Зепатир инструкция по применению цена таблетки взрослым - Самые разные инструкции по применению

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующие вещества: 100,00 мг гразопревира и 50,00 мг элбасвира
Вспомогательные вещества:

Натрия лаурилсульфат, коповидон, маннитол, кроскармеллоза натрия, натрия хлорид, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, гипромеллоза 2910, витамин Е полиэтиленгликоль сукцинат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат.
Пленочное покрытие:

Опадрай II Бежевый 39К170006, воск карнаубский.
Состав Опадрай II Бежевого 39К170006: лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид черный.

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой «770» на одной стороне, гладкие на другой стороне.

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Зепатир^® сочетает два противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами и с неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.
Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.
Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями IC₅₀ от 4 до 690 пмоль/л.
Противовирусная активность

Значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС₅₀) элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов приведены в таблице 1.

Таблица 1. Активность элбасвира и гразопревира в стандартных последовательностях и клинических изолятах в клетках репликонов для генотипов la, lb, 3 и 4.

Резистентность

В клеточной культуре

Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов la, lb, 3 и 4.
Для элбасвира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 6 до 2000 раз. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот L31F и Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в 17 раз. В репликонах генотипа 3 единичная замена Y93H в NS5A уменьшала противовирусную активность в 485 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены L30S, М31V, Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 3 до 23 раз. В основном, в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к элбасвиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности элбасвира.
Для гразопревира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот D168A/E/G/S/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 2 до 81 раза. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 уменьшали противовирусную активность NS3 в диапазоне от 2 до 375 раз. В репликонах генотипа 3 единичные замены аминокислот N77S, V163I, Q168R и Q178R в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 3 до 7 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены D168A/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 110 до 320 раз. В основном, в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к гразопревиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности гразопревира.
В клинических исследованиях

По обобщенным данным клинических исследований 2 и 3 фазы у пациентов с вирусом генотипов 1 и 4, получавших терапию препаратом Зепатир^®, или комбинацией гразопревир + элбасвир, с рибавирином или без рибавирина, был проведен анализ резистентности у 50 пациентов с вирусологической неудачей лечения, для которых были получены данные секвенирования (6 пациентов с вирусологической неудачей в ходе лечения, 44 – с рецидивом после лечения).
Замены аминокислот, возникшие во время терапии, были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1а – 23/37 (62%), для генотипа lb – 1/8 (13%) и для генотипа 4 – 2/5 (40%).
Перекрестная резистентность

Элбасвир является активным in vitro при следующих заменах в NS5A, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L – генотип la, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C – генотип lb, M31V – генотип 4. В основном, другие замены в NS5A, приводящие к резистентности к ингибиторам NS5A, могут также привести к резистентности к элбасвиру. Замены в NS5A, приводящие к резистентности к элбасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.
Гразопревир является активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1а, обуславливающими резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Гразопревир является активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа lb, обуславливающими резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Некоторые замены в NS3 в положениях А156 и D168 приводят к уменьшению противовирусной активности гразопревира также как и к уменьшению противовирусной активности других ингибиторов протеазы NS3/4A.
Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B, не влияли на активность элбасвира и гразопревира.
Устойчивость замен, связанных с резистентностью

Устойчивость замен в NS5A и NS3 при терапии элбасвиром и гразопревиром соответственно была оценена у пациентов с ВГС генотипа 1 в клинических исследованиях фазы 2 и 3, у которых вирус имел возникшие при терапии замены в терапевтических мишенях, а также в течение, по меньшей мере, 24 недель после терапии.
Замены в NS5A, возникшие во время терапии и связанные с резистентностью, были, в основном, более устойчивыми, чем связанные с резистентностью замены в NS3. Среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами в NS5A, возникшими и связанными с резистентностью, данные замены становились неопределяемыми на 12 неделе наблюдения только у 5% пациентов (2/44) и у 0% пациентов (0/12) на 24 неделе наблюдения.
По данным популяционного секвенирования среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами, возникшими во время терапии и связанными с резистентностью в NS3, данные замены становились неопределяемыми на 24 неделе наблюдения у 67% пациентов (10/15).
Ввиду ограниченного количества пациентов с ВГС генотипов 3 и 4 с заменами в NS5A, возникшими при терапии, и с заменами в NS3, связанными с резистентностью, не могли быть оценены тенденции к устойчивости замен, возникших при терапии, для данных генотипов.
Воздействие полиморфизмов на исходном уровне на эффективность терапии

По обобщенным данным клинических исследований у патентов, у которых был получен устойчивый вирусологический ответ на 12 неделе (УВО12) или вирусологическая неудача лечения, были оценены распространенность и влияние полиморфизмов NS5A (включая М/28Т/А, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N) и полиморфизмов NS3 (замены в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175), приводящих к уменьшению противовирусной активности элбасвира и гразопревира соответственно in vitro более чем в 5 раз. Наблюдаемая разница в ответе на терапию в зависимости от режима лечения в специфических популяциях при наличии или отсутствии NS5A или NS3 полиморфизмов на исходном уровне представлена в таблице 2.

Таблица 2. УВО у пациентов с ВГС генотипов la, lb, 3 или у пациентов, ранее получавших терапию, с ВГС генотипа 4, с полиморфизмами NS5A или NS3 на исходном уровне.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата Зепатир^® инфицированными ВГС пациентами пиковые плазменные концентрации элбасвира достигались при медианном значении времени достижения максимальной концентрации (Т_max) 3 часа (диапазон от 3 до 6 часов), для гразопревира – при медианном значении Т_max 2 часа (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира от 10 до 40%.
Влияние пищи на всасывание

При однократном приеме натощак препарата Зепатир^® с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) здоровыми добровольцами AUC_0-inf и С_max элбасвира снижались примерно на 11% и 15% соответственно, и AUC_0-inf и С_max гразопревира возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раз соответственно. Данные различия в экспозиции гразопревира и элбасвира не являются клинически значимыми, поэтому препарат Зепатир^® можно принимать вне зависимости от типа пища и времени ее приема.
Распределение

Элбасвир и гразопревир активно связываются (>99,9% и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и α1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.
Метаболизм

Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментом CYP3A. Никаких других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в человеческой плазме.
Выведение

Кажущийся конечный период полувыведения составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31 ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов.
Экскреция

Основным путем выведения элбасвира и гразопревира является выведение через кишечник: практически вся доза радиоактивно меченного препарата (>90%) была обнаружена в кале по сравнению с менее 1% препарата, обнаруженного в моче.
Линейность/нелинейность

Фармакокинетика элбасвира была близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг один раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались сильнее при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг один раз в день пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У не инфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м²) без диализа значения AUC для элбасвира и гразопревира были выше на 86% и 65% соответственно по сравнению с не инфицированными ВГС пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²). Значения AUC элбасвира и гразопревира у не инфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Концентрации элбасвира было невозможно определить количественно в образцах диализата. Менее 0,5% гразопревира было обнаружено в диализате после 4-часового сеанса диализа.
В популяционном фармакокинетическом анализе у инфицированных ВГС пациентов значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были выше на 25% и 10% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести без диализа были выше на 46% и 40% соответственно по сравнению со значениями AUC элбасвира и гразопревира у пациентов без почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.
Пациенты с печеночной недостаточностью

У не инфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) равновесное значение AUC_0-inf элбасвира было ниже на 40%, а равновесное значение AUC_0-24 гразопревира было выше на 70% по сравнению со здоровыми добровольцами.
У не инфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) степеней тяжести значение AUC элбасвира было ниже на 28% и 12% соответственно, при этом равновесное значение AUC_0-24 гразопревира увеличилось в 5 и 12 раз соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.
Популяционный фармакокинетический анализ исследований 2 и 3 фазы у инфицированных ВГС пациентов показал, что равновесное значение AUC_0-24 гразопревира увеличилось примерно на 65% у инфицированных ВГС пациентов с компенсированным циррозом (все класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с инфицированными ВГС пациентами без цирроза, при этом равновесное значение AUC элбасвира было одинаковым.
Дети

Фармакокинетика препарата Зепатир^® у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Пожилые пациенты

В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов старше 65 лет были выше на 16% и 45% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир^® в зависимости от возраста.
Раса

В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов монголоидной расы были выше на 15% и 50% соответственно по сравнению с европеоидной расой. Популяционные фармакокинетические оценки экспозиции гразопревира и элбасвира были сравнимы между пациентами европеоидной расы и афроамериканцами. Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир^® в зависимости от расы или этнической принадлежности.
Пол

В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у женщин были выше на 50% и 30% соответственно по сравнению с мужчинами. Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир^® в зависимости от пола.
Вес/ИМТ

В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено влияния веса на фармакокинетику элбасвира. У пациентов с весом 53 кг значения AUC гразопревира были выше на 15% по сравнению с пациентами весом 77 кг. Данные различия не являются клинически значимыми для гразопревира. В связи с этим не требуется коррекции дозы препарата Зепатир^® в зависимости от веса/ИМТ.

Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 или 4 у взрослых пациентов.

Если препарат Зепатир^® применяется совместно с рибавирином или софосбувиром, необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по (данных препаратов в разделах, посвященных контрацепции, диагностике беременности, беременности, грудному вскармливанию, фертильности (см. инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов для дополнительной информации).
Беременность

Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению препарата у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, препарат Зепатир^® следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания

Нет данных об экскреции препарата Зепатир^® с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрации элбасвира были выше, а концентрации гразопревира были ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери препаратом Зепатир^® и ее основным заболеванием.
Фертильность

Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.

Терапию препаратом Зепатир^® должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ВГС.
Внутрь.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком и можно принимать независимо от приема пищи.
Рекомендованная доза препарата – одна таблетка один раз в день. В таблице 3 приведены рекомендованные режимы и продолжительность терапии.

Таблица 3: Рекомендации по режиму дозирования и длительности приема препарата Зепатир^® для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом или без цирроза печени (только класс А по классификации Чайлд-Пью).

¹ В клинических исследованиях доза рибавирина была рассчитана в зависимости от массы тела (< 66 кг – 800 мг/день, от 66 до 80 кг – 1000 мг/день, от 81 до 105 кг – 1200 мг/день, > 105 кг – 1400 мг/день) и разделена на две дозы, принимавшиеся вместе с пищей.
² Включая пациентов с известными подтипами генотипа 1, отличных от 1а или lb.
³ Пациенты без клинически значимых признаков фиброза или цирроза по результатам биопсии печени (METAVIR F0-F2) или по результатам неинвазивных исследований.
⁴ Пациенты, ранее не получавшие терапию.

Для подробной информации по дозированию рибавирина и софосбувира обратитесь к соответствующей инструкции по применению.
Пропуск дозы

В случае пропуска дозы препарата Зепатир^® в срок до 16 часов от обычного времени приема необходимо принять препарат Зепатир^® как можно скорее. Следующую дозу препарата Зепатир^® необходимо принять в обычное время. Если прошло более 16 часов от обычного времени приема препарата Зепатир^®, не принимать пропущенную дозу. Следующую дозу принять в обычное время. Нельзя принимать двойную дозу.
В случае развития рвоты в течение 4 часов после приема препарата дополнительную таблетку можно принять не позднее, чем за 8 часов до приема следующей дозы. Если рвота развивается позже, чем через 4 часа после приема препарата, прием дополнительной дозы не требуется.
Пожилые пациенты

Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность и терминальная стадия почечной недостаточности

Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир^® у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (включая пациентов на гемодиализе и перитонеальном диализе).
Печеночная недостаточность

Не требуется коррекция дозы препарата Зепатир^® у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью). Препарат Зепатир^® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).
Безопасность и эффективность препарата Зепатир^® не была установлена у реципиентов трансплантата печени.
Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Зепатир^® не установлена у детей и подростков в возрасте младше 18 лет. Данные отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата Зепатир^® оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований 2 и 3 фазы с участием приблизительно 2000 пациентов, с хроническим гепатитом С и имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него).
В клинических исследованиях наиболее частыми сообщенными нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир^® совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир^® совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема препарата из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.
При исследовании совместного применения элбасвира/гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции при комбинированной терапии элбасвир/гразопревир + рибавирин соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.
Таблица нежелательных реакций

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Зепатир^® без рибавирина в течение 12 недель. Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 4: Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Зепатир^®*.

* На основании обобщенных данных для пациентов, принимавших препарат Зепатир^® в течение 12 недель без рибавирина.

Описание отдельных нежелательных реакций

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Изменения выбранных лабораторных показателей описаны в Таблице 5.

Таблица 5. Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения

¹ На основании обобщенных данных для пациентов, принимавших препарат Зепатир^® в течение 12 недель без рибавирина.
² ВГН: Верхняя граница нормы в соответствии с лабораторией, проводившей исследование.

Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке

Во время клинических исследований препарата Зепатир^® с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось у менее 1% (13/1690) пациентов в основном во время или после 8 недели терапии (среднее время начала развития составляло 10 недель, в диапазоне от 6 до 12 недель). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ разрешались с продолжением терапии или после завершения терапии. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой плазменной концентрацией гразопревира. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до активности в 2,5-5 раз, превышающей ВГН, наблюдалось у менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир^® с рибавирином или без рибавирина, прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.

Данные о передозировке препаратом Зепатир^® у человека ограничены. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента на наличие любых признаков или симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующую симптоматическую терапию.
Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Зепатир^®

Гразопревир является субстратом лекарственных транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение препарата Зепатир^® и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению плазменной концентрации гразопревира, противопоказано. Элбасвир и гразопревир являются субстратами CYP3A и P-gp. Одновременное применение препарата Зепатир^® с индукторами CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта препарата Зепатир^®.
Одновременное применение препарата Зепатир^® с сильными ингибиторами CYP3A увеличивает плазменные концентрации элбасвира и гразопревира, и их одновременное применение не рекомендуется.
Ожидается, что одновременное применение препарата Зепатир^® с ингибиторами P-gp будет иметь минимальный эффект на плазменные концентрации препарата Зепатир^®. Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Влияние препарата Зепатир^® на другие лекарственные препараты

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами лекарственных транспортеров BCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых субстратов BCRP. Элбасвир не является ингибитором CYP3A in vitro, гразопревир является слабым ингибитором CYP3A у человека. Одновременное применение с гразопревиром не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции субстратов CYP3A, поэтому не требуется коррекция дозы субстратов CYP3A при одновременном применении с препаратом Зепатир^®.
Элбасвир обладает минимальным ингибированием P-gp в кишечнике человека и не приводит к клинически значимому увеличению концентрации дигоксина (субстрат P-gp) при увеличении плазменной AUC на 11%. Гразопревир не является P-gp ингибитором на основании данных in vitro. Элбасвир и гразопревир не являются ингибиторами ОАТР1В у человека. На основании данных in vitro не ожидаются клинически значимые лекарственные взаимодействия с препаратом Зепатир^® как с ингибитором других СYP энзимов, UGT1A1, эстераз (CES1, CES2, и CatA), транспортеров органических анионов (ОАТ)1 и ОАТЗ, транспортера органических катионов (ОСТ)2. На основании данных in vitro не исключается возможность гразопревира ингибировать белок-переносчик желчных кислот (BSEP). Маловероятно, что многократный прием элбасвира и гразопревира (на основании данных in vitro) приведет к индуцированию метаболизма лекарственных препаратов, метаболизирующихся посредством CYP изоформ.
Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина К

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО) в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.
Взаимодействия между препаратом Зепатир^® и другими лекарственными препаратами

В Таблице 6 представлены установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия. Стрелки (вверх) или (вниз) указывают изменение экспозиции, которое требует мониторинга или корректировки дозы препарата, или одновременное применение не рекомендуется или противопоказано. Клинически незначимые изменения экспозиции отмечены стрелкой
Лекарственные взаимодействия описаны по данным исследований, проведенных с препаратом Зепатир^®, его индивидуальными компонентами (элбасвир и гразопревир), или являются возможными лекарственными взаимодействиями, которые могут возникнуть при приеме препарата Зепатир^®. Таблица не содержит всю возможную информацию.

Таблица 6. Взаимодействие и рекомендации по применению с другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат по терапевтическим областям	Влияние на концентрацию лекарственного препарата. Отношение средних значений (90% доверительный интервал) для AUC, С_max, С₁₂ или С₂₄ (вероятный механизм взаимодействия)	Рекомендации относительно одновременного применения с препаратом Зепатир^®
*Антацидные средства*
Антагонисты Н2 рецепторов
Фамотидин (20 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 1,05 (0,92, 1,18) С_max 1,11 (0,98, 1,26) С₂₄ 1,03 (0,91, 1,17) ↔ Гразопревир AUC 1,10 (0,95, 1,28) С_max 0,89 (0,71, 1,11) С₂₄ 1,12 (0,97, 1,30)	Коррекции дозы не требуется
Ингибиторы протонного насоса
Пантопразол (40 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 1,05 (0,93, 1,18) С_max 1,02 (0,92, 1,14) С₂₄ 1,03 (0,92, 1,17) ↔ Гразопревир AUC 1,12 (0,96, 1,30) С_max 1,10 (0,89, 1,37) С₂₄ 1,17 (1,02, 1,34)	Коррекции дозы не требуется
Антациды
Гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Элбасвир ↔ Гразопревир	Коррекции дозы не требуется
*АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА*
Дигоксин (0,25 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↔ Дигоксин AUC 1,11 (1,02, 1,22) С_max 1,47 (1,25, 1,73) (ингибирование P-gp)	Коррекции дозы не требуется
*АНТИКОАГУЛЯНТНЫЕ СРЕДСТВА*
Дабигатрана этексилат	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Дабигатран (ингибирование P-gp)	Концентрации дабигатрана могут повышаться при одновременном применении с элбасвиром, что также повышает риск развития кровотечения. Рекомендовано проведение клинического и лабораторного мониторинга.
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучено.	Необходим тщательный мониторинг МНО при одновременном приеме антагонистов витамина К. Это необходимо в связи с изменением функции печени при лечении препаратом Зепатир^®.
*ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА*
Карбамазепин Фенитоин	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Элбасвир ↓ Гразопревир (индукция CYP3A или P-gp)	Одновременное применение противопоказано
*ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА*
Кетоконазол
(400 мг внутрь один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 1,80 (1,41,2,29) С_max 1,29 (1,00, 1,66) С₂₄ 1,89 (1,37,2,60)	Одновременное применение не рекомендуется
(400 мг внутрь один раз в сутки)/ гразопревир (100 мг однократно)	↑ Гразопревир AUC 3,02 (2,42, 3,76) С_max 1,13 (0,77, 1,67) (ингибирование CYP3A)
*ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА*
Рифампицин
(600 мг внутривенно однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 1,22 (1,06, 1,40) С_max 1,41 (1,18, 1,68) С₂₄ 1,31 (1,12, 1,53)	Одновременное применение противопоказано
(600 мг внутривенно однократно)/ гразопревир (200 мг однократно)	↑ Гразопревир AUC 10,21 (8,68, 12,00) С_max 10,94 (8,92, 13,43) С₂₄ 1,77 (1,40,2,24) (ингибирование ОАТР1В)
(600 мг внутрь однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 1,17 (0,98, 1,39) С_max 1,29 (1,06, 1,58) С₂₄ 1,21 (1,03, 1,43)
(600 мг внутрь однократно)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Гразопревир AUC 8,35 (7,38,9,45) С_max 6,52 (5,16,8,24) С₂₄ 1,31 (1,12, 1,53) (ингибирование ОАТР1В)
(600 мг внутрь один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Гразопревир AUC 0,93 (0,75, 1,17) С_max 1,16 (0,82, 1,65) С₂₄ 0,10 (0,07, 0,13) (ингибирование OATP1B и индукция CYP3A)
*ПРЕПАРА ТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ*
Монтелукаст (10 мг однократно)/ гразопревир (200 мг однократно)	↔ Монтелукаст AUC 1,11 (1,01, 1,20) С_max 0,92 (0,81, 1,06) С₂₄ 1,39 (1,25, 1,56)	Коррекции дозы не требуется
*АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА*
Бозентан	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Элбасвир ↓ Гразопревир (индукция CYP3A или P-gp)	Одновременное применение противопоказано
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРА ТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГС*
Софосбувир (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Софосбувир AUC 2,43 (2,12, 2,79) С_max 2,27 (1,72,2,99) ↔ GS-331007 AUC 1,13 (1,05, 1,21) С_max 0,87 (0,78, 0,96)	Коррекции дозы не требуется С₂₄1,53 (1,43, 1,63)
*СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ*
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Элбасвир ↓ Гразопревир (индукция CYP3A или P-gp)	Одновременное применение противопоказано
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГВ и ВИЧ: НУКЛЕОЗ(Т)ИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ*
Тенофовира дизопроксил фумарат
(300 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 0,93 (0,82, 1,05) С_max 0,88 (0,77, 1,00) С₂₄ 0,92 (0,18, 1,05) ↔ Тенофовир AUC 1,34 (1,23, 1,47) С_max 1,47 (1,32, 1,63) С₂₄1,29 (1,18, 1,41)	Коррекции дозы не требуется
(300 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Гразопревир AUC 0,86 (0,55, 1,12) С_max 0,78 (0,51, 1,18) С₂₄ 0,89 (0,78, 1,01) ↔ Тенофовир AUC 1,18 (1,09, 1,28) С_max 1,14 (1,04, 1,25) С₂₄ 1,24 (1,10, 1,39)
(300 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (100 мг один раз в сутки)	↔ Тенофовир AUC 1,27 (1,20, 1,35) С_max 1,14 (0,95, 1,36) С₂₄ 1,23 (1,09, 1,40)
Ламивудин Абакавир Энтекавир	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Элбасвир ↔ Гразопревир ↔ Ламивудин ↔ Абакавир ↔ Энтекавир	Коррекции дозы не требуется
Эмтрицитабин (200 мг один раз в сутки)	Исследовалось взаимодействие с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/ тенофовира дизопроксил фумаратом (комбинированный препарате фиксированными дозами) ↔ Эмтрицитабин AUC 1,07 (1,03, 1,10) С_max 0,96 (0,90, 1,02) С₂₄ 1,19 (1,13, 1,25)
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) СРЕДСТВА: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ*
Атазанавир/ритонавир	Одновременное применение противопоказано
(300 мг один раз в сутки)/ ритонавир (100 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↑ Элбасвир AUC 4,76 (4,07,5,56) С_max 4,15 (3,46, 4,97) С₂₄ 6,45 (5,51, 7,54) (комбинация механизмов, включая ингибирование CYP3A) ↔ Атазанавир AUC 1,07 (0,98, 1,17) С_max 1,02 (0,96, 1,08) С₂₄ 1,15 (1,02, 1,29)
(300 мг один раз в сутки)/ ритонавир (100 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Гразопревир AUC 10,58 (7,78, 14,39) С_max 6,24 (4,42,8,81) С₂₄ 11,64 (7,96, 17,02) (комбинация ингибирования ОАТР1В и CYP3A) ↔ Атазанавир AUC 1,43 (1,30, 1,57) С_max 1,12(1,01, 1,24) С₂₄ 1,23 (1,13,2,34)
Дарунавир/ритонавир
(600 мг два раза в сутки)/ ритонавир (100 мг два раза в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 1,66 (1,35,2,05) С_max 1,67 (1,36,2,05) С₂₄ 1,82 (1,39, 2,39) ↔ Дарунавир AUC 0,95 (0,86, 1,06) С_max 0,95 (0,85, 1,05) С₁₂ 0,94 (0,85, 1,05)
(600 мг два раза в сутки)/ ритонавир (100 мг/два раза в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Гразопревир AUC 7,50 (5,92,9,51) С_max 5,27 (4,04,6,86) С₂₄ 8,05 (6,33, 10,24) (комбинация ингибирования ОАТР1В и CYP3A) ↔ Дарунавир AUC 1,11 (0,99, 1,24) С_max 1,10 (0,96, 1,25) С₁₂ 1,00 (0,85, 1,18)
Лопинавир/ритонавир
(400 мг дважды в сутки)/ ритонавир (100 мг два раза в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↑ Элбасвир AUC 3,71 (3,05,4,53) С_max 2,87 (2,29, 3,58) С₂₄ 4,58 (3,72, 5,64) (комбинация механизмов, включая ингибирование CYP3A) ↔ Лопинавир AUC 1,02 (0,93, 1,13) С_max 1,02 (0,92, 1,13) С₁₂ 1,07 (0,97, 1,18)
(400 мг два раза в сутки)/ ритонавир (100 мг два раза в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Гразопревир AUC 12,86 (10,25, 16,13) С_max 7,31 (5,65, 9,45) С₂₄ 21,70 (12,99, 36,25) (комбинация ингибирования ОАТР1В и CYP3A) ↔ Лопинавир AUC 1,03 (0,96, 1,16) С_max 0,97 (0,88, 1,08) С₁₂ 0,97 (0,81, 1,15)
Саквинавир/ритонавир Типранавир/ритонавир Атазанавир	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Гразопревир (комбинация механизмов, включая ингибирование CYP3A)
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: НЕНУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ*
Эфавиренз
(600 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↓ Элбасвир AUC 0,46 (0,36, 0,59) С_max 0,55 (0,41, 0,73) С₂₄ 0,41 (0,28, 0,59) (индукция CYP3A или P-gp) ↔ Эфавиренз AUC 0,82 (0,78, 0,86) С_max 0,74 (0,67, 0,82) С₂₄ 0,91 (0,87, 0,96)	Одновременное применение противопоказано
(600 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↓ Гразопревир AUC 0,17 (0,13,0,24) C_max 0,13 (0,09, 0,19) С₂₄ 0,31 (0,25, 0,38) (индукция CYP3A или P-gp) ↔ Эфавиренз AUC 1,00 (0,96, 1,05) С_max 1,03 (0,99, 1,08) С₂₄ 0,93 (0,88,0.98)
Этравирин	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Элбасвир ↓ Гразопревир (индукция CYP3A или P-gp)	Одновременное применение противопоказано
Рилпивирин (25 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 1,07 (1,00, 1,15) С_max 1,07 (0,99, 1,16) С₂₄ 1,04 (0,98, 1,11) ↔ Гразопревир AUC 0,98 (0,89, 1,07) С_max 0,97 (0,83, 1,14) С₂₄ 1,00 (0,93, 1,07) ↔ Рилпивирин AUC 1,13 (1,07, 1,20) С_max 1,07 (0,97, 1,17) С₂₄ 1,16 (1,09, 1,23)	Коррекции дозы не требуется
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: ИНГИБИТОРЫ ПЕРЕНОСА ЦЕПИ ИНТЕГРАЗЫ*
Долутегравир (50 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 0,98 (0,93, 1,04) С_max 0,97 (0,89, 1,05) С₂₄ 0,98 (0,93, 1,03) ↔ Гразопревир AUC 0,81(0,67, 0,97) С_max 0,64 (0,44, 0,93) С₂₄ 0,86 (0,79, 0,93) ↔ Долутегравир AUC 1,16 (1,00, 1,34) С_max 1,22 (1,05, 1,40) С₂₄ 1,14 (0,95, 1,36)	Коррекции дозы не требуется
Ралтегравир
(400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 0,81 (0,57, 1,17) С_max 0,89 (0,61,1,29) С₂₄ 0,80 (0,55, 1,16) ↔ Ралтегравир AUC 1,02 (0,81, 1,27) С_max 1,09 (0,83, 1,44) С₁₂ 0,99 (0,80, 1,22)	Коррекции дозы не требуется
(400 мг два раза в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Г разопревир AUC 0,89 (0,72, 1,09) С_max 0,85 (0,62, 1,16) С₂₄ 0,90 (0,82, 0,99) ↔ Ралтегравир AUC 1,43 (0,89, 2,30) С_max 1,46 (0,78,2,73) С₁₂ 1,47 (1,09, 2,00)
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: ПРОЧИЕ*
Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат (комбинированный препарат с фиксированными дозами)
Элвитегравир (150 мг один раз в сутки)/ кобицистат (150 мг один раз в	↑ Элбасвир AUC 2,18 (2,02, 2,35)	Одновременное применение с препаратом Зепатир^® противопоказано сутки)/ эмтрицитабин (200 мг один раз в сутки)/ тенофовира С_max 1,91 (1,77,2,05) С₂₄ 2,38 (2,19, 2,60)
дизопроксил фумарат (300 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (100 мг один раз в сутки)	(ингибирование CYP3A и ОАТР1В) ↑ Гразопревир AUC 5,36 (4,48, 6,43) С_max 4,59 (3,70, 5,69) С₂₄ 2,78 (2,48, 3,1 1) (ингибирование CYP3A и ОАТР1В) ↔ Элвитегравир AUC 1,10 (1,00, 1,21) С_max 1,02 (0,93, 1,1 1) С₂₄ 1,3 1 (1,1 1, 1,55) ↔ Кобицистат AUC 1,49 (1,42, 1,57) С_max 1,39 (1,29,1,50) ↔ Эмтрицитабин AUC 1,07 (1,03, 1,10) С_max 0,96 (0,90, 1,02) С₂₄ 1,19 (1,13, 1,25) ↔ Тенофовир AUC 1,18 (1,13, 1,24) С_max 1,25 (1,14, 1,37) С₂₄ 1,20 (1,15, 1,26)
*ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА РЕДУКТАЗЫ*
Аторвастатин
(20 мг однократно)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Аторвастатин AUC 3,00 (2,42, 3,72) С_max 5,66 (3,39, 9,45) (в основном в результате ингибирования интестинального BCRP) ↔ Гразопревир AUC 1,26 (0,97, 1,64) С_max 1,26 (0,83, 1,90) С₂₄ 1,11 (1,00, 1,23)	Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратом Зепатир^®
(10 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Аторвастатин AUC 1,94 (1,63,2,33) С_max 4,34 (3,10,6,07) С₂₄ 0,21 (0,17, 0,26)
Розувастатин
(10 мг однократно)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Розувастатин AUC 1,59 (1,33, 1,89) С_max 4,25 (3,25, 5,56) С₂₄ 0,80 (0,70, 0,91) (ингибирование интестинального BCRP) ↔ Гразопревир AUC 1,16 (0,94, 1,44) С_max 1,13 (0,77, 1,65) С₂₄ 0,93 (0,84, 1,03)	Доза розувастатина не должна превышать суточную дозу 10 мг при одновременном применении с препаратом Зепатир^®
(10 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Розувастатин AUC 2,26 (1,89, 2,69) С_max 5,49 (4,29, 7,04) С₂₄ 0,98 (0,84, 1,13) (ингибирование интестинального BCRP) ↔ Элбасвир AUC 1,09 (0,98, 1,21) С_max 1,11 (0,99, 1,26) С₂₄ 0,96 (0,86, 1,08) ↔ Гразопревир AUC 1,01 (0,79, 1,28) С_max 0,97 (0,63, 1,50) С₂₄ 0,95 (0,87, 1,04)
Флувастатин Ловастатин Симвастатин	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Флувастатин (в основном в результате ингибирования интестинального BCRP) ↑ Ловастатин (ингибирование CYP3A) ↑ Симвастатин (в основном в результате ингибирования интестинального BCRP и CYP3A)	Доза флувастатина, ловастатина или симвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратом Зепатир^®
Питавастатин (1 мг однократно)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Питавастатин AUC 1,11 (0,91, 1,34) С_max 1,27 (1,07, 1,52) ↔ Гразопревир AUC 0,81 (0,70, 0,95) С_max 0,72 (0,57, 0,92) С₂₄ 0,91 (0,82, 1,01)	Коррекции дозы не требуется
Правастатин (40 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Правастатин AUC 1,33 (1,09, 1,64) С_max 1,28 (1,05,1,55) ↔ Элбасвир AUC 0,98 (0,93, 1,02) С_max 0,97 (0,89, 1,05) С₂₄ 0,97 (0,92, 1,02) ↔ Гразопревир AUC 1,24(1,00, 1,53) С_max 1,42 (1,00,2,03) С₂₄ 1,07 (0,99, 1,16)	Коррекции дозы не требуется
*ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА*
Циклоспорин (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 1,98 (1,84,2,13) С_max 1,95 (1,84,2,07) С₂₄ 2,21 (1,98,2,47) ↑ Гразопревир AUC 15,21 (12,83, 18,04) С_max 17,00 (12,94, 22,34) С₂₄ 3,39 (2,82, 4,09) (частично в результате ингибирования ОАТР1В и CYP3A) ↔ Циклоспорин AUC 0,96 (0,90, 1,02) С_max 0,90 (0,85, 0,97) С₁₂ 1,00 (0,92, 1,08)	Одновременное применение противопоказано
Микофенолата мофетил (1000 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 1,07 (1,00, 1,14) С_max 1,07 (0,98, 1,16) С₂₄ 1,05 (0,97, 1,14) ↔ Гразопревир AUC 0,74 (0,60, 0,92) С_max 0,58 (0,42,0,82) С₂₄ 0,97 (0,89, 1,06) ↔ Микофеноловая кислота AUC 0,95 (0,87, 1,03) С_max 0,85 (0,67, 1,07)	Коррекции дозы не требуется
Преднизон (40 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 1,17 (1,11, 1,24) С_max 1,25 (1,16, 1,35) С₂₄ 1,04 (0,97, 1,12) ↔ Гразопревир	Коррекции дозы не требуется AUC 1,09 (0,95, 1,25) С_max 134 (1,10, 1,62) С_24x 0,93 (0,87, 1,00) ↔ Преднизон AUC 1,08 (1,00, 1,17) С_max 1,05 (1,00, 1,10) ↔ Преднизолон AUC 1,08 (1,01, 1,16) С_max 1,04 (0,99, 1,09)
Такролимус (2 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 0,97 (0,90, 1,06) С_max 0,99 (0,88, 1,10) С₂₄ 0,92 (0,83, 1,02) ↔ Гразопревир AUC 1,12 (0,97, 1,30) С_max 1,07 (0,83, 1,37) С₂₄ 0,94 (0,87, 1,02) ↑ Такролимус AUC 1,43 (1,24, 1,64) С_max 0,60 (0,52, 0,69) С₁₂ 1,70 (1,49, 1,94) (ингибирование CYP3A)	Рекомендуется проводить частый мониторинг концентраций такролимуса в цельной крови, изменения функции почек, а также нежелательных явлений, связанных с приемом такролимуса после начала его одновременного применения с препаратом Зепатир^®
*ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ*
Сунитиниб	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ сунитиниб (возможно в результате ингибирования интестинального BCRP)	Одновременное применение препарата Зепатир^® может увеличивать концентрации сунитиниба, что может приводить к увеличенному риску нежелательных явлений, связанных с сунитинибом. Использовать с осторожностью: возможно потребуется коррекция дозы.
*ОПИОИДНАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ*
Бупренорфин/налоксон
(8 мг/2 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 1,22 (0,98, 1,52) С_max 1,13 (0.87, 1,46) С₂₄ 1,22 (0,99, 1,51) ↔ Бупренорфин AUC 0,98 (0,89, 1,08) С_max 0,94 (0,82, 1,08) С₂₄ 0,98 (0,88, 1,09) ↔ Налоксон AUC 0,88 (0,76, 1,02)	Коррекции дозы не требуется С_max 0,85 (0,66, 1,09)
(8-24 мг/2-6 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Гразопревир AUC 0,80 (0,53, 1,22) С_max 0,76 (0,40, 1,44) С₂₄ 0,69 (0,54, 0,88) ↔ Бупренорфин AUC 0,98(0,81, 1,19) С_max 0,90 (0,76, 1,07)
Метадон
(20-120 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↔ R-Метадон AUC 1,03 (0,92, 1,15) С_max 1,07 (0,95, 1,20) С₂₄ 1,10 (0,96, 1,26) ↔ S-Метадон AUC 1,09 (0,94, 1,26) С_max 1,09 (0,95, 1,25) С_24x 1,20 (0,98, 1,47)	Коррекции дозы не требуется
(20-150 мгодин раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ R-Метадон AUC 1,09 (1,02, 1,17) С_max 1,03 (0,96, 1,11) ↔ S-Метадон AUC 1,23 (1,12, 1,35) С_max 1,15 (1,07, 1,25)
ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ СРЕДСТВА
Этинилэстрадиол (ЕЕ)/Левоноргестрел (LNG)
(0,03 мг ЕЕ/0,15 мг LNG однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↔ ЕЕ AUC 1,01 (0,97, 1,05) С_max 1,10 (1,05, 1,16) ↔ LNG AUC 1,14 (1,04, 1,24) С_max 1,02 (0,95, 1,08)	Коррекции дозы не требуется
(0,03 мг ЕЕ/0,15 мг LNG однократно)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ ЕЕ AUC 1,10(1,05, 1,14) С_max 1,05 (0,98, 1,12) ↔ LNG AUC 1,23 (1,15, 1,32) С_max 0,93 (0,84, 1,03)
*ФОСФАТ-СВЯЗЫВАЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ*
Ацетат кальция (2668 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 0,92 (0,75, 1,14) С_max 0,86 (0,71, 1,04) С_24x 0,87 (0,70, 1,09) ↔ Гразопревир AUC 0,79 (0,68,0,91) С_max 0,57 (0,40, 0,83) С₂₄ 0,77 (0,61,0,99)	Коррекции дозы не требуется
Севеламера карбонат (2400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 1,13 (0,94, 1,37) С_max 1,07 (0,88, 1,29) С₂₄ 1,22 (1,02, 1,45) ↔ Гразопревир AUC 0,82 (0,68, 0,99) С_max 0,53 (0,37, 0,76) С₂₄ 0,84 (0,71,0,99)
*СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА*
Мидазолам (2 мг однократно)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Мидазолам AUC 1,34 (1,29, 1,39) С_max 1,15(1,01, 1,31)	Коррекции дозы не требуется
*СТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА*
Модафинил	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается:	Одновременное применение ↓ Элбасвир ↓ Гразопревир (индукция CYP3A и P-gp)противопоказано

Повышение активности АЛТ

Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения препарата Зепатир^® с рибавирином или без рибавирина у <1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ от нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН). Большая частота позднего повышения активности АЛТ наблюдалась у женщин (2% [11/652]), пациентов монголоидной расы (2% [4/165]) и у пациентов старше 65 лет (2% [3/187]). Это позднее повышение активности АЛТ наблюдалось основном во время или после 8 недели терапии.
Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8 неделе терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 недель, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12 неделе терапии.

Генотип-специфичная активность

Эффективность препарата Зепатир^® не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять препарат Зепатир^® пациентам, инфицированным данными генотипами.
Повторная терапия

Эффективность препарата Зепатир^® не была показана у пациентов, ранее принимавших препарат Зепатир^® или лекарственные препараты такого же класса, как препарат Зепатир^® (ингибиторы NS5A или ингибиторы NS3/4A за исключением телапревира, симепревира, боцепревира).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение препарата Зепатир^® и ингибиторов ОАТР1В, противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови.
Одновременное применение препарат Зепатир^® и индукторов CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови, и привести к снижению терапевтического эффекта препарата Зепатир^®.
Одновременное применение препарата Зепатир^® и сильных ингибиторов CYP3A повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому одновременное применение не рекомендуется.
Коинфекция ВГС и ВГВ

Случаи реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, сообщались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/ВГВ пациентов есть риск реактивации ВГВ, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.
Вспомогательные вещества

Препарат Зепатир^® содержит 3,04 ммоль (или 69,85 мг) натрия на единицу дозирования. Это следует принимать во внимание пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.
Риски, связанные с совместным приемом рибавирина

Если препарат Зепатир^® принимается совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток. Обратитесь к инструкции по применению рибавирина для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме рибавирина.
Риски, связанные с совместным приемом софосбувира

Если препарат Зепатир^® принимается совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира. Обратитесь к инструкции по применению софосбувира для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме софосбувира.
Печеночная недостаточность

Препарат Зепатир^® противопоказан пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции пациентов и ожидаемого увеличения плазменной концентрации гразопревира.
Препарат Зепатир^® противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения плазменной концентрации гразопревира и увеличенного риска повышения активности АЛТ.

Маловероятно, что препарат Зепатир^® (принимаемый в монотерапии или в комбинации с рибавирином) будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать, что во время терапии препаратом Зепатир^® сообщалось о повышенной утомляемости (см. раздел «Побочное действие»).
Если Зепатир^® применяется совместно с софосбувиром, за данной информацией следует обратиться к инструкции по применению софосбувира.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 50 мг.
Картонная обложка с 2 запаянными блистерами из ПВХ/Ал/ПА по 7 таблеток в каждом (14 таблеток в картонной обложке). По 2 картонные обложки в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.
Не использовать по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту.

Произведено:

МСД Интернэшнл ГмбХ, Ирландия
MSD International GmbH, Kilsheelan, Clonmel, Co. Tipperary, Ireland

Выпускающий контроль качества:

Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия
Schering-Plough Labo N.V., Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, 2220, Belgium

ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Павловская, д. 7, стр. 1
г. Москва, Россия, 115093

Источник

Зепатир^® (Zepatier)

💊 Состав препарата Зепатир^®

✅ Применение препарата Зепатир^®

Описание активных компонентов препарата

Зепатир^®
(Zepatier)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2019.08.26

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

J05AP54

(Элбасвир и гразопревир)

Лекарственная форма

Зепатир^®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг+50 мг: 28 шт.

рег. №: ЛП-005060
от 21.09.18
— Действующее

Дата перерегистрации: 29.06.21

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Зепатир^®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой «770» на одной стороне, гладкие на другой стороне.

Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат, коповидон, маннитол, кроскармеллоза натрия, натрия хлорид, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, гипромеллоза 2910, витамин Е полиэтиленгликоль сукцинат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II Бежевый 39К170006, воск карнаубский.

Состав Опадрая II Бежевого 39К170006: лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид черный.

7 шт. — блистеры запаянные (2) — обложки картонные (2) — пачки картонные^×.

^× с целью контроля первого вскрытия на пачку картонную наклеивают стикеры.

Фармакологическое действие

Комбинированное противовирусное средство. Сочетает два противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами и с неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.

Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.

Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями IC50 от 4 до 690 пмоль/л.

Фармакокинетика

После приема данной комбинации внутрь ВГС пациентами время достижения C_maxэлбасвира в плазме в среднем составляло 3 ч (диапазон от 3 до 6 ч), гразопревира — 2 ч (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира от 10 до 40%. Связывание элбасвира и гразопревира с белками плазмы составляет >99.9% и 98.8% соответственно. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и альфа1-кислым гликопротеином. Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются путем окисления, в первую очередь при участии изоферментов CYP3A. Каких-либо других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в плазме человека. Кажущийся конечный T_1/2составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31 ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов Элбасвир и гразопревир выводят главным образом через кишечник.

Фармакокинетика элбасвира близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз/сут.

Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались более значительно при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг 1 раз/сут пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.

Показания активных веществ препарата

Зепатир^®

Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 или 4 у взрослых пациентов.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Принимают внутрь 1 раз/сут.

Режим применения зависит от схемы терапии.

Побочное действие

Со стороны обмена веществ: часто — снижение аппетита.

Нарушения психики: часто — бессонница, тревожность, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, сухость во рту, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, миалгия.

Общие реакции: очень часто — усталость; часто — слабость, раздражительность.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к элбасвиру, гразопревиру; печеночная недостаточность средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени; одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин; одновременное применение с препаратами атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат; одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A или Р-гликопротеина, такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и препараты зверобоя продырявленного; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с ко-инфекцией ВГС и ВГВ (вирус гепатита В); не рекомендуется одновременно применять с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол; одновременно со следующими препаратами: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.

Применение при беременности и кормлении грудью

Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению данной комбинации при беременности. Применение при беременности возможно только если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяются ли компоненты данной комбинации с грудным молоком у человека. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком у лактирующих крыс. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери данной комбинацией и основным заболеванием матери.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).

Применение при нарушениях функции почек

Препарат разрешен для применения при нарушении функции почек

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применение у пожилых пациентов

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Особые указания

Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира.

Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени следует проводить до начала терапии, на 8 неделе терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 недель, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12 неделе терапии.

Следует проинформировать пациентов о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.

Следует рассмотреть необходимость отмены данной комбинации в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.

Следует прекратить прием данной комбинации, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности ЩФ или значения МНО.

Эффективность данной комбинации не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6; ее не рекомендуется применять у пациентов, инфицированных ВГС данных генотипов.

Случаи реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, сообщались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У ко-инфицированных ВГС/ВГВ пациентов есть риск реактивации ВГВ, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.

Если данная комбинация применяется совместно с рибавирином или с софосбувиром, необходимо учитывать противопоказания и меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток. Следует тщательно изучать инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, включенных в схемы противовирусной терапии с данной комбинацией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать, что во время терапии данной комбинацией сообщалось о повышенной утомляемости.

Лекарственное взаимодействие

Гразопревир является субстратом лекарственных транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение данной комбинации и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению плазменной концентрации гразопревира, противопоказано. Элбасвир и гразопревир являются субстратами CYP3A и P-gp. Одновременное применение данной комбинации с индукторами CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта данной комбинации.

Одновременное применение данной комбинации с сильными ингибиторами CYP3A увеличивает плазменные концентрации элбасвира и гразопревира, и их одновременное применение не рекомендуется.

Ожидается, что одновременное применение данной комбинации с ингибиторами P-gp будет иметь минимальный эффект на плазменные концентрации гразопревира и элбасвира.

Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами лекарственных транспортеров BCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых субстратов BCRP.

У пациентов, получающих терапию антагонистами витамина К рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений МНО в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.

При одновременном применении с дабигатрана этексилатом ожидается повышение концентрации дабигатрана этексилата, что повышает риск развития кровотечения. Рекомендуется проведение клинического и лабораторного мониторинга.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Источник

Зепатир

20.08.2020

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА С ПРЕПАРАТОМ ЗЕПАТИР

Инновационный лекарственный препарат для безинтерфероновой терапии

«Zepatier» («Зепатир») – это ультрасовременный инновационный комбинированный противовирусный лекарственный препарат для безинтерфероновой терапии, который был одобрен Управлением по санитарному контролю медикаментов и продуктов питания (FDA) США.

Еще совсем недавно гепатит С считали смертельным заболеванием вследствие возникавших патологических изменений в ткани печени и иммунных клетках крови В-лимфоцитах в совокупности с прогрессирующими патологическими изменениями практически во всех других внутренних органах. Учитывая вирусную природу заболевания (вирус HCV является РНК-содержащим вирусом), в первых лечебных протоколах в качестве основного препарата применяли иммуномодулятор интерферон. В последующие годы дополнительно к интерферону начали применять неспецифический противовирусный химиопрепарат рибавирин.

Настоящим прорывом в решении проблемы радикального лечения гепатита С стало появление совершенно нового комбинированного препарата для полностью безинтерфероновой DAA терапии под торговым названием «Зепатир» («Zepatier»). Зепатир выпускают в таблетированной форме. В состав каждой таблетки входят два ультрасовременных ингибитора прямого противовирусного действия, которые способны быстро ингибировать (блокировать) два соответствующих белка-фермента в цикле репликации вируса HCV. Первый ингибитор – гразопревИр (grazoprevir, GZR, 100 мг в одной таблетке), блокирует вирусный белок NS3/4А-сериновую протеазу. Второй ингибитор – элбасвИр (elbasvir, EBR, 50 мг в одной таблетке), блокирует вирусный белок NS5A-репликазу.

Эффективность лечения препаратом «Зепатир» наивных пациентов достигает уровня не ниже 92-98% при гепатите С 1-го генотипа и не ниже 98-100% при 4-м генотипе HCV. Но прежде чем начинать лечение, следует проконсультироваться с опытным врачом и тщательно изучить инструкцию по применению препарата.

В 2018 г. препарат «Зепатир» был одобрен и зарегистрирован Министерством Здравоохранения РФ (регистрационный номер ЛП-005060), после чего стал доступен на территории России.

Описание препарата

«Зепатир» в качестве монотерапии назначают взрослым больным в возрасте старше 18 лет, у которых диагностирован хронический вирусный гепатит С 1-а, 1b или 4-го генотипа. В состав каждой таблетки препарата входят фиксированные дозы ингибитора белка NS3/4A гразопревИра (100 мг) и ингибитора белка NS5A элбасвИра (50 мг). Благодаря специфической генетической маркировке оба ингибитора проникают вглубь структуры вируса HCV и угнетают репликацию его РНК.

ГразопревИр и элбасвИр подавляют вирусные белки NS3/4A (сериновую протеазу) и NS5А (репликазу), которые необходимы вирусу гепатита С для размножения и сборки новых вирусных частиц. Максимальная концентрация активных действующих веществ наблюдается в плазме крови через 3-6 часов после приема одной таблетки препарата.

Таблетки «Зепатир» имеют двояковыпуклую продолговатую форму и покрыты пленочной оболочкой светло-коричневого цвета. На одной стороне таблетки нанесена гравировка «770», другая сторона таблетки гладкая.

Противопоказания к приему Зепатира

Абсолютными противопоказаниями к началу лечения препаратом «Зепатир» являются:

возраст больного гепатитом С меньше 18 лет (клинические испытания безопасности и эффективности препарата среди больных данной возрастной группы не проводили);
беременность на любом сроке (клинические испытания безопасности и эффективности среди беременных женщин не проводили);
наличие у пациента какой-либо сопутствующей злокачественной опухоли, которая требует первоочередного лечения;
тяжелая дисфункция печени, связанная с субкомпенсированным или декомпенсированным циррозом печени функционального класса Child-B или Child-C;
врожденная непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, приобретенный дефицит лактозы.

Вместе с какими препаратами нельзя принимать Зепатир?

«Зепатир» нельзя принимать одновременно с целым рядом лекарственных препаратов, в числе которых:

ингибиторы (блокаторы) полипептида 1В, переносящего анионы органического происхождения – рифампицИн, дарунавИр, атазанавИр, лопинавИр, саквинавИр, кобицистАт, циклоспорИн;
препараты, которые индуцируют (активизируют) цитохром Р450 3А (CYP3A) или P-gp (Р-гликопротеин) – карбамазепИн, эфавирЕнз, фенитоИн, бозентАн, этравирИн, модафинИл, кетоконазОл;
различными противовирусными (ВИЧ) препаратами – атазанавИр/ритонавИр, дарунавИр/ритонавИр, лопинавИр/ритонавИр, саквинавИр/ритонавИр, типранавИр/ритонавИр;
препараты, которые содержат компоненты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Зепатир следует принимать с осторожностью одновременно со следующими лекарственными препаратами:

дабигатрАна этексилАтом, антагонистами витамина К, аторвастатИном, розувастатИном, флувастатИном, ловастатИном, симвастатИном, такролИмусом, сунитинИбом.

Особенности приема таблеток «Зепатир»

Долгосрочные пост-маркетинговые исследования последействия и безопасности препарата «Zepatier» на человеческий организм продолжаются до сих пор во многих странах мира. Поэтому необходимо принимать во внимание возможность манифестации еще не установленных нежелательных явлений и побочных эффектов, которые могут быть связаны с применением данного препарата.

Так, в частности, во время курса лечения ингибиторами Гразопревир (100 мг) + Элбасвир (50 мг) необходим регулярный лабораторный контроль сопутствующей хронической HBV-инфекции в части ее реактивации у пациентов с HBsAg+ и/или anti-HBc+. Таким больным рекомендуют проводить ПЦР-тестирование ДНК HBV в плазме крови во время курса лечения и еще в течение 12-ти недель после окончания терапии.

Беременность

На сегодняшний день нет достоверных сведений о характере влияния препарата «Зепатир» на организм беременных женщин. В то же время результаты доклинических исследований с участием экспериментальных животных не выявили какого-либо негативного влияния комбинации молекул-ингибиторов гразопревир и элбасвир на развитие эмбриона крыс и морских свинок даже в больших дозах, которые значительно превышали терапевтические дозы, назначаемые людям. Компания-производитель MSD допускает использование препарата «Зепатир» у беременных женщин больных гепатитом С в тех случаях, когда возможная польза для матери превышает потенциальный риск вредного воздействия на плод.

Период лактации и грудного вскармливания

В настоящее время нет достоверных данных о способности препарата Зепатир проникать в грудное молоко у людей. Изучение на крысах показало, что элбасвир и гразопревир выводятся с молоком в период лактации у крыс. Примечательно, что содержание элбасвира в грудном молоке значительно выше, чем гразопревира. В плазме кормящего животного активных веществ меньше, чем в молоке. Вред для потомства, вскормленного самками крыс после воздействия гразопревиром и элбасвиром, не выявлен.

Перед тем как назначить препарат «Зепатир» женщине с гепатитом С, которая кормит ребенка грудным молоком, необходимо объективно оценить и сопоставить вероятность развития нежелательных последствий для ребенка и положительного воздействия лечения на организм матери.

Фертильность

Достоверной и объективной информации, которая подтверждала бы негативное влияние таблеток Зепатир на способность зачатия ребенка у людей нет. При экспериментах на крысах особям обоих полов в желудок вводили гразопревир и элбасвир в дозировках выше, чем рекомендовано для людей. На момент окончания исследования каких-либо нарушений фертильности у животных не наблюдали.

Побочные эффекты и нежелательные явления

Во время лечения препаратом «Зепатир» в режиме монотерапии (без Рибавирина) развитие побочных эффектов и нежелательных явлений, включая разнообразные клинические симптомы и отклонения лабораторных показателей от нормы, чаще всего регистрируют у пациентов, которые не соблюдают рекомендации врача, нарушают режим приема таблеток и/или не уделяют должного внимания контролю межлекарственных взаимодействий. Для устранения возникших нежелательных реакций или побочных эффектов некоторым больным дополнительно назначают симптоматическое лечение.

В числе наиболее частых нежелательных явлений, связанных с приемом таблеток «Зепатир», следует отметить:

быструю утомляемость и усталость (очень часто);
головную боль и/или головокружение (очень часто);
полное или частичное отсутствие аппетита;
нарушение сна вплоть до бессонницы;
тревожность, депрессию;
тошноту, диарею, сухость во рту, рвоту;
болезненные ощущения в животе, эпигастральной области;
кожный зуд и выпадение волос;
боли в суставах и мышцах;
повышение уровня общего билирубина не более чем в 2-5 раз по сравнению с верхней границей нормы;
повышение уровня активности АЛТ не более чем в 5-10 раз по сравнению с верхней границей нормы.

Некоторые факты про гепатит С

От момента инфицирования и до момента полного уничтожения вируса HCV больной гепатитом С является потенциальным источником опасного заболевания для близких людей.

У 8 из каждых 10 вновь заразившихся острый гепатит С через 6 месяцев после заражения плавно переходит в хроническую форму, потому что иммунная система не может самостоятельно справиться с вирусом HCV ввиду его высокой изменчивости. От момента заражения и затем в течение неопределенно длительного времени больной гепатитом С, как правило, не испытывает практически никаких неприятных субъективных ощущений.

Инкубационный период гепатита С, длительность которого может варьировать от 2 недель (15-18 суток) до 2 месяцев (50-60 суток), у большинства больных проходит незаметно. После окончания инкубационного периода наступает острая фаза заболевания и появляются следующие симптомы:

общая слабость и недомогание;
повышение температуры тела в сочетании с ломотОй во всем теле, болями в мышцах и суставах (гриппоподобный синдром, артралгический синдром);
чувство тяжести в области печени, правого подреберья и/или в эпигастрии;
снижение или полное отсутствие аппетита, тошнота, рвота;
транзиторный кожный зуд;
едва заметное желтушное окрашивание кожи, склер и слизистых оболочек (этот симптом бывает редко, не более чем у 5-7% больных).

Если не проводить противовирусную терапию, то через 18-20 лет после заражения у 70 процентов больных формируется HCV-ассоциированный цирроз печени. В том случае если на момент начала противовирусной терапии у больного уже имеет место цирротическая стадия заболевания добиться полного выздоровления бывает довольно трудно.

Способ применения и режимы лечения при разных генотипах вируса HCV

Начать лечение препаратом «Зепатир» – это значит взять правильный курс на освобождение организма от коварного вируса HCV и полное выздоровление от гепатита С. «Зепатир» принимают всего по одной таблетке (grazoprevir 100 мг / elbasvir 50 мг), один раз в день, вне зависимости от времени приема и типа пищи. Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, нужно обязательно проглатывать целиком, таблетку нельзя разжевывать и разламывать.

Препарат практически полностью (не менее 95% введенной дозы) выводится из организма с кишечным содержимым через кишечник, в моче обнаруживают не более 1% введенного препарата. Разовая доза Зепатира строго фиксирована в одной таблетке (гразопревИр 100 мг + элбасвИр 50 мг) и не зависит от массы тела, индекса массы тела, пола и возраста пациента.

Рекомендации по длительности приема препарата «Зепатир» для лечения пациентов с хронической HCV инфекцией и компенсированным хроническим диффузным заболеванием печени, включая больных с компенсированным циррозом печени функционального класса Child-A (не более 6-ти баллов по шкале Child-Pugh) в режиме первичной безинтерфероновой терапии представлены ниже:

1а генотип HCV: длительность курса лечения больных с 1а генотипом вируса HCV и уровнем вирусной нагрузки РНК ВГС не выше 800.000 МЕ/мл составляет 12 недель; если уровень виремии RNA HCV превышает показатель 800.000 МЕ/мл больному дополнительно назначают неспецифический противовирусный химиопрепарат рибавирин и увеличивают длительность курса первичной безинтерфероновой терапии до 16-ти недель;
1b генотип HCV: больным с 1b генотипом HCV препарат назначают на 12 недель вне зависимости от уровня вирусной нагрузки RNA HCV в плазме крови; 8-ми недельный курс первичной безинтерфероновой терапии препаратом «Зепатир» можно рассматривать для тех пациентов, которые проходят противовирусную терапию в первый раз и у которых нет продвинутого печеночного фиброза или цирроза печени по результатам гистологического исследования ткани печени (METAVIR F0-F2) или по результатам неинвазивных методов исследований;
3 генотип HCV: пациентам с 3 генотипом HCV, которые проходят противовирусную терапию впервые, «Зепатир» назначают в комбинации с препаратом «Совальди» (софосбувир, 400 мг) на 12 недель;
4 генотип HCV: при 4-м генотипе HCV «Зепатир» назначают на 12 недель только тем пациентам, которые проходят противовирусную терапию впервые и у которых уровень вирусной нагрузки РНК ВГС в плазме крови не превышает 800.000 МЕ/мл; если уровень виремии RNA HCV превышает 800.000 МЕ/мл терапию усиливают рибавирином и курс лечения увеличивают до 16 недель.

Преимущества лечения «Зепатиром»

К неоспоримым преимуществам препарата «Зепатир» следует отнести высокую противовирусную эффективность, удобную для применения таблетированную форму, несложные правила приема и простые условия хранения. Таблетки небольшого размера, светло-коричневой окраски, двояковыпуклой формы, покрыты пленочной оболочкой.

«Зепатир» принимают всего по одной таблетке один раз в день. Проходя курс лечения с помощью препарата «Зепатир», пациенту не нужно делать болезненные внутримышечные или внутривенные инъекции или лежать под капельницами во время длительных внутривенных инфузий.

Полное излечение от хронического гепатита С после 8-ми или 12-ти недель безинтерфероновой противовирусной терапии с помощью таблеток зепатир регистрируют не менее чем у 95% пациентов.

Сколько стоит Зепатир в США и России?

Средняя стоимость препарата «Zepatier» (Elbasvir 50 mg / Grazoprevir 100 mg) из расчета на 12-ти недельный курс лечения в аптечной сети США составляет 54.600 американских долларов. Стоимость одной упаковки, которая содержит 28 таблеток «Zepatier» из расчета на 4 недели лечения составляет 18.200 USD.

В России конечная цена препарата «Зепатир» в аптечной сети значительно ниже чем в США и Европе и во многом зависит от региона поставки и постоянно меняющихся условий закупки и особенностей транспортировки препарата до аптеки. На сегодняшний день цена Зепатира в аптеках Санкт-Петербурга варьирует от 150.000 до 170.000 руб. за 1 коробку с 28 таблетками на 4 недели лечения. В ближайшее время Министерство Здравоохранения России прогнозирует снижение стоимости препарата.

Для прохождения полного 12-ти недельного 84-х дневного курса первичной безинтерфероновой терапии с помощью ингибиторов гразопревИр (100 мг) + элбасвИр (50 мг) понадобится 3 коробки препарата по 28 таблеток в каждой. При покупке лекарственного препарата необходимо внимательно ознакомиться с регистрационным удостоверением и сертификатом качества, чтобы удостовериться в подлинности препарата. На картонную пачку, которая содержит 2 картонные обложки с 2 запаянными блистерами по 7 таблеток в каждом (14 таблеток в картонной обложке) и инструкцию по применению, наносят яркий рисунок, надпись ЗЕПАТИР и оригинальный логотип фармацевтической компании MSD (см. рис.).

Купить оригинальный препарат «Зепатир» производства всемирно известной американской фармацевтической компании MSD в Санкт-Петербурге можно в аптечном представительстве медицинской клиники ЭКСКЛЮЗИВ. Наша клиника является безусловным лидером по лечению больных гепатитом С в России. Врачи-гепатологи и инфекционисты наряду с клинической практикой проводят научные исследования в области патогенеза, диагностики и лечения хронической HCV-инфекции

С помощью новейшего оборудования в клинике выполняют полное обследование по гепатиту С, устанавливают генотип и подтип вируса HCV или рекомбинантные штаммы, определяют стадию печеночного фиброза, уровень вирусной нагрузки РНК ВГС в плазме крови (виремии RNA HCV) и в иммунных клетках периферической крови и костного мозга (стернальная пункция), мутации лекарственной устойчивости вируса HCV (полиморфизмы NS3/4A, NS5A, NS5B), диагностируют и типируют криоглобулины и титр различных аутоантител в плазме крови. Исходя из этих показателей врачебный консилиум определяет оптимальный режим и длительность терапевтического курса и принимает коллегиальное решение о целесообразности назначения дополнительных лекарственных препаратов, таких, например, как рибавирин или софосбувир.

Начинать лечение и объективно контролировать состояние пациента во время безинтерфероновой терапии должен врач, который имеет опыт лечения современными противовирусными препаратами. Медицинская клиника ЭКСКЛЮЗИВ оказывает полное врачебное сопровождение каждому больному на всех этапах обследования, лечения и последующего наблюдения, а также контроль межлекарственных взаимодействий во время проведения курса безинтерфероновой терапии.

Эффективность лечения препаратом Зепатир

Определенная часть больных гепатитом С начинают лечение препаратом «Зепатир», имея на момент начала безинтерфероновой терапии многолетний анамнез заболевания, далеко зашедшую стадию печеночного фиброза и тяжелые внепеченочные полиорганные проявления HCV-инфекции. У таких больных в течение нескольких первых дней приема таблеток существует вероятность возникновения нежелательных явлений и побочных эффектов. Это связано, в первую очередь, с характером внутрипеченочного метаболизма ингибитора NS3/4A гразопревира, который блокирует вирусный белок NS3/4A. Пациенты жалуются на появление легкой желтухи, кожного зуда, головной боли, тошноты, слабости и недомогания, раздражительности, нарушения сна.

Больные гепатитом С, проходящие курс лечения таблетками Зепатир в клинике ЭКСКЛЮЗИВ, регулярно сдают биохимические, вирусологические и иммунологические анализы крови. У большинства пациентов уже после первых двух недель терапевтического курса в плазме крови перестает определяться РНК вируса гепатита С и результаты биохимических анализов крови показывают существенную положительную динамику.

Не менее чем у 92-99% пациентов на момент окончания 12-ти недельного курса первичной безинтерфероновой терапии зепатиром констатируют промежуточный вирусологический ответ, а еще через 12 недель устойчивый вирусологический ответ, эрадикацию (искоренение) вируса HCV и полное выздоровление от гепатита С.

Регулярное врачебное наблюдение за пациентом во время лечения обеспечивает надежный клинический контроль состояния пациента и полную безопасность проводимой безинтерфероновой терапии. В случае ухудшения общего состояния больного необходимо внимательно осмотреть пациента и взять контрольные анализы крови.

Записаться к специалисту нашего центра

Записаться на прием к опытному врачу нашего многопрофильного медицинского центра для лечения или диагностики можно по телефону +7 (812) 570-80-80 ежедневно с 09:00 до 21:00 или онлайн здесь.

Горячая линия «Гепатит С»

Бесплатная консультация по телефону. Профессор Дмитрий Леонидович Сулима с 09:00 до 21:00 по МСК

Информация, представленная на странице не является публичной офертой и носит лишь информационный характер.

Автор статьи

Врач гепатолог, доктор медицинских наук, руководитель специализированного отделения инновационной гепатологии

Источник

Показания

Фармакокинетика элбасвира близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз/сут.

Фармакологическое действие

Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.

Лекарственное взаимодействие

Режим дозирования

Принимают внутрь 1 раз/сут.

Режим применения зависит от схемы терапии.

Противопоказания к применению

С осторожностью

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Ограничения для детей

Противопоказан

Применение у пожилых пациентов

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Ограничения для пожилых пациентов

Возможно применение

Применение при нарушениях функции печени

Ограничения при нарушениях функции печени

Применяется с осторожностью

Применение при беременности и кормлении грудью

Ограничения при кормлении грудью

Применяется с осторожностью

Ограничения при беременности

Применяется с осторожностью

Применение при нарушениях функции почек

Препарат разрешен для применения при нарушении функции почек

Ограничения при нарушениях функции почек

Возможно применение

Особые указания

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Побочное действие

Со стороны обмена веществ: часто — снижение аппетита.

Нарушения психики: часто — бессонница, тревожность, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, миалгия.

Общие реакции: очень часто — усталость; часто — слабость, раздражительность.

Источник

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Зепатир^®

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата

Регистрационный номер

ЛП-005060

Торговое наименование

Зепатир^®

Международное непатентованное или группировочное наименование

гразопревир + элбасвир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующие вещества: 100,00 мг гразопревира и 50,00 мг элбасвира.

Вспомогательные вещества: Натрия лаурилсульфат, коповидон, маннитол, кроскармеллоза натрия, натрия хлорид, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, гипромеллоза 2910, витамин Е полиэтиленгликоль сукцинат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы
моногидрат.

Пленочное покрытие:

Опадрай II Бежевый 39K170006, воск карнаубский. Состав Опадрая II Бежевого 39K170006: лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид
черный.

Описание

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство

КОД АТХ

J05AX68

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Зепатир^® сочетает два противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами и с неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла
вируса.

Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.

Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС
(на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса.

В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4А ВГС генотипов 1а, 1b, 2, 3 и 4а со значениями IC50 от 4
до 690 пмоль/л.

Противовирусная активность

Значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов приведены
в таблице 1.

Таблица 1. Активность элбасвира и гразопревира в стандартных последовательностях и клинических изолятах в клетках репликонов для генотипов 1a, 1b, 3 и 4.

	Элбасвир	Гразопревир
Стандарт	ЕС₅₀ нмоль/л
Генотип 1a (H77)	0,004	0,4
Генотип 1b (con 1)	0,003	0,5
Генотип 3	0,14	35
Генотип 4 (ED43)	0,0003	0,3
Клинические изоляты	Медианные значения ЕС₅₀ (диапазон) нмоль/л
Генотип 1a	0,005 (0,003 – 0,009)^a	0,8 (0,4 – 5,1)^e
Генотип 1b	0,009 (0,005 – 0,01)^b	0,3 (0,2 – 5,9)^c
Генотип 3	0,02 (0,01 – 0,33)^c	5,85 (2,1 – 7,6)^f
Генотип 4	0,0007 (0,0002 – 34)^d	0,2 (0,11 – 0,33)^a
Количество протестированных изолятов: a=5, b=4, c=9, d=14, e=10, f=6

Резистентность

В клеточной культуре

Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов 1a, 1b, 3 и 4.

Для элбасвира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5A
уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 6 до 2000 раз.
В репликонах генотипа 1b единичные замены аминокислот L31F и Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в 17 раз. В репликонах генотипа 3 единичная замена Y93H
в NS5A уменьшала противовирусную активность в 485 раз.

В репликонах генотипа 4 единичные замены L30S, M31V, Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 3 до 23 раз. В основном, в репликонах генотипов 1a, 1b и 4 комбинации
замен, связанных с устойчивостью к элбасвиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности элбасвира.

Для гразопревира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот D168A/E/G/S/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира
в диапазоне от 2 до 81 раза. В репликонах генотипа 1b единичные замены аминокислот F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 уменьшали противовирусную активность NS3 в диапазоне от 2 до 375 раз.

В репликонах генотипа 3 единичные замены аминокислот N77S, V163I,
Q168R и Q178R в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 3 до 7 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены D168A/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 110 до 320 раз. В основном, в репликонах
генотипов 1a, 1b и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к гразопревиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности гразопревира.

В клинических исследованиях

По обобщенным данным клинических исследований 2 и 3 фазы у пациентов с вирусом генотипов 1 и 4, получавших терапию препаратом Зепатир^®, или комбинацией гразопревир + элбасвир, с рибавирином или без рибавирина,
был проведен анализ резистентности у 50 пациентов с вирусологической неудачей лечения, для которых были получены данные секвенирования (6 пациентов с вирусологической неудачей в ходе лечения, 44 — с рецидивом после лечения). Замены аминокислот, возникшие
во время терапии, были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1а — 23/37 (62%), для генотипа 1b — 1/8 (13%) и для генотипа 4 — 2/5 (40%).

Перекрестная резистентность

Элбасвир является активным in vitro при следующих заменах в NS5A, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L – генотип 1а, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C — генотип 1b, M31V — генотип 4. В основном, другие замены в NS5A,
приводящие к резистентности к ингибиторам NS5A, могут также привести к резистентности к элбасвиру.

Замены в NS5A, приводящие к резистентности к элбасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A. Гразопревир является активным
in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1а, обуславливающими резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Гразопревир является
активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1b, обуславливающими резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/ N/S, V170A/I/T.
Некоторые замены в NS3 в положениях А156 и D168 приводят к уменьшению противовирусной активности гразопревира также как и к уменьшению противовирусной активности других ингибиторов протеазы NS3/4A. Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B,
не влияли на активность элбасвира и гразопревира.

Устойчивость замен, связанных с резистентностью

Устойчивость замен в NS5A и NS3 при терапии элбасвиром и гразопревиром соответственно была оценена у пациентов с ВГС генотипа 1 в клинических исследованиях фазы 2 и 3, у которых вирус имел возникшие при терапии замены в терапевтических мишенях,
а также в течение, по меньшей мере, 24 недель после терапии. Замены в NS5A, возникшие во время терапии и связанные с резистентностью, были, в основном, более устойчивыми, чем связанные с резистентностью замены в NS3. Среди пациентов с ВГС генотипа 1 с
одной или более заменами в NS5A, возникшими и связанными с резистентностью, данные замены становились неопределяемыми на 12 неделе наблюдения только у 5% пациентов (2/44) и у 0% пациентов (0/12) на 24 неделе наблюдения.

По данным популяционного секвенирования
среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами, возникшими во время терапии и связанными с резистентностью в NS3, данные замены становились неопределяемыми на 24 неделе наблюдения у 67% пациентов (10/15).

Ввиду ограниченного количества пациентов
с ВГС генотипов 3 и 4 с заменами в NS5A, возникшими при терапии, и с заменами в NS3, связанными с резистентностью, не могли быть оценены тенденции к устойчивости замен, возникших при терапии, для данных генотипов.

Воздействие полиморфизмов на исходном уровне на
эффективность терапии

По обобщенным данным клинических исследований у пациентов, у которых был получен устойчивый вирусологический ответ на 12 неделе (УВО12) или вирусологическая неудача лечения, были оценены распространенность и влияние полиморфизмов NS5A (включая
M/28T/A, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N) и полиморфизмов NS3 (замены в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175), приводящих к уменьшению противовирусной активности элбасвира и гразопревира соответственно in
vitro более чем в 5 раз. Наблюдаемая разница в ответе на терапию в зависимости от режима лечения в специфических популяциях при наличии или отсутствии NS5A или NS3 полиморфизмов на исходном уровне представлена в таблице 2.

Таблица 2. УВО у пациентов с ВГС генотипов 1a, 1b, 3 или у пациентов, ранее получавших терапию, с ВГС генотипа 4, с полиморфизмами NS5A или NS3 на исходном уровне.

	УВО12 по режимам лечения
	Зепатир® 12 недель	Зепатир® + рибавирин 16 недель
Популяция пациентов	Пациенты без полиморфизмов NS5A* на исходном уровне, % (n/N)	Пациенты с полиморфизмами NS5A* на исходном уровне, % (n/N)	Пациенты без полиморфизмов NS5A* на исходном уровне, % (n/N)	Пациенты с полиморфизмами NS5A* на исходном уровне, % (n/N)
Генотип 1а¹	97% (464/476)	53% (16/30)	100% (51/51)	100% (4/4)
Генотип 1b²	99% (259/260)	92% (36/39)
Генотип 3⁴	95% (21/22)	100% (3/3)

	Пациенты без полиморфизмов NS3³ на исходном уровне, % (n/N)	Пациенты с полиморфизмами NS3³ на исходном уровне, % (n/N)
Генотип 4⁵ (пациенты, ранее получавшие терапию)	86% (25/29)	100% (7/7)
* NS5A полиморфизмы (приводящие к уменьшению активности элбасвира более чем в 5 раз) -M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N
1 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1а с полиморфизмами NS5A на исход- ном уровне по обобщенным данным составила 7% (55/825)
2 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1b с полиморфизмами NS5A на исход- ном уровне по обобщенным данным составила 14% (74/540)
3 NS3 полиморфизмы при замене любой аминокислоты в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175.
4 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 3 с полиморфизмами NS5A на исходном уровне составила 12% (3/25). Пациенты с ВГС генотипа 3 получали совместную терапию с софосбувиром.
5 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS3 на исходном уровне по результатам обобщенных данных составила 19% (7/36)

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата Зепатир^® инфицированными ВГС пациентами пиковые плазменные концентрации элбасвира достигались при медианном значении времени достижения максимальной концентрации (T_max) 3 часа (диапазон от 3 до
6 часов), для гразопревира — при медианном значении T_max 2 часа (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира от 10 до 40%.

Влияние пищи на всасывание

При однократном приеме натощак препарата Зепатир^® с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) здоровыми добровольцами AUC_0-inf и C_max элбасвира снижались примерно на 11% и 15% соответственно, и AUC_0-inf и C_maxгразопревира
возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раз соответственно. Данные различия в экспозиции гразопревира и элбасвира не являются клинически значимыми, поэтому препарат Зепатир^® можно принимать вне зависимости от типа пищи и времени ее приема.

Распределение

Элбасвир и гразопревир активно связываются (>99,9% и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и α1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не
меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Метаболизм

Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментом CYP3A. Никаких других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в человеческой плазме.

Выведение

Кажущийся конечный период полувыведения составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31 ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов.

Экскреция

Основным путем выведения элбасвира и гразопревира является выведение через кишечник: практически вся доза радио-активно меченного препарата (>90%) была обнаружена в кале по сравнению с менее 1% препарата, обнаруженного в моче.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика элбасвира была близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг один раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались сильнее при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг один раз в день пациентами,
инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У не инфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²) без диализа значения AUC для элбасвира и гразопревира были выше на 86% и 65%
соответственно по сравнению с не инфицированными ВГС пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²). Значения AUC элбасвира и гразопревира у не инфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся
на диализе, были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Концентрации элбасвира было невозможно определить количественно в образцах диализата. Менее 0,5% гразопревира было обнаружено в диализате после 4-часового сеанса диализа.
В популяционном фармакокинетическом анализе у инфицированных ВГС пациентов значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были выше на 25% и 10% соответственно, у пациентов
с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести без диализа были выше на 46% и 40% соответственно по сравнению со значениями AUC элбасвира и гразопревира у пациентов без почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У не инфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) равновесное значение AUC_0-inf элбасвира было ниже на 40%, а равновесное значение AUC_0-24 гразопревира
было выше на 70% по сравнению со здоровыми добровольцами. У не инфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) степеней тяжести
значение AUC элбасвира было ниже на 28% и 12% соответственно, при этом равновесное значение AUC_0-24 гразопревира увеличилось в 5 и 12 раз соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.

Популяционный фармакокинетический анализ исследований 2 и
3 фазы у инфицированных ВГС пациентов показал, что равновесное значение AUC_0-24 гразопревира увеличилось примерно на 65% у инфицированных ВГС пациентов с компенсированным циррозом (все класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с инфицированными
ВГС пациентами без цирроза, при этом равновесное значение AUC элбасвира было одинаковым.

Дети

Фармакокинетика препарата Зепатир^® у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Пожилые пациенты

В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов старше 65 лет были выше на 16% и 45% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Не требуется коррекции
дозы препарата Зепатир^® в зависимости от возраста.

Раса

В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов монголоидной расы были выше на 15% и 50% соответственно по сравнению с европеоидной расой. Популяционные фармакокинетические оценки экспозиции
гразопревира и элбасвира были сравнимы между пациентами европеоидной расы и афроамериканцами.

Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир^® в зависимости от расы или этнической принадлежности.

Пол

В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у женщин были выше на 50% и 30% соответственно по сравнению с мужчинами. Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир^® в зависимости от
пола.

Вес/ИМТ

В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено влияния веса на фармакокинетику элбасвира. У пациентов с весом 53 кг значения AUC гразопревира были выше на 15% по сравнению с пациентами весом 77 кг. Данные различия не
являются клинически значимыми для гразопревира. В связи с этим не требуется коррекции дозы препарата Зепатир
^® в зависимости от веса/ИМТ.

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 или 4 у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к элбасвиру, гразопревиру или любому другому из компонентов лекарственного препарата;

У пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степенями тяжести;
Одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (OATP1B), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин;
Одновременное применение с препаратами атазанавир/ ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат;
Одновременное применение с индукторами цитохрома Р450 3А (CYP3A) или P-гликопротеина (P-gp), такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);- Дефицит лактазы,
непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью

У пациентов с коинфекцией ВГС и ВГВ (вирус гепатита В);

Не рекомендуется одновременно применять с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол;
Следует с осторожностью применять одновременно со следующими препаратами: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Если препарат Зепатир^® применяется совместно с рибавирином или софосбувиром, необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по применению данных препаратов в разделах, посвященных контрацепции, диагностике беременности, беременности,
грудному вскармливанию, фертильности (см. инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов для дополнительной информации).

Беременность

Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению препарата у беременных женщин.

В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях
гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, препарат Зепатир^® следует использовать во время
беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Нет данных об экскреции препарата Зепатир^® с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрации элбасвира были выше, а концентрации гразопревира были ниже в грудном молоке,
чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения
матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери препаратом Зепатир^® и ее основным заболеванием.

Фертильность

Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу
у людей.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом Зепатир^® должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ВГС.

Внутрь.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком и можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендованная доза препарата
— одна таблетка один раз в день. В таблице 3 приведены рекомендованные режимы и продолжительность терапии.

Таблица 3. Рекомендации по режиму дозирования и длительности приема препарата Зепатир^® для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом или без цирроза печени (только класс А по классификации Чайлд-Пью).

Генотип ВГС	Терапия и ее длительность
1a	Препарат Зепатир® в течение 12 недель Применение препарата Зепатир® в течение 16 недель совместно с рибавирином¹ следует рассматривать для лечения пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС > 800000 МЕ/мл и/или при наличии полиморфизмов NS5A, вызыва- ющих по меньшей мере 5-кратное снижение активности элбасвира, для минимизации риска неэффективности лечения
1b	Препарат Зепатир® в течение 12 недель (длительность терапии 8 недель может быть рассмотрена для пациентов с генотипом 1b², ранее не получавших терапию, и при отсутствии значительных признаков фиброза или цирроза³)
3	Препарат Зепатир® с софосбувиром в течение 12 недель⁴
4	Препарат Зепатир® в течение 12 недель Применение препарата Зепатир® в течение 16 недель совместно с рибавирином¹ следует рассматривать для лечения пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС > 800000 МЕ/ мл для минимизации риска неэффективности лечения.

1 — В клинических исследованиях доза рибавирина была рассчитана в зависимости от массы тела (< 66 кг — 800 мг/день, от 66 до 80 кг — 1000 мг/день, от 81 до 105 кг — 1200 мг/день, > 105 кг — 1400 мг/день) и разделена на две дозы, принимавшиеся вместе с пищей.

2 — Включая пациентов с известными подтипами генотипа 1, отличных от 1а или 1b.

3 — Пациенты без клинически значимых признаков фиброза или цирроза по результатам биопсии печени (METAVIR F0-F2) или по результатам неинвазивных исследований.

4 — Пациенты, ранее не получавшие терапию.

Для подробной информации по дозированию рибавирина и софосбувира обратитесь к соответствующей инструкции по применению

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы препарата Зепатир^® в срок до 16 часов от обычного времени приема необходимо принять препарат Зепатир
^® как можно скорее. Следующую дозу препарата Зепатир
^® необходимо принять в обычное время. Если прошло более 16 часов от обычного времени приема препарата Зепатир
^®, не принимать пропущенную дозу. Следующую дозу принять в обычное время. Нельзя принимать двойную дозу. В случае развития рвоты в течение 4 часов после приема препарата дополнительную таблетку можно принять не позднее, чем за 8 часов до приема
следующей дозы. Если рвота развивается позже, чем через 4 часа после приема препарата, прием дополнительной дозы не требуется.

Пожилые пациенты

Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов.

Почечная недостаточность и терминальная стадия
почечной недостаточности

Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир^® у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (включая пациентов на гемодиализе и перитонеальном диализе).

Печеночная недостаточность

Не требуется коррекция дозы препарата Зепатир^® у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью). Препарат Зепатир^® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью
средней и тяжелой степеней тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью). Безопасность и эффективность препарата Зепатир^® не была установлена у реципиентов трансплантата печени.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Зепатир^® не установлена у детей и подростков в возрасте младше 18 лет. Данные отсутствуют.

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата Зепатир^® оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований 2 и 3 фазы с участием приблизительно 2000 пациентов, с хроническим гепатитом С и имеющих
компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него).

В клинических исследованиях наиболее частыми сообщенными нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир^®совместно
с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир^® совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за
развития нежелательных реакций.

Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема препарата из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза. При исследовании
совместного применения элбасвира/ гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции при комбинированной терапии элбасвир/гразопревир + рибавирин соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.

Таблица нежелательных реакций

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Зепатир^® без рибавирина в течение 12 недель. Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана
следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10000 и < 1/1000) или очень редко (< 1/10000).

Таблица 4. Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Зепатир^®*.

Частота	Нежелательные реакции
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто	Снижение аппетита
Нарушения психики
Часто	Бессонница, тревожность, депрессия
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Тошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, сухость во рту, рвота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Зуд, алопеция
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто	Артралгия, миалгия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто	Усталость
Часто	Слабость, раздражительность

Описание отдельных нежелательных реакций

Отклонение лабораторных показателей от нормы Изменения выбранных лабораторных показателей описаны в Таблице 5.

Таблица 5. Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения

Лабораторные параметры	Зепатир® ¹, N=834, n (%)
АЛТ (МЕ/л)
5,1 – 10,0 × ВГН² (Степень 3)	6 (0,7%)
> 10,0 × ВГН (Степень 4)	6 (0,7%)
Общий билирубин (мг/дл)
2,6 – 5,0 × ВГН (Степень 3)	3(0,4%)
>5,0 × ВГН (Степень 4)	0

1 — На основании обобщенных данных для пациентов, принимавших препарат Зепатир^® в течение 12 недель без рибавирина.

2 — ВГН: Верхняя граница нормы в соответствии с лабораторией, проводившей исследование.

Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке

Во время клинических исследований препарата Зепатир^® с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось у менее 1% (13/1690)
пациентов в основном во время или после 8 недели терапии (среднее время начала развития составляло 10 недель, в диапазоне от 6 до 12 недель). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ
разрешались с продолжением терапии или после завершения терапии. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой плазменной концентрацией гразопревира. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии.
Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до активности в 2,5-5 раз, превышающей ВГН, наблюдалось у менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир
^® с рибавирином или без рибавирина, прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.

Передозировка

Данные о передозировке препаратом Зепатир^® у человека ограничены. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента на наличие любых признаков или симптомов нежелательных реакций
и назначить соответствующую симптоматическую терапию.

Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Влияние препарата Зепатир^® на другие лекарственные
препараты

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами лекарственных транспортеров BCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых субстратов BCRP. Элбасвир не является ингибитором CYP3A in vitro,
гразопревир является слабым ингибитором CYP3A у человека. Одновременное применение с гразопревиром не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции субстратов CYP3A, поэтому не требуется коррекция дозы субстратов CYP3A при одновременном применении
с препаратом Зепатир^®. Элбасвир обладает минимальным ингибированием P-gp в кишечнике человека и не приводит к клинически значимому увеличению концентрации дигоксина (субстрат P-gp) при увеличении плазменной AUC на 11%. Гразопревир не является
P-gp ингибитором на основании данных in vitro. Элбасвир и гразопревир не являются ингибиторами OATP1B у человека. На основании данных in vitro не ожидаются клинически значимые лекарственные взаимодействия с препаратом Зепатир^® как с ингибитором
других CYP энзимов, UGT1A1, эстераз (CES1, CES2, и CatA), транспортеров органических анионов (OAT)1 и OAT3, транспортера органических катионов (OCT)2. На основании данных in vitro не исключается возможность гразопревира ингибировать белок-переносчик желчных
кислот (BSEP). Маловероятно, что многократный прием элбасвира и гразопревира (на основании данных in vitro) приведет к индуцированию метаболизма лекарственных препаратов, метаболизирующихся посредством CYP изоформ.

Пациенты, получающие терапию антагонистами
витамина К

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО) в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.

Влияние терапии лекарственными препаратами прямого противовирусного действия (ППД) на лекарственные препараты, метаболизирующиеся печенью

Слабое ингибирование CYP3A гразопревиром может увеличивать концентрацию субстратов CYP3A.
Также плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами CYP3A, могут уменьшаться при улучшении функции печени при терапии препаратами ППД, что связано с элиминацией ВГС. Следовательно, во время терапии может потребоваться тщательный мониторинг
и коррекция дозы субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, ингибиторов кальциневрина) ввиду изменения концентраций лекарственных препаратов (см. Таблицу 6).

Взаимодействия между препаратом Зепатир^® и другими лекарственными препаратами

В Таблице 6 представлены установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия. Стрелки “↑” (вверх) или “↓” (вниз) указывают изменение экспозиции, которое требует мониторинга или корректировки дозы препарата, или одновременное применение
не рекомендуется или противопоказано. Клинически незначимые изменения экспозиции отмечены стрелкой “↔”.

Лекарственные взаимодействия описаны по данным исследований, проведенных с препаратом Зепатир^®, его индивидуальными компонентами (элбасвир
и гразопревир), или являются возможными лекарственными взаимодействиями, которые могут возникнуть при приеме препарата Зепатир^®.

Таблица не содержит всю возможную информацию.

Таблица 6. Взаимодействие и рекомендации по применению с другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат по терапевтическим областям	Влияние на концентрацию лекарственного препарата. Отношение средних значений (90% доверительный интервал) для AUC, Cmax, C ₁₂ или C24 (вероятный механизм взаимодействия)	Рекомендации относительно одновременного применения с препаратом Зепатир®
Средства, снижающие кислотность желудочного сока
Антагонисты Н2 рецепторов
Фамотидин (20 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 1,05 (0,92, 1,18) C_max 1,11 (0,98, 1,26) C₂₄ 1,03 (0,91, 1,17) ↔ Гразопревир AUC 1,10 (0,95, 1,28) C_max0,89 (0,71, 1,11) C₂₄ 1,12 (0,97, 1,30)	Коррекции дозы не требуется
Ингибиторы протонного насоса
Пантопразол (40 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 1,05 (0,93, 1,18) C_max1,02 (0,92, 1,14) C₂₄ 1,03 (0,92, 1,17) ↔ Гразопревир AUC 1,12 (0,96, 1,30) C_max1,10 (0,89, 1,37) C₂₄ 1,17 (1,02, 1,34)	Коррекции дозы не требуется
Антациды
Гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Элбасвир ↔ Гразопревир	Коррекции дозы не требуется
*АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА*
Дигоксин (0,25 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↔ Дигоксин AUC 1,11 (1,02, 1,22) C_max1,47 (1,25, 1,73) (ингибирование P-gp)	Коррекции дозы не требуется
*АНТИКОАГУЛЯНТНЫЕ СРЕДСТВА*
Дабигатрана этексилат	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑Дабигатран (ингибирование P-gp)	Концентрации дабигатрана могут повышаться при одновременном применении с элбасвиром, что также повышает риск развития кровотечения. Рекомендовано проведение клинического и лабораторного мониторинга.
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучено.	Необходим тщательный мониторинг МНО при одновременном приеме антагонистов витамина К. Это необходимо в связи с изменением функции печени при лечении препаратом Зепатир®.
*ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА*
Карбамазепин Фенитоин	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Элбасвир ↓ Гразопревир (индукция CYP3A или Р-gp)	Одновременное применение противопоказано
*ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА*
Кетоконазол
(400 мг внутрь один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 1,80 (1,41, 2,29) C_max1,29 (1,00, 1,66) C₂₄ 1,89 (1,37, 2,60)	Одновременное применение не рекомендуется
(400 мг внутрь один раз в сутки)/ гразопревир (100 мг однократно)	↑ Гразопревир AUC 3,02 (2,42, 3,76) C_max1,13 (0,77, 1,67) (ингибирование CYP3A)
*ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА*
Рифампицин
(600 мг внутривенно однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 1,22 (1,06, 1,40) C_max1,41 (1,18, 1,68) C₂₄ 1,31 (1,12, 1,53)	Одновременное применение противопоказано
(600 мг внутривенно однократно)/ гразопревир (200 мг однократно)	↑ Гразопревир AUC 10,21 (8,68, 12,00) C_max10,94 (8,92, 13,43) C₂₄ 1,77 (1,40, 2,24) (ингибирование OATP1B)
(600 мг внутрь однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 1,17 (0,98, 1,39) C_max1,29 (1,06, 1,58) C₂₄ 1,21 (1,03, 1,43)
(600 мг внутрь однократно)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Гразопревир AUC 8,35 (7,38, 9,45) C_max6,52 (5,16, 8,24) C₂₄ 1,31 (1,12, 1,53) (ингибирование OATP1B)
(600 мг внутрь один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Гразопревир AUC 0,93 (0,75, 1,17) C_max1,16 (0,82, 1,65) C₂₄ 0,10 (0,07, 0,13) (ингибирование OATP1B и индукция CYP3A)
*ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ*
Монтелукаст (10 мг однократно)/ гразопревир (200 мг однократно)	↔ Монтелукаст AUC 1,11 (1,01, 1,20) C_max0,92 (0,81, 1,06) C₂₄ 1,39 (1,25, 1,56)	Коррекции дозы не требуется
*АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА*
Бозентан	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Элбасвир ↓ Гразопревир (индукция CYP3A или P-gp)	Одновременное применение противопоказано
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГС*
Софосбувир (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Софосбувир AUC 2,43 (2,12, 2,79) C_max2,27 (1,72, 2,99) ↔ GS-331007 AUC 1,13 (1,05, 1,21) C_max0,87 (0,78, 0,96) C₂₄1,53 (1,43, 1,63)	Коррекции дозы не требуется
*СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ*
Зверобой продырявленный (Hypericum perfor- atum)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Элбасвир ↓ Гразопревир (индукция CYP3A или P-gp)	Одновременное применение противопоказано
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГВ и ВИЧ: НУКЛЕОЗ(Т)ИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ*
Тенофовира дизопроксил фумарат
(300 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 0,93 (0,82, 1,05) C_max0,88 (0,77, 1,00) C₂₄0,92 (0,18, 1,05) ↔ Тенофовир AUC 1,34 (1,23, 1,47) C_max1,47 (1,32, 1,63) C₂₄1,29 (1,18, 1,41)	Коррекции дозы не требуется
(300 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Гразопревир AUC 0,86 (0,55, 1,12) C_max0,78 (0,51, 1,18) C₂₄ 0,89 (0,78, 1,01) ↔ Тенофовир AUC 1,18 (1,09, 1,28) C_max1,14 (1,04, 1,25) C₂₄ 1,24 (1,10, 1,39)
(300 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (100 мг один раз в сутки)	↔ Тенофовир AUC 1,27 (1,20, 1,35) C_max1,14 (0,95, 1,36) C₂₄ 1,23 (1,09, 1,40)
Ламивудин Абакавир Энтекавир	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Элбасвир ↔ Гразопревир ↔ Ламивудин ↔ Абакавир ↔ Энтекавир	Коррекции дозы не требуется
Эмтрицитабин (200 мг один раз в сутки)	Исследовалось взаимодействие с элвитегравиром/кобицистатом/ эмтрицитабином/ тенофовира дизопроксил фумаратом (комбини- рованный препарат с фиксированными дозами) ↔ Эмтрицитабин AUC 1,07 (1,03, 1,10) C_max0,96 (0,90, 1,02) C₂₄1,19 (1,13, 1,25)
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) СРЕДСТВА: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ*
Атазанавир/ритонавир	Одновременное применение противопоказано
(300 мг один раз в сутки)/ ритонавир (100 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↑Элбасвир AUC 4,76 (4,07, 5,56) C_max4,15 (3,46, 4,97) C₂₄ 6,45 (5,51, 7,54) (комбинация механизмов, включая ингибирование CYP3А) ↔ Атазанавир AUC 1,07 (0,98, 1,17) C_max1,02 (0,96, 1,08)
(300 мг один раз в сутки)/ ритонавир (100 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Гразопревир AUC 10,58 (7,78, 14,39) C_max6,24 (4,42, 8,81) C24 11,64 (7,96, 17,02) (комбинация ингибирования OATP1B и CYP3A) ↔ Атазанавир AUC 1,43 (1,30, 1,57) C_max1,12 (1,01, 1,24) C₂₄ 1,23 (1,13, 2,34)
Дарунавир/ритонавир
(600 мг два раза в сутки)/ ритонавир (100 мг два раза в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 1,66 (1,35, 2,05) C_max1,67 (1,36, 2,05) C₂₄ 1,82 (1,39, 2,39) ↔ Дарунавир AUC 0,95 (0,86, 1,06) C_max0,95 (0,85, 1,05) C₁₂ 0,94 (0,85, 1,05)
(600 мг два раза в сутки)/ ритонавир (100 мг/два раза в сутки)/гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Гразопревир AUC 7,50 (5,92, 9,51) C_max5,27 (4,04, 6,86) C24 8,05 (6,33, 10,24) (комбинация ингибирования OATP1B и CYP3A) ↔ Дарунавир AUC 1,11 (0,99, 1,24) C_max1,10 (0,96, 1,25) C₁₂ 1,00 (0,85, 1,18)
Лопинавир/ритонавир	Одновременное применение противопоказано
(400 мг дважды в сутки)/ ритонавир (100 мг два раза в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↑ Элбасвир AUC 3,71 (3,05, 4,53) C_max2,87 (2,29, 3,58) C₂₄ 4,58 (3,72, 5,64) (комбинация механизмов, включая ингибирование CYP3A) ↔ Лопинавир AUC 1,02 (0,93, 1,13) C_max1,02 (0,92, 1,13) C₁₂ 1,07 (0,97, 1,18)
(400 мг два раза в сутки)/ ритонавир (100 мг два раза в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Гразопревир AUC 12,86 (10,25, 16,13) C_max7,31 (5,65, 9,45) C24 21,70 (12,99, 36,25) (комбинация ингибирования OATP1B и CYP3A) ↔ Лопинавир AUC 1,03 (0,96, 1,16) C_max0,97 (0,88, 1,08) C₁₂ 0,97 (0,81, 1,15)
Саквинавир/ ритонавир Типранавир/ ритонавир Атазанавир	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Гразопревир (комбинация механизмов, включая ингибирование CYP3A)
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: НЕНУКЛЕОЗИДНЫЕ* *ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ*
Эфавиренз
(600 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↓ Элбасвир AUC 0,46 (0,36, 0,59) C_max0,55 (0,41, 0,73) C₂₄ 0,41 (0,28, 0,59) (индукция CYP3A или Р-gp) ↔Эфавиренз AUC 0,82 (0,78, 0,86) C_max0,74 (0,67, 0,82) C₂₄ 0,91 (0,87, 0,96)	Одновременное применение противопоказано
(600 мг один раз в сутки)/ разопревир (200 мг один раз в сутки)	↓ Гразопревир AUC 0,17 (0,13, 0,24) C_max0,13 (0,09, 0,19) C24 0,31 (0,25, 0,38) (индукция CYP3A или Р-gp) ↔ Эфавиренз AUC 1,00 (0,96, 1,05) C_max1,03 (0,99, 1,08) C240,93 (0,88, 0,98)
Этравирин	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Элбасвир ↓ Гразопревир (индукция CYP3A или Р-gp)	Одновременное применение противопоказано
Рилпивирин (25 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 1,07 (1,00, 1,15) C_max1,07 (0,99, 1,16) C₂₄1,04 (0,98, 1,11) ↔ Гразопревир AUC 0,98 (0,89, 1,07) C_max0,97 (0,83, 1,14) C₂₄ 1,00 (0,93, 1,07) ↔ Рилпивирин AUC 1,13 (1,07, 1,20) C_max1,07 (0,97, 1,17) C₂₄ 1,16 (1,09, 1,23)	Коррекции дозы не требуется
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: ИНГИБИТОРЫ ПЕРЕНОСА ЦЕПИ ИНТЕГРАЗЫ*
Долутегравир (50 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔Элбасвир AUC 0,98 (0,93, 1,04) C_max0,97 (0,89, 1,05) C₂₄ 0,98 (0,93, 1,03) ↔ Гразопревир AUC 0,81(0,67, 0,97) C_max0,64 (0,44, 0,93) C₂₄ 0,86 (0,79, 0,93) ↔Долутегравир AUC 1,16 (1,00, 1,34) C_max1,22 (1,05, 1,40) C₂₄ 1,14 (0,95, 1,36)	Коррекции дозы не требуется
Ралтегравир
(400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)	↔Элбасвир AUC 0,81 (0,57, 1,17) C_max0,89 (0,61, 1,29) C₂₄0,80 (0,55, 1,16) ↔Ралтегравир AUC 1,02 (0,81, 1,27) C_max1,09 (0,83, 1,44) C₁₂ 0,99 (0,80, 1,22)	Коррекции дозы не требуется
(400 мг два раза в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔Гразопревир AUC 0,89(0,72, 1,09) C_max0,85 (0,62, 1,16) C₂₄ 0,90 (0,82, 0,99) ↔ Ралтегравир AUC 1,43 (0,89, 2,30) C_max1,46 (0,78, 2,73) C₁₂ 1,47 (1,09, 2,00)
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: ИНГИБИТОРЫ ПЕРЕНОСА ЦЕПИ ИНТЕГРАЗЫ*
Долутегравир (50 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔Элбасвир AUC 0,98 (0,93, 1,04) C_max0,97 (0,89, 1,05) C₂₄ 0,98 (0,93, 1,03) ↔ Гразопревир AUC 0,81(0,67, 0,97) C_max0,64 (0,44, 0,93) C₂₄ 0,86 (0,79, 0,93) ↔ Долутегравир AUC 1,16 (1,00, 1,34) C_max1,22 (1,05, 1,40) C₂₄ 1,14 (0,95, 1,36)	Коррекции дозы не требуется
Ралтегравир
(400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)	↔Элбасвир AUC 0,81 (0,57, 1,17) C_max0,89 (0,61, 1,29) C₂₄0,80 (0,55, 1,16) ↔Ралтегравир AUC 1,02 (0,81, 1,27) C_max1,09 (0,83, 1,44) C₁₂ 0,99 (0,80, 1,22)	Коррекции дозы не требуется
(400 мг два раза в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔Гразопревир AUC 0,89 (0,72, 1,09) C_max0,85 (0,62, 1,16) C₂₄ 0,90 (0,82, 0,99) ↔ Ралтегравир AUC 1,43 (0,89, 2,30) C_max1,46 (0,78, 2,73) C₁₂ 1,47 (1,09, 2,00)
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: ПРОЧИЕ*
Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат (комбинированный препарат с фиксированными дозами)
Элвитегравир (150 мг один раз в сутки)/ кобицистат (150 мг один раз в сутки)/ эмтрицитабин (200 мг один раз в сутки)/ тенофовира дизопроксил фумарат (300 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (100 мг один раз в сутки)	↑ Элбасвир AUC 2,18 (2,02, 2,35) C_max1,91 (1,77, 2,05) C₂₄2,38 (2,19, 2,60) (ингибирование CYP3A и OATP1B) ↑ Гразопревир AUC 5,36 (4,48, 6,43) C_max4,59 (3,70, 5,69) C₂₄ 2,78 (2,48, 3,11) (ингибирование CYP3A и OATP1B) ↔ Элвитегравир AUC 1,10 (1,00, 1,21) C_max1,02 (0,93, 1,11) C₂₄1,31 (1,11, 1,55) ↔ Кобицистат AUC 1,49 (1,42, 1,57) C_max1,39 (1,29, 1,50) ↔ Эмтрицитабин AUC 1,07 (1,03, 1,10) C_max0,96 (0,90, 1,02) C₂₄ 1,19 (1,13, 1,25) ↔ Тенофовир AUC 1,18 (1,13, 1,24) C_max1,25 (1,14, 1,37) C₂₄ 1,20 (1,15, 1,26)	Одновременное применение с препаратом Зепатир® противопоказано
*ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА РЕДУКТАЗЫ*
Аторвастатин
(20 мг однократно)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Аторвастатин AUC 3,00 (2,42, 3,72) C_max5,66 (3,39, 9,45) (в основном в результате ингибирования интестинального BCRP) ↔ Гразопревир AUC 1,26 (0,97, 1,64) C_max1,26 (0,83, 1,90) C₂₄ 1,11 (1,00, 1,23)	Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратом Зепатир®
(10 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Аторвастатин AUC 1,94 (1,63, 2,33) Cmax 4,34 (3,10, 6,07) C24 0,21 (0,17, 0,26)
Розувастатин
(10 мг однократно)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Розувастатин AUC 1,59 (1,33, 1,89) C_max4,25 (3,25, 5,56) C₂₄ 0,80 (0,70, 0,91) (ингибирование интестинального BCRP) ↔ Гразопревир AUC 1,16 (0,94, 1,44) C_max1,13 (0,77, 1,65) C₂₄ 0,93 (0,84, 1,03)	Доза розувастатина не должна превышать суточную дозу 10 мг при одновременном применении с препаратом Зепатир®
(10 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↑ Розувастатин AUC 2,26 (1,89, 2,69) C_max5,49 (4,29, 7,04) C₂₄ 0,98 (0,84, 1,13) (ингибирование интестинального BCRP) ↔ Элбасвир AUC 1,09 (0,98, 1,21) C_max1,11 (0,99, 1,26) C₂₄0,96 (0,86, 1,08) ↔ Гразопревир AUC 1,01 (0,79, 1,28) C_max0,97 (0,63, 1,50) C₂₄ 0,95 (0,87, 1,04)
Флувастатин Ловастатин Симвастатин	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Флувастатин (в основном в результате ингибирования интестинального BCRP) ↑ Ловастатин (ингибирование CYP3A) ↑ Симвастатин (в основном в результате ингибирования интестинального BCRP и CYP3A)	Доза флувастатина, ловастатина или симвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратом Зепатир®
Питавастатин (1 мг однократно)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Питавастатин AUC 1,11 (0,91, 1,34) C_max1,27 (1,07, 1,52) ↔ Гразопревир AUC 0,81 (0,70, 0,95) C_max0,72 (0,57, 0,92) C₂₄ 0,91 (0,82, 1,01)	Коррекции дозы не требуется
Правастатин (40 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔Правастатин AUC 1,33 (1,09, 1,64) C_max1,28 (1,05, 1,55) ↔ Элбасвир AUC 0,98 (0,93, 1,02) C_max0,97 (0,89, 1,05) C₂₄0,97 (0,92, 1,02) ↔ Гразопревир AUC 1,24 (1,00, 1,53) C_max1,42 (1,00, 2,03) C₂₄ 1,07 (0,99, 1,16)	Коррекции дозы не требуется
*ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА*
Циклоспорин (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 1,98 (1,84, 2,13) C_max1,95 (1,84, 2,07) C₂₄ 2,21 (1,98, 2,47) ↑ Гразопревир AUC 15,21 (12,83, 18,04) C_max17,00 (12,94, 22,34) C₂₄ 3,39 (2,82, 4,09) (частично в результате ингибирования OATP1B и CYP3A) ↔ Циклоспорин AUC 0,96 (0,90, 1,02) C_max0,90 (0,85, 0,97) C₁₂ 1,00 (0,92, 1,08)	Одновременное применение противопоказано
Микофенолата мофетил (1000 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 1,07 (1,00, 1,14) C_max1,07 (0,98, 1,16) C₂₄ 1,05 (0,97, 1,14) ↔ Гразопревир AUC 0,74 (0,60, 0,92) C_max0,58 (0,42, 0,82) C₂₄ 0,97 (0,89, 1,06) ↔ Микофеноловая кислота AUC 0,95 (0,87, 1,03) C_max0,85 (0,67, 1,07)	Коррекции дозы не требуется
Преднизон (40 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 1,17 (1,11, 1,24) C_max1,25 (1,16, 1,35) C₂₄ 1,04 (0,97, 1,12) ↔ Гразопревир AUC 1,09 (0,95, 1,25) C_max1,34 (1,10, 1,62) C₂₄ 0,93 (0,87, 1,00) ↔ Преднизон AUC 1,08 (1,00, 1,17) C_max1,05 (1,00, 1,10) ↔ Преднизолон AUC 1,08 (1,01, 1,16) C_max1,04 (0,99, 1,09)	Коррекции дозы не требуется
Такролимус (2 мг однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Элбасвир AUC 0,97 (0,90, 1,06) C_max0,99 (0,88, 1,10) C 0,92 (0,83, 1,02) ↔₂₄ Гразопревир AUC 1,12 (0,97, 1,30) C_max1,07 (0,83, 1,37) C 0,94 (0,87, 1,02) ↑₂₄Такролимус AUC 1,43 (1,24, 1,64) C_max0,60 (0,52, 0,69) C₁₂1,70 (1,49, 1,94) (ингибирование CYP3A)	Рекомендуется проводить частый мониторинг кон- центраций такро- лимуса в цельной крови, изменения функции почек, а также нежела- тельных явлений, связанных с прие- мом такролимуса после начала его одновременного применения с препаратом Зепатир®
*ОПИОИДНАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ*
Бупренорфин/налоксон
(8 мг/2 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 1,22 (0,98, 1,52) C_max1,13 (0,87, 1,46) C₂₄ 1,22 (0,99, 1,51) ↔ Бупренорфин AUC 0,98 (0,89, 1,08) C_max0,94 (0,82, 1,08) C24 0,98 (0,88, 1,09) ↔ Налоксон AUC 0,88 (0,76, 1,02) C_max0,85 (0,66, 1,09)	Коррекции дозы не требуется
(8-24 мг/2-6 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Гразопревир AUC 0,80 (0,53, 1,22) C_max0,76 (0,40, 1,44) C₂₄ 0,69 (0,54, 0,88) ↔ Бупренорфин AUC 0,98 (0,81, 1,19) C_max0,90 (0,76, 1,07)
Метадон
(20-120 мг один раз в сутки)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↔ R-Метадон AUC 1,03 (0,92, 1,15) C_max1,07 (0,95, 1,20) C₂₄ 1,10 (0,96, 1,26) ↔ S-Метадон AUC 1,09 (0,94, 1,26) C_max1,09 (0,95, 1,25) C₂₄ 1,20 (0,98, 1,47)	Коррекции дозы не требуется
(20-150 мг один раз в сутки)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ R-Метадон AUC 1,09 (1,02, 1,17) C_max1,03 (0,96, 1,11) ↔ S-Метадон AUC 1,23 (1,12, 1,35) C_max1,15 (1,07, 1,25)
*ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ СРЕДСТВА*
Этинилэстрадиол (EE)/Левоноргестрел (LNG)
(0,03 мг EE/0,15 мг LNG однократно)/ элбасвир (50 мг один раз в сутки)	↔ EE AUC 1,01 (0,97, 1,05) C_max1,10 (1,05, 1,16) ↔ LNG AUC 1,14 (1,04, 1,24) C_max1,02 (0,95, 1,08)	Коррекции дозы не требуется
(0,03 мг EE/0,15 мг LNG однократно)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ EE AUC 1,10 (1,05, 1,14) C_max1,05 (0,98, 1,12) ↔ LNG AUC 1,23 (1,15, 1,32) C_max0,93 (0,84, 1,03)
*ФОСФАТ-СВЯЗЫВАЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ*
Ацетат кальция (2668 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 0,92 (0,75, 1,14) C_max0,86 (0,71, 1,04) C₂₄ 0,87 (0,70, 1,09) ↔ Гразопревир AUC 0,79 (0,68, 0,91) C_max0,57 (0,40, 0,83) C₂₄ 0,77 (0,61, 0,99)	Коррекции дозы не требуется
Севеламера карбонат (2400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)	↔ Элбасвир AUC 1,13 (0,94, 1,37) C_max1,07 (0,88, 1,29) C₂₄ 1,22 (1,02, 1,45) ↔ Гразопревир AUC 0,82 (0,68, 0,99) C_max0,53 (0,37, 0,76) C₂₄ 0,84 (0,71, 0,99)
*СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА*
Мидазолам (2 мг однократно)/ гразопревир (200 мг один раз в сутки)	↔ Мидазолам AUC 1,34 (1,29, 1,39) C_max1,15 (1,01, 1,31)	Коррекции дозы не требуется
*СТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА*
Модафинил	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓Элбасвир ↓ Гразопревир (индукция CYP3A и P-gp)	Одновременное применение противопоказано

Особые указания

Повышение активности АЛТ

Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения препарата Зепатир^® с рибавирином или без рибавирина у < 1% пациентов
наблюдалось повышение активности АЛТ от нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН). Большая частота позднего повышения активности АЛТ наблюдалась у женщин (2% [11/652]), пациентов монголоидной расы (2% [4/165])
и у пациентов старше 65 лет (2% [3/187]). Это позднее повышение активности АЛТ наблюдалось в основном во время или после 8 недели терапии.

Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8 неделе терапии и
как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 недель, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12 неделе терапии.

Следует проинформировать пациентов о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.
Следует рассмотреть необходимость отмены препарата Зепатир
^® в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.
Следует прекратить прием препарата Зепатир^®, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности щелочной фосфатазы или значения МНО.

Повторная терапия

Эффективность препарата Зепатир^® не была показана у пациентов, ранее принимавших препарат Зепатир^® или лекарственные препараты такого же класса, как препарат Зепатир
^® (ингибиторы NS5A или ингибиторы NS3/4A за исключением телапревира, симепревира, боцепревира).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение препарата Зепатир^® и ингибиторов OATP1B, противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови. Одновременное применение препарата Зепатир^® и индукторов
CYP3A или Р-gp противопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови, и привести к снижению терапевтического эффекта препарата Зепатир^®.Одновременное применение препарата Зепатир^®и
сильных ингибиторов CYP3A повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому одновременное применение не рекомендуется.

Использование у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом после начала терапии инфекции ВГС препаратами ППД может наблюдаться улучшение контроля глюкозы, потенциально приводящее к симптоматической гипогликемии. Необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации
глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, которые начинают терапию препаратами ППД, особенно в течение первых трех месяцев, при необходимости терапия сахарного диабета может быть скорректирована. Лечащий врач, проводящий терапию сахарного диабета, должен
быть проинформирован при начале терапии препаратами ППД.

Коинфекция ВГС и ВГВ

Случаи реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, сообщались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/ВГВ
пациентов есть риск реактивации ВГВ, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.

Вспомогательные вещества

Препарат Зепатир^® содержит 3,04 ммоль (или 69,85 мг) натрия на единицу дозирования. Это следует принимать во внимание пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.

Риски, связанные с совместным приемом рибавирина

Если препарат Зепатир^® принимается совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток. Обратитесь к инструкции
по применению рибавирина для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме рибавирина.

Риски, связанные с совместным приемом софосбувира

Если препарат Зепатир^® принимается совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира. Обратитесь к инструкции по применению софосбувира для информации о необходимых мерах предосторожности
при приеме софосбувира.

Печеночная недостаточность

Препарат Зепатир^® противопоказан пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции
пациентов и ожидаемого увеличения плазменной концентрации гразопревира.

Препарат Зепатир^® противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения
плазменной концентрации гразопревира и увеличенного риска повышения активности АЛТ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Маловероятно, что препарат Зепатир^® (принимаемый в монотерапии или в комбинации с рибавирином) буыдет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать, что во время терапии
препаратом Зепатир^® сообщалось о повышенной утомляемости (см. раздел «Побочное действие») Если Зепатир^® применяется совместно с софосбувиром, за данной информацией следует обратиться к инструкции по применению софосбувира.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 50 мг.

Картонная обложка с 2 запаянными блистерами из Ал/ПВХ/Ал/ПА по 7 таблеток в каждом (14 таблеток в картонной обложке). По 2 картонные обложки в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают стикеры.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия

Производитель

Произведено: МСД Интернэшнл ГмбХ, Ирландия

MSD International GmbH, Kilsheelan, Clonmel, Co. Tipperary, Ireland

Выпускающий контроль качества:

Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия
Schering-Plough Labo N.V., Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, 2220, Belgium
или
Акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» (АО «АКРИХИН») 142450, Московская обл., Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 29.

Претензии потребителей направлять по адресу:

ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1,
г. Москва, Россия, 119021
тел.: (495) 916-71-00,
факс: (495) 916-70-94

RU-NON-01104-02-23

Источник

Зепатир® (Zepatier)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Зепатир®

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Зепатир®

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА С ПРЕПАРАТОМ ЗЕПАТИР

Описание препарата

Противопоказания к приему Зепатира

Вместе с какими препаратами нельзя принимать Зепатир?

Особенности приема таблеток «Зепатир»

Беременность

Период лактации и грудного вскармливания

Фертильность

Побочные эффекты и нежелательные явления

Некоторые факты про гепатит С

Способ применения и режимы лечения при разных генотипах вируса HCV

Преимущества лечения «Зепатиром»

Сколько стоит Зепатир в США и России?

Эффективность лечения препаратом Зепатир

Записаться к специалисту нашего центра

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Зепатир®

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата

Регистрационный номер

Торговое наименование

Международное непатентованное или группировочное наименование

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа:

КОД АТХ

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Особые группы пациентов

Показания к применению

Противопоказания

С осторожностью

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Особые указания

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Форма выпуска

Условия хранения

Срок годности

Условия отпуска

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Производитель

Выпускающий контроль качества:

Претензии потребителей направлять по адресу:

Зепатир^® (Zepatier)

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Зепатир^®

Показания активных веществ препарата

Зепатир^®

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Зепатир^®