Зикадия® (Zykadia)
💊 Состав препарата Зикадия®
✅ Применение препарата Зикадия®
Описание активных компонентов препарата
Зикадия®
(Zykadia)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2022.07.20
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
| Зикадия® |
Капс. 150 мг: 50, 90 или 150 шт. рег. №: ЛП-004766 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Зикадия®
Капсулы твердые желатиновые, №00, с синей непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом; на крышечке черным цветом нанесена радиальная маркировка «LDK 150MG», на корпусе — черным цветом радиальная маркировка «NVR»; содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.
Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), чернила черные.
В состав чернил черных входит: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммиак водный.
10 шт. — блистеры (5) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (5) — пачки картонные (3) — мультиупаковки.
Фармакологическое действие
Ингибитор киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) для применения внутрь. Церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo. Транслокация гена ALK определяет экспрессию образующегося гибридного белка и, как следствие, аберрации в сигнальной системе ALK при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ партнером транслокации ALK является ген EML4; это приводит к образованию гибридного белка EML4-ALK, содержащего домен протеинкиназы ALK, слитого с N-концевой частью EML4. Церитиниб демонстрирует эффективность в отношении активности EML4-ALK-киназы в клеточной линии НМРЛ (Н2228), приводя к ингибированию клеточной пролиферации in vitro и регрессии опухолей клеточной линии Н2228, полученных ксенотрансплантацией у мышей и крыс.
Церитиниб дозозависимо ингибирует активность ALK-киназы и ALK-опосредованную передачу сигналов в линии клеток Karpas 299 (клеточная линия лимфомы) и Н2228 (клеточная линия рака легкого). Ингибирующий эффект церитиниба приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток in vitro и регрессии опухоли in vivo у мышей и крыс на моделях ксенотрансплантата. Церитиниб ингибирует активность ALK-киназы приблизительно в 20 раз мощнее, чем кризотиниб, при оценке ферментативного ингибирования активности ALK-киназы (50% ингибирующая концентрация (IC50) при ингибировании ALK составляет 0.15 нмоль для церитиниба и 3 нмоль для кризотиниба). Из киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал еще только 2 другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из панели его активность была в 500 раз меньше по сравнению с таковой в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень селективности. В фармакодинамическом исследовании применения однократной дозы и исследовании эффективности многократной дозы на опухолевых моделях лимфомы Karpas 299 и рака легкого Н2228 было показано, что для достижения регресса опухоли может потребоваться снижение передачи сигнала ALK на 60-80%.
Фармакокинетика
После однократного приема внутрь Cmax церитиниба в плазме крови достигалась приблизительно через 4-6 ч. Всасывание оценивалось как >25% на основании процентного содержания метаболита в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не установлена. Ежедневный прием церитиниба внутрь приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней, которое остается стабильным и далее со средним геометрическим соотношением кумуляции 6,2 после 3 недель ежедневного приема. После приема внутрь натощак однократной дозы церитиниба его плазменная экспозиция, представленная значениями Cmax и AUC, повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 750 мг. Напротив, после ежедневного повторного приема концентрация перед приемом очередной дозы (Cmin) повышалась в большей степени, чем пропорционально дозе.
Системная экспозиция церитиниба повышается при приеме с пищей. Значение AUC церитиниба было на 58% и 73% выше (Cmax приблизительно на 43% и 41% выше) у здоровых пациентов, при одновременном однократном приеме 500 мг церитиниба с пищей с низким (330 Ккал и 9 грамм жира) и высоким содержанием жира (1000 Ккал и 58 грамм жира) соответственно, в сравнении с приемом натощак.
Связывание с белками плазмы крови человека in vitro имеет дозозависимый характер от 50 нг/мл до 10000 нг/мл и составляет около 97%. Vd составил 4230 л у пациентов после приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг. Кроме того, церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах, по сравнению с плазмой крови, со средним соотношением in vitro кровь/плазма 1.35. Исследования in vitro подтверждают, что церитиниб является субстратом Р-гликопротеина, но не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка множественной лекарственной резистентности 2 (multiresistance protein 2 — MRP2). Кажущаяся пассивная проницаемость для церитиниба in vitro была определена как низкая.
У крыс церитиниб проникал через интактный ГЭБ с соотношением AUCinf головной мозг/плазма крови около 15%.
В исследованиях in vitro показано, что изофермент CYP3A является основным изоферментом, участвующим в метаболизме церитиниба. После приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг церитиниб является основным циркулирующим компонентом (82%) в плазме крови у человека. В общей сложности было обнаружено 11 метаболитов, циркулирующих в плазме крови, средний вклад в радиоактивность по AUC которых составил <2.3% для каждого метаболита. Основными путями метаболизма являются монооксигенация, O-дезалкилирование и N-формилирование. Вторичными путями биотрансформации с участием первичных продуктов метаболизма являются глюкуронирование и дегидрогенизация. Дополнительно наблюдалось присоединение тиольной группы к O-дезалкилированному церитинибу.
После приема внутрь натощак однократной дозы церитиниба кажущийся конечный T1/2 из плазмы крови, рассчитанный как среднее геометрическое, варьировал от 31 до 41 ч у пациентов в диапазоне доз от 400 до 750 мг. Средний геометрический показатель кажущегося клиренса церитиниба был ниже в равновесном состоянии (33.2 л/ч) после ежедневного приема внутрь в дозе 750 мг, чем после однократного приема в дозе 750 мг (88.5 л/ч), предполагается таким образом, что церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени.
Церитиниб и его метаболиты выводятся главным образом через кишечник. Выведение с калом составляет 91% вводимой пероральной дозы, при этом 68% дозы выделялось в виде неизменного церитиниба. Только 1.3% принятой внутрь дозы выводится почками.
Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.
Показания активных веществ препарата
Зикадия®
Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Для приема внутрь.
Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приеме препарата с пищей.
Рекомендуемая доза — 450 мг 1 раз/сут. Максимальная доза составляет 450 мг/сут.
Лечение следует продолжать пока наблюдается клинический эффект.
При развитии побочных реакций требуется коррекция дозы.
Побочное действие
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — анемия (3-4 степени тяжести).
Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела; часто — гипергликемия, гипофосфатемия, снижение аппетита (3-4 степени тяжести), снижение массы тела (3-4 степени тяжести).
Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения (ухудшение зрения, нечеткость зрения, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопия).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — перикардит, брадикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны дыхательной системы: часто — пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, эзофагеальные нарушения; часто — диарея (3-4 степени тяжести), боль в животе (3-4 степени тяжести); нечасто — панкреатит, запор (3-4 степени тяжести), эзофагеальные нарушения (3-4 степени тяжести), повышение активности липазы, повышение активности амилазы.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, гепатотоксичность; нечасто — гепатотоксичность (3-4 степени тяжести).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; нечасто — кожная сыпь (3-4 степени тяжести).
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — повышение концентрации креатинина; часто — почечная недостаточность, нарушение функции почек; нечасто — почечная недостаточность (3-4 степени тяжести), нарушение функции почек (3-4 степени тяжести), нечасто — повышение концентрации креатинина (3-4 степени тяжести).
Общие реакции: очень часто — повышенная утомляемость; часто — повышенная утомляемость (3-4 степени тяжести).
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к церитинибу; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.
С осторожностью
Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степеней, синдромом врожденного удлинения QT, удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, препараты, способные вызывать брадикардию (в т.ч. бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, клонидин, дигоксин); у пациентов с гипергликемией, сахарным диабетом и/или принимающих ГКС; при одновременном применении с мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A/P-гликопротеина; при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на уровень pH желудочного сока
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Применение у детей
Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Применение у пожилых пациентов
Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов
Особые указания
Проявления гепатотоксичности, как правило, обратимы при прерывании терапии и/или снижении дозы церитиниба; иногда может потребоваться его отмена.
До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность ACT, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности печеночных трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей.
Большинство случаев тяжелых, жизнеугрожающих состояний пневмонита разрешалось или же течение их улучшалось при отмене церитиниба. Следует контролировать состояние пациента с целью выявления симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ и/или пневмонита. При выявлении ИЗЛ и/или пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения следует исключить другие возможные причины развития ИЗЛ и/или пневмонита и прекратить применение церитиниба.
Следует избегать применения церитиниба у пациентов с синдромом врожденного удлинения QT, а также соблюдать осторожность при применении у пациентов с удлинением интервала QT, в т.ч. в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калия) у пациентов данной категории.
По клиническим показаниям при возникновении рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение церитиниба при удлинении интервала QTc> 500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени. Необходимо временно прекратить применение церитиниба у пациентов с удлинением интервала QTc> 500 мсек до восстановления исходных значений или до уменьшения длины интервала QTc< 481 мсек по данным по крайней мере двух ЭКГ, а затем возобновить применение церитиниба в дозе, сниженной на 150 мг.
Следует по возможности избегать одновременного применения церитиниба и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в т.ч. бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и АД. При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей) необходимо временно до их исчезновения или до восстановления ЧСС до 60 уд./мин и более, оценить влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу церитиниба. Следует отменить церитиниб в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако если установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо временно отменить церитиниб до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд./мин и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов или после их отмены возобновить лечение церитинибом в дозе, сниженной на 150 мг, с более частым контролем состояния.
Следует контролировать состояние пациента и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно отменить церитиниб или снизить его дозу.
Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих ГКС. Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии церитинибом, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям. При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.
Следует контролировать активность липазы и амилазы до и во время терапии церитинибом в соответствии с клиническими показаниями.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Церитиниб оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций при применении церитиниба (повышенная утомляемость, нарушения зрения), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами.
Лекарственное взаимодействие
У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 450 мг натощак церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента CYP3A/Р-гликопротеина, приводило к 2.9 и 1.2-кратному увеличению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба в качестве монотерапии. Согласно результатам моделирования, равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба при монотерапии. Следует избегать одновременного применения церитиниба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A. При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу церитиниба следует снизить примерно на 1/3, округлив ее до ближайшей, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу церитиниба следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.
При применении церитиниба с лекарственными средствами, ингибирующими Рgp, возможно повышение концентрации церитиниба. При данной комбинации требуется осторожность и контроль побочных реакций.
У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 750 мг натощак церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента CYP3A/Рgp, приводило к 70 % и 44 % снижению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба при монотерапии. Одновременное применение церитиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A/Рgp снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами Рgp.
Основываясь на данных in vitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдалось также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A. Cmax церитиниба в равновесном состоянии при его применении в дозе 750 мг ежедневно натощак может превышать константу ингибирования для изоферментов CYP3A и CYP2C9, что позволяет предположить способность церитиниба ингибировать клиренс других лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами. Может потребоваться снижение дозы лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP3A и CYP2C9. Следует избегать одновременного применения с известными субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом (в т.ч. астемизол, цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус) и известными субстратами изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (в т.ч. фенитоин и варфарин).
Основываясь на данных in vitro, церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. При данных комбинациях необходима осторожность и тщательный контроль побочных реакций.
Эффективность контрацептивных средств, принимаемых внутрь, может быть снижена при одновременном применении с церитинибом.
Основываясь на данных in vitro, предполагается, что в клинически значимых концентрациях церитиниб может ингибировать BCRP и Рgp в стенке кишечника. При комбинациях с лекарственными средствами, являющимися субстратами BCRP(розувастатин, топотекан, сульфасалазин) и Рgp (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) необходима осторожность при одновременном применении и тщательный контроль побочных реакций.
В клинических исследованиях наблюдались случаи удлинения интервала QTc при приеме церитиниба, поэтому необходима осторожность при применении церитиниба у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса I (хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) или другие препараты, удлиняющие интервал QT, такие как астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. Следует тщательно контролировать продолжительность интервала QT у пациентов данной категории.
Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонового насоса, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, антацидные средства) могут изменять растворимость церитиниба и снижать его биодоступность, т.к. отмечалась зависимость растворимости от уровня pH, при этом происходит уменьшение растворимости церитиниба с увеличением pH in vitro. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев (n=22) при одновременном применении 750 мг церитиниба однократно натощак и эзомепразола (ингибитора протонового насоса) в дозе 40 мг ежедневно в течение 6 дней отмечалось снижение экспозиции церитиниба (AUCinf и Cmax снижались до 76 % и 79 % соответственно). Однако одновременное применение 750 мг церитиниба однократно натощак с ингибитором протонового насоса в течение 6 дней в подгруппе пациентов клинического исследования предполагает меньшее влияние на экспозицию церитиниба в сравнении со здоровыми добровольцами. Так было отмечено снижение AUC (90% ДИ) на 30% (0%, 52%) и Cmax (90% ДИ) на 25% (5%, 41%). При этом не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба в равновесном состоянии при его приеме 1 раз/сут. Это также подтверждает анализ в подгруппах, основанный на данных трех клинических исследований (n>400) с участием пациентов как получавших ингибиторы протонового насоса, так и не получавших, продемонстрировавший схожую экспозицию в равновесном состоянии, а также клиническую эффективность и безопасность.
Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
1
капсула содержит: действующие вещества: церитиниб — 150 мг; вспомогательные
вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза
низкозамещенная, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, кремния
диоксид коллоидный безводный;
Оболочка капсулы: желатин,
титана диоксид (Е171), индиготин синий 2 (Е132), чернила черные.
В состав чернил черных входит:
шеллак глазурь, железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммония гидроксид.
Твердые капсулы размером 00 с синей
непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом. На крышечке черным цветом
нанесена радиальная маркировка «LDK 150MG», на корпусе — черным цветом радиальная
маркировка «NVR».
Содержимое капсул: порошок белого
или почти белого цвета.
Противоопухолевое и
иммуномодулирующее средство; ингибитор протеинкиназы.
Код ATX: L01XE28.
—
местнораспространенный или метастатический
немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), положительный по киназе анапластической
лимфомы (ALK) у взрослых пациентов;
—
местнораспространенный или метастатический
немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), положительный по киназе анапластической
лимфомы (ALK) у взрослых пациентов, ранее получавших
лечение кризотинибом.
Повышенная
чувствительность к церитинибу или любому из вспомогательных компонентов
препарата.
Лечение препаратом
Зикадия следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с
противоопухолевыми препаратами.
ALK-позитивный статус НМРЛ должен быть установлен до начала
терапии препаратом Зикадия. Оценка для ALK-позитивного
НМРЛ должна проводиться лабораториями с подтвержденным опытом использования
конкретной технологии.
Рекомендуемая доза
препарата Зикадия составляет 450 мг.
Максимальная
рекомендуемая суточная доза составляет 450 мг. Лечение препаратом следует
продолжать до тех пор, пока у пациента наблюдается клинический эффект от
проводимой терапии.
Способ применения
Препарат Зикадия следует
принимать внутрь вместе с приемом пищи один раз в день ежедневно в одно и то же время.
Важно принимать Зикадию с пищей, чтобы достичь соответствующего воздействия.
Количество пищи может варьироваться от легкого перекуса до полноценного
приема пищи.
Капсулы следует
проглатывать целиком, запивая водой, их нельзя разжевывать или дробить.
В случае пропуска приема дозы
препарата пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять следующую
дозу в назначенное время.
Если во время применения препарата
возникает рвота, не следует принимать дополнительную дозу лекарственного
средства, необходимо продолжить лечение, приняв следующую дозу в назначенное
время.
Взаимодействие с едой /напитками
Зикадию следует принимать с едой.
Биодоступность церитиниба увеличивается в присутствии пищи.
Пациенты, у которых имеются
сопутствующие медицинские состояния, не позволяющие им принимать Зикадию вместе
с пищей, могут принимать лекарственное средство на пустой желудок в качестве
альтернативного режима продолжения лечения. При этом нельзя употреблять пищу
менее чем за два часа до или через час после приема Зикадии. Доза должна быть
скорректирована, то есть для пациентов, получавших 450 мг или 300 мг церитиниба
с пищей, дозу следует увеличить до 750 мг или 450 мг соответственно при
применении натощак. Максимально допустимая доза в этом случае составляет 750
мг.
Пациентов следует проинструктировать
о необходимости избегать употребления в пищу грейпфрутов и грейпфрутового сока,
поскольку они могут ингибировать CYP3A в стенке кишечника и могут увеличить
биодоступность церитиниба.
Коррекция дозы
На основании индивидуальных
показателей безопасности и переносимости проводимого лечения, может
потребоваться временное прекращение применения и/или снижение дозы препарата
Зикадия. Если снижение дозы требуется в связи с развитием какой-либо
нежелательной лекарственной реакции (НЛР), дозу препарата Зикадия необходимо
снижать ступенчато на 150 мг в сутки. Следует применять стандартные методы
диагностики и лечения для как можно более раннего выявления и купирования
возможных НЛР.
Применение препарата Зикадия
необходимо прекратить при непереносимости суточной дозы 150 мг.
В таблице 1 суммированы рекомендации
по временному прекращению, снижению дозы или прекращению применения препарата
Зикадия при выявлении НЛР.
Таблица 1,
Рекомендации по коррекции дозы препарата Зикадия при выявлении НЛР
| Критерий |
Режим дозирования препарата Зикадия |
|
Тошнота, рвота или диарея тяжелой степени, не купируемые оптимальной противорвотной или противодиарейной терапией. |
Временно прекратить применение препарата Зикадия до исчезновения НЛР, затем возобновить применение препарата Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг. |
|
Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) с повышением концентрации общего билирубина не более чем в 2 раза выше ВГН. |
Временно прекратить применение препарата Зикадия до восстановления исходных показателей или до значений, превышающих ВГН не более чем в 3 раза, после чего возобновить лечение препаратом Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг. |
|
Повышение активности АЛТ и ACT более чем в 3 раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН (при отсутствии холестаза или гемолиза). |
Прекратить применение препарата Зикадия. |
|
Развитие пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения препаратом. |
Прекратить применение препарата Зикадия. |
|
Удлинение интервала QTc >500 мсек как минимум на двух отдельных записях электрокардиограммы (ЭКГ). |
Временно прекратить применение препарата Зикадия до восстановления исходных показателей или продолжительности интервала QTc <480 мсек, проверить и, в случае необходимости, откорректировать электролиты, после чего возобновить лечение препаратом Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг. |
|
Удлинение интервала QTc более >500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения и желудочковая тахикардия типа «пируэт» или полиморфная желудочковая тахикардия, или признаки/симптомы выраженной аритмии. |
Прекратить применение препарата Зикадия. |
|
Брадикардия* (симптоматическая, тяжелой степени, клинически выраженная, требующая медицинского вмешательства). |
Временно прекратить применение препарата Зикадия до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) 60 уд/мин и выше. Провести оценку одновременно применяемых лекарственных препаратов, которые могут вызывать брадикардию, а также антигипертензивных препаратов. Если установлено влияние другого одновременно применяемого препарата, и его применение прекращено или произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или достижения ЧСС 60 уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом Зикадия в прежней дозе. Если влияние другого одновременно применяемого препарата на развитие брадикардии не установлено, и его применение не прекращено или не произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или достижения ЧСС 60 уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг. |
|
Брадикардия* (жизнеугрожающая, требующая неотложного медицинского вмешательства). |
Прекратить применение препарата Зикадия, если влияние других одновременно применяемых лекарственных препаратов на развитие брадикардии не установлено. Если установлено влияние другого одновременно применяемого препарата, и его применение прекращено, или произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или увеличения ЧСС до 60 уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом Зикадия в дозе, сниженной на 300 мг, с более частым контролем состояния**. |
|
Устойчивая гипергликемия >250 мг/дл (13,9 ммоль/л), не поддающаяся коррекции оптимальной гипогликемической терапией. |
Временно прекратить применение препарата Зикадия до достижения адекватного контроля гликемии, затем возобновить применение препарата Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг. Если адекватного контроля гликемии достичь не удается, следует прекратить применение препарата Зикадия. |
|
Повышение уровня липазы или амилазы в 3 и более раз (превышение верхней границы нормы более чем в 2 раза). |
Временно прекратить применение препарата Зикадия до возвращения уровня липазы или амилазы к <1, затем возобновить применение препарата Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг. |
| * Частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (уд/мин) ** При возникновении рецидива прекратить прием препарата |
При применении препарата Зикадия
следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Если
одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A необходимо, дозу препарата Зикадия
следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей, кратной 150
мг.
При прекращении применения мощного
ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата Зикадия следует вернуть к
исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A4.
Если во время применения препарата
возникает рвота, не следует принимать дополнительную дозу лекарственного
средства, необходимо продолжить лечение, приняв следующую дозу в соответствии с
предписанием.
Особые группы пациентов
Применение у
пациентов с нарушением функции почек
Не требуется
коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек
легкой или средней степени тяжести.
Вследствие
отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек
тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата
Зикадия у пациентов данной категории.
Применение у
пациентов с нарушением функции печени
Пациентам с тяжелой
печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью С) следует снизить дозу препарата
Зикадия примерно на одну треть, округлив её до ближайшей, кратной 150 мг. Не
требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением
функции печени легкой (Чайлд-Пью А) и средней (Чайлд-Пью В) степени тяжести.
Применение у
пациентов в возрасте 65 лет и старше
Ограниченные данные
по эффективности и безопасности применения препарата Зикадия у пациентов в
возрасте 65 лет и старше позволяют предположить отсутствие необходимости
коррекции дозы у пациентов данной категории.
Применение у
детей
Эффективность и
безопасность применения препарата Зикадия у детей не установлена.
Резюме профиля
безопасности
Данные, описанные
ниже, отражают воздействие препарата Зикадия в дозировке 750 мг один раз в день
натощак у 925 пациентов с ALK-положительным
распространенным НМЛР, в семи клинических исследованиях, включая два
рандомизированных, активно контролируемых исследования фазы 3 (исследования
А2301 и А2303).
Средняя
продолжительность лечения препаратом Зикадия составила 44,9 недель (от 0,1 до
200,1 недель).
Следующие НЛР
отмечались с частотой ≥10%: диарея, тошнота, рвота, повышенная утомляемость,
отклонение лабораторных, показателей функции печени от нормы, боль в животе,
снижение аппетита, снижение веса, запор, сыпь, повышение концентрации
креатинина в крови, эзофагеальные нарушения, анемия.
Тяжелые НЛР (3-4
степени тяжести) с частотой ≥5%: отклонение лабораторных показателей функции
печени от нормы, повышенная утомляемость, рвота, гипергликемия, тошнота и
диарея.
В исследовании
оптимизации дозы А2112 (ASCEND-8) как у ранее леченных, так и
нелеченных пациентов с ALK-положительным
распространенным НМРЛ общий профиль безопасности Зикадии в рекомендуемой дозе
450 мг, принимаемой вместе с пищей (N =
108), соответствовал таковому для дозы 750 мг натощак (N =
110), за исключением снижения нежелательных реакций со стороны
желудочно-кишечного тракта, при достижении сопоставимого равновесного
воздействия (см. раздел «Фармакодинамические свойства» и подраздел «Побочные
реакции со стороны желудочно-кишечного тракта» ниже).
Табличный список
нежелательных реакций
В таблице 2
показана категория частоты нежелательных реакций, о которых сообщалось для
препарата Зикадия, у пациентов, получавших дозу 750 мг натощак (N = 925) в семи клинических исследованиях.
Частота выбранных нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта
(диарея, тошнота и рвота) основана на пациентах, получавших 450 мг один раз в
день во время еды (N = 108).
НЛР перечислены в
соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для
нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах
каждого системно-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в
порядке уменьшения частоты. Для оценки частоты использованы следующие критерии:
очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1,000 до
<1/100); редко (от ≥1/10,000 до <1/1,000); очень редко (<1/10,000);
частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Таблица 2
|
Системно-органный класс Предпочтительный термин |
Зикадия N = 925 % |
Категория частоты |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
||
| анемия | 15,2 | очень часто |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
||
| снижение аппетита | 39,5 | очень часто |
| гипергликемия | 9,4 | часто |
| гипофосфатемия | 5,3 | часто |
|
Нарушения со стороны органа зрения |
||
| нарушение зренияа | 7,0 | часто |
|
Нарушения со стороны сердца |
||
| Перикардитb | 5.8 | часто |
| Брадикардияc | 2,3 | часто |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
||
| пневмонитd | 2,1 | часто |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
||
| диареяe | 59,3 | очень часто |
| тошнотае | 42,6 | очень часто |
| рвотаe | 38,0 | очень часто |
| боль в животеf | 46,1 | очень часто |
| запор | 24,0 | очень часто |
| эзофагеальные нарушенияg | 14,1 | очень часто |
| панкреатит | 0,5 | нечасто |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
||
|
отклонения биохимических показателей функции печени от нормыh |
2,2 | часто |
| гепатотоксичностьi | 1,1 | часто |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
||
| сыпь’ | 19,6 | очень часто |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
||
| почечная недостаточностьk | 1,8 | часто |
| нарушение функции почек1 | 1,0 | часто |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
||
| повышенная утомляемостьm | 48,4 | очень часто |
|
Лабораторные и инструментальные показатели |
||
|
отклонение лабораторных показателей функции печени от нормыn |
60,5 | очень часто |
| снижение веса | 27,6 | очень часто |
|
повышение концентрации креатинина |
22,1 | очень часто |
| удлинение интервала QT на ЭКГ | 9,7 | часто |
| повышение активности липазы | 4,8 | часто |
| повышение активности амилазы | 7,0 | часто |
|
Включая случаи в пределах групповых терминов: а — Нарушение зрения (ухудшение зрения, нечеткость зрения, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопия) b — Перикардит (выпот в полость перикарда, перикардит) с — Брадикардия (брадикардия, синусовая брадикардия) d — Пневмонит (интерстициальная болезнь легких, пневмонит) е — Частота этих выбранных нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота и рвота) основана на пациентах, получавших рекомендованную дозу церитиниба 450 мг с пищей (N = 108) в исследовании А2112 (ASCEND-8) (см. Подраздел «Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта»). f — Боль в животе (боль в животе, боль в верхнем отделе живота, неприятные ощущения в животе, неприятные ощущения в эпигастральной области. g — Эзофагеальные нарушения (диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия) h — Отклонения биохимических показателей функции печени от нормы (нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови) i — Гепатотоксичность (повреждение печени, обусловленное действием лекарственного средства, холестатический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени, гепатотоксичность) j — Сыпь (сыпь, акнеформный дерматит, макуло-папулезная сыпь) k — Почечная недостаточность (острая почечная ‘ недостаточность, почечная недостаточность) 1 — Нарушение функции почек (азотемия, нарушение функции почек) m — Повышенная утомляемость (повышенная утомляемость, астения) n — Отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы (повышение активности АЛТ, ACT, гамма-глутамилтрансферазы, концентрации билирубина в крови, активности «печеночных» трансаминаз, активности «печеночных» ферментов, отклонения биохимических показателей функции печени от нормы) |
Пациенты в возрасте 65 лет и
старше
168 из 925 пациентов (18,2 %) в
возрасте 65 лет и старше принимали препарат Зикадия в семи клинических
исследованиях. Профиль безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и
старше был сходным с таковым у пациентов младше 65 лет (см. раздел «Режим
дозирования и способ применения». Нет данных о безопасности у пациентов старше
85 лет.
Гепатотоксичность
В клинических
исследованиях церитиниба у менее чем у 1% пациентов наблюдалось одновременное
повышение уровня АЛТ или ACT более чем в
3 раза выше ВГН и общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН без повышенной
щелочной фосфатазы. Повышение уровня АЛТ до 3 или 4 степени наблюдалось у 25%
пациентов, получавших церитиниб. Гепатотоксичность купировалась прерыванием или
уменьшением дозы у 40,6% пациентов. 1% пациентов потребовали окончательного
прекращения лечения церитинибом в клинических исследованиях (см. разделы «Режим
дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при
применении»)
Лабораторные тесты
печени, включая АЛТ, ACT и общий
билирубин, следует проводить до начала лечения, каждые 2 недели в течение
первых трех месяцев лечения и ежемесячно после этого, с более частым
тестированием на повышение 2, 3 или 4 степени. Пациенты должны находиться под
наблюдением на предмет отклонений лабораторных тестов печени и лечиться в
соответствии с рекомендациями в разделах «Режим дозирования и способ
применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении».
Побочные реакции
со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, диарея и
рвота были среди наиболее часто регистрируемых желудочно-кишечных явлений. В
исследовании оптимизации дозы А2112 (ASCEND-8) как у
ранее леченных, так и у нелеченных пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ при рекомендованной дозе
церитиниба 450 мг, принимаемой с пищей (N =
108), наблюдались нежелательные явления в виде диареи, тошноты и рвоты, в
основном 1-й (52,8%) и 2-й классы (22,2%). Случаи диареи и рвоты 3 степени были
зарегистрированы у двух разных пациентов (1,9%). Желудочно-кишечные явления
лечили в основном с помощью сопутствующих лекарственных средств, включая
противорвотные / антидиарейные лекарственные средства. Девяти пациентам (8,3%)
потребовалось прерывание приема исследуемого препарата из-за диареи, тошноты
или рвоты. Одному пациенту (0,9%) потребовалась коррекция дозы. В группах 450
мг с пищей и 750 мг натощак ни у одного пациента не было диареи, тошноты или
рвоты, которые потребовали отмены исследуемого препарата. В том же исследовании
частота и тяжесть нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта
были снижены у пациентов, получавших Зикадиа 450 мг с пищей (диарея 59,3%,
тошнота 42,6%, рвота 38,0%; 1,9% сообщили о явлении 3 степени) по сравнению с
750 мг натощак, (диарея 80,0%, тошнота 60,0%, рвота 65,5%; 17,3% сообщили о
событии 3 степени). Пациенты должны лечиться в соответствии с рекомендациями
разделов «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры
предосторожности при применении».
Удлинение
интервала QT
У пациентов,
получавших церитиниб, наблюдалось удлинение интервала QT.
В семи клинических исследованиях у 9,7 % пациентов, получавших
церитиниб, наблюдались явления удлинения интервала QT (любой степени), включая явления 3 или 4 степени у 2,1%
пациентов. Эти события потребовали снижения дозы или прерывания у 2,1 %
пациентов и привели к прекращению приема у 0,2 % пациентов.
Лечение церитинибом
не рекомендуется пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или лицам, принимающим лекарственные
препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QTc (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при
применении» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие
виды взаимодействия»). Особую осторожность следует проявлять при назначении
церитиниба пациентам с повышенным риском развития желудочковой тахикардии типа
«пируэт» во время лечения лекарственным препаратом, удлиняющим интервал QT.
Пациенты должны
находиться под наблюдением на предмет удлинения интервала QT и лечиться в соответствии с рекомендациями разделов «Режим
дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при
применении».
Брадикардия
В семи клинических
исследованиях брадикардия и / или синусовая брадикардия (ЧСС менее 60 ударов в
минуту) (все степень 1) были зарегистрированы у 2,3% пациентов. Эти события
потребовали снижения дозы или прерывания у 0,2% пациентов. Ни одно из этих
событий не привело к прекращению лечения церитинибом. Следует тщательно оценить
использование сопутствующих лекарственных средств, связанных с брадикардией.
Пациенты, у которых развивается симптоматическая брадикардия, должны лечиться в
соответствии с рекомендациями разделов «Режим дозирования и способ применения»
и «Особые указания и меры предосторожности при применении».
Интерстициальное
заболевание легких / пневмонит
У пациентов,
получавших церитиниб, наблюдались тяжелые, опасные для жизни или смертельные
интерстициальные заболевания легких / пневмониты. По результатам семи
клинических исследований, инфекционные заболевания легких / пневмонит любой
степени были зарегистрированы у 2,1% пациентов, получавших церитиниб, а события
3 или 4 степени — у 1,2% пациентов. Эти события потребовали снижения дозы или
прерывания у 1,1% пациентов и привели к отмене у 0,9% пациентов. Пациенты с
легочными симптомами, указывающими на ILD /
пневмонит, должны находиться под наблюдением. Следует исключить другие
потенциальные причины ILD / пневмонита
(см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры
предосторожности при применении»).
Гипергликемия
Гипергликемия (всех
степеней) наблюдалась у 9,4% пациентов, получавших церитиниб, в семи
клинических исследованиях; Явления 3 или 4 степени были зарегистрированы у 5,4%
пациентов. Эти события потребовали снижения дозы или прерывания у 1,4%
пациентов и привели к отмене у 0,1% пациентов. Риск гипергликемии был выше у
пациентов с сахарным диабетом и / или одновременным приемом стероидов. Перед
началом лечения церитинибом и периодически после этого по клиническим
показаниям требуется мониторинг уровня глюкозы в сыворотке крови натощак.
Следует начать или оптимизировать прием лекарственных средств против
гипергликемии, как указано (см. разделы «Режим дозирования и способ применения»
и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Сообщение о
нежелательных реакциях
Важно сообщать о
подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства
с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск».
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых
нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы
сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных средств.
О случаях
передозировки препарата у человека не сообщалось. В случае передозировки
показана поддерживающая и симптоматическая терапия.
Женщины с
сохраненной репродуктивной функцией
Женщинам с
сохраненной репродуктивной функцией рекомендуется использовать надежные методы
контрацепции во время лечения препаратом Зикадия и в течение 3 месяцев после
прекращения лечения.
Беременность
Отсутствуют данные
по применению препарата Зикадия у беременных женщин. Исследования
репродуктивной токсичности (в т.ч. исследования влияния на эмбриофетальное
развитие) у крыс и кроликов показали отсутствие фетотоксического или
тератогенного действия церитиниба в период органогенеза; однако экспозиция
церитиниба в плазме крови матери была несколько ниже экспозиции, наблюдаемой
для рекомендуемой дозы. Потенциальный риск у человека неизвестен. Препарат
Зикадия не следует применять во время беременности за исключением случаев,
когда предполагаемая польза от применения для матери превышает потенциальный
риск для плода.
Период грудного вскармливания
Неизвестно,
выделяется ли церитиниб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные
препараты проникают в грудное молоко у человека и вследствие возможного
развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у новорожденных
детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует отказаться от
грудного вскармливания, либо воздержаться от лечения препаратом Зикадия,
принимая во внимание значимость его применения для матери.
Фертильность
Потенциальное
влияние препарата Зикадия на фертильность мужчин и женщин неизвестно.
Гепатотоксичность
В клинических
исследованиях у менее 1,1% пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдалось
развитие гепатотоксичности. Повышение активности АЛТ и ACT тяжелой степени (3-й и 4-й степени тяжести) наблюдалось у 25%
пациентов. В большинстве случаев данные изменения были обратимы при прерывании
терапии и/или снижении дозы препарата. В нескольких случаях потребовалась
отмена препарата Зикадия.
Лабораторные
показатели функции печени (включая активность ACT, АЛТ, общий билирубин) рекомендуется контролировать до начала
лечения, каждые 2 недели в первые 3 месяца терапии и далее ежемесячно. По
клиническим показаниям при повышении активности «печеночных» трансаминаз
следует проводить более частый мониторинг трансаминаз и общего билирубина.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с тяжелой
печеночной недостаточностью, доза должна быть скорректирована. Коррекция дозы
не требуется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.
Интерстициальная болезнь
легких/пневмонит
В клинических исследованиях у
пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдались случаи развития тяжелой,
жизнеугрожающей или приводящей к смертельному исходу интерстициальной болезни
легких/пневмонита, которые в большинстве случаев разрешались, или течение
которых улучшалось при отмене препарата Зикадия.
Следует контролировать состояние
пациентов с целью выявления симптомов, указывающих на развитие пневмонита. При
выявлении у пациента пневмонита на фоне лечения препаратом, следует прекратить
применение препарата Зикадия и исключить другие возможные причины его развития.
Удлинение интервала QT
В клинических исследованиях у
пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдались случаи удлинения интервала
QTc, которое может приводить к желудочковой
тахиаритмии (например, к желудочковой тахикардии типа. «пируэт») или внезапной
смерти. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение
интервала QTc >500 мсек было выявлено у 12
пациентов (1,3%), среди которых шесть имели повышение QTc> 450 мсек от исходного значения. У 58 пациентов (6,3%) отмечалось
удлинение интервала QTc на >60 мсек от исходного значения.
Фармакокинетический/ фармакодинамический анализ позволяет предположить, что
церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc. Следует избегать применения препарата Зикадия у пациентов с
синдромом врожденного удлинения QT. Рекомендуется
проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов у пациентов с
удлинением интервала QT, в том числе
в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT,
хронической сердечной недостаточностью, брадикардией в анамнезе (ЧСС
менее 60 уд/мин), нарушениями водноэлектролитного баланса, а также у
пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал
QT. По клиническим показаниям при возникновении у
пациентов рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует
проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение
препарата Зикадия у пациентов с удлинением интервала QTc >500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения, а
также при развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт» или полиморфной
желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии
тяжелой степени. Необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия у
пациентов с удлинением интервала QTc >500
мсек до восстановления исходных значений или до уменьшения продолжительности
Интервала QTc <481 мсек по данным, по крайней мере,
двух отдельных ЭКГ, а затем возобновить применение препарата Зикадия в дозе,
сниженной на 150 мг.
Брадикардия
В клинических
исследованиях у 2,3% пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдались
бессимптомные случаи развития брадикардии.
Следует по
возможности избегать одновременного применения препарата Зикадия и других
препаратов, способных вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы,
не дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин,
дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление
(АД). При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей)
необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия до их исчезновения
или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, оценить влияние одновременно
применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости
снизить дозу препарата Зикадия. Следует прекратить применение препарата Зикадия
в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов
на развитие брадикардии не установлено; однако если установлено влияние других
одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо
временно прекратить применение препарата Зикадия до исчезновения симптомов
брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, и после коррекции дозы
одновременно применяемых препаратов или после их отмены, возобновить лечение
препаратом Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг, с более частым контролем
состояния.
Желудочно-кишечная токсичность
В
клинических исследованиях А2112 (ASCEND-8) возникновение
диареи, тошноты и рвоты отмечалось у 76,9% из 108 пациентов, принимавших
Зикадию в рекомендуемой дозе 450 мг вместе с пищей, в большинстве случаев 1
степени тяжести (52,8%), а также 2 степени тяжести (22,2%). У двух пациентов
(1,9%) отмечалось возникновение тяжелой диареи и рвоты (3-й степени тяжести).
Девяти пациентам (8,3 %) потребовалось временное прекращение применения
лекарственного препарата из-за развития диареи, тошноты или рвоты. Одному
пациенту (0,9%) потребовалась корректировка дозы вследствие рвоты. Никому из
пациентов не потребовалась отмена Зикадии в связи с диареей, тошнотой или
рвотой (см. раздел «Побочное действие»).
Необходимо
контролировать состояние пациентов и при необходимости применять стандартные
лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а
также инфузионную терапию. При необходимости следует временно прекратить
применение или снизить дозу препарата Зикадия. Если рвота возникла во время
приема очередной дозы препарата, не следует принимать дополнительную дозу
препарата, а следующую дозу принять в соответствии с предписанием.
Гипергликемия
В клинических
исследованиях менее чем у 10% пациентов, принимавших препарат Зикадия,
отмечались случаи развития гипергликемии (любой степени тяжести). У 5,4%
пациентов отмечалось развитие гипергликемии 3-й и 4-й степени тяжести. Риск
развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих
глюкокортикостероиды.
Следует
контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии
препаратом Зикадия, а также периодически в процессе лечения по клиническим
показаниям. При необходимости следует начать или скорректировать
гипогликемическую терапию.
Повышение активности липазы и/или амилазы
В клинических
исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдалось повышение
активности липазы и/или амилазы. Сообщалось о случаях панкреатита при лечении
церитинибом.
Следует
контролировать уровень липазы и амилазы до начала терапии препаратом Зикадия, а
также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям.
Лекарственные средства, которые могут повышать
концентрацию церитиниба в плазме крови
У здоровых добровольцев
одновременное однократное применение 450 мг церитиниба с кетоконазолом (200 мг
2 раза в день в течение 14 Дней), мощного ингибитора изофермента СУРЗА/Р-ГП,
приводило к 2,9 и 1,2-кратному повышению AUCinf и
Сmax церитиниба соответственно, по
сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Согласно результатам
моделирования, равновесная AUC церитиниба в
более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг два раза
в день в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба в
монотерапии. Избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A при лечении
Зикадией. При невозможности избежать одновременного применения с мощными
ингибиторами изофермента CYP3А, включая,
но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир,
телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон,
дозу Зикадии следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей,
кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу
церитиниба следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения
мощного ингибитора изофермента CYP3А.
Основываясь на данных in vitro, церитиниб является субстратом переносчика Р-ГП (Р-
гликопротеин). В случае применения церитиниба с лекарственными средствами,
ингибирующими Р-ГП, возможно повышение концентрации церитиниба. Необходимо
соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами Р-ГП и
тщательно отслеживать развитие НЛР.
Лекарственные средства, которые могут снижать
концентрацию церитиниба в плазме крови
У здоровых добровольцев
одновременное однократное применение 750 мг церитиниба с рифампицином (600 мг в
день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента СУРЗА/Р-ГП, приводило к
70% и 44% снижению AUCinf и Сmax церитиниба соответственно, по
сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Одновременное применение
церитиниба с мощными индукторами изофермента СУРЗА/Р-ГП снижает плазменную
концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными
индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими
лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин,
рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо
соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами Р-ГП.
Лекарственные средства, концентрацию которых может изменять
церитиниб
Основываясь на данных in vitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама,
субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдалось
также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A. Одновременное введение однократной дозы
мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A) через 3 недели лечения пациентов препаратом
Зикадия (750 мг в сутки натощак) повышало значение AUCinf мидазолама (90 % CI)
в 5,4 раза (4,6, 6,3) в сравнении с лечением только мидазоламом. Следует избегать
одновременного применения церитиниба с субстратами, преимущественно
метаболизирующихся изоферментом CYP3A или субстратами CYP3A с известным узким терапевтическим
индексом (в т.ч. циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид,
хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус). Если этого избежать невозможно,
следует рассмотреть возможность сокращения дозы одновременно принимаемых
препаратов, являющихся субстратами CYP3A с узким терапевтическим индексом.
Одновременный прием однократной дозы
варфарина (субстрат CYP2C9) через 3
недели лечения пациентов препаратом Зикадия (750 мг в сутки натощак) повышало
значение AUCinf (90 % CI) S-варфарина на
54 % (36 %, 75 %) в сравнении с лечением только варфарином. Необходимо избегать
одновременного использования препарата Зикадия и субстратов, которые в первую
очередь метаболизируются CYP2C9 или субстратами CYP2C9, которые, как известно, обладают узким
терапевтическим индексом (например, фенинтоин и варфарин). Если этого избежать
невозможно, следует рассмотреть возможность сокращения дозы одновременно
принимаемых препаратов, являющихся субстратами CYP2C9 с узким терапевтическим индексом. Следует
повысить частоту мониторинга международного нормализованного отношения (МНО),
если одновременного приема варфарина избежать невозможно, так как
антикоагулянтный эффект варфарина может усиливаться.
Основываясь на
данных in vitro, церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в
клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб потенциально может
повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств,
которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. Необходимо соблюдать
осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами,
являющимися субстратами изоферментов CYP2A6 и CYP2E1 и тщательно контролировать возникновение НЛР.
Лекарственные средства, являющиеся субстратами
переносчиков
Основываясь на данных in vitro, церитйниб не ингибирует апикальный эффлюксный переносчик MRP2, трансмембранные переносчики в печени ОАТР1В1
или ОАТР1ВЗ, трансмембранные переносчики органических анионов в почках ОAT1 и ОАТ3, или трансмембранные переносчики
органических катионов OCT1 или ОСТ2 в
клинически значимых концентрациях, поэтому клинически значимое ингибирование
церитинибом субстратов данных переносчиков в результате лекарственного
взаимодействия маловероятно.
Препараты,
снижающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонной помпы,
антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, антациды), могут изменять растворимость
церитиниба и снижать его биодоступность, так как церитиниб демонстрирует
зависимую от уровня pH растворимость и становится плохо растворимым по мере
увеличения pH in vitro. В исследовании лекарственных
взаимодействий с участием здоровых субъектов (N=22) одновременный
прием однократной дозы церитиниба в 750 мг натощак и эзомепразола (ингибитор
протонной помпы) в дозе 40 мг в сутки в течение 6 дней снижал воздействие
церитиниба (значения AUCinf и
Сmax снизились на 76 % и 79 %
соответственно). Однако, совместный прием однократной дозы церитиниба в 750 мг
натощак и ингибиторов протонной помцы в течение 6 дней в подгруппе пациентов из
исследования Х2101 предполагал меньший эффект на воздействие церитиниба в
сравнении с наблюдавшимся у здоровых субъектов, так как значение AUC (90 % CI) снизилось
на 30 % (0 %, 52 %), а значение Сmax (90
% CI) снизилось на 25 % (5 %, 41 %), и никакого клинически
значимого эффекта на воздействие церитиниба не наблюдалось в равновесном
состоянии после дозирования церитиниба один раз в сутки. Это также
подтверждается анализом подгруппы на основании трех клинических исследований (N >400), в которых пациенты,
принимавшие и не принимавшие ингибиторы протонной помпы, продемонстрировали
схожие показатели воздействия в равновесном состоянии, а также клиническую
эффективность и безопасность.
Взаимодействие с пищей/напитками
Зикадию следует
принимать с пищей. Биодоступность церитиниба повышается в присутствии пищи.
Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута
или грейпфрутового сока, поскольку, вследствие ингибирования активности
изофермента CYP3A в
стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.
Препарат Зикадия
оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными
средствами и/или механизмами. Учитывая возможность развития некоторых НЛР при
применении препарата Зикадия (повышенная утомляемость, нарушения зрения),
пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными
средствами и/или механизмами.
Механизм действия
Церитиниб — высокоселективный и
мощный ингибитор киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase —
ALK) для применения внутрь. Церитиниб ингибирует
аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных
белков, и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых
клеток как in vitro, так и in vivo.
Транслокация гена ALK приводит к экспрессии образующегося гибридного белка и, как
следствие, аберрации в сигнальной системе ALK при
немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ, партнером
транслокации ALK является ген EML4; это приводит к образованию. гибридного белка EML4-ALK, содержащего домен протеинкиназы ALK, слитого с N-концевой
частью EML4. Церитиниб демонстрирует эффективность
в отношении активности EML4-ALK киназы в клеточной линии НМРЛ (Н2228),
приводя к ингибированию клеточной пролиферации in vitro и
регрессии опухолей клеточной линии Н2228, полученных ксенотрансплантацией у
мышей и крыс.
Фармакодинамика
Из
киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал еще только 2
другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при
ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из панели его
активность была в 500 раз меньше по сравнению с таковой в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень
селективности.
Фармакокинетика
Абсорбция
Максимальная
концентрация в плазме крови (Сmax) церитиниба
достигалась приблизительно через 4-6 часов после применения внутрь. Абсорбция
после применения внутрь оценивалась, как ≥25% на основании процентного
Содержания метаболита в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не
установлена.
Суточный
пероральный прием церитиниба позволяет достичь равновесного состояния
приблизительно через 15 дней, которое остается стабильным впоследствии с
геометрическим средним коэффициента накопления, равным 6,2 через 3 недели
суточного дозирования.
После
однократного перорального приема церитиниба пациентами содержание церитиниба в
плазме крови, представленное значениями Сmax и AUClast,
увеличивалось пропорционально дозе в диапазоне дозирования от 50 до 750 мг
натощак. В отличие от данных по однократному дозированию концентрация перед
приемом дозы (Сmin) после повторного суточного
приема препарата оказалась увеличенной в большей степени, чем в зависимости от
дозы.
Системное
воздействие церитиниба увеличивалось при приеме вместе с пищей. Значения AUCinf церитиниба
были примерно на 58 % и 73 % выше (Сmax
приблизительно на 43 % и 41 % выше) у здоровых субъектов, когда однократная
доза церитиниба в 500 мг (капсула) принималась с низкокалорийной пищей (с
содержанием около 330 калорий и 9 грамм жира) и высококалорийной пищей (с
содержанием около 1000 калорий и 58 грамм жира) соответственно по сравнению с
приемом препарата натощак.
Системное
воздействие церитиниба увеличивалось при приеме вместе с пищей. Значения AUCinf церитиниба
были примерно на 39 % и 64 % выше (Сmax
приблизительно на 42 % и 58 % выше) у здоровых субъектов, когда однократная
доза церитиниба в 750 мг (таблетка) принималась с низкокалорийной пищей (с
содержанием около 330 калорий и 9 грамм жира) и высококалорийной пищей (с
содержанием около 1000 калорий и 58 грамм жира) соответственно по сравнению с
приемом препарата натощак.
В исследовании с
оптимизацией дозы А2112 (ASCEND-8) у пациентов, на примере которых
сравнивали прием препарата Зикадия в дозе 450 мг или 600 мг в сутки с пищей (приблизительно
100-500 калорий и 1,5-15 грамм жира) и в дозе 750 мг в сутки натощак, не
наблюдалось клинически значимых различий в системном равновесном воздействии
церитиниба для группы приема 450 мг с пищей (N=36) и группы
приема 750 мг натощак (N=31) с только небольшим увеличением равновесных
значений AUC (90% CI) на 4 % (-
13 %, 24 %) и Сmax (90 % CI)
на 3 % (-14 %, 22 %). И напротив, равновесные значения AUC (90 % CI) и Сmax (90 % CI)
для группы приема 600 мг с пищей (N=30) увеличились
на 24 % (3 %, 49 %) и 25 % (4 %, 49 %) соответственно в сравнении с группой
приема 750 мг натощак. Максимальная рекомендованная доза препарата Зикадия
составляет 450 мг внутрь в сутки с пищей (см. раздел «Способ применения и
дозы»).
Распределение
Связь с белками плазмы крови
человека in vitro имеет дозозависимый характер от 50
нг/мл до 10000 нг/мл и составляет около 97%. Кажущийся объём распределения (Vd/F) равен 4230
л у пациентов после приема однократной дозы Зикадия 750 мг натощак. Кроме того,
церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах, по сравнению с
плазмой крови, со средним соотношением in vitro кровь/плазма 1,35. In vitro исследования
подтверждают, что церитиниб является субстратом Р-гликопротеина (Р-ГП), но не
является субстратом белка резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein — BCRP) или белка множественной лекарственной
резистентности 2 (multi-resistance protein 2 — MRP2). Кажущаяся
пассивная проницаемость для церитиниба in vitro была определена, как низкая.
У крыс церитиниб проникал через
интактный гематоэнцефалический барьер с соотношением AUCinf головной мозг/плазма крови около 15%.
Отсутствуют данные по соотношению экспозиции головной мозг/плазма крови у
человека.
Метаболизм
In vitro исследования
демонстрируют, что изофермент CYP3A является основным изоферментом,
вовлеченным в метаболический клиренс церитиниба.
После приема внутрь однократной дозы
750 мг, церитиниб является основным циркулирующим компонентом плазмы человека.
В общей сложности было обнаружено 11 метаболитов, циркулирующих в плазме крови,
средний вклад в радиоактивность по AUC которых
составил <2,3% для каждого метаболита. Основными путями биотрансформации,
обнаруженными у здоровых добровольцев являются монооксигенация, О-дезалкилирование и N-формилирование. Вторичными путями
биотрансформации с участием первичных продуктов биотрансформации являются
глюкуронирование и дегидрогенизация. Дополнительно наблюдалось присоединение
тиольной группы к О-дезалкилированному церитинибу.
Выведение
После приема внутрь однократной дозы
церитиниба кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови (Т1/2),
рассчитанный как среднее геометрическое, варьировал от 31 до 41 часа у
пациентов в диапазоне доз от 400 до 750 мг. Ежедневный прием церитиниба внутрь
приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней,
которое остается стабильным и далее, со средним геометрическим соотношением
кумуляции 6,2 после 3 недель ежедневного приема. Средний геометрический
показатель кажущегося клиренса (CL/F) церитиниба был ниже в равновесном состоянии
(33,2 л/ч) после ежедневного приема внутрь в дозе 750 мг, чем после
однократного приема в дозе 750 мг (88,5 л/ч), предполагается таким образом, что
церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени.
Основным путем выведения церитиниба
и его метаболитов является выведение через кишечник, при этом количество
неизмененного церитиниба составляет около 68% от принятой внутрь дозы. Только
1,3% принятой внутрь дозы выводится почками.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции
печени
Влияние нарушения
функции печени на фармакокинетику однократной дозы церитиниба (750 мг натощак)
оценивалось у субъектов с легкой (класс А по Чайлд-Пью; N = 8), умеренной
(класс В по Чайлд-Пью; N = 7) или
тяжелой (класс С по Чайлд-Пью; N = 7)
степенью заболевания печени и у 8 здоровых субъектов с нормальной функцией
печени. Геометрическое среднее системного воздействия (AUCinf) церитиниба
повысилось на 18 % и 2 % у субъектов с легкой и умеренной степенью заболевания
печени соответственно в сравнении с субъектами с нормальной функцией печени.
Для пациентов с легкой и умеренной степенью заболевания печени коррекция дозы
не требуется (см. раздел 4 Способ применения и дозы).
Геометрическое среднее системного
воздействия (AUCinf) церитиниба повысилось на 66 % у
субъектов с тяжелой степенью заболевания печени в сравнении с субъектами с
нормальной функцией печени. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью
следует снизить дозу препарата Зикадия примерно на одну треть, округлив её до
ближайшей, кратной 150 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции
почек
Применение церитиниба у пациентов с
нарушением функции почек не изучалось. Тем не менее, доступные данные свидетельствуют
о незначительном выведении церитиниба почками (1,3% от однократной принимаемой
внутрь дозы).
При популяционном
фармакокинетическом анализе 345 пациентов с нарушением функции почек легкой
степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 до <90 мл/мин), 82 пациента с
нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 до <60 мл/мин) и
546 пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин) во всех группах были
продемонстрированы сходные значения экспозиции. Таким образом, у пациентов с
нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не
требуется. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени не были включены
в клинические исследования.
Влияние возраста, пола и расы
Популяционный фармакокинетический
анализ показал, что возраст, пол и раса не оказывают клинически значимого
влияния на экспозицию церитиниба.
Электрокардиография сердца
Потенциал удлинения интервала QT для церитиниба оценивался в семи
клинических исследованиях препарата Зикадия. Для оценки влияния церитиниба на QT интервалу у 925 пациентов, принимавших
Зикадию 750 мг один раз в день натощак, были собраны последовательные записи
электрокардиограммы (ЭКГ) после приема однократной дозы и в равновесном
состоянии. Категориальный анализ на наличие выбросов в отношении данных ЭКГ
впервые возникшее удлинение интервала QTc >500
мсек было выявлено у 12 пациентов (1,3%). У 58 пациентов (6,3%) отмечалось
удлинение интервала QTc на >60 мсек от исходного значения.
Анализ влияния концентрации церитиниба на интервал QTc, проведенный на основании данных клинического исследования
(исследование А2301) показал, что при средней равновесной концентрации на фоне
применения препарата Зикадия в дозе 750 мг натощак верхняя граница увеличения
длительности интервала QTc составляет
15,3 мсек (при двустороннем 90% доверительном интервале (ДИ)).
Фармакокинетический анализ позволяет
предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.
Капсулы 150 мг. По
10 капсул в блистере из ПХТФЭ/ПВХ и алюминиевой фольги. По 5 блистеров вместе с
инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке. По 3 пачки в
мультиупаковке.
Хранить в
оригинальной упаковке при температуре не выше 30ºС
Хранить в
недоступном для детей месте.
2 года.
Не применять
препарат по истечении срока годности.
По
рецепту.
Производитель:
Новартис Фарма
Штейн АГ, Швейцария/
Novartis Pharma Stein AG, Switzerland
Адрес:
Швейцария, 4332 Штейн, Шаффхаузерштрассе/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland
При
возникновении нежелательных явлений и/или наличии претензий к качеству,
пожалуйста, сообщите об этом по тел. +375 (17) 360 03 65 или по электронной
почте на адрес drugsafety. cis@novartis. сот
Зикадия™
МНН: Церитиниб
Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ингибиторы протеинкиназы
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№022282
Информация о регистрации в РК:
25.02.2021 — бессрочно
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
14 695.52 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое наименование
Зикадиятм
Международное непатентованное название
Церитиниб
Лекарственная
форма, дозировка
Капсулы
150 мг
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические
и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты.
Антинеопластические препараты другие. Протеинкиназы ингибиторы.
Церитиниб.
Код
ATХ L01XЕ28
Показания к применению
—
препарат Зикадиятм
в качестве монотерапии показан для проведения терапии первой линии
взрослым пациентам с местнораспространенным немелкоклеточным раком
легкого, положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK)
—
препарат Зикадиятм
в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с
местнораспространенным
немелкоклеточным раком легкого, положительный по киназе
анапластической лимфомы (ALK), ранее получавших терапию
кризотинибом.
Перечень
сведений, необходимых до начала применения
Противопоказания
-
повышенная
чувствительность к церитинибу или к любому из вспомогательных
веществ -
детский
и подростковый возраст до 18 лет
Необходимые
меры предосторожности при применении
Гепатотоксичность
До
начала лечения каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и
ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные
показатели функции печени (включая активность АСТ, АЛТ, концентрацию
общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении
активности «печеночных» трансаминаз следует проводить
более частый контроль данных показателей.
Следует
проявлять особую осторожность при лечении пациентов с тяжелым
нарушением функции печени и корректировать дозу. Для пациентов с
нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести
коррекции дозы препарата не требуется.
Интерстициальная
болезнь легких/пневмонит
Следует
контролировать состояние пациентов с целью выявления симптомов,
указывающих на развитие ИБЛ/пневмонита. При выявлении у пациента
ИБЛ/пневмонита любой степени на фоне лечения препаратом, следует
прекратить применение
препарата Зикадиятм
и исключить другие возможные причины его развития.
Удлинение
интервала QT
Следует
избегать применения препарата Зикадиятм
у пациентов с врожденным синдромом пролонгации интервала QT.
Необходимо оценивать соотношение ожидаемой пользы и возможных рисков
до начала терапии у пациентов с предшествующей брадикардией (частота
сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту [уд/мин]), у пациентов
с удлинением интервала QTc
в анамнезе или предрасположенностью к удлинению интервала QTc,
у пациентов, принимающих антиаритмические препараты или другие
лекарственные препараты, способные вызывать удлинение интервала QT, а
также у пациентов с ранее имевшимся заболеванием сердца или с
нарушениями водно-электролитного баланса. Рекомендуется проводить
периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например,
калия) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью,
брадиаритмией, или с нарушениями водно-электролитного баланса, а
также у пациентов, принимающих препараты, способных вызывать
удлинение интервала QT. По клиническим показаниям при возникновении у
пациентов рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек
следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса.
Брадикардия
Необходимо
регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление (АД). При
возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей),
необходимо временно прекратить применение препарата Зикадиятм
до их исчезновения или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, оценить
влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать
брадикардию, и при необходимости снизить дозу препарата Зикадиятм.
Следует прекратить применение препарата Зикадиятм
в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других
препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако, если
установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на
развитие брадикардии, необходимо временно прекратить применение
препарата Зикадиятм
до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд/мин
и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов
или после их отмены, возобновить лечение препаратом Зикадиятм
в дозе 150 мг с более частым контролем состояния.
Нежелательные
реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Не
требуется снижения дозы или отмена препарата Зикадиятм
ввиду развития диареи, тошноты или рвоты. Необходимо контролировать
состояние пациентов и при необходимости применять стандартные
лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные
средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует
временно прекратить применение или снизить дозу препарата Зикадиятм.
Если рвота возникла во время приема очередной дозы препарата, не
следует принимать дополнительную дозу препарата, а следующую дозу
принять в соответствии с предписанием.
Повышение
липазы и/или амилазы
У
пациентов, принимающих препарат Зикадиятм
наблюдается повышение липазы и/или амилазы.
Следует
контролировать уровни липазы и амилазы до начала лечения препаратом
Зикадиятм
и периодически после по клиническим показаниям.
Необходимо
сообщать о случаях панкреатита у пациентов, получавших лечение
церитиниба.
Взаимодействия
с другими лекарственными препаратами
Лекарственные
средства, которые могут повышать концентрацию церитиниба в плазме
крови
Мощные
ингибиторы изофермента CYP3A
Одновременное
применение церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день в течение
14 дней), мощного ингибитора изофермента CYP3A/P-ГП,
приводит к 2,9 и 1,2-кратному повышению AUCinf
и Cmax
церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в
монотерапии. Равновесная AUC
церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с
кетоконазолом 200 мг два раза в день в течение 14 дней не отличается
от таковой при применении церитиниба в монотерапии. При назначении
препарата Зикадиятм
следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов
изофермента CYP3A.
При
невозможности избежать одновременного применения с мощными
ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими
лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин,
кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу
церитиниба следует снизить примерно на одну треть, округлив её до
ближайшей дозы, кратной 150 мг.
При
прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу
церитиниба следует вернуть к исходной, назначавшейся до начала
применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.
Ингибиторы
P—sp
Основываясь
на данных in
vitro,
церитиниб является субстратом эффлюксного переносчика P-ГП.
В случае применения церитиниба с лекарственными средствами,
ингибирующими P-ГП,
возможно повышение концентрации церитиниба. Необходимо соблюдать
осторожность при одновременном применении с ингибиторами P-ГП
и тщательно отслеживать развитие НЛР.
Лекарственные
средства, которые могут снижать концентрацию церитиниба в плазме
крови
Мощные
индукторы изоферментов CYP3A
и P—sp
У
пациентов одновременное однократное применение 450 мг церитиниба с
рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором
изофермента CYP3A/P-ГП,
приводило к 70% и 44% снижению AUCinf
и Cmax
церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в
монотерапии. Одновременное
применение церитиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A/P-ГП
снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать
одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP3A,
включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как
карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой
продырявленный (Hypericum
perforatum).
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с
индукторами P-ГП.
Препараты,
влияющие на рН желудка
Церитиниб
демонстрирует pH-зависимую
растворимость и становится плохо растворимым при повышении pH
in
vitro.
Препараты, изменяющие кислотность (например, ингибиторы протоновой
помпы, антагонисты H2-рецепторов,
антациды), могут изменять растворимость церитиниба и снижать его
биодоступность. Совместное применение однократной дозы церитиниба 450
мг с ингибитором протоновой помпы (эзомепразолом) 40 мг/сутки в
течение 6 дней у пациентов натощак снижало AUC
церитиниба на 76 %,
а Cmax
— на 79 %.
Исследование
межлекарственного взаимодействия было разработано для изучения
воздействия ингибитора протонного насоса при наихудшем варианте
развития событий, однако в рамках клинического использования влияние
ингибитора протонного насоса на значения экспозиции церитиниба
оказалось менее выраженным. Специального
исследования по оценке влияния препаратов, снижающих кислотность в
желудке, на биодоступность церитиниба в равновесных условиях не
проводилось. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном
применении ингибиторов протоновой помпы, так как воздействие
церитиниба может быть снижено. Данные о совместном применении
H2-блокаторов
или антацидов отсутствуют. Тем не менее риск клинически значимого
снижения биодоступности церитиниба, вероятно, ниже при совместном
применении с H2-блокаторами,
если они вводятся за 10 часов до или через 2 часа после приема дозы
церитиниба, а в случае с антацидами — при их введении за 2 часа
до или через 2 часа после приема дозы церитиниба.
Лекарственные
средства,
концентрацию которых может изменять церитиниб
Субстраты
изоферментов CYP3A
и CYP2C9
Церитиниб
ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A,
и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9.
Наблюдается также зависящее от времени ингибирование изофермента
CYP3A.
Церитиниб
in
vivo
классифицируется как сильный ингибитор CYP3A4
и обладает способностью взаимодействовать с лекарственными
средствами, которые метаболизируются CYP3A,
что может привести к повышению концентрации в сыворотке другого
препарата. Совместное введение однократной дозы мидазолама
(чувствительного к субстратам CYP3A)
после 3-недельного приема церитиниба у пациентов (750 мг ежедневно
натощак) увеличивало AUCinf
мидазолама (90% ДИ) в 5,4 раза (4,6; 6,3) по сравнению с монотерапией
мидазоламом. Следует избегать одновременного применения церитиниба с
субстратами, в основном метаболизируемыми субстратами CYP2C9
или CYP2C9,
которые имеют узкие терапевтические показатели (например, алфузозин,
амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин,
фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин, симвастатин,
силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, альфентанил и
сиролимус) и по возможности следует использовать альтернативные
лекарственные средства, которые менее чувствительны к ингибированию
CYP3A4.
Если это неизбежно, следует рассмотреть возможность снижения дозы для
совместно применяемых лекарственных препаратов, которые являются
субстратами CYP3A
с узкими терапевтическими показателями.
Церитиниб
in
vivo
классифицируется как слабый ингибитор CYP2C9.
Совместное применение одной дозы варфарина (субстрат CYP2C9)
после 3 недель приема церитиниба у пациентов (750 мг ежедневно
натощак) увеличило AUCinf
S-варфарин
(90% ДИ) по сравнению с 54% (36%, 75%) по сравнению с монотерапией
варфарином. Следует избегать одновременного применения церитиниба с
субстратами, в основном метаболизируемыми CYP2C9
или CYP2C9,
которые имеют узкие терапевтические показатели (например, фенитоин и
варфарин). Если это неизбежно, следует рассмотреть возможность
снижения дозы для совместно применяемых лекарственных препаратов,
которые являются субстратами CYP2C9
с узкими терапевтическими показателями. Если совместное применение с
варфарином неизбежно возможно увеличение частоты международного
нормализованного индекса (МНИ).
Субстраты
изоферментов CYP2A6
и CYP2E1
Церитиниб
также ингибирует изоферменты CYP2A6
и CYP2E1
в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб повышает
концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств,
которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами.
Необходимо
соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными
средствами, являющимися субстратами изоферментов CYP2A6
и CYP2E1
и
тщательно контролировать возникновение НЛР.
Нельзя
полностью исключать риск индукции других PXR
(pregnane
X
receptor)
регулируемых ферментов, помимо CYP3A4.
Эффективность совместного введения оральных контрацептивов может быть
снижена.
Лекарственные
средства, являющиеся субстратами переносчиков
Церитиниб
не ингибирует апикальный эффлюксный переносчик MRP2, трансмембранные
переносчики в печени OATP1B1 или OATP1B3, трансмембранные переносчики
органических анионов в почках OAT1 и OAT3, или трансмембранные
переносчики органических катионов OCT1 или OCT2 в клинически значимых
концентрациях, поэтому клинически значимое ингибирование церитинибом
субстратов данных переносчиков в результате лекарственного
взаимодействия маловероятно. Церитиниб
ингибирует изоферменты интестинальный P-gp и БРРМЖ в клинически
значимых концентрациях. Поэтому церитиниб повышает концентрацию в
плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые
транспортируются данными белками. Необходимо соблюдать осторожность
при совместном применении с субстратами БРРМЖ (например,
розувастатином, топотеканом, сульфасалазином) и субстратами P-gp
(дигоксином, дабигатраном, колхицином, правастатином) и тщательно
контролировать возникновение НЛР.
Фармакодинамические
взаимодействия
При
применении церитиниба наблюдается удлинение интервала QT. Поэтому
следует с осторожностью применять церитиниб у пациентов, у которых
имеется или может развиться удлинение интервала QT, включая
пациентов, которые принимают антиаритмические препараты, например
антиаритмики I класса (такие как хинидин, прокаинамид, дизопирамид)
или III класса (такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид),
или другие лекарственные препараты, которые могут привести к
удлинению интервала QT, например астемизол, домперидон, дроперидол,
хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цисаприд
и моксифлоксацин. В случае комбинированной терапии с данными
препаратами показан мониторинг интервала QT.
Следует
по возможности избегать одновременного применения препарата Зикадиятм
и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в том числе
бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных»
кальциевых каналов, клонидин, дигоксин).
Взаимодействие
с пищей/напитками
Препарат Зикадиятм
рекомендуется принимать во время еды.
Биодоступность церитиниба повышается при
одновременном приеме препарата с пищей в зависимости от жирности
употребляемых продуктов. Пациенты, у которых развилось сопутствующее
заболевание и которые неспособны принимать препарат Зикадиятм
вместе с пищей, могут принимать препарат натощак в качестве
альтернативного метода терапии; при этом отказаться от приема пищи
следует за два часа до и через час после приема дозы. Пациенты не
должны переключаться между режимами приема препарата натощак и вместе
с пищей. Рекомендации по последующей коррекции дозы препарата
Зикадиятм
при выявлении НЛР. Максимальная допустимая доза при приеме натощак
составляет 450 мг.
Следует
предупредить пациента о необходимости избегать употребления
грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку, вследствие
ингибирования активности изофермента CYP3A в стенке кишечника,
возможно повышение биодоступности церитиниба.
Специальные
предупреждения
Гипергликемия
Следует
контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до
начала терапии препаратом Зикадиятм,
а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям.
При
необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую
терапию.
Во время беременности
или лактации
Отсутствуют
данные по применению препарата Зикадиятм
у беременных женщин. Исследования репродуктивной токсичности (в т.ч.
исследования влияния на эмбриофетальное развитие) у животных
недостаточны. Препарат Зикадиятм
не следует применять во время беременности за исключением случаев,
когда предполагаемая польза от применения для матери превышает
потенциальный риск для плода.
Неизвестно,
выделяется ли церитиниб с грудным молоком.
Нельзя
исключать риск для новорожденных детей/младенцев. Необходимо принять
решение отказаться от грудного вскармливания либо воздержаться от
лечения препаратом Зикадиятм,
принимая во внимание значимость пользы грудного вскармливания для
ребенка и применения препарата для матери
Женщинам
детородного возраста следует рекомендовать использовать очень
эффективный метод контрацепции во время приема препарата Зикадиятм
и до 3 месяцев после прекращения лечения.
Фертильность
Потенциальное
влияние препарата Зикадиятм
на фертильность мужчин и женщин неизвестно.
Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами
Препарат
Зикадиятм
оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортным
средством и использовать различные механизмы. Необходимо соблюдать
осторожность при управлении транспортным средством и использовании
различных механизмов, так как у пациентов могут наблюдаться
повышенная утомляемость или нарушения зрения.
Рекомендации
по применению
Режим
дозирования
Терапия
препаратом Зикадиятм
должна назначаться и контролироваться врачом с опытом применения
различных противораковых лекарственных препаратов.
Рекомендуемая
доза препарата Зикадиятм
составляет 450 мг.
Максимальная
рекомендуемая суточная доза составляет 450 мг.
Метод
и путь введения
Внутрь.
Частота
применения с указанием времени приема
Препарат Зикадиятм
следует принимать внутрь один раз в день ежедневно во время еды в
одно и то же время. Необходимо проглатывать их целиком, запивая
водой; не следует их разжевывать или измельчать. Для достижения
необходимого воздействия важно принимать препарат Зикадиятм
во время еды. Это может быть перекус или полноценный прием пищи.
Указания для пациентов, у которых развилось
сопутствующее заболевание, и которые не могут принимать препарат
Зикадиятм вместе с
пищей, см. в разделе «Лекарственные взаимодействия».
Длительность
лечения
Лечение
препаратом следует продолжать до тех пор, пока у пациента наблюдается
клинический эффект от проводимой терапии.
Если
рвота возникла во время приема очередной дозы препарата, не следует
принимать дополнительную дозу препарата, а следующую дозу принять
в соответствии
с предписанием.
Применение
препарата Зикадиятм
необходимо прекратить при непереносимости суточной дозы 150 мг.
Анализ
для определения ALK
Для
отбора пациентов с НМРЛ, положительным по ALK,
необходим точный и утвержденный метод анализа для определения ALK.
Перед
началом терапии лекарственным препаратом Зикадиятм
должен быть установлен статус НМРЛ, положительного по ALK.
Оценка НМРЛ, положительного по ALK,
должна проводиться лабораториями, квалифицированными для применения
конкретной используемой технологии.
Коррекция
дозы в связи с нежелательными явлениями
На
основании индивидуальных показателей безопасности и переносимости
проводимого лечения, может потребоваться временное прекращение
применения и/или снижение дозы препарата Зикадиятм.
Если снижение дозы требуется в связи с развитием какой-либо
нежелательной лекарственной реакции (НЛР), дозу препарата Зикадиятм
необходимо снижать ступенчато на 150 мг в сутки.
Следует применять
стандартные методы диагностики и лечения для как можно более раннего
выявления и купирования возможных НЛР.
Среди
пациентов, принимающих препарат Зикадиятм
в дозировке 450 мг
во время еды, у 10 %
пациентов наблюдалось нежелательное явление, требующее снижения по
меньшей мере одной дозы, а у 42 %
пациентов — нежелательное явление, требующее отмены по меньшей
мере одной дозы. Среднее время до первого снижения дозы по какой-либо
причине составило 8 недель.
В таблице 1 суммированы
рекомендации по временному прекращению, снижению дозы или прекращению
применения препарата Зикадиятм
при выявлении НЛР.
Таблица
1. Рекомендации по
коррекции дозы
препарата Зикадиятм
при выявлении НЛР
|
Критерий |
Режим |
|
Тошнота, |
Временно |
|
Повышение |
Временно |
|
Повышение |
Прекратить |
|
Развитие |
Прекратить |
|
Удлинение |
Временно |
|
Удлинение |
Прекратить |
|
Брадикардия* |
Временно Провести Если Если |
|
Брадикардия* |
Прекратить Если |
|
Устойчивая |
Временно Если |
|
Повышение |
Временно |
|
* |
Субстраты
изофермента CYP3A
Необходимо
избегать одновременного применения препарата Зикадиятм
с субстратами, в основном метаболизируемыми CYP3A или CYP3A, которые
имеют узкие терапевтические показатели (например, альфузозин,
амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин,
фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин симвастатин,
силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, алфетанил и сиролимус)
и по возможности следует использовать альтернативные лекарственные
средства, которые менее чувствительны к ингибированию CYP3A4. Если
это неизбежно, следует рассмотреть возможность снижения дозы для
совместного применения лекарственных препаратов, которые являются
субстратами CYP3A с узкими терапевтическими показателями.
Мощные
ингибиторы изофермента CYP3A
При
назначении препарата Зикадиятм
следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов
изофермента CYP3A.
Если одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A
необходимо, дозу препарата Зикадиятм
следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей
дозы, кратной 150 мг. Следует тщательно контролировать безопасность у
пациентов.
Если
необходима длительная совместная терапия мощным ингибитором CYP3A и
пациент хорошо переносит сниженную дозу, то дозу можно увеличить
снова при тщательном мониторинге безопасности для устранения
возможной недостаточности терапии.
При
прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу
препарата Зикадиятм
следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения
мощного ингибитора изофермента CYP3A4.
Особые
группы пациентов
Применение
у пациентов с нарушением функции почек
Не
требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с
нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.
Вследствие
отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением
функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при
применении препарата Зикадиятм
у пациентов данной категории.
Применение
у пациентов с нарушением функции печени
На
основании имеющихся данных препарат Зикадиятм
преимущественно выводится через печень. Следует проявлять особую
осторожность при лечении пациентов с тяжелым нарушение функции печени
и снизить дозу примерно на одну треть, округлив ее до ближайшей дозы
150 мг. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней
степеней тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
Применение
у пациентов в возрасте 65 лет и старше
Ограниченные
данные по эффективности и безопасности применения препарата Зикадиятм
у пациентов в возрасте 65 лет и старше позволяют предположить
отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов данной категории.
Данные
о применении препарата у пациентов старше 85 лет отсутствуют.
Меры,
которые необходимо принять в случае передозировки
О
случаях передозировки препарата у человека не сообщалось. В случае
передозировки следует начать соответствующее симптоматическое
лечение, основываясь на состоянии пациента, и проводить его до
разрешения симптомов.
Меры,
необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного
препарата
В случае пропуска дозы
пациент должен принять ее, если до приема следующей дозы остается
более 12 часов.
Указание
на наличие риска симптомов отмены
Не
применимо
Рекомендации
по обращению за консультацией к медицинскому работнику для
разъяснения способа применения лекарственного препарата
Пациенты
должны обратиться за консультацией к медицинскому работнику для
разъяснения способа применения лекарственного препарата.
Описание
нежелательных реакций, которые
проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует
принять в этом случае
Очень
часто
-
анемия
-
снижение
аппетита -
потеря
веса -
диарея5,
тошнота5,
рвота5,
боль в животе6,
запор, эзофагеальные нарушения7 -
сыпь10
-
повышенная
утомляемость13 -
отклонение
лабораторных показателей функции печени от нормы14,
повышение креатинина
Часто
-
гипергликемия,
гипофосфатемия -
нарушение
зрения1 -
перикардит2,
брадикардия3 -
пневмонит4
-
отклонения
биохимических показателей функции печени от нормы8 -
почечная
недостаточность11,
нарушение функции почек12 -
удлинение
интервала QT
на ЭКГ, -
повышение
активности липазы и амилазы -
гепатотоксичность9
Нечасто
-
панкреатит
Включая
случаи в пределах групповых терминов:
1
— Нарушение зрения (ухудшение зрения, нечеткость зрения, фотопсия,
плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения,
нарушение аккомодации, пресбиопия)
2
– Перикардит (выпот в полость перикарда, перикардит)
3
– Брадикардия (брадикардия, синусовая брадикардия)
4
– Пневмонит (интерстициальная болезнь легких, пневмонит)
5
– Частота возникновения этих отдельных НЛР со стороны ЖКТ
(диарея, тошнота, рвота) рассчитана на основе пациентов, принимающих
рекомендуемую дозу церитиниба 450 мг
во время еды.
6
– Боль в животе (боль в животе, боль в верхнем отделе живота,
неприятные ощущения в животе, неприятные ощущения в эпигастральной
области)
7
–
Эзофагеальные нарушения (диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная
болезнь, дисфагия)
8
— Отклонения биохимических показателей функции печени
от нормы
(нарушение функции печени, гипербилирубинемия)
9
– Гепатотоксичность (повреждение печени, обусловленное
действием лекарственного средства, холестатический гепатит,
гепатоцеллюлярное поражение печени, гепатотоксичность)
10
— Сыпь (сыпь, акнеформный дерматит, макуло-папулезная сыпь)
11
— Почечная недостаточность (острое повреждение почек, почечная
недостаточность)
12
— Нарушение функции почек (азотемия, нарушение функции почек)
13
– Повышенная утомляемость (повышенная утомляемость, астения)
14
— Отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы
(повышение активности АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы,
концентрации билирубина в крови, активности «печеночных»
трансаминаз, активности «печеночных» ферментов,
отклонения биохимических показателей функции печени от нормы,
повышение биохимических показателей функции печени, повышение уровня
щелочной фосфатазы в крови)
Пациенты
в возрасте 65 лет и старше
Профиль
безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше
является сходным с таковым у пациентов младше 65 лет. Данные по
безопасности у пациентов старше 85 лет отсутствуют.
Гепатотоксичность
У
менее чем 1 %
пациентов наблюдается параллельное повышение АЛТ или АСТ больше чем в
три раза от верхней границы нормы и общего билирубина более чем в два
раза от верхней границы нормы при нормальном уровне щелочной
фосфатазы. Увеличение кратности АЛТ от нормы наблюдается у 25 %
пациентов, получавших церитиниб. У 40,6 %
пациентов явления гепатотоксичности управлялись путем прерывания
терапии или снижения дозы препарата. До начала лечения, каждые 2
недели в течение первых трех месяцев и ежемесячно во время терапии в
дальнейшем рекомендуется контролировать лабораторные показатели
функции печени, включая активность АСТ, АЛТ, концентрацию общего
билирубина, с более частыми анализами при увеличении показателей 2-й,
3-й и 4-й степени. Необходимо контролировать у пациентов отклоненные
лабораторные показатели функции печени и управлять в соответствии с
рекомендациями.
Нежелательные
реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Наиболее
часто из желудочно-кишечных явлений отмечается возникновение диареи,
тошноты и рвоты. Частота и тяжесть нежелательных лекарственных
реакций со стороны желудочно-кишечного тракта были ниже у пациентов,
принимающих препарат Зикадиятм
в дозе 450 мг
во время еды, в сравнении с пациентами, принимающими препарат в
дозировке 450 мг
натощак.
Нежелательные
реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Удлинение
интервала QT
У
пациентов, принимающих церитиниб, наблюдается случаи удлинения
интервала QTc.
Данные явления требовуют снижения дозы или прерывания лечения у
пациентов и приводили к прекращению терапии пациентов.
Не
рекомендуется применять церитиниб у пациентов с врожденным синдромом
пролонгации интервала QT
или пациентов, принимающих препараты, способные вызывать удлинение
интервала QT.
Особую осторожность необходимо соблюдать при введении церитиниба у
пациентов с повышенным риском развития желудочковой тахикардии типа
«пируэт» во время лечения препаратом, вызывающим
удлинение интервала QT.
Необходимо
контролировать у пациентов удлинение интервала QT
и проводить лечение в соответствии с рекомендациями.
Брадикардия
Необходимо
тщательно оценивать применение сопутствующих лекарственных
препаратов, связанных с брадикардией. Лечение пациентов, у которых
развилась брадикардия, необходимо проводить в соответствии с
разделами «Способ применения и дозы» и «Особые
указания».
Интерстициальная
болезнь легких/пневмонит
У
пациентов, принимающих церитиниб, наблюдаются случаи развития
тяжелой, жизнеугрожающей или приводящей к смертельному исходу
интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита. Данные явления
требуют снижения дозы или прерывание лечения у пациентов или
приводили к прекращению терапии у пациентов. Следует проводить
мониторинг пациентов с легочными симптомами, указывающими на
интерстициальную болезнь легких/пневмонит. Необходимо исключить
другие возможные причины интерстициальной болезни легких/пневмонита.
Гипергликемия
У
пациентов, принимающих церитиниб, отмечаются случаи развития
гипергликемии (любой степени тяжести).
Данные явления требуют
снижения дозы или прерывания лечения у пациентов. Риск развития
гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих
глюкокортикостероиды. Следует контролировать концентрацию глюкозы в
сыворотке крови натощак до начала терапии препаратом церитинибом, а
также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям.
Следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.
При
возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к
медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в
информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности
лекарственных препаратов
РГП на
ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и
медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического
контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
Дополнительные
сведения
Состав
лекарственного препарата
Одна
капсула содержит
активное
вещество –
церитиниб 150 мг,
вспомогательные вещества:
целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза
низкозамещенная, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат,
кремния диоксид коллоидный безводный,
корпус
капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171),
черные чернила,
крышечка
капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171),
индиготин синий 2 (Е 132), черные чернила,
состав
чернил черных: шеллак глазурь 45 %, железа
оксид черный (Е 172), пропиленгликоль, аммония гидроксид 28 %.
Описание
внешнего вида, запаха, вкуса
Твердые
желатиновые капсулы размером 00 с непрозрачным белым корпусом с
радиальной черной надписью «NVR»
и непрозрачной синей крышечкой с радиальной черной надписью «LDK
150MG».
Содержимое
капсул — порошок от белого до почти белого цвета.
Форма выпуска и упаковка
По
10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки
полихлортрифторэтилен/поливинилхлорид
и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 5
контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на
казахском и русском языках помещают
в
пачку из картона. По 3 пачки в мультиупаковке.
Срок хранения
2 года
Не
применять по истечении срока годности!
Условия хранения
Хранить
в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 С.
Хранить
в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек
По
рецепту
Сведения
о производителе
Новартис
Фарма Штейн
АГ,
Швейцария
Шаффхаузерштрассе,
4332
Штейн
Держатель
регистрационного удостоверения
Новартис
Фарма АГ
Лихтштрассе
35, 4056 Базель, Швейцария
Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)
по качеству лекарственных средств от потребителей и
ответственной
за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства
Филиал
Компании «Новартис Фарма Сервисэз АГ» в Республике
Казахстан
050022
г. Алматы, ул. Курмангазы, 95
тел.:
+7 (727) 258-24-47
факс:
+7 (727) 244-26-51
адрес
электронной почты: drugsafety.cis@novartis.com
| Зикадия_ЛВ_каз.docx | 0.07 кб |
| Зикадия_ЛВ_рус.docx | 0.08 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Способ применения и дозировка Зикадия капсулы 150мг
Лечение препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Перед применением препарата у пациентов с НМРЛ следует определить наличие экспрессии ALK с использованием точного валидированного метода. Препарат следует принимать внутрь во время приема пищи один раз в день ежедневно в одно и то же время. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, их нельзя разжевывать или раздавливать. Рекомендованная доза составляет 450мг один раз в день. В случае пропуска приема дозы, ее следует принять немедленно, в случае, если до очередного приема осталось более 12 часов. В случае возникновения рвоты, не следует принимать дополнительную дозу препарата, а только следующую по схеме дозу. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 450мг. Лечение препаратом следует продолжать, пока наблюдается клинический эффект. Коррекция дозы: на основании индивидуальных показателей безопасности и переносимости, может потребоваться временное прекращение применения и/или снижение дозы препарата. Если снижение дозы требуется в связи с развитием нежелательных лекарственных реакций (НЛР), не перечисленных ниже, ежедневную дозу препарата необходимо снижать ступенчато на 150мг. Следует применять стандартные методы диагностики и лечения для как можно более раннего выявления и купирования возможных НЛР. Применение препарата необходимо прекратить при непереносимости однократной дозы 150мг, принятой вместе с пищей. Далее суммированы рекомендации по временному прекращению, снижению дозы или прекращению применения препарата при выявлении отдельных НЛР. Тяжелая или непереносимая тошнота, рвота или диарея, несмотря на оптимальную противорвотную или противодиарейную терапию — временно прекратить применение препарата до исчезновения симптомов, после и чего возобновить лечение препаратом в дозе, сниженной на 150мг. Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) с одновременным повышением концентрации общего билирубина не более чем в 2 раза выше ВГН — временно прекратить применение препарата до восстановления показателей АЛТ/АСТ до исходных значений или до значений, превышающих ВГН не более чем в 3 раза, после чего возобновить лечение препаратом в дозе, сниженной на 150мг. Повышение активности АЛТ и АСТ более чем в 3 раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации общего билирубин более чем в 2 раза выше ВГН (при отсутствии холестаза или гемолиза) — прекратить применение препарата. Развитие интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) или пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения препаратом — прекратить применение препарата. Удлинение интервала QTc более 500мсек как минимум на двух отдельных записях электрокардиограммы (ЭКГ) — временно прекратить применение препарата до восстановления исходных показателей или продолжительности интервала QTc менее 481мсек, после чего возобновить лечение препаратом в дозе, сниженной на 150мг. Удлинение интервала QTc более 500мсек или более чем на 60мсек от исходного значения и желудочковая тахикардия типа «пируэт» или полиморфная желудочковая тахикардия, или признаки/симптомы выраженной аритмии — прекратить применение препарата. Брадикардия (симптоматическая, тяжелой степени, клинически выраженная, требующая медицинского вмешательства) — временно прекратить применение препарата до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) 60уд/мин или выше. Провести оценку одновременно применяемых лекарственных препаратов, которые могут вызывать брадикардию, а также антигипертензивных препаратов. Если установлено влияние другого одновременно применяемого препарата и его применение прекращено или произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или достижения ЧСС 60уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом в прежней дозе. Если влияние другого одновременно применяемого препарата на развитие брадикардии не установлено и его применение не прекращено или не произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или достижения ЧСС 60уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом в дозе, сниженной на 150мг. Брадикардия (жизнеугрожающая, требующая неотложного медицинского вмешательства) — прекратить применение препарата, если влияние других одновременно применяемых лекарственных препаратов на развитие брадикардии не установлено. Если установлено влияние другого одновременно применяемого препарата и его применение прекращено или произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или увеличения ЧСС до 60уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом в дозе, сниженной на 150мг, с более частым контролем состояния. Устойчивая гипергликемия более 250мг/л (13,9ммоль/л), не поддающаяся коррекции оптимально гипогликемической терапией — временно прекратить применение препарата до достижения адекватного контроля гликемии, затем возобновить применение в дозе, сниженной на 150мг. Если адекватного контроля гликемии достичь не удается, следует прекратить применение препарата. Повышение уровня липазы или амилазы до 3-ей степени и более (согласно стандартным терминологическим критериям оценки нежелательных явлений Национального института онкологии США, NCI СТСАЕ) — временно прекратить применение препарата до восстановления показателей активности липазы или амилазы до 1 степени и менее, после чего возобновить лечение препаратом в дозе, сниженной на 150мг. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A: при применении препарата следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Если одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A необходимо, дозу препарата Зикадия следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей, кратной 150мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A. Пациенты с нарушением функции почек: не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории. Пациенты с нарушением функции печени: не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Данное утверждение основывается на данных фармакокинетики препарата после однократного приема и данных фармакокинетического моделирования на основе физиологии, не прогнозирующих изменения экспозиции в стационарном состоянии. Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше): ограниченные данные по эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше позволяют предположить отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов данной категории. Отсутствуют доступные данные о применении препарата у пациентов в возрасте старше 85 лет.
Фармакологическое действие
Церитиниб — высокоселективный и мощный ингибитор киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase — ALK) для применения внутрь. Церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo. Транслокация гена ALK определяет экспрессию образующегося гибридного белка и, как следствие, аберрации в сигнальной системе ALK при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ партнером транслокации ALK является ген EML4; это приводит к образованию гибридного белка EML4-ALK, содержащего домен протеинкиназы ALK, слитого с N-концевой частью EML4. Церитиниб демонстрирует эффективность в отношении активности EML4-ALK киназы в клеточной линии НМРЛ (Н2228), приводя к ингибированию клеточной пролиферации in vitro и регрессии опухолей клеточной линии Н2228, полученных ксенотрансплантацией у мышей и крыс. Фармакодинамика: было показано, что церитиниб дозозависимо ингибирует активность ALK-киназы и ALK- опосредованную передачу сигналов в линии клеток Karpas 299 (клеточная линия лимфомы) и Н2228 (клеточная линия рака легкого). Ингибирующий эффект церитиниба приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток in vitro и регрессии опухоли in vivo у мышей и крыс на моделях ксенотрансплантата. Церитиниб ингибирует активность ALK- киназы приблизительно в 20 раз мощнее, чем кризотиниб, при оценке ферментативного ингибирования активности ALK-киназы (50% ингибирующая концентрация (ИК50) при ингибировании ALK составляет 0,15нмоль для церитиниба и 3нмоль для кризотиниба). Из киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал еще только 2 другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из панели его активность была в 500 раз меньше по сравнению с таковой в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень селективности. В фармакодинамическом исследовании применения однократной дозы и исследовании эффективности многократной дозы на опухолевых моделях лимфомы Karpas 299 и рака легкого Н2228 было показано, что для достижения регресса опухоли может потребоваться снижение передачи сигнала ALK на 60% — 80%. Фармакокинетика: максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) церитиниба достигалась приблизительно через 4-6 часов после однократного применения внутрь. Всасывание после применения внутрь оценивалось как более 25% на основании процентного содержания метаболита в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не установлена. Ежедневный прием церитиниба внутрь приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней, которое остается стабильным и далее со средним геометрическим соотношением кумуляции 6,2 после 3 недель ежедневного приема. После приема внутрь натощак однократной дозы церитиниба его плазменная экспозиция, представленная Cmax и AUClast, повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 750мг. Напротив, после ежедневного повторного приема концентрация перед приемом очередной дозы (Cmin) повышалась в большей степени, чем пропорционально дозе. Влияние пищи на всасывание. Системная экспозиция церитиниба повышается при приеме с пищей. Значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) AUCinf церитиниба было на 58% и 73% выше (Cmax приблизительно на 43% и 41% выше) у здоровых пациентов, при одновременном однократном приеме 500мг церитиниба с пищей с низким (330 Ккал и 9 грамм жира) и высоким содержанием жира (1000 Ккал и 58 грамм жира) соответственно, в сравнении с приемом натощак. По данным исследования подбора дозы с участием пациентов, принимающих церитиниб в суточной дозе 450мг или 600мг с пищей (приблизительно 100-500 калорий и 1,5-15 г жира), и пациентов, принимающих церитиниб в суточной дозе 750мг натощак, не обнаружено клинически значимой разницы в системной экспозиции равновесного состояния церитиниба для групп пациентов (N=36), принимающих церитиниб в дозе 450мг с пищей, в сравнении с пациентами (N=31), принимающими церитиниб в дозе 750мг натощак. Отмечалось незначительное снижение равновесного состояния показателей AUC (Доверительный Интервал [ДИ] 90%) на 4% (-13%, 24%) и Cmax (90% ДИ) на 3% (-14%, 22%). В то же время, показатели AUC (90% ДИ) и Cmax (90% ДИ) в группе пациентов (N=30), принимающих церитиниб в дозе 600 мг с пищей, снизились на 24% (3%, 49%) и 25% (4%, 49%) соответственно в сравнении с группой пациентов, принимающих церитиниб в дозе 750мг натощак. Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата составляет 450мг внутрь во время приема пищи один раз в день. Связь с белками плазмы крови человека in vitro имеет дозозависимый характер от 50нг/мл до 10000нг/мл и составляет около 97%. Объем распределения (Vd/F) составил 4230л у пациентов после приема внутрь натощак однократной дозы 750мг препарата. Кроме того, церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах, по сравнению с плазмой крови, со средним соотношением in vitro кровь/плазма 1,35. Исследования in vitro подтверждают, что церитиниб является субстратом Р-гликопротеина (Р-ГП), но не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein — BCRP) или белка множественной лекарственной резистентности 2 (multi-resistance protein 2 — MRP2). Кажущаяся пассивная проницаемость для церитиниба in vitro была определена как низкая. У крыс церитиниб проникал через интактный гематоэнцефалический барьер с соотношением AUCinf головной мозг/плазма крови около 15%. Отсутствуют данные по соотношению экспозиции головной мозг/плазма крови у человека. In vitro исследования демонстрируют, что изофермент CYP3A является основным изоферментом, вовлеченным в метаболический клиренс церитиниба. После приема внутрь натощак однократной дозы 750мг церитиниб является основным циркулирующим компонентом (82%) в плазме крови у человека. В общей сложности было обнаружено 11 метаболитов, циркулирующих в плазме крови, средний вклад в радиоактивность по AUC которых составил менее 2,3% для каждого метаболита. Основными путями биотрансформации, обнаруженными у здоровых добровольцев являются монооксигенация, О-дезалкилирование и N-формилирование. Вторичными путями биотрансформации с участием первичных продуктов биотрансформации являются глюкуронирование и дегидрогенизация. Дополнительно наблюдалось присоединение тиольной группы к О-дезалкилированному церитинибу. После приема внутрь натощак однократной дозы церитиниба кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови (Т1/2), рассчитанный как среднее геометрическое, варьировал от 31 до 41 часа у пациентов в диапазоне доз от 400 до 750мг. Средний геометрический показатель кажущегося клиренса (CL/F) церитиниба был ниже в равновесном состоянии (33,2л/ч) после ежедневного приема внутрь в дозе 750мг, чем после однократного приема в дозе 750мг (88,5л/ч), предполагается таким образом, что церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени. Основным путем выведения церитиниба и его метаболитов является выведение через кишечник. Экскреция с фекалиями составляла 91% вводимой пероральной дозы, при этом 68% дозы выделялось в виде неизменного церитиниба. Только 1,3% принятой внутрь дозы выводится почками. Влияние возраста, пола и расы: популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба. Пациенты с нарушением функции печени: влияние на фармакокинетику после приема внутрь натощак однократной дозы 750мг церитиниба оценивали у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой (N = 8), средней (N = 7) или тяжелой (N = 7) степеней (класс A, B и C по шкале Чайлд-Пью соответственно) и нормальной функцией печени (N = 8). Средний геометрический показатель системного воздействия (AUCinf) церитиниба был увеличен на 18% и 2% у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы не требуется пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степеней. Средний геометрический показатель системного воздействия (AUCinf) церитиниба был увеличен на 66% у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Тем не менее, равновесное состояние показателя AUC церитиниба, которое было рассчитано с помощью физиологического фармакокинетического моделирования, оказалось схожим у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени и у пациентов с нормальной функцией печени. Основываясь на выводах моделирования в стационарных условиях, у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени корректировка дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек: применение церитиниба у пациентов с нарушением функции почек не изучалось. Тем не менее, доступные данные свидетельствуют о незначительном выведении церитиниба почками (1,3% от однократной принятой внутрь дозы). При популяционном фармакокинетическом анализе 345 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 до 90мл/мин), 82 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 до 60мл/мин) и 546 пациентов с нормальной функцией почек (КК более 90мл/мин) во всех группах были продемонстрированы сходные значения экспозиции. Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степеней тяжести коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30мл/мин) не были включены в клинические исследования. Электрокардиография сердца: потенциал удлинения интервала QT для церитиниба оценивался в 7 клинических исследованиях препарата. Для оценки влияния церитиниба на QT интервал у 925 пациентов были собраны последовательные записи электрокардиограммы (ЭКГ) после приема внутрь натощак однократной дозы 750мг препарата Зикадия и в равновесном состоянии. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc более 500мсек было выявлено у 12 пациентов (1,3%). У 58 пациентов (6,3%) отмечалось удлинение интервала QTc на более 60мсек от исходного значения. Анализ среднего значения данных интервала QTc при средней равновесной концентрации по результатам клинического исследования III фазы показал, что на фоне применения церитиниба в дозе 750мг натощак верхняя граница увеличения длительности интервала QTc составляет 15,3мсек (при двустороннем 90% доверительном интервале (ДИ)). Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.
Побочное действие Зикадия капсулы 150мг
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), описанные ниже, отражают применение препарата в дозе 750мг один раз в день натощак у 925 пациентов с ALK- положительным распространенным НМРЛ по данным 7 клинических исследований, включая 2 рандомизированных, активно контролируемых. III фазы. Средняя длительность лечения препаратом в дозе 750мг натощак составила 44,9 недель (от 0,1 до 200,1 недель). Необходимость снижения дозы препарата возникла у 62,2% пациентов, а во временном прерывании терапии — у 74,8% пациентов. Частота нежелательных явлений (НЯ), потребовавших отмены препарата, составила 12,1%. Среди НЯ, приводивших к отмене препарата Зикадия, чаще всего (более 0,5%) отмечались пневмония (0,6%) и дыхательная недостаточность (0,6%). Следующие НЛР отмечались у пациентов, принимающих препарат в дозе 750мг натощак с частотой более 10%: диарея, тошнота, рвота, отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенная утомляемость, боль в животе, снижение аппетита, снижение массы тела, запор, повышение концентрации креатинина в крови, кожная сыпь, анемия, эзофагеальные нарушения. Тяжелые НЛР (3-4 степени тяжести) отмечались у пациентов принимающих препарат в дозе 750мг натощак с частотой более 5%: отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенная утомляемость, рвота, гипергликемия, тошнота, диарея. В исследовании подбора дозы у пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ, как получавших, так и не получавших лечение, общий профиль безопасности препарата, в рекомендуемой дозе 450мг при приеме совместно с пищей (N = 89) соответствовал профилю безопасности препарата Зикадия в дозе 750мг при приеме натощак (N = 90), за исключением снижения желудочно-кишечных НЛР, при достижении сопоставимой эффективности. Частота и тяжесть НЛР желудочно-кишечного тракта (диарея 56%, тошнота 45%, рвота 35%; 1,1% — НЛР 3-4 степени тяжести) были снижены у пациентов, получавших препарат в дозе 450мг при приеме совместно с пищей, по сравнению с дозой 750мг при приеме натощак (диарея 76%, тошнота 50%, рвота — 56%; 12% — НЛР 3-4 степеней тяжести). При приеме препарата в дозе 450мг совместно с пищей у 10% пациентов было зарегистрировано как минимум одно неблагоприятное событие, требующее снижения дозы, и у 42% пациентов было зарегистрировано как минимум одно неблагоприятное событие, которое требовало прерывания приема исследуемого препарата. Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении препарата в дозе 750мг натощак в 7 клинических исследованиях (N=925). Частота отдельных желудочно-кишечных НЛР (диарея, тошнота и рвота) основана на данных пациентов, получавших дозу 450мг один раз в день совместно с пищей (N = 89). НЛР перечислены в соответствии с классификацией MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения частоты. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, но менее 1/10); нечасто (более 1/1000, но менее 1/100); редко (более 1/10000, но менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — анемия (3-4 степени тяжести). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — гипергликемия, гипофосфатемия. снижение аппетита (3-4 степени тяжести). Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения. Нарушения со стороны сердца: часто — перикардит, брадикардия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — пневмонит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, эзофагеальные нарушения; часто — диарея (3-4 степени тяжести), боль в животе (3-4 степени тяжести); нечасто — панкреатит, запор (3-4 степени тяжести), эзофагеальные нарушения (3-4 степени тяжести). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, гепатотоксичность; нечасто — гепатотоксичность (3-4 степени тяжести). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; нечасто — кожная сыпь (3-4 степени тяжести). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность, нарушение функции почек; нечасто — почечная недостаточность (3-4 степени тяжести), нарушение функции почек (3-4 степени тяжести). Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость; часто — повышенная утомляемость (3-4 степени тяжести). Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто — отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, снижение массы тела, повышение концентрации креатинина; часто — снижение массы тела (3-4 степени тяжести), удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности липазы, повышение активности амилазы; нечасто — повышение концентрации креатинина (3-4 степени тяжести). Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). 168 пациентов (18,2%) из 925 в возрасте 65 лет и старше принимали препарат в 7 клинических исследованиях. Профиль безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше был сходным с таковым у пациентов младше 65 лет. Отсутствуют данные по безопасности применения препарата у пациентов старше 85 лет. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Имеются ограниченные данные о случаях передозировки препарата у человека. В случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.
Взаимодействие Зикадия капсулы 150мг
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию церитиниба в плазме крови. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A. У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 450мг натощак церитиниба с кетоконазолом (200мг 2 раза в день в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента СУР3А/Р-ГП, приводило к 2,9 и 1,2-кратному повышению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Согласно результатам моделирования, равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200мг два раза в день в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба в монотерапии. Следует избегать одновременного применения препарата и мощных ингибиторов изофермента CYP3A. При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но, не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу препарата следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей, кратной 150мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A. Ингибиторы Р-гликопротеина: основываясь на данных in vitro, церитиниб является субстратом переносчика Р-гликопротеина (Р-ГП). В случае применения препарата с лекарственными средствами, ингибирующими Р-ГП, возможно повышение концентрации церитиниба. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами P-ГП и тщательно отслеживать развитие НЛР. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию церитиниба в плазме крови. Мощные индукторы изофермента CYP3A и Р-гликопротеина: у здоровых добровольцев одновременное однократное применение 750мг натощак церитиниба с рифампицином (600мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента СУР3А/Р-ГП, приводило к 70% и 44% снижению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Одновременное применение препарата с мощными индукторами изофермента СУР3А/Р-ГП снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но, не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами Р-ГП. Лекарственные средства, концентрацию которых может изменять церитиниб. Субстраты изоферментов CYP3A и CYP2C9. Основываясь на данных in vitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдалось также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A. Cmax церитиниба в равновесном состоянии при его применении в дозе 750мг ежедневно натощак может превышать константу ингибирования для изоферментов CYP3A и CYP2C9, что позволяет предположить способность церитиниба ингибировать клиренс других лекарственных средств, в клинически значимых концентрациях метаболизирующихся этими изоферментами. Может потребоваться снижение дозы лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP3A и CYP2C9. Следует избегать одновременного применения препарата с известными субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом (в т.ч. астемизол, цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус) и известными субстратами изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (в т.ч. фенитоин и варфарин). Субстраты изоферментов CYP2A6 и CYP2E1: основываясь на данных in vitro, церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изоферментов CYP2A6 и CYP2E1 и тщательно контролировать возникновение НЛР. Эффективность контрацептивных средств, принимаемых внутрь, может быть снижена при одновременном применении с церитинибом. Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков: основываясь на данных in vitro, церитиниб не ингибирует апикальные эффлюксные переносчики MRP2, трансмембранные переносчики в печени ОАТР1В1 или ОАТР1В3, трансмембранные переносчики органических анионов в почках ОАT1 и ОАТ3, или трансмембранные переносчики органических катионов ОСT1 или ОСТ2 в клинически значимых концентрациях, поэтому клинически значимое ингибирование церитинибом субстратов данных переносчиков в результате лекарственного взаимодействия маловероятно. Также, основываясь на данных in vitro, предполагается, что в клинически значимых концентрациях церитиниб может ингибировать BCRP и Р-ГП в стенке кишечника. В связи с тем, что церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами BCRP и Р-ГП, следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств, являющимися субстратами BCRP (розувастатин, топотекан, сульфасалазин) и Р-ГП (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), и тщательно контролировать возникновение НЛР. Фармакодинамическое взаимодействие. В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, а также у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса I (хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) или другие препараты, удлиняющие интервал QT, такие как астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. Следует тщательно контролировать продолжительность интервала QT у пациентов данной категории. Лекарственные средства, влияющие на уровень pH желудочного сока. Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н2 — гистаминовых рецепторов, антацидные средства) могут изменять растворимость церитиниба и снижать его биодоступность, т.к. отмечалась зависимость растворимости от уровня pH, при этом происходит уменьшение растворимости церитиниба с увеличением pH in vitro. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев (N=22) при одновременном применении 750 мг церитиниба однократно натощак и эзомепразола (ингибитора протонного насоса) в дозе 40мг ежедневно в течение 6 дней отмечалось снижение экспозиции церитиниба (AUCinf и Cmax снижались до 76% и 79%, соответственно). Однако одновременное применение 750мг церитиниба однократно натощак с ингибитором протонного насоса в течение 6 дней в подгруппе пациентов клинического исследования предполагает меньшее влияние на экспозицию церитиниба в сравнении со здоровыми добровольцами. Так было отмечено снижение AUC (90 % ДИ) на 30% (0%, 52%) и Cmax (90% ДИ) на 25% (5%, 41%). При этом не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба в равновесном состоянии при его приеме один раз в сутки. Это также подтверждает анализ в подгруппах, основанный на данных трех клинических исследований (N более 400) с участием пациентов как получавших ингибиторы протонного насоса, так и не получавших, продемонстрировавший схожую экспозицию в равновесном состоянии, а также клиническую эффективность и безопасность. Взаимодействие с пищей/напитками: препарат следует принимать внутрь во время приема пищи. Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приеме препарата с пищей. Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.
Особые указания
Гепатотоксичность: в клинических исследованиях у 1,1% пациентов, принимавших препарат, наблюдались случаи развития гепатотоксичности. Повышение активности АЛТ тяжелой степени (3-4 степеней тяжести) наблюдалось у 25% пациентов, принимавших препарат. По данным клинических исследований у менее 1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 3 раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН при показателях активности щелочной фосфатазы в пределах нормы. В большинстве случаев данные изменения были обратимы при прерывании терапии и/или снижении дозы препарата. В нескольких случаях потребовалась отмена препарата. До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность ACT, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности «печеночных» трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей. Интерстициальная болезнь легких (ИЗЛ)/пневмонит: в клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат, наблюдались случаи развития тяжелой, жизнеугрожающей или приводящей к смертельному исходу интерстициальной болезни легких/пневмонита. Большинство случаев тяжелых, жизнеугрожающих состояний разрешалось или же течение их улучшалось при отмене препарата. Следует контролировать состояние пациента с целью выявления симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ и/или пневмонита. При выявлении ИЗЛ и/или пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения следует исключить другие возможные причины развития ИЗЛ и/или пневмонита и прекратить применение препарата. Удлинение интервала QT: в клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, которое может приводить к желудочковой тахиаритмии (например, к желудочковой тахикардии типа «пируэт») или внезапной смерти. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc более 500мсек было выявлено у 12 пациентов (1,3%), у 6 из которых отмечалось увеличение интервала QTc более 450мсек от исходного значения. У 58 пациентов (6,3%) отмечалось удлинение интервала QTc более чем на 60мсек от исходного значения. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб вызывает дозозависимое удлинение интервала QTc. Следует избегать применения препарата у пациентов с синдромом врожденного удлинения QT, а также соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калия) у пациентов данной категории. По клиническим показаниям при возникновении рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение препарата при удлинении интервала QTc более 500мсек или более чем на 60мсек от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени. Необходимо временно прекратить применение препарата у пациентов с удлинением интервала QTc более 500мсек до восстановления исходных значений или до уменьшения длины интервала QTc менее 481мсек по данным, по крайней мере, двух ЭКГ, а затем возобновить применение препарата в дозе, сниженной на 150мг. Брадикардия: в клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат, наблюдались случаи развития брадикардии. Следует по возможности избегать одновременного применения препарата Зикадия и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление (АД). При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей) необходимо временно прекратить применение препарата до их исчезновения или до восстановления ЧСС до 60уд/мин и более, оценить влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу препарата Зикадия. Следует прекратить применение препарата Зикадия в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако если установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60уд/мин и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов или после их отмены возобновить лечение препаратом Зикадия в дозе, сниженной на 150мг, с более частым контролем состояния. Желудочно-кишечная токсичность: диарея, тошнота и рвота были зарегистрированы в исследовании подбора дозы у 74,2% из 89 пациентов, получавших препарат в рекомендуемой дозе 450мг при приеме совместно с пищей. Данные НЛР в 49,4% случаях были событиями 1 степени тяжести. У одного пациента (1,1%) наблюдалась диарея 3 степени тяжести. Семи пациентам (7,9%) потребовалось временное прекращение применения лекарственного препарата из-за диареи или тошноты. Ни один пациент не нуждался в снижении дозы или приостановлении лечения препаратом из-за диареи, тошноты или рвоты. Необходимо контролировать состояние пациента и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно прекратить применение или снизить дозу препарата. Если рвота возникла во время приема очередной дозы препарата, не следует принимать дополнительную дозу препарата, а следующую дозу принять в соответствии с предписанием. Гипергликемия: в клинических исследованиях менее чем у 10% пациентов, принимавших препарат, отмечались случаи развития гипергликемии (любой степени тяжести). У 5,4% пациентов отмечалось развитие гипергликемии 3-й и 4-й степеней тяжести. Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды. Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии препаратом, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям. При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию. Повышение активности липазы и/или амилазы. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат, зарегистрированы случаи увеличения активности липазы и/или амилазы. Следует контролировать активность липазы и амилазы до и во время терапии препаратом в соответствии с клиническими показаниями. Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами: препарат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Учитывая возможность развития некоторых НЛР при применении препарата (повышенная утомляемость, нарушения зрения), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK).
Одна капсула содержит: действующее вещество: церитиниб — 150,00мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.
Повышенная чувствительность к церитинибу или любому из вспомогательных веществ. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана). Беременность и период грудного вскармливания. С осторожностью: следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степеней, синдромом врожденного удлинения QT, удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, препараты, способные вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин, дигоксин); у пациентов с гипергликемией, сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды; при одновременном применении с мощными ингибиторами и индукторами изофермента СУР3А/Р-ГП; при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на уровень pH желудочного сока. Беременность: данных по применению препарата у беременных женщин недостаточно. Исследования репродуктивной токсичности (в т.ч. исследования влияния на эмбриофетальное развитие) у животных показали отсутствие фетотоксического или тератогенного действия церитиниба в период органогенеза; однако экспозиция церитиниба в плазме крови матери была несколько ниже экспозиции, наблюдаемой при применении у пациенток вне беременности в рекомендуемых для человека дозах. Потенциальный риск у человека неизвестен. Период грудного вскармливания: неизвестно, выделяется ли церитиниб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко у человека и вследствие возможного развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у новорожденных детей/младенцев, следует прекратить грудное вскармливание, либо прекратить лечение препаратом, принимая во внимание значимость его применения для матери. Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом: пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции (методы, которые приводят менее чем к 1% беременности) во время лечения препаратом и в течение 3 месяцев после прекращения лечения. Инфертильность: формальные доклинические исследования потенциального влияния церитиниба на фертильность не проводились. Потенциальное влияние препарата на фертильность мужчин и женщин неизвестно.
Мы обеспечиваем оптимальные условия для приобретения медикаментов. Оплатить заказ можно удобным для Вас способом.
Взвешенная ценовая политика позволяет нам предлагать медпрепараты по выгодным ценам. Льготным категориям покупателей мы предоставляем скидку. По сниженным ценам продаются лекарства, чей срок годности истекает. Скидка по количеству приобретенных медикаментов обсуждается с менеджером индивидуально.
Для уточнения всех данных с покупателем связывается наш менеджер в оперативном порядке. гарантирует индивидуальный подход в обслуживании, оперативность обработки поступающих заявок, удобство оформления заказа.
Инструкция по применению Зикадия капсулы 150мг N150
Противоопухолевый препарат
Форма выпуска
капсулы
Показания к применению
Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK).
Рекомендации по применению
Для приема внутрь.
Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приеме препарата с пищей.
Рекомендуемая доза — 450 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза составляет 450 мг/сут.
Лечение следует продолжать пока наблюдается клинический эффект.
При развитии побочных реакций требуется коррекция дозы.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Побочные действия
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — анемия (3-4 степени тяжести).
Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела; часто — гипергликемия, гипофосфатемия, снижение аппетита (3-4 степени тяжести), снижение массы тела (3-4 степени тяжести).
Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения (ухудшение зрения, нечеткость зрения, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопия).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — перикардит, брадикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны дыхательной системы: часто — пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, эзофагеальные нарушения; часто — диарея (3-4 степени тяжести), боль в животе (3-4 степени тяжести); нечасто — панкреатит, запор (3-4 степени тяжести), эзофагеальные нарушения (3-4 степени тяжести), повышение активности липазы, повышение активности амилазы.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, гепатотоксичность; нечасто — гепатотоксичность (3-4 степени тяжести).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; нечасто — кожная сыпь (3-4 степени тяжести).
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — повышение концентрации креатинина; часто — почечная недостаточность, нарушение функции почек; нечасто — почечная недостаточность (3-4 степени тяжести), нарушение функции почек (3-4 степени тяжести), нечасто — повышение концентрации креатинина (3-4 степени тяжести).
Общие реакции: очень часто — повышенная утомляемость; часто — повышенная утомляемость (3-4 степени тяжести).
Лекарственное взаимодействие
У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 450 мг натощак церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента СYР3А/Р-гликопротеина, приводило к 2.9 и 1.2-кратному увеличению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба в качестве монотерапии. Согласно результатам моделирования, равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба при монотерапии. Следует избегать одновременного применения церитиниба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A. При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу церитиниба следует снизить примерно на 1/3, округлив ее до ближайшей, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу церитиниба следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.
При применении церитиниба с лекарственными средствами, ингибирующими Рgp, возможно повышение концентрации церитиниба. При данной комбинации требуется осторожность и контроль побочных реакций.
У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 750 мг натощак церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента СYР3А/Рgp, приводило к 70 % и 44 % снижению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба при монотерапии. Одновременное применение церитиниба с мощными индукторами изофермента СYР3А/Рgp снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами Рgp.
Основываясь на данных in vitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдалось также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A. Cmax церитиниба в равновесном состоянии при его применении в дозе 750 мг ежедневно натощак может превышать константу ингибирования для изоферментов CYP3A и CYP2C9, что позволяет предположить способность церитиниба ингибировать клиренс других лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами. Может потребоваться снижение дозы лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP3A и CYP2C9. Следует избегать одновременного применения с известными субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом (в т.ч. астемизол, цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус) и известными субстратами изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (в т.ч. фенитоин и варфарин).
Основываясь на данных in vitro, церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. При данных комбинациях необходима осторожность и тщательный контроль побочных реакций.
Эффективность контрацептивных средств, принимаемых внутрь, может быть снижена при одновременном применении с церитинибом.
Основываясь на данных in vitro, предполагается, что в клинически значимых концентрациях церитиниб может ингибировать BCRP и Рgp в стенке кишечника. При комбинациях с лекарственныыми средствами, являющимися субстратами BCRP(розувастатин, топотекан, сульфасалазин) и Рgp (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) необходима осторожность при одновременном применении и тщательный контроль побочных реакций.
В клинических исследованиях наблюдались случаи удлинения интервала QTc при приеме церитиниба, поэтому необходима осторожность при применении церитиниба у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса I (хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) или другие препараты, удлиняющие интервал QT, такие как астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. Следует тщательно контролировать продолжительность интервала QT у пациентов данной категории.
Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонного насоса, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, антацидные средства) могут изменять растворимость церитиниба и снижать его биодоступность, т.к. отмечалась зависимость растворимости от уровня pH, при этом происходит уменьшение растворимости церитиниба с увеличением pH in vitro. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев (n=22) при одновременном применении 750 мг церитиниба однократно натощак и эзомепразола (ингибитора протонового насоса) в дозе 40 мг ежедневно в течение 6 дней отмечалось снижение экспозиции церитиниба (AUCinf и Cmax снижались до 76 % и 79 % соответственно). Однако одновременное применение 750 мг церитиниба однократно натощак с ингибитором протонового насоса в течение 6 дней в подгруппе пациентов клинического исследования предполагает меньшее влияние на экспозицию церитиниба в сравнении со здоровыми добровольцами. Так было отмечено снижение AUC (90% ДИ) на 30% (0%, 52%) и Cmax (90% ДИ) на 25% (5%, 41%). При этом не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба в равновесном состоянии при его приеме 1 раз/сут. Это также подтверждает анализ в подгруппах, основанный на данных трех клинических исследований (n>400) с участием пациентов как получавших ингибиторы протонового насоса, так и не получавших, продемонстрировавший схожую экспозицию в равновесном состоянии, а также клиническую эффективность и безопасность.
Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.
Особые указания
Проявления гепатотоксичности, как правило, обратимы при прерывании терапии и/или снижении дозы церитиниба; иногда может потребоваться его отмена.
До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность ACT, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности печеночных трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей.
Большинство случаев тяжелых, жизнеугрожающих состояний пневмонита разрешалось или же течение их улучшалось при отмене церитиниба. Следует контролировать состояние пациента с целью выявления симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ и/или пневмонита. При выявлении ИЗЛ и/или пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения следует исключить другие возможные причины развития ИЗЛ и/или пневмонита и прекратить применение церитиниба.
Следует избегать применения церитиниба у пациентов с синдромом врожденного удлинения QT, а также соблюдать осторожность при применении у пациентов с удлинением интервала QT, в т.ч. в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калия) у пациентов данной категории.
По клиническим показаниям при возникновении рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение церитиниба при удлинении интервала QTc> 500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени. Необходимо временно прекратить применение церитиниба у пациентов с удлинением интервала QTc> 500 мсек до восстановления исходных значений или до уменьшения длины интервала QTc< 481 мсек по данным по крайней мере двух ЭКГ, а затем возобновить применение церитиниба в дозе, сниженной на 150 мг.
Следует по возможности избегать одновременного применения церитиниба и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в т.ч. бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и АД. При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей) необходимо временно до их исчезновения или до восстановления ЧСС до 60 уд./мин и более, оценить влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу церитиниба. Следует отменить церитиниб в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако если установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо временно отменить церитиниб до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд./мин и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов или после их отмены возобновить лечение церитинибом в дозе, сниженной на 150 мг, с более частым контролем состояния.
Следует контролировать состояние пациента и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно отменить церитиниб или снизить его дозу.
Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих ГКС. Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии церитинибом, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям. При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.
Следует контролировать активность липазы и амилазы до и во время терапии церитинибом в соответствии с клиническими показаниями.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Церитиниб оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций при применении церитиниба (повышенная утомляемость, нарушения зрения), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами.
Условия отпуска
Отпускается по рецепту
Действие
Ингибитор киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) для применения внутрь. Церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo. Транслокация гена ALK определяет экспрессию образующегося гибридного белка и, как следствие, аберрации в сигнальной системе ALK при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ партнером транслокации ALK является ген EML4; это приводит к образованию гибридного белка EML4-ALK, содержащего домен протеинкиназы ALK, слитого с N-концевой частью EML4. Церитиниб демонстрирует эффективность в отношении активности EML4-ALK-киназы в клеточной линии НМРЛ (Н2228), приводя к ингибированию клеточной пролиферации in vitro и регрессии опухолей клеточной линии Н2228, полученных ксенотрансплантацией у мышей и крыс.
Церитиниб дозозависимо ингибирует активность ALK-киназы и ALK-опосредованную передачу сигналов в линии клеток Karpas 299 (клеточная линия лимфомы) и Н2228 (клеточная линия рака легкого). Ингибирующий эффект церитиниба приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток in vitro и регрессии опухоли in vivo у мышей и крыс на моделях ксенотрансплантата. Церитиниб ингибирует активность ALK-киназы приблизительно в 20 раз мощнее, чем кризотиниб, при оценке ферментативного ингибирования активности ALK-киназы (50% ингибирующая концентрация (IC50) при ингибировании ALK составляет 0.15 нмоль для церитиниба и 3 нмоль для кризотиниба). Из киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал еще только 2 другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из панели его активность была в 500 раз меньше по сравнению с таковой в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень селективности. В фармакодинамическом исследовании применения однократной дозы и исследовании эффективности многократной дозы на опухолевых моделях лимфомы Karpas 299 и рака легкого Н2228 было показано, что для достижения регресса опухоли может потребоваться снижение передачи сигнала ALK на 60-80%.
Фармакокинетика
После однократного приема внутрь Cmax церитиниба в плазме крови достигалась приблизительно через 4-6 ч. Всасывание оценивалось как >25% на основании процентного содержания метаболита в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не установлена. Ежедневный прием церитиниба внутрь приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней, которое остается стабильным и далее со средним геометрическим соотношением кумуляции 6,2 после 3 недель ежедневного приема. После приема внутрь натощак однократной дозы церитиниба его плазменная экспозиция, представленная значениями Cmax и AUC, повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 750 мг. Напротив, после ежедневного повторного приема концентрация перед приемом очередной дозы (Cmin) повышалась в большей степени, чем пропорционально дозе.
Системная экспозиция церитиниба повышается при приеме с пищей. Значение AUC церитиниба было на 58% и 73% выше (Cmax приблизительно на 43% и 41% выше) у здоровых пациентов, при одновременном однократном приеме 500 мг церитиниба с пищей с низким (330 Ккал и 9 грамм жира) и высоким содержанием жира (1000 Ккал и 58 грамм жира) соответственно, в сравнении с приемом натощак.
Связывание с белками плазмы крови человека in vitro имеет дозозависимый характер от 50 нг/мл до 10000 нг/мл и составляет около 97%. Vd составил 4230 л у пациентов после приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг. Кроме того, церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах, по сравнению с плазмой крови, со средним соотношением in vitro кровь/плазма 1.35. Исследования in vitro подтверждают, что церитиниб является субстратом Р-гликопротеина, но не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка множественной лекарственной резистентности 2 (multiresistance protein 2 — MRP2). Кажущаяся пассивная проницаемость для церитиниба in vitro была определена как низкая.
У крыс церитиниб проникал через интактный ГЭБ с соотношением AUCinf головной мозг/плазма крови около 15%.
В исследованиях in vitro показано, что изофермент CYP3A является основным изоферментом, участвующим в метаболизме церитиниба. После приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг церитиниб является основным циркулирующим компонентом (82%) в плазме крови у человека. В общей сложности было обнаружено 11 метаболитов, циркулирующих в плазме крови, средний вклад в радиоактивность по AUC которых составил <2.3% для каждого метаболита. Основными путями метаболизма являются монооксигенация, О-дезалкилирование и N-формилирование. Вторичными путями биотрансформации с участием первичных продуктов метаболизма являются глюкуронирование и дегидрогенизация. Дополнительно наблюдалось присоединение тиольной группы к О-дезалкилированному церитинибу.
После приема внутрь натощак однократной дозы церитиниба кажущийся конечный T1/2 из плазмы крови, рассчитанный как среднее геометрическое, варьировал от 31 до 41 ч у пациентов в диапазоне доз от 400 до 750 мг. Средний геометрический показатель кажущегося клиренса церитиниба был ниже в равновесном состоянии (33.2 л/ч) после ежедневного приема внутрь в дозе 750 мг, чем после однократного приема в дозе 750 мг (88.5 л/ч), предполагается таким образом, что церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени.
Церитиниб и его метаболиты выводятся главным образом через кишечник. Выведение с калом составляет 91% вводимой пероральной дозы, при этом 68% дозы выделялось в виде неизменного церитиниба. Только 1.3% принятой внутрь дозы выводится почками.
Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.