляла 12,06 и 14,32 мкмоль соответственно.

Пациенты с метастазами в головной мозг. Суммарная эффективность терапии (BORR, best overall response rate) вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг составила 17,8 и 17,9% у пациентов, ранее неполучавших/получавших терапию соответственно (17,8% в общей популяции).

Вемурафениб — вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание. Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг (4 табл. по 240 мг) медиана T_max в плазме крови составляет приблизительно 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели AUC_0–8 и C_max в плазме крови (± стандартное отклонение) в 1-е сутки составили (22,1±12,7) мкг·ч/мл и (4,1±2,3) мкг/мл соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день AUC на 15-е сут увеличилась в 15–17 раз по сравнению с AUC в 1-е сут, C_max на 15-е сут увеличилась в 13–14 раз по сравнению с C_max в 1-е сут. В равновесном состоянии AUC_0–8 и C_max составили (380,2±143,6) мкг·ч/мл и (56,7±21,8) мкг/мл соответственно.

Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели C_max и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2,5 и с 4,6 до 5,1 раза соответственно. Медиана Т_max увеличивалась с 4 до 7,5 ч при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.

Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (рН) жидкости ЖКТ, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.

В равновесном состоянии (достигается на 15-е сут у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 ч, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2–4 ч после приема утренней дозы, равное 1,13.

После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с  метастатической меланомой составляет 0,19 ч^-1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101%).

Распределение. По данным популяционного анализа кажущийся V_d вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64,8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

Метаболизм. Изофермент CYP3А4 — основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приема вемурафениба с ¹⁴С-радиоактивной меткой.  

В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют ≤5%.

Значимым путем выведения вемурафениба можно считать путь, опосредованный изоферментом CYP3A4 (см. «Взаимодействие», Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб).

Выведение. По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/день (межиндивидуальная вариабельность составляет 31,9%), медиана T_1/2 вемурафениба составляет 51,6 ч (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8–119,5 ч).

Согласно исследованию материального баланса, в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Бóльшая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится кишечником, менее 1% — почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-gp in vitro.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.

Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся V_d — на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, ИМТ или массы тела.

Пациенты детского возраста и подростки. Данные о фармакокинетике у пациентов детского возраста и подростков ограничены. На основании данных, полученных у шести пациентов в возрасте 15–17 лет с меланомой стадии IIIС или IV с BRAF V600 мутацией, предполагается, что фармакокинетические характеристики вемурафениба у подростков и взрослых пациентов сопоставимы. Тем не менее, полученных данных недостаточно для однозначного заключения.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, легкая и средняя степень почечной недостаточности (Cl креатинина >40 мл/мин) не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени. Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, повышение активности АСТ и АЛТ до значения, в 3 раза превышающего ВГН, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов; 

болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.

повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата в анамнезе;

не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния), синдром удлиненного интервала QT, прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT, QTc >500 мс до начала терапии;

тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности;

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью: одновременный прием с варфарином, мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-gp), лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP1A2; совместное применение вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном (см. «Взаимодействие»).

Фертильность. Доклинических исследований влияния вемурафениба на фертильность не проводилось. В токсикологических исследованиях при многократном дозировании патологических изменений при проведении гистологического анализа репродуктивных органов самок и самцов обнаружено не было.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема препарата Зелбораф^® и как минимум в течение 6 мес после прекращения приема препарата. Препарат Зелбораф^® способен снижать эффективность гормональных контрацептивов в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Беременность и роды. Исследований вемурафениба у беременных женщин не проводилось, однако сообщалось о случаях его трансплацентарного проникновения. За счет своего механизма действия вемурафениб может причинить потенциальный вред плоду при применении у беременных женщин. При изучении вемурафениба у крыс свидетельств тератогенного воздействия на эмбрионы/плоды не обнаружено.

Безопасность применения вемурафениба в ходе родов и родоразрешения не установлена.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли вемурафениб с грудным молоком. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии вемурафенибом после оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии вемурафенибом для матери.

Внутрь. Таблетку следует проглотить целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя. Препарат Зелбораф^® можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.

Лечение препаратом Зелбораф^® следует проводить под наблюдением онколога.

Перед применением препарата Зелбораф^® должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Рекомендуемая доза препарата Зелбораф^® составляет 960 мг (4 табл. по 240 мг) 2 раза в день (суточная доза составляет 1920 мг).  

Продолжительность приема препарата. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф^® следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф^® следует приостановить или прекратить (см. таблицы 1 и 2).

Пропущенные дозы. Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема 2 раза в день, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 ч. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.

Рвота. В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф^® не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.

Изменение дозы. При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QTc может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф^® (см. таблицы 1 и 2).

Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза в день.

При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.

Таблица 1

Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений

*Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.

^Любое нежелательное явление, при котором снижалась доза или лечение прерывалось по медицинским показаниям.

При применении препарата Зелбораф^® наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QTс может потребоваться проведение мониторинга (см. «Особые указания»).

Таблица 2

Изменение дозы при удлинении интервала QT

Дозирование в особых случаях

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Пациенты, не принадлежащие к европеоидной расе. Безопасность и эффективность препарата Зелбораф^® у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.

Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Пациенты с неоперабельной или метастатической меланомой

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) при применении препарата Зелбораф^® были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, алопеция, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим. Наиболее частыми (≥5%) нежелательными реакциями 3-й степени тяжести были плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение активности ГГТ. Частота нежелательных реакций 4-й степени тяжести составила ≤4% в клинических исследованиях. Частота нежелательных реакций, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения в ходе двух клинических исследований, составила 7 и 3%.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — плоскоклеточная  карцинома кожи*, себорейный кератоз, папиллома кожи, кератоакантома; часто — базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто — плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая нейропатия, головокружение; часто — паралич лицевого нерва.

Со стороны органа зрения: часто — увеит, включая ирит, иридоциклит; нечасто — окклюзия вен сетчатки.

Со стороны сердца: часто — удлинение интервала QT.

Со стороны сосудов: часто — васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз; часто — папулезная сыпь, панникулит, включая узловатую эритему, фолликулит; нечасто — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит; нечасто — контрактура Дюпюитрена.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — повышение активности ГГТП***, повышение концентрации креатинина (в т.ч. в 1,2% случаев 3-й или 4-й степеней тяжести); часто — повышение активности АЛТ*, ЩФ*, повышение концентрации билирубина*; нечасто — повышение активности АСТ**.

Прочие: очень часто — утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.

^*3-й степени тяжести.

^**3-й или 4-й степени тяжести.

^***4-й степени тяжести.

Пациенты с БЭЧ

Наиболее частые нежелательные реакции (независимо от степени тяжести), а также нежелательные реакции ≥3-й степени тяжести, которые наблюдались у пациентов с меланомой, также отмечались и у пациентов с БЭЧ. Однако повышение АД и сыпь ≥3-й степени тяжести чаще наблюдались у пациентов с БЭЧ. Частота нежелательных явлений, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения, составила 32%.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — папиллома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи*, кератоакантома, себорейный кератоз, меланоцитарный невус.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД.

Со стороны сердца: очень часто — удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — реакция фотосенсибилизации, алопеция, зуд, гиперкератоз, макуло-папулезная сыпь, актинический кератоз, сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз, папулезная сыпь, солнечный ожог.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия; нечасто — контрактура Дюпюитрена.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — повышение концентрации креатинина (в т.ч. в 9,1% случаев 3-й степеней тяжести); часто – повышение активности АЛТ*, ЩФ*.

Прочие: очень часто — утомляемость.

*3-й степени тяжести.

Описание отдельных нежелательных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, получавших препарат Зелбораф^®, частота возникновения плоскоклеточной карциномы кожи составила 20%.

По результатам гистологического исследования большинство поражений было отнесено к типу кератоакантом или имеющих признаки смешанных кератоакантом (52%), которые представляют собой более доброкачественные и менее инвазивные типы плоскоклеточной карциномы кожи. Большинство поражений кожи, классифицированных как «другие» (43%), были доброкачественные (такие как простая бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста).

Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, проявлялась на ранних этапах лечения, среднее время до проявления первых клинических симптомов составило от 7,1 до 8,1 нед. Приблизительно у 33% пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи отмечалось более 1 случая возникновения карциномы с промежутком в 6 нед. Терапия плоскоклеточной карциномы кожи представляла собой простое иссечение, пациенты продолжали получать терапию без изменения дозы препарата.

У пациентов с БЭЧ частота развития плоскоклеточной карциномы кожи и/или кератоакантомы составляла 40,9%. Среднее время до проявления первых клинических симптомов плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов с БЭЧ, у которых отмечалось хотя бы одно указанное явление, составляло 12,1 нед.

Реакции гиперчувствительности

На 8-й день применения вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день в клинических исследованиях сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, сопровождающихся сыпью, лихорадкой, ознобом и артериальной гипотензией. Те же симптомы наблюдались при повторном применении вемурафениба в дозе 240 мг однократно. Пациенты прекращали применение препарата и восстанавливались без осложнений.

Удлинение интервала QT

У пациентов, получавших вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза в день, отмечалось удлинение интервала QTс по сравнению с исходным значением с 1-го (3,3 мс; 95% ДИ: 5 мс) по 15-й (12,8 мс; 95% ДИ: 14,9 мс) день терапии. Удлинение интервала QTс было пропорционально экспозиции вемурафениба. В среднем интервал QTс оставался стабильным (от 12 до 15 мс в ходе первого месяца терапии), наибольшее удлинение (15 мс; 95% ДИ: 17,7 мс) отмечалось в ходе первых 6 мес терапии. У 1,5% пациентов отмечалось связанное с лечением абсолютное удлинение интервала QTс >500 мс (3-я степень тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных явлений). У 0,8% пациентов отмечалось удлинение интервала QTс >60 мс по сравнению с исходным значением.

При моделировании ситуации удлинения интервала QT при применении вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день у 0,05% пациентов предполагается удлинение интервала QTcP >60 мс. Удлинение интервала QTcP прогнозируется для 0,2% пациентов с ожирением (ИМТ 45 кг/м²). Изменение интервала QTcP более чем на 60 мс по сравнению с исходным значением прогнозируется для 0,043% пациентов мужского пола и 0,046% пациентов женского пола. Удлинение интервала QTcP выше 500 мс прогнозируется для 0,05% пациентов мужского пола и 1,1% пациентов женского пола.

Пострегистрационное применение

Перечисленные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения вемурафениба на основе спонтанных сообщений и случаев, описанных в литературных источниках. Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS (частота неизвестна); прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS (частота неизвестна).

Со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (частота неизвестна).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: поражение печени (нечасто).

Со стороны ЖКТ: панкреатит (нечасто).

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (нечасто).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: контрактура Дюпюитрена (нечасто), ладонный фасциальный фиброматоз (нечасто).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острое повреждение почек (частота неизвестна).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: лучевая болезнь (частота неизвестна), включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз (см. «Особые указания»).

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ в 5 и более раз превышающее ВГН, повышение активности ЩФ в 2 и более раза выше ВГН, повышение активности АЛТ в 3 и более раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации билирубина в более чем 2 раза выше ВГН; повышение концентрации креатинина от незначительного до выраженного.

Описание отдельных нежелательнх реакций, выявленных в ходе пострегистрационного применения

Острое повреждение почек. В ходе терапии препаратом Зелбораф^® сообщалось о различных случаях нарушений со стороны почек, включая повышение концентрации креатинина легкой/средней степени тяжести, острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Некоторые случаи были на фоне дегидратации. В большинстве случаев повышение концентрации креатинина было обратимо (см. «Особые указания»).

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов 65 и более лет более вероятно развитие нежелательных реакций, в т.ч. таких как плоскоклеточная карцинома кожи, снижение аппетита и нарушения со стороны сердца.

Пол. При применении препарата Зелбораф^® среди нежелательных реакций 3-й степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.

Пациенты с метастазами в головной мозг. У пациентов с метастазами в головной мозг (с/без проявления симптомов) терапия вемурафенибом была безопасной и в целом хорошо переносилась. Профиль безопасности был сопоставим с ранее изученным, новых данных по безопасности не выявлено.

Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома P450

Результаты исследования лекарственных взаимодействий in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4.

Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.

Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 и обладающими узким терапевтическим индексом не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1A2 и снижать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови.

При необходимости рекомендуется снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2. В ходе проведения клинического исследования было выявлено, что совместное применение с вемурафенибом повышает AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1A2) в среднем в 2,6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%). В ходе другого клинического исследования вемурафениб увеличивал AUC_last и AUC_inf тизанидина (субстрата изофермента CYP1A2), применяемого однократно в дозе 2 мг, в 4,2 и 4,7 раза соответственно. AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента CYP2D6.

В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабое ингибирование изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении C_ss 100 мкМ в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.

Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО в случае, если вемурафениб используется одновременно с варфарином.

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при совместном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.

Во избежание взаимодействий с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.

Взаимодействие вемурафениба с переносчиками лекарственных препаратов

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-gp и BCRP. Клиническое значение этих данных неизвестно.

Нельзя исключать, что при одновременном применении с вемурафенибом возможно повышение экспозиции препаратов, транспортируемых при помощи Р-gp (например, алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин).

В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат Р-gp) было выявлено, что при использовании многократных пероральных доз вемурафениба (960 мг 2 раза в день) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение общей системной экспозиции AUC_last и C_max дигоксина в 1,8 и 1,5 раза соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-gp. В случае необходимости рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата-субстрата Р-gp.

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором белка BSEP (Bile Salt Export Pump, экспортирующая помпа желчных кислот). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики отсутствуют.

Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира).

Следует избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами Р-gp, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем продырявленным) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба.

При одновременном применении с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4) плазменная концентрация (AUC) вемурафениба снижалась на 40% после однократного приема дозы 960 мг (см. «Фармакокинетика», Метаболизм).

В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом Р-gp и BCRP. Данных по влиянию индукторов или ингибиторов Р-gp и BCRP на экспозицию вемурафениба нет. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-gp (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) и BCRP (циклоспорин, гефитиниб).

Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют.

Лучевая терапия

У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии (см. «Особые указания» и «Побочные действия», Пострегистрационное применение). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме ≥2 Гр/сут (гипофракционный режим).

Симптомы: дозолимитирующая токсичность препарата Зелбораф^® проявлялась в виде сыпи с зудом и утомляемости.

Лечение: в случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф^® и назначить поддерживающую терапию; при появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Зелбораф^®, не существует.

Перед применением препарата Зелбораф^® пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Эффективность и безопасность препарата Зелбораф^® у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Препарат Зелбораф^® не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Зелбораф^® сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. об анафилаксии.

Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию.

При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф^® следует прекратить.

Дерматологические реакции

При применении препарата Зелбораф^® сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в опорном клиническом исследовании. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома) на фоне применения препарата Зелбораф^®.

При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием препарата Зелбораф^® следует прекратить.

Усиление действия лучевой терапии

У пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит (см. «Взаимодействие» и «Побочные действия», Пострегистрационное применение). Большинство подобных случаев представляли собой нарушения со стороны кожи, но некоторые случаи поражения висцеральных органов заканчивались фатальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа пируэт.

Применение препарата Зелбораф^® не рекомендуется у пациентов с не поддающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT.

ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния) необходимо выполнить перед началом приема препарата и после изменения дозы препарата Зелбораф^®. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 мес приема препарата, а затем через каждые 3 мес или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QTс >500 мс, начинать прием препарата Зелбораф^® не рекомендуется. Если во время лечения интервал QTс составит >500 мс, необходимо временно прервать прием препарата Зелбораф^®, устранить нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например, ХСН, брадиаритмии). После уменьшения интервала QTс до значения, составляющего <500 мс, следует возобновить прием препарата в более низкой дозе, как описано в таблицах 1 и 2. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QTс составляет >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс, прием препарата Зелбораф^® необходимо прекратить.

Офтальмологические реакции

При применении препарата Зелбораф^® были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в т.ч. ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.

Совместное применение с ипилимумабом

При совместном применении вемурафениба (960 мг или 720 мг 2 раза в день) с ипилимумабом (3 мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3-й степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется.

Злокачественные новообразования

Плоскоклеточная карцинома кожи. Потенциальные факторы риска развития плоскоклеточной карциномы кожи включают возраст (≥65 лет), рак кожи в анамнезе, а также постоянное воздействие солнца.

Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматопатологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение препаратом Зелбораф^® без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 мес после лечения препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости проинформировать врача о появлении любых изменений на коже.

Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации. У пациентов, получавших препарат Зелбораф^®, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации.

Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее как минимум из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 мес во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить КТ органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 мес.  

Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования органов малого таза (у женщин) и прямой кишки.

После прекращения приема препарата Зелбораф^® обследования с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 мес или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клинической практикой.

Новый очаг первичной меланомы. При применении препарата Зелбораф^® были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Во всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили лечение без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования. Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос об отношении ожидаемой пользы к возможному риску применения препарата у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS.

Поражение печени

При применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Лабораторные данные

Печеночные пробы. На фоне терапии вемурафенибом могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функции печени. Перед началом приема препарата необходимо оценить активность печеночных ферментов (трансаминаз и ЩФ), а также концентрацию билирубина. Во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, в случае возникновения клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. таблицу 1).

Креатинин. Отмечалось повышение концентрации креатинина, в большинстве случаев, от легкой (>1–1,5 × ВГН) до средней (>1,5–3 × ВГН) степеней тяжести. Как правило, повышение концентрации креатинина было обратимо (см. «Побочные действия»). Перед началом терапии необходимо определить концентрацию креатинина плазмы крови и контролировать его во время приема препарата в случае возникновения клинических симптомов (см. таблицу 1).

Фотосенсибилизация

У пациентов, получавших препарат Зелбораф^®, были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф^® следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим препарат, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФ-А- (УФ-излучение диапазона А) и УФ-В- (УФ-излучение диапазона В) фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фотосенсибилизации 2-й степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. таблицу 1).

Ладонный фасциальный фиброматоз и контрактура Дюпюитрена

На фоне лечения препаратом Зелбораф^® сообщалось о случаях ладонного фасциального фиброматоза и контрактуры Дюпюитрена. Большинство случаев было легкой и умеренной степеней тяжести; отмечались тяжелые, инвалидизирующие случаи контрактуры Дюпюитрена.

Для купирования симптомов следует снизить дозу препарата, прервать терапию или полностью прекратить лечение (см. «Способ применения и дозы», Изменение дозы).

Влияние вемурафениба на другие лекарственные препараты

Вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP1A2, и снижать экспозицию препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP3А4, в т.ч. пероральных контрацептивов.

Необходимость коррекции дозы препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов CYP1A2 и CYP3А4, следует оценить до начала терапии препаратом Зелбораф^® в зависимости от терапевтического индекса препарата.

При одновременном применении препарата Зелбораф^® и варфарина следует соблюдать осторожность и принимать во внимание МНО.

Влияние лекарственных препаратов на вемурафениб

На фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-gp (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин).

По возможности следует избегать одновременного применения препарата Зелбораф^® с мощными индукторами Р-gp, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным). С целью сохранения эффективности препарата Зелбораф^® следует рассмотреть альтернативные варианты лечения препаратами с меньшим индуцирующим потенциалом.

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности. Должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования влияния препарата Зелбораф^® на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить о возможном развитии головокружения, нарушений со стороны глаз и утомляемости, которые могут стать основанием для отказа от вождения.

Делфарм Милано С.р.Л., Италия/Delpharm Milano S.r.l., Via Carnevale 1, 20090 Segrate, Milano, Italy.

Владелец регистрационного удостоверения: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland.

Претензии потребителей направлять в компанию ЗАО «Рош-Москва» по адресу: 107031, Россия, Москва, Трубная пл., 2.

Тел.: (495) 229-29-99; факс (495) 229-79-99.

Или через форму обратной связи на сайте: www.roche.ru.

Контакты для обращений

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД.
(Швейцария)

Претензии потребителей следует направлять в компанию АО «Рош-Москва» по адресу: 107031 Москва, Трубная пл., д. 2, пом. 1, этаж 1, комн. 42 Тел.: +7 (495) 229-29-99 Факс: +7 (495) 229-79-99 или через форму обратной связи на сайте: www.roche.ru

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Товары из категории — Препараты для лечения онкологических заболеваний

Цена в интернет-аптеке WER.RU:   от 18 000

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: вемурафениб1 — 240.00 мг;

1 Вемурафениб содержится в виде ко-преципитата вемурафениба — 240. 000 мг (30%) и гипромеллозы ацетата сукцината — 560.000 мг (70%).

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный — 10.400 мг, крос-кармеллоза натрия — 29.400 мг, гидроксипропилцеллюлоза — 4.250 мг, магния стеарат — 5.950 мг;

пленочная оболочкег2: поливиниловый спирт — 8.000 мг, титана диоксид (Е171) — 4.982 мг, макрогол 3350 — 4.040 мг, тальк — 2.960 мг, железа оксид красный (Е172) — 0.018 мг.

2 Допускается использование готовой коммерческой смеси, например Опадрай II Розовый 85FI44

Двояковыпуклые, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от розовато-белого до оранжево-белого цвета, с гравировкой «VЕМ» на одной стороне таблетки.

Препарат Зелбораф® показан для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600.

Способ применения и дозировка

Вемурафенибом можно лечить только тех пациентов, у которых установлено наличие BRAF V600 мутации при помощи валидированного теста.

Дозирование в обычных условиях

Рекомендуемая доза препарата Зелбораф® составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) 2 раза в день, суточная доза — 1920 мг. Первую дозу препарата следует принять утром, вторую — вечером, интервал между приемами препарата должен составлять около 12 часов. Обе дозы следует принимать или за 1 час до еды, или через два часа после еды. Биодоступность препарата в комбинации с пищей до сих пор не полностью изучена. Поэтому эти временные промежутки при приеме препарата должны строго выдерживаться.

Таблетки препарата Зелбораф® следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Разжевывать или дробить таблетки нельзя.

Продолжительность приема препарата

Прием препарата Зелбораф® рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемых токсических эффектов препарата (см. Таблицу 1).

Пропущенный прием

Если очередной прием пропущен, его можно провести позже для поддержания режима приема 2 раза в день, однако интервал между пропущенным и последующим приемом должен составлять не менее 4 часов. Прием двойной дозы препарата недопустим.

Рвота

В случае возникновения рвоты после приема вемурафениба не следует принимать дополнительную дозу, а лечение должно быть продолжено в обычном режиме.

Изменение дозы

Появление симптомов нежелательных явлений или удлинение интервала.ОТ может потребовать уменьшения дозы, временного прерывания тлт прекращения терапии препаратом Зелбораф®. Следует принимать во внимание длительный период полувыведения вемурафениба. При возникновении тяжелых нежелательных явлений следует рассмотреть возможность усиления элиминации препарата активированным углем.

Таблица 1. Изменение дозы

* Степень тяжести симптомов нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0 (СТСАЕ v 4.0).

^ Каждое нежелательное явление, при котором было клинически показано и предпринято прерывание терапии и снижение дозы.

Корректировка дозы или прерывание терапии при развитии плоскоклеточной карциномы кожи не рекомендуется. Снижение дозы меньше 480 мг два раза в день не рекомендуется.

Дозирование у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Зелбораф® у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Вемурафениб не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет (см. раздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Почечная недостаточность

Эффективность и безопасность препарата Зелбораф® у пациентов со сниженной функцией почек не изучались.

Печеночная недостаточность

Эффективность и безопасность препарата Зелбораф® печени не изучались.

Препарат Зелбораф® противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к ве мурафенибу или к другим компонентам препарата в анамнезе.

Особые указания и меры предосторожности при применении

Плоскоклеточная карцинома кожи

При лечении препаратом Зелбораф®, как правило, в начале курса лечения очень часто описывают случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи (в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома). Потенциальными факторами риска являются возраст (≥65 лет), ранее перенесенный рак кожи и длительное воздействие солнечных лучей. В большинстве случаев плоскоклеточная карцинома кожи была удалена хирургическим путем и пациенты смогли продолжить лечение без коррекции дозы препарата.

Всем пациентам до начала терапии рекомендуется пройти обследование у дерматолога и регулярно наблюдаться на протяжении всего курса лечения. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на патоморфологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. Наблюдение за пациентом на предмет появления кожных злокачественных новообразований должно продолжаться в течение 6 месяцев после прекращения лечения вемурафенибом или до начала лечения другими противоопухолевыми препаратами.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обращаться к врачу в случае проявления любых кожных изменений, включая сыпь и светочувствительность.

Плоскоклеточная карцинома другой локализации

Были получены сообщения о некожной плоскоклеточной карциноме у пациентов, получавших вемурафениб. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее как минимум из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев. Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования прямой кишки и органов малого таза (у женщин).

После прекращения приема препарата Зелбораф®, обследования с целью выявления плоскоклеточных карцином необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует расценивать как клиническое показание к проведению обследования.

Вновь возникшая первичная меланома

В клинических исследованиях сообщалось о вновь возникших первичных меланомах. В этом случае проводилось иссечение и пациенты продолжали лечение без изменения дозы. Мониторинг патологических изменений кожи должен проводиться, как это описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Прочие злокачественные новообразования

Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызвать прогрессирование заболеваний, ассоциированных с мутацией RAS (см. раздел «Побочное действие»), Вемурафениб следует применять с осторожностью у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими онкологическими заболеваниями, ассоциированными с мутациями RAS.

Реакции гиперчувствительности

На фоне приема препарата Зелбораф® зарегистрированы случаи серьезных реакций гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции. Тяжелые реакции гиперчувствительности включали синдром Стивенса-Джонсона, генерализированную сыпь и эритему или артериальную гипотензию. При развитии серьезных реакций гиперчувствительности прием препарата Зелбораф® необходимо прекратить навсегда (см. раздел «Побочное действие»).

Дерматологические реакции

В ключевых клинических исследованиях сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях у пациентов, получавших вемурафениб, которые включали редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Зарегистрированы случаи появления кожной сыпи в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) на фоне применения вемурафениба У пациентов, перенесших тяжелую кожную реакцию, лечение вемурафенибом должно быть прекращено навсегда.

Усиление действия радиационной токсичности

Случаи побочных эффектов лучевой терапии и лучевой чувствительности были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение при облучении до, во время или после приема препарата Зелбораф® (см. раздел «Побочное действие»).

Препарат Зелбораф® следует использовать с осторожностью, учитывая одновременное или последовательное применение с лучевой терапией.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT, пропорциональное продолжительности применения препарата, наблюдалось в ходе II фазы неконтролируемого открытого исследования интервала QT, в котором участвовали ранее леченые пациенты с метастатической меланомой. Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Применение препарата

Зелбораф® не рекомендуется у пациентов с неподцающимися коррекции нарушениями электролитного баланса и синдромом удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные средства, способствующие удлинению интервала QT.

Перед началом приема препарата и после каждого изменения дозы препарата Зелбораф® необходимо выполнить ЭКГ и исследование электролитного баланса. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов необходимо повторять ежемесячно в течение первых 3 месяцев приема препарата, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний. Если QTc составляет более 500 мс, начинать прием препарата Зелбораф® не рекомендуется. Если во время лечения QTc превысит 500 мс (Степень 3 и выше согласно Общей терминологии критериев побочных явлений), необходимо временно прервать прием препарата Зелбораф®, устранить электролитные нарушения и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например, хронической сердечной недостаточности, брадиаритмии). Не следует повторно инициировать лечение до тех пор, пока интервал QT не уменьшится менее 500 мс, и повторное лечение следует начинать с уменьшенной дозы. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение QTc составляет 500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс прием препарата Зелбфаф® необходимо прекратить навсегда.

Влияние на функцию печени/лабораторные показатели функции печени

При применении препарата Зелбораф® сообщалось о развитии нарушений функции печени, которые в некоторых случаях были тяжелыми.

Применение препарата Зелбораф® может приводить к повышению уровня печеночных ферментов, включая АЛТ≥5×ВГН (верхняя граница нормы), щелочной фосфатазы ≥2×ВГН и АЛТ≥3×ВГН при одновременном повышении концентрации билирубина (>2×ВГН). Печеночные ферменты (трансаминазы и щелочная фосфатаза), а также уровень билирубина должны быть определены до начала лечения, а во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще при возникновении клинических показаний. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата. Рекомендации по корректировке дозы смотрите в разделе «Способ применения и дозировка», Таблица 1.

Влияние на функцию почек/лабораторные показатели функции почек

Сообщалось о многочисленных случаях взаимосвязи препарата Зелбораф® и поражением почек, которые колебались от легкого/умеренного повышения уровня креатинина до острого интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза.

Преимущественно речь шла о легком (>1-1.5×ВГН) до умеренного (>1.5-3×ВГН) повышения уровня креатинина. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было преходящим (см. раздел «Побочное действие»).

Уровень креатинина должен быть определен до начала лечения, а во время приема препарата следует контролировать регулярно при возникновении клинических показаний. Рекомендации по корректировке дозы смотрите в разделе «Способ применения и дозировка», Таблица 1.

Указанные там степени тяжести повышения уровня креатинина определены как: Степень 1 = повышение >0.3 мг/дл или 1.5-2-х кратное повышение от исходного уровня; Степень 2 = 2-3-x кратное повышение от исходного уровня; Степень 3 = более чем 3-х кратное повышение от исходного уровня или >4 мг/дл.

Фоточувствительность

У пациентов, получавших препарат Зелбораф® в ходе клинических исследований, были зарегистрированы реакции фоточувствительности разной степени тяжести (см. раздел «Побочное действие»). Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф® следует избегать пребывания на солнце. При пребывании на открытом воздухе во время приема препарата пациентам следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитные средства с УФА- и УФВ-фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фоточувствительности Степени 2 и выше (неперносимость) рекомендуется

изменить дозу препарата.

Фиброматозные изменения (контрактура Дюпюитрена, подошвенный фасциальный фиброматоз, болезнь Пейрони)

Сообщалось о контрактуре Дюпюитрена и подошвенном фасциальном фиброматозе при применении вемурафениба. Большинство случаев относились к легкой или средней степени тяжести, но также были зарегистрированы тяжелые инвалидизирующие случаи контрактуры Дюпюитрена (см. раздел «Дополнительная информация о выявленных нежелательных реакциях»). Зарегистрирован один случай, где фибропластическая индурация полового члена (болезнь Пейрони) сочетается с контрактурой Дюпюитрена.

Время до начала заболевания, в большинстве случаев фиброматозных изменений, могло составлять от нескольких недель до 1 года.

В таких случаях необходимо уменьшить дозу препарата, приостановить лечение или прекратить прием препарата (см. раздел «Изменение дозы»).

Офтальмологические реакции

Сообщалось о серьезных офтальмологических реакциях, включавших увеит. Необходимо регулярное наблюдение за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.

Совместное применение с ипилимумабом

В ходе исследования I фазы зарегистрированы случаи бессимптомного повышения концентраций трансаминаз и билирубина 3 степени при одновременном применении ипили- мумаба (3 мг/кг) и вемурафениба (960 мг два раза в день или 720 мг два раза в день). На основании этих данных одновременное применение ипилимумаба и вемурафениба не рекомендуется.

Влияние препарата Зелбораф® на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства

Вемурафениб является умеренным ингибитором CYP1А2 и индуктором CYP3A4.

Совместное применение вемурафениба повышает AUC кофеина (субстрата CYP1A2) в 2.6 раза. Поэтому пациенты должны быть проинформированы, что им следует уменьшить потребление кофе, сахара и шоколада. Этих же рекомендаций следует придерживаться при приеме субстратов CYP1A2, таких как теофиллин, лидокаин, клозапин, кломипрамин, дулоксетин, флутамид, имипрамин, миансерин, оланзапин, ондансетрон, тербинафин, тизанидин и золмитриптан.

При одновременном приеме препаратов вемурафениб и мидазолам (субстрата CYP3A4) AUC мидозолама в одном клиническом исследовании снижалась на 39%.

Подобное снижение следует принимать во внимание при одновременном назначении субстратов CYP3A4, особенно препаратов с узким терапевтическим окном, таких как антагонисты витамина А, клопидогрел, празугел, кломипрамйн, инфосамид, онданестрон, винкаалкалоиды и т.д.

Одновременное назначение вемурафениба приводил к увеличениию на 18% AUC S- варфарина (субстрата CYP2C9) (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО (международного нормализованного отношения), если вемурафениб используется одновременно с антагонистами витамина К.

Лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие CYP3A4 Вемурафениб является субстратом CYP3A4 и поэтому совместное применение сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 может изменять концентрацию вемурафениба. Совместное назначение рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, существенно снижало концентрацию вемурафениба в плазме (AUC) примерно на 40% после приема одной дозы 960 мг вемурафениба. (см. раздел «Метаболизм»). Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазадон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) должны применяться с осторожностью в случае одновременного назначения с вемурафенибом.

Вемурафениб in vitro является умеренным ингибитором CYP2C8. При одновременном приеме субстратов CYP2C8 следует соблюдать осторожность, так как вемурафениб может повысить их концентрацию.

Взаимодействие вемурафениба с переносчиками лекарственных средств

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является как субстратом, так и ингибитором эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp), а также белка устойчивости рака молочной железы (BCRP).

Исследование G028394 клинического взаимодействия лекарственного средства при использовании P-gp субстрата (дигоксина) показало, что пероральный многократный прием препарата Зелбораф (960 мг два раза в день) увеличил воздействие от одной дозы дигоксина, с приблизительным 1.8 и 1.5 кратным увеличением AUClast и Сmах, соответственно, для дигоксина. Следует проявлять осторожность при дозировании препарата Зелбораф® одновременно с P-gp субстратами. Снижение дозы сопутствующего субстрата P-gp может быть предусмотрено, если это клинически показано.

Влияние вемурафениба на препараты, которые являются субстратами BCRP, а также влияние индукторов и ингибиторов BCRP на экспозицию вемурафениба неизвестны.

В исследованиях in vitro продемонстрировано, что вемурафениб является ингибитором экспортирующей помпы желчных кислот (ВSEP). Значимость данного факта in vivo неизвестна. В случае приема лекарственных средств, влияющих на P-gp (таких как, например, верапамил) при выборе дозы препарата Зелбораф® следует соблюдать осторожность.

Беременность и лактация

Беременность

Клинические данные о применении препарата при беременности отсутствуют. При экспозиции вемурафениба беременным крысам и кроликам не было указаний на тератогенное действие в отношении эмбриона и плода (см. разделы «Доклинические данные» и «Тератогенность»).

Препарат Зелбораф® не следует принимать во время беременности, если это только не является абсолютно необходимым. Женщинам детородного возраста и мужчинам рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Зелбораф® и, как минимум, в течение шести месяцев после окончания терапии.

Кормление грудью

Нет данных о том, попадает ли препарат Зелбораф® в материнское молоко. Однако риск попадания препарата в организм новорожденного при грудном вскармливании не исключается. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема препарата Зелбораф® должно быть основано на результатах оценки пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы от приема препарата для матери.

Исследования влияния препарата Зелбораф® на способность управлять автомобилем или использовать механизмы не проводились. На основании возможности развития таких нежелательных явлений, как тошнота и рвота, следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и использовании механизмов.

Нежелательные реакции

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>30%) являются боли в суставах, слабость, сыпь, реакции фотосенсибилизации, тошнота, алопеция и зуд. Часто наблюдались плоскоклеточные карциномы кожи, которые в большинстве случаев могли быть удалены хирургическим путем.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с классификацией систем органов и с распределением по частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных из постмаркетингового опыта применения препарата частоту определить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: реакции гиперчувствительности.

Частота неизвестна: реакция на лекарство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: фолликулит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Очень часто: плоскоклеточная карцинома кожи (23%), себорейный кератоз (14%), папиллома кожи (31%).

Часто: базальноклеточный рак, новые первичные меланомы.

Нечасто: плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Частота неизвестна: прогрессирование миеломоноцитарной лейкемии (CMML), прогрессирование имеющейся карциномы поджелудочной железы с наличием К-RAS мутации.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: снижение аппетита (23%), снижение массы тела (10%).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль (29%), искажение вкуса (14%), периферическая нейропатия

(11%).

Часто: парез лицевого нерва.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: окклюзия вен сетчатки, увеит.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Нечасто: васкулит.

Очень редко: удлинение интервала QTc.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель (15%).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота (42%), диарея (32%), рвота (28%), запор (17%).

Нечасто: панкреатит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: острые повреждения почек с легким/умеренным повышением уровня креатинина, в единичных случаях — острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз (смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (15%).

Часто: повышение уровней АЛТ, холестерина, щелочной фосфатазы.

Нечасто: повышение уровня ACT.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь (54%), реакция фотосенсибилизации (52%), алопеция (38%), зуд (32%), гиперкератоз (30%), макуло-папулезная сыпь (21%), актинический кератоз (17%), сухость кожи (19%), папулезная сыпь (13%), эритема (14%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (10%).

Часто: фолликулярный кератоз, панникулит, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: лучевые повреждения (включая местную воспалительную реакцию в ранее облученной области, лучевые повреждения кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: артралгия (68%), миалгия (24%), боли в конечностях (18%), костномышечная боль (12%), боли в спине (11%), артрит (10%).

Часто: контрактура Дюпюитрена.

Частота неизвестна: подошвенный фасциальный фиброматоз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: утомляемость (57%), периферические отеки (25%), лихорадка (19%),солнечный ожог (14%), астения (11%).

Дополнительная информация о выявленных нежелательных реакциях

Реакции гиперчувствителъности

В одном клиническом исследовании развился один случай реакции гиперчувствительности с кожной сыпью, лихорадкой, ознобом и гипотонией через восемь дней от начала лечения препаратом Зелбораф® в дозе 960 мг два раза в день. Те же симптомы наблюдались при повторном применении вемурафениба в дозе 240 мг однократно. Терапия пациенту была отменена навсегда с отсутствием последующего ущерба здоровью.

Изменения интервала QT (смотрите также раздел «Особые указания и меры предосторожности»)

Анализ тенденций данных ЭКГ, проведенный централизованно на основании результатов одного открытого, неконтролируемого QT-подисследования II фазы на 132 пациентах, которых лечили препаратом Зелбораф® в дозе 960 мг два раза в день, показал умеренное увеличение интервала QTc в День 15 (12.8 мс; верхняя граница 95% ДИ — 14.9 мс) в сравнении с исходным значением в День 1 (3.3 мс; верхняя граница 95% ДИ — 5 мс). В этом исследовании наблюдалось зависимое от экспозиции изменение интервала QT; влияние на QTc было стабильным через месяц от начала лечения и значение QTc составляло 12-15 мс. Наиболее выраженное среднее изменение интервала QTc (15.1 мс; верхняя граница 95% ДИ — 17.7 мс) наблюдалось в пределах первых шести месяцев терапии (n=90). У двух пациентов (1.5%) абсолютное значение интервала QTc достигало >500 мс (Степень 3 по СТСАЕ), и только у одного пациента (0.8%) удлинение интервала QTc достигло >60 мс по сравнению с исходным значением. На основании расчетных моделей и симуляции изменений интервала QT получены следующие оценки: при дозировке препарата Зелбораф® 960 мг два раза в день процентное соотношение пациентов с изменением интервала QTcP по сравнению с исходным на более чем 60 мс составит 0.05%. Это процентное соотношение увеличивается на 0.2% у пациентов с избыточной массой тела с ИМТ 45 кг/м2. Процент пациентов с изменениями интервала QTcP по сравнению с исходным на более чем 60 мс составит 0.043% у мужчин и 0.046% у женщин. Процент пациентов со значением интервала QTcP более 5000 мс составит 0.05% у мужчин и 1.1% у женщин.

Изменения уровня креатинина по сравнению с исходными значениями

В рамках постмаркетингового наблюдения за применением препарата описаны изменения лабораторных значений креатинина. Изменения значений креатинина по сравнению с исходными значениями в одном клиническом исследовании III фазы суммированы в представленной ниже таблице.

Применение у пациентов пожилого возраста

Из всех пациентов с нерезектабельной или метастазирующей меланомой, которые получали лечение препаратом Зелбораф® в клиническом исследовании III фазы, 28% были в возрасте 65 лет и старше.

При применении препарата Зелбораф среди нежелате тьных раажяаяййаквейеыи тяжефти наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, боли в суставах и фотосенсибилизация.

Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Зелбораф®, не существует. При появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Проявления токсичности препарата Зелбораф®, ограничивающие возможность увеличения дозы препарата, включают сыпь, сопровождающуюся зудом, нервно-психическое истощение и боли в суставах. В случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф® и назначить поддерживающую терапию. Следует иметь в виду длительный период полувыведения препарата Зелбораф®. В случае тяжелых нежелательных явлений следует подумать о возможности увеличения элиминации препарата путем назначения активированного угля.

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ.

Код АТС: L01XE15

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы BRAF. Мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации белка BRAF, который может способствовать пролиферации клеток в отсутствие типичных факторов роста.

Доклинические данные, полученные в биохимических исследованиях, показали, что вемурафениб может сильно снижать активность BRAF киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Зелбораф® была изучена в ходе клинического исследования III фазы (BRIM3) у 675 пациентов и в ходе 2 клинических исследований II фазы (BRIM2 и М025743) у 278 пациентов с мутацией гена BRAF (мутационный диагностический тест) cobas 4800 ВКАт V600).

Пациенты, ранее не получавшие лечения (BRMI3, N025926) 675 рациентов было рандомизировано по группам лечения препаратом Зелбораф® (960 мг дважды в день; n=337) либо дакарбазином (1000 мг/м2 каждые 3 недели; n=338). Рандомизированная выборка была стратифицирована в зависимости от стадии болезни, ЛДГ, функционального статуса по шкале ECOG* и географического региона. Группы лечения были сбалансированы по исходным характеристикам. Большинством рандомизированных пациентов в группе препарата Зелбораф® были мужчины (59%) и принадлежали к европеоидной расе (99%). Средний возраст составлял 56 лет (28% были старше 65 лет), все пациенты имели функциональный статус от 0 до 1 по шкале ECOG и большинство пациентов (66%) имело стадию заболевания M1с. Комбинированными первичными конечными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП). К моменту 3-месячного обновления данных общее число умерших пациентов составило 200 (78 в группе вемурафениба и 122 в группе дакарбазина).

Медиана ОВ в группе дакарбазина составила 7.9 месяцев и еще не была достигнута в группе вемурафениба. Отношение рисков составило 0.44 (95% ДИ 0.33-0.59). Различия в показателях ВБП оказались значительными и составили 5.3 месяца в группе вемурафениба по сравнению с 1.6 месяцами в группе дакарбазина; отношение рисков 0.26 (95% ДИ 0.20-0.33) (р<0.0001). Установленный суммарный ответ на терапию составил 48.4% по сравнению с 5.5%.

К моменту 24-месячного обновления данных медиана общей выживаемости составила 13.6 месяцев (95% ДИ 12.0-15.3) для вемурафениба и 9.7 месяцев (95% ДИ 7.9-12.8). Относительный риск составил 0.78 (95% ДИ 0.64-0.94).

Пациенты, не ответившие как минимум на один вид предшествующего системного лечения (BRIM2, NP22657)

Неконтролируемое исследование II фазы, проведенное у 132 пациентов с метастатической меланомой, получивших ранее хотя бы один курс системного лечения, показало в первичной конечной точке частоту ответа 52% (95% ДИ 43%-61%; подтвержденная частота ответа по оценке независимого наблюдательного комитета, ННК). Медиана времени до наступления ответа составила 1.4 месяца, в 75% случаев ответ достигался в пределах первых 1.6 месяца лечения. Средняя продолжительность ответа на терапию (по оценке ННК) составила 6.5 месяца. Медиана общей выживаемости составила 15.9 месяцев (95% ДИ: 11.2-19.3), 6-месячный показатель выживаемости составил 0.77 (95% ДИ: 0.69-0.84) и показатель выживаемости за 1 год составил 0.58 (95% ДИ: 0.48-0.66).

Пациенты с метастазами в головном мозге

Открытое, несравнительное, многоцентровое исследование II фазы (n=146) вемурафениба было проведено у взрослых пациентов с гистологически подтвержденной метастатической меланомой с наличием В RAF V600 мутации и метастазами в головном мозге. Исследование включало две одновременно набираемые когорты:

• пациенты, ранее не получавшие лечения (Когорта; n=90), пациенты, которые ранее не получали терапию по поводу метастазов в головном мозге, предшествующая системная терапия метастатической меланомы допустима;

• пациенты, ранее получавшие лечение (Когорта 2; n=56): пациенты, которые ранее получали лечение по поводу метастазов в головном мозге, и у которых развилось прогрессирование после данного лечения. Для пациентов, ранее получавших стереотаксическую лучевую терапию (SRT) или хирургическое лечение с прогрессированием и развитием новой, измеримой по RECIST, опухоли после данного предшествующего лечения

Средний возраст пациентов составил 54 года (диапазон от 26 до 83 лет) и был схожим в двух когортах. Большинство пациентов составили мужчины (61.6%) и распределялись схожим образом в двух когортах. В целом 135 пациентов (92.5%) принадлежали к белой расе, у 11 пациентов (7.5%) о расовой принадлежности не сообщалось по причинам местных регуляторных требований. Среднее число очагов в головном мозге было 2 (диапазон от 1 до 5) в обеих когортах.

Первичной целью исследования была оценка эффективности вемурафениба на основании наилучшего уровня общего ответа (НУОО) у пациентов с ранее нелечеными метастазами в головном мозге по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК) с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей версии 1.1 (КООСО; RECIST, v 1.1).

Вторичные цели включали оценку эффективности вемурафениба на основании НУОО пациентов, ранее леченых по поводу метастазов в головном мозге, длительность ответа (ДО), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость у пациентов с меланомой, метастазирующей в головной мозг.

Таблица 2. Эффективность вемурафениба у пациентов с метастазами в головном мозге.

a Налучший уровень объективного ответа по оценке независимого наблюдательного комитета, число ответчиков — n (%).

b двухсторонний 95% доверительный интервал Купера-Пирсона (ДИ)

c длительность ответа по оценке независимого наблюдательного комитета.

d расчетное значение по Каплан-Мейеру.

e по оценке исследователя.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры вемурафениба пропорциональны дозе при приеме препарата в диапазоне от 240 до 960 мг два раза в день. Максимальная концентрация Тmах достигается через 4 часа. При продолжающемся дозировании препарата равновесное состояние достигается примерно через 14 дней. Фактор кумуляции составляет около 7.4.

Всасывание

Абсолютная биодоступность вемурафениба не изучалась. Пища (богатая жирами) повышает относительную биодоступность однократного приема вемурафениба в дозе 960 мг. Средние геометрические коэффициенты между состоянием насыщения и состоянием натощак в отношении Сmах и AUC составляли 2.5 и от 4.6 до 5.1, соответственно. Медиана Тmах возрастала с 4 до 7.5 часов при однократном приеме вемурафениба с пищей. Влияние пищи на биоэквивалентность вемурафениба после многократного дозирования не изучалось.

Распределение

Кажущийся объем распределения вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составил 91 л. Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека (более 99%). Вемурафениб имеет сродство только к небольшому числу эритроцитов и доклинические исследования указывают на то, что вемурафениб не переносится ликвором.

Метаболизм

CYP3A4 является первичным ферментом, ответственным за метаболизм вемурафениба in vitro. Относительная концентрация вемурафениба и его метаболитов в плазме крови человека, определенная в ходе однократного перорального применения вемурафениба, меченного С14, составила соответственно 95% и 5%.

Совместное назначение рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, существенно, примерно на 40%, снижало концентрацию вемурафениба в плазме (AUC) после приема одной дозы вемурафениба, на основании чего можно предположить, что участие CYP3A4 является важным метаболическим путем для данного препарата..

Выведение

Выведение осуществляется в значительной степени с желчью. В фекалиях обнаруживается до 73% исходного вемурафениба и до 13% метаболитов. В моче находится менее 1% радиоактивной метки (исследование ADME). Кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29.3 л/день. Медиана индивидуальных значений периода полувыведения вемурафениба составляет 56,9 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику вемурафениба.

Выведение осуществляется в значительной степени с желчью. В фекалиях обнаруживается до 73% исходного вемурафениба и до 13% метаболитов. В моче находится менее 1% радиоактивной метки (исследование ADME). Кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29.3 л/день. Медиана индивидуальных значений периода полувыведения вемурафениба составляет 56,9 часа.

Пол

Наблюдаемый клиренс препарата у мужчин на 17%, а наблюдаемый объем распределения — на 48% больше, чем у женщин. Однако различия в отношении концентрации препарата относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента.

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные, полученные в клиническом исследовании N025390 от шести подростков в возрасте от 15 до 17 лет с меланомой стадии Шс или IV, положительной по мутации BRAF , свидетельствуют о том, что фармакокинетические характеристики вемурафениба у подростков в целом схожи с таковыми, наблюдаемыми у взрослых пациентов. Однако, в связи с ограниченным объемом данных, сделать вывод невозможно (см. раздел «Дозирование у особых групп пациентов»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследований фармакокинетики вемурафениба у пациентов с ограниченной функцией почек не проводилось.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследований фармакокинетики вемурафениба у пациентов с ограниченной функцией печени не проводилось.

Данные доклинических исследований

Канцерогенность

Исследования канцерогенности не проводились.

Мутагенность

Результаты стандартных исследований генотоксичности свидетельствуют о том, что ве- мурафениб не оказывает мутагенного действия.

Нарушение фертильности

Доклинические исследования влияния препарата на фертильность не проводились. В ходе токсикологических исследований с многократным введением препарата патологических изменений в органах репродуктивной системы выявлено не было.

Тератогенность

Признаков тератогенного действия вемурафениба на эмбрион/плод при введении препарата беременным самкам крыс в дозах до 250 мг/кг/день (практически в 1.7 раза выше клинической дозы для человека, исходя из AUC) и беременным самкам кроликов в дозах до 450 мг/кг/день (практически в 0.8 раза выше клинической дозы для человека, исходя из AUC) выявлено не было.

Содержание препарата в крови плода составляло 2-6% от содержания препарата в крови матери, что свидетельствует о том, что вемурафениб может проникать через плаценту в кровь плода во время внутриутробного развития.

Дополнительная информация

Результаты токсикологических исследований с многократным введением препарата свидетельствуют о том, что у собак органами-мишенями для препарата являются печень и костный мозг. Обратимые токсические эффекты (гепатоцеллюлярный некроз и дегенерация) в печени при применении препарата в дозах, не превышающих клиническую дозу (исходя из AUC), были отмечены у собак в ходе 13-недельного исследования с введением препарата в режиме два раза в день. Очаговый некроз костного мозга был отмечен у одной собаки в досрочно прекращенном 39-недельном исследовании с введением препарата в режиме два раза в день в дозах, соответствующих диапазону клинических доз. Фототоксичность вемурафениба была показана in vitro в культуре мышиных фибробластов после облучения УФ, однако результаты исследования in vivo, выполненного на крысах, свидетельствуют об отсутствии фототоксического эффекта.

Наблюдалось подавление препаратом Вемурафениб изоферментов CYP in vitro (преимущественно CYP2C9, IC50 составила 5.9 мкМ, а также CYP1A2, CYP2C19 и менее ярко выраженно CYP2D6 с IC50 >20мкМ).

По 8 таблеток в блистер (из ориентированного полиамида/алюминиевой фольги/ПВХ и алюминиевой фольги). По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Особые меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

После завершения курса лечения или его прекращения возвратить неиспользованное лекарственный препарат в оригинальной упаковке врачу либо фармацевту для утилизации в установленном порядке.

Информация о производителе/заявителе

Заявитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель

Рош С.п.А., Италия

Roche S.p.A., Via Morelli 2, 20090 Segrate, Milano, Italy

В случае поставок и реализации на территории Республики Беларусь претензии потребителей направлять по адресу:

220073, г. Минск, 1-й Загородный пер., 20, 8-й этаж, кабинет 20.

Тел. (017) 256 23 08; факс (017) 256 23 06.

Email: